Приложение N 1. Указания по эксплуатации изоляторов в асептическом процессе в производстве стерильных лекарственных препаратов

ПРИЛОЖЕНИЕ N 1
к Руководству по асептическим
процессам в фармацевтическом
производстве

Указания
по эксплуатации изоляторов в асептическом процессе в производстве стерильных лекарственных препаратов

1. Использование в асептическом процессе в производстве стерильных лекарственных препаратов (далее - асептический процесс) изоляторов позволяет отделить внешнюю производственную среду чистых помещений от асептической производственной линии и свести к минимуму воздействие персонала на асептическую производственную линию. Основные параметры изолирующего оборудования производителю лекарственных средств (далее - производитель) следует определить до проектирования изолятора, с учетом физико-химических характеристик действующего вещества лекарственного препарата и особенностей процесса производства лекарственного препарата. Следует определить такие условия процесса производства лекарственного препарата, при которых применение изолятора и вспомогательного оборудования обеспечит надежность и безопасность производства лекарственного препарата. Определение возможных контрольных точек процесса и факторов, связанных с оборудованием, которые могут неблагоприятно воздействовать на изолирующую систему или качество продукта выполняется производителем на основе анализа рисков. Изоляторы, интерфейсы взаимодействия с оператором и вспомогательное оборудование следует спроектировать таким образом, чтобы обеспечить необходимый доступ оператора ко всем рабочим зонам без нарушения качества продукта, безопасности и комфорта оператора, или целостности изолятора.

2. Надлежащим образом спроектированный изолятор с положительным давлением и соответствующими процедурами технического обслуживания, мониторинга и контроля обладает преимуществом по сравнению с рутинным асептическим процессом.

3. При использовании производителем изоляторов следует разработать процедуры, связанные с особенностями их эксплуатации. Обслуживание систем изоляторов существенно отличается от обслуживания обычных, неизолированных асептических производственных линий. Несмотря на то, что ни один изолятор не позволяет обеспечить абсолютную герметичность, в надлежащим образом спроектированном оборудовании может быть достигнута очень высокая целостность изолятора и достаточная степень его герметичности.

I. Помещения

4. Чистота воздуха в помещении, окружающем изолятор, должна основываться на конструкции изолятора (например, наличие в нем передаточных устройств), а также исходить из его назначения, вида и количества выполняемых операций по передаче материалов в изоляторе. Окружающая производственная среда для систем изоляторов, как правило, должна соответствовать классу D. Для помещений, являющихся окружающей производственной средой для изоляторов с отрицательным перепадом давления, следует установить специальные требования.

5. Изолирующие системы, предназначенные для выполнения испытания на стерильность, могут размещаться в неклассифицированном по чистоте помещении с ограниченным доступом персонала.

II. Оборудование

1. Основные типы изоляторов

6. В асептическом процессе чаще всего используют закрытые и открытые изоляторы. Закрытые изоляторы эксплуатируют с целью исключения контаминации лекарственного препарата извне из воздуха или других источников. Воздух из производственного помещения, прежде чем поступить в изолятор, должен пройти фильтрацию через высокоэффективный фильтр (НЕРА фильтр). Все материалы, используемые в изоляторе, должны пройти деконтаминацию или стерилизацию. Оператор должен находиться снаружи изолятора и работать без прямого контакта с материалом, размещенным внутри изолятора. Закрытые изоляторы должны оставаться закрытыми во время поступления и выхода материалов в процессе всего цикла работы.

7. Открытые изоляторы аналогичны закрытым за исключением того, что в них допускается непрерывная или периодическая передача материалов в изолятор и из него во время выполнения цикла производственных операций.

8. Проектные требования к изолятору включают в себя меры по защите целостности внутреннего пространства изолятора. Передаточные устройства изолятора должны быть защищены однонаправленным потоком воздуха и (или) путем поддержания в них избыточного давления.

2. Материалы конструкции изоляторов

9. Материалы, используемые в конструкции изоляторов, включая материалы прокладок, лопасти вентиляторов, вентиляционные системы, трубопроводы, смотровые панели (окна) должны быть химически и механически совместимы с предполагаемыми производственными процессами, обрабатываемыми материалами и предполагаемым применением изолятора. Эти материалы должны быть также совместимы с моющими и деконтаминирующими средствами и хорошо очищаемы. При выборе материалов изолятора следует учитывать их защитные свойства против коррозии, деградации, воздействия пламени и тепла, если это необходимо. При необходимости производителям следует проверить тепловые характеристики используемых материалов изолятора, их сорбционные и дегазационные свойства. Материалы смотровой панели (окна) изолятора должны оставаться прозрачными и быть устойчивыми к факторам, вызывающим снижение их прозрачности. Гибкие стены изолятора должны иметь достаточную толщину, чтобы противостоять возможным механическим повреждениям и в то же время сохранить гибкость, позволяющую оператору безопасно и эффективно работать.

10. Конструкция всех присоединений вспомогательных систем к изолятору должна предотвращать контаминацию изолятора во время соединения и эксплуатации. Для всех жидкостей и сжатых газов подаваемых в изолятор следует применять стерилизующие фильтры. Целостность фильтров на регулярной основе проверяют и проводят своевременную их замену. Вакуумные системы (при их наличии), должны быть оборудованы устройствами, предотвращающими обратное движение воздуха. Все порты доступа вспомогательных систем в изоляторе проверяют на отсутствие утечек и обратного движения воздуха.

3. Система подготовки воздуха

11. Скорость (кратность) воздухообмена должна быть приемлемой для планируемого применения изолятора. Она должна обеспечивать вентиляцию изолятора, которая позволяет избежать накопления в нем аэрозольных частиц, других загрязнений и осуществлять отвод тепла.

12. В изоляторах асептического процесса как правило, используют однонаправленный поток очищенного (стерильного) воздуха. Следует подтвердить, что направление воздушных потоков в изоляторе способствует поддержанию чистоты воздушной внутренней производственной среды изолятора.

13. Чистота воздуха в изоляторе должна соответствовать требованиям предварительно составленных спецификаций пользователя изолятора. Воздух должен, как минимум, фильтроваться через высокоэффективные фильтры. Критическая производственная зона изолятора должна соответствовать в оснащенном и эксплуатируемом состоянии классу чистоты А по частицам, размер которых равен или больше 0,5 мкм. Воздушные фильтры в изоляторе следует периодически обслуживать и заменять.

14. Система обработки воздуха должна поддерживать необходимые условия окружающей производственной среды внутри изолятора. Следует контролировать соответствие поддержания температуры и влажности диапазонам, пригодным для выполнения конкретных технологических процессов, в которых используется изолятор. Эти диапазоны могут отличаться для разных стадий использования изолятора (например, работа, биологическая деконтаминация и т.д.).

15. Воздух, циркулирующий в изоляторе, при повторном поступлении во внутреннее пространство изолятора должен пройти фильтрацию, как минимум через высокоэффективный фильтр.

4. Обеспечение перепада давления

16. Большинство изоляторов эксплуатируются при повышенном давлении. Положительный перепад давления между внутренним пространством изолятора и окружающей производственной средой, как правило, находится в диапазоне от 17,5 до 50,0 Па и подтверждается производителем при квалификации изолятора. Перепад давления следует определять в оснащенном и в эксплуатируемом состояниях изолятора. Если эффективность работы изолятора зависит от перепада давления, то следует обеспечить выполнение контроля перепада давления, по крайней мере, во время работы изолятора и его биологической деконтаминации, а также предусмотреть наличие аварийной сигнализации в изоляторе. Подача сигнала тревоги или включение других предупреждающих устройств должны извещать оператора о выходе показателей перепада давления за допустимые пределы.

17. Отрицательный перепад давления обычно используется при обработке в изоляторах опасных материалов.

18. Перепад давления между изолятором и непосредственно примыкающим к нему оборудованием (например, сухожаровой туннель) должен быть аттестован.

5. Оборудование области контакта с оператором

Устройства доступа и передаточные устройства

19. Для управления технологическими процессами, работы с продуктом или инструментами внутри изолятора используют устройства доступа и передаточные устройства. Работы по управлению технологическим процессом могут проводиться вручную или с помощью автоматических устройств. Устройства для ручного управления технологическим процессом состоят из:

а) удлиненных перчаток;

б) перчаточной системы (например, перчаток, рукавов, колец с манжетами);

в) полукостюмов или аналогичных устройств, обеспечивающих доступ оператора к рабочей зоне изолятора.

Для управления технологическим процессом также могут использоваться дистанционные манипуляторы.

Узлы "перчатки - рукава"

20. Узлы "перчатки - рукава" конструируют таким образом, чтобы они обеспечивали гибкость и свободное движение оператора во время работы и были устойчивыми к разрывам и проколам. Материалы узлов "перчатки - рукава" должны быть совместимыми со средствами для очистки и деконтаминации. Производителю следует регулярно (в зависимости от частоты использования) проверять на целостность узлы "перчатки - рукава" изолятора.

21. Оператор может использовать двойные перчатки, чтобы свести к минимуму вероятность возникновения разрывов и проколов, приводящих к контаминации изолирующей системы и по гигиеническим причинам. Двойные перчатки включают в себя надетые оператором дополнительные перчатки для ношения, расположенные под перчатками изолятора.

22. Если вторая пара перчаток надевается оператором для механической защиты поверх перчаток изолятора, то эти перчатки должны быть изготовлены из подходящего для технологического процесса материала и стерилизоваться в соответствии с валидированными процессами.

Костюм (полукостюм) оператора

23. Конструкция костюма (полукостюма) оператора должна обеспечивать комфорт оператора, гибкость и свободу движения во время работы. Костюм (полукостюм) оператора должен быть устойчивым к разрывам и проколам и совместимым с применяемыми для его очистки и деконтаминации средствами. Костюм (полукостюм) оператора, включая перчатки, следует регулярно (в зависимости от частоты использования) проверять на целостность.

24. Следует регулярно очищать внешнюю поверхность костюма (полукостюма) оператора, вступающую в контакт с воздухом внутри изолятора, и внутреннюю поверхность костюма (полукостюма) (исходя из гигиенических требований).

Передаточные устройства (системы)

25. На сохранение целостности деконтаминированного состояния изолятора может повлиять конструкция его передаточного устройства, поскольку во время производства серии лекарственных препаратов осуществляется многократная передача материалов. Правильно подобранное передаточное устройство должно позволять предотвратить риск попадания любого загрязнения во внутреннее пространство изолятора.

26. В случае возникновения риска загрязнения для продукта и процесса передача материалов в изолятор осуществляется под защитой локального однонаправленного потока воздуха, профильтрованного через высокоэффективные фильтры.

27. Передаточные устройства не должны ухудшать характеристики изолятора. Изоляторы с передаточными устройствами типа "мышиная щель" или аналогичными устройствами для снижения риска попадания загрязнений следует эксплуатировать при достаточном избыточном давлении.

28. Следует предусмотреть, чтобы передаточное устройство имело блокировку, исключающую доступ оператора и материалов в изолятор при отключении электроэнергии.

29. При использовании контрольного оборудования во время эксплуатации изолятора для подключения этого оборудования следует обеспечить наличие портов доступа, без его помещения целиком во внутреннее пространство изолятора. Количество таких портов доступа должно быть минимальным.

30. Передаточные устройства должны обеспечивать свободное присоединение (стыковку) переносного или мобильного оборудования к изолятору без нарушения чистоты внутренней производственной среды изолятора. Передаточные устройства следует деконтаминировать (очищать) до начала процесса передачи материалов. Операторы перемещают материалы, соблюдая асептическую технику работ, чтобы избежать возможного загрязнения и повреждения передаточного устройства. Необходимое для работы внутри изолятора переносное и мобильное оборудование должно иметь конструкцию, позволяющую выполнять процедуры его очистки и (или) стерилизации.

31. Контейнеры для отходов должны иметь такую конструкцию, чтобы отходы не попадали обратно в изолятор, и чтобы пространство внутри изолятора не загрязнялось во время их удаления.

6. Обслуживание изоляторов

32. Применение устройств доступа (перчаток, костюмов (полукостюмов)) и передаточных устройств сопровождается повышенным риском контаминации внутренней среды изолятора, поэтому их регулярно проверяют. Внутреннюю поверхность встроенных перчаток следует регулярно обрабатывать.

33. Воздушные фильтры проверяются после их установки и периодически при их эксплуатации. Испытания фильтров должны включать в себя проверку целостности фильтра и скорости потока воздуха.

34. Профилактическое обслуживание изоляторов, включая калибровку средств измерений, следует планировать, выполнять и документально оформлять в соответствии с процедурами и инструкциями по безопасности изоляторов.

III. Подготовка персонала (операторов)

35. Производителю следует разработать, утвердить, оформить в письменном виде и применять специальную программу подготовки персонала. Программа подготовки персонала включает в себя следующие темы:

надлежащее использование перчаток и костюмов (полукостюмов) персоналом;

деконтаминация перчаток, костюмов (полукостюмов) и самой изолирующей системы;

испытание целостности перчаток, костюмов (полукостюмов) и самой изолирующей системы;

передача материалов в изолятор и из изолятора;

работа оборудования, действия персонала, связанные с мониторингом производственного процесса, и процедуры обслуживания оборудования;

безопасность используемых средств для очистки и деконтаминации и вопросы эргономики;

физико-химические свойства средств для очистки и деконтаминации, применяемые методы хранения этих средств и порядок обращении с ними;

использование генератора аэрозоля для средств деконтаминации;

иные, относящиеся к асептическому процессу процедуры.

IV. Очистка и деконтаминация изоляторов от биологических загрязнений

36. Внутренние поверхности изолятора и передаточные устройства необходимо очищать и подвергать деконтаминации от биологических загрязнений с установленной производителем периодичностью. Процессы очистки и деконтаминации поверхностей должны быть подробно изучены производителем и валидированы с целью достижения заданного количественно охарактеризованного и воспроизводимого снижения количества остатков загрязнений в участках изолятора, определенных для условий наихудшего сценария. Автоматизированная процедура очистки на месте является предпочтительной по сравнению с ручными методами очистки в связи с большей надежностью и безопасностью.

37. Выбранное производителем средство для очистки должно быть совместимо со всеми материалами (включая перчатки, прокладки, внутренние поверхности изолятора и т.д.), используемыми в изолирующей системе. Перед началом процедуры деконтаминации от биологических загрязнений следует обеспечить удаление остатков моющего средства до заданного уровня.

38. Выбранное производителем средство для деконтаминации от биологических загрязнений должно:

быть совместимо со всеми материалами изолятора, средством для очистки;

соответствовать назначению процесса;

сохранять эффективность при заданном объеме и конфигурации загрузки и в виде биологического загрязнения внутренней среды изолятора.

Наиболее распространенным средством для деконтаминации от биологических загрязнений является пероксид водорода в парообразной фазе. Другими подходящими средствами для деконтаминации могут быть пероксиуксусная кислота (надуксусная кислота), диоксид хлора и озон. При выборе средства для деконтаминации следует оценить его безопасность для персонала. Паспорта безопасности средств для деконтаминации должны быть доступны для персонала.

39. Средство для деконтаминации обычно подается в изолятор с использованием генератора аэрозоля (например, жидкий пероксид водорода переводится в парообразное состояние). После окончания периода экспозиции средство для деконтаминации должно быть удалено из изолирующей системы механическим путем или путем продувки изолирующей системы чистым фильтрованным через высокоэффективные фильтры воздухом. Время аэрации изолирующей системы должно быть валидировано и установлено исходя из значений допустимых пределов содержания остатков средства для деконтаминации. Поскольку возможно проникновение средства для деконтаминации в материал изолирующей системы с последующей десорбцией в воздух производственной зоны изолятора, это необходимо учитывать при установлении времени аэрации.

40. Остатки средства для деконтаминации от биологических загрязнений должны быть удалены до заданного уровня после окончания деконтаминации.

V. Валидация асептического процесса производства с применением изоляторов

41. Валидация асептического процесса производства с применением изоляторов в общем случае включает в себя квалификацию проекта, монтажа, функционирования и эксплуатации. Валидация асептического процесса с применением изоляторов должна подтвердить, что асептический процесс постоянно соответствует заданным требованиям. Валидация асептического процесса с применением изоляторов включает в себя валидацию:

передачи оборудования и материалов;

имитации технологического процесса путем фасования (розлива) питательной среды;

поддержания целостности изолятора в течение определенного периода.

VI. Текущий мониторинг и контроль состояния изоляторов

1. Сохранение целостности

42. Производителю следует регулярно проверять сохранение целостности системы изолятора через постоянные интервалы времени и перед выполнением каждого процесса деконтаминации изолятора от биологических загрязнений. Целостность перчаток, костюмов и изоляторов следует проверять через постоянные интервалы времени с использованием подходящих валидированных методов испытаний. Сохранение целостности можно проверить, используя микробиологические и (или) физические методы.

2. Мониторинг окружающей производственной среды

43. Следует обеспечить постоянный мониторинг показателей работы системы подготовки воздуха, как минимум по таким показателям, как перепад давления и содержание аэрозольных частиц в воздухе производственной зоны. Частота мониторинга должна основываться на результатах валидационных испытаний. Рекомендуется выполнять постоянный мониторинг показателей работы системы подготовки воздуха для подтверждения надлежащей работы этой системы. Все параметры, подвергающиеся мониторингу, должны записываться. Следует иметь систему предупреждения, сигнализирующую о выходе рабочих параметров системы подготовки воздуха за установленные пределы.

44. Микробиологический мониторинг должен выполняться согласно установленному графику с соблюдением схем участков отбора проб, как это было установлено во время валидации и повседневной эксплуатации изолирующей системы. Участки отбора проб включают в себя поверхности внутри изолятора, перчатки, а также предметы, перемещаемые внутрь изолятора. При обнаружении микроорганизмов производитель проводит расследование и применяет корректирующие действия. Результаты расследования оформляются в письменном виде.

45. Питательная среда, используемая для микробиологического мониторинга при перемещении ее внутрь изолятора должна поддерживать рост специфицированных штаммов микроорганизмов, которые могли остаться после процесса деконтаминации.

3. Мониторинг процесса деконтаминации от биологических загрязнений

46. Производителю следует установить соответствующие параметры (например, температур, влажность, концентрация агента для деконтаминации) обычного цикла деконтаминации в заранее выбранных точках изолирующей системы и мониторировать их поддержание.