Клинические рекомендации "Мужское бесплодие" (утв. Министерством здравоохранения РФ, 2021 г.) (документ не действует)

Клинические рекомендации
"Мужское бесплодие"
(утв. Министерством здравоохранения РФ, 2021 г.)

ГАРАНТ:

О клинических рекомендациях (протоколах лечения) см. справку

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: N46

Возрастная группа: взрослые

Год утверждения: 2021

Год окончания действия: 2023

ID: 5

Разработчик клинической рекомендации: Российское общество урологов

Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ

Список сокращений

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВМИ - внутриматочные инсеминации

ВРТ - вспомогательные репродуктивные технологии

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ГнРГ - гонадотропин-рилизинг-гормон

ИКСИ - инъекция сперматозоида в цитоплазму ооцита

ЛГ - лютеинизирующий гормон

МЕСА - микрохирургическая аспирация/экстракция сперматозоидов из придатка яичка

МикроТЕСЕ - микрохирургическая экстракция сперматозоидов из яичка

МКБ 10 - международная классификация болезней 10-го пересмотра

НОА - необструктивная азооспермия

ОА - обструктивная азооспермия

ОАТ-синдром - олигоастенотератозооспермия

ПЕСА - чрескожная аспирация сперматозоидов из придатка яичка

ПГТ - преимплантационное генетическое тестирование

РЭ - ретроградная эякуляция

ТЕСА - чрескожная аспирация сперматозоидов из яичка

ТЕСЕ - экстракция сперматозоидов из яичка

ТРУЗИ - трансректальное ультразвуковое исследование

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение

AZF - (azoospermia factor), фактор азооспермии

CFTR - (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) - белок, участвующий в транспорте ионов хлора через мембрану клетки, мутации в гене CFTR приводят к возникновению заболевания муковисцидоз,

MAR-test - смешанная антиглобулиновая реакция, тест на антиспермальные антитела

HLA - (human leucocyte antigens) - человеческие лейкоцитарные антигены, антигены тканевой совместимости

Термины и определения

Аспермия - отсутствие эякулята (или ретроградная эякуляция)

Аспирация сперматозоидов из придатка яичка (ПЕСА) - хирургическое вмешательство, включающее аспирацию иглой придатка яичка с целью получения сперматозоидов

Аспирация сперматозоидов из яичка (ТЕСА) - хирургическое вмешательство, включающее аспирацию иглой яичка с целью получения сперматозоидов

Астенозооспермия - процент прогрессивно-подвижных сперматозоидов ниже нормативных значений

Астенотератозооспермия - процент как прогрессивно-подвижных, так и морфологически нормальных сперматозоидов ниже нормативных значений

Азооспермия - сперматозоиды в эякуляте отсутствуют (о наличии азооспермии можно судить после оценки осадка эякулята)

Бесплодие - заболевание, характеризующееся невозможностью достичь клинической беременности после 12 месяцев регулярной половой жизни без контрацепции вследствие нарушения способности субъекта к репродукции, либо индивидуальной, либо совместно с его/ее партнером. Вмешательства по поводу бесплодия могут быть начаты и ранее 1 года, основываясь на данных медицинского, сексуального и репродуктивного анамнеза, возраста, данных физикального обследования и диагностических тестов. Бесплодие - это заболевание, которое характеризуется наличием препятствия к реализации репродуктивной функции

Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) - все манипуляции in vitro с ооцитами, сперматозоидами или эмбрионами человека с целью репродукции. Эти вмешательства включают в себя, но не ограничиваются перечисляемыми: ЭКО, перенос эмбриона (ПЭ), интрацитоплазматическую инъекцию сперматозоида (ИКСИ), биопсию эмбриона, преимплантационное генетическое тестирование (ПГТ), вспомогательный хетчинг, криоконсервацию гамет (ооцитов, сперматозоидов) и эмбрионов, донорство спермы, ооцитов и эмбрионов, циклы с женщиной, вынашивающей беременность.

Гипергонадотропные формы бесплодия - уменьшение выработки сперматозоидов в результате нарушения функции яичек

Гипогонадотропные формы бесплодия - уменьшение выработки сперматозоидов в результате нарушения продукции гипофизарных гормонов

Вторичное бесплодие - состояние, при котором в прошлом удавалось достичь беременности, однако в течение года регулярной половой жизни без контрацепции зачатие более не происходит

Инъекция сперматозоида в цитоплазму ооцита (ИКСИ) - процедура, во время которой один сперматозоид вводят в цитоплазму ооцита.

Криптозооспермия - сперматозоиды отсутствуют в нативном препарате, но присутствуют в осадке эякулята

Лейкоспермия (лейкоцито-спермия, пиоспермия) - присутствие лейкоцитов в эякуляте выше нормативных значений

Микрохирургическая аспирация/экстракция сперматозоидов из придатка яичка (МЕСА) - хирургическое вмешательство, включающее аспирацию иглой придатка яичка под микрохирургическим контролем с целью получения сперматозоидов

Микрохирургическая экстракция сперматозоида из яичка (микроТЕСЕ) - хирургическое вмешательство, включающее визуализацию семенных канальцев яичка и экстракцию их под микрохирургическим контролем с целью получения сперматозоидов

Некрозооспермия - низкий процент живых и высокий процент неподвижных сперматозоидов в эякуляте

Нормозооспермия - общее число сперматозоидов и процент прогрессивно-подвижных и морфологически нормальных сперматозоидов равно или выше нормативных значений

Олигоастенозооспермия - общее число и процент прогрессивно-подвижных сперматозоидов ниже нормативных значений

Олигоастенотератозооспермия - общее число сперматозоидов и процент как прогрессивно-подвижных, так и морфологически нормальных сперматозоидов ниже нормативных значений

Олиготератозооспермия - общее число сперматозоидов и процент морфологически нормальных сперматозоидов ниже нормативных значений

Олигозооспермия - общее число сперматозоидов ниже нормативных значений

Патозооспермия или патоспермия - количественные или качественные показатели эякулята не соответствуют нормативным значениям

Первичное бесплодие - состояние, при котором от мужчины не было ни одной беременности, несмотря на регулярную половую жизнь в течение года без применения контрацептивных средств

Преимплантационное генетическое тестирование (ПГТ) - тест, выполняемый для анализа ДНК эмбрионов для HLA-типирования или для определения генетических аномалий.

Тератозооспермия - процент морфологически нормальных сперматозоидов ниже нормативных значений

Фертильность - способность вызвать беременность (зачать плод).

Экстракция сперматозоидов из яичка (ТЕСЕ) - хирургическое вмешательство, включающее экстракцию ткани яичка с целью получения сперматозоидов

Экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) - последовательность манипуляций, включающая экстракорпоральное оплодотворение ооцитов (включает инсеминацию in vitro и ИКСИ)

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Бесплодие - это заболевание, характеризующееся невозможностью достичь беременности после 12 месяцев регулярной половой жизни без контрацепции вследствие нарушения способности субъекта к репродукции, либо индивидуальной, либо совместно с его/ее партнером [1].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Мужское бесплодие может быть идиопатическим или развиться вследствие [2]:

- врожденных или приобретенных нарушений развития мочеполовых органов;

- злокачественных опухолей;

- инфекционно-воспалительных заболеваний мочеполовой системы;

- повышения температуры в мошонке (например, при варикоцеле);

- эндокринных нарушений;

- генетических отклонений;

- иммунологических факторов

- нарушения эрекции или эякуляции

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Приблизительно 15% сексуально активных и не предохраняющихся от зачатия пар не достигают беременности в течение года [3]. В России частота бесплодных браков колеблется от 8% до 17,2% в различных регионах [4, 5, 6, 7].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

N46 - Мужское бесплодие

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Классификация причин мужского бесплодия строится с учетом локализации нарушения (гипоталамус, гипофиз, яички, придаточные половые железы, семявыносящие пути) и его природы (генетическая, эндокринная, воспалительная, травматическая и др.).

Патогенетическая классификация бесплодия включает в себя следующие группы [8]:

1. секреторное бесплодие, обусловленное врождёнными и приобретёнными заболеваниями

2. экскреторное бесплодие, обусловленное врожденным или приобретенным нарушением транспорта сперматозоидов по семявыносящим путям:

3. иммунологическое бесплодие.

4. идиопатическое бесплодие (отсутствуют известные причины).

По отношению к основному органу репродуктивной системы, яичку, выделяют претестикулярные, тестикулярные и посттестикулярные причины [9, 10].

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Бесплодие проявляется невозможностью достичь клинической беременности после 12 месяцев регулярной половой жизни без контрацепции.

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

В течение первых 6 месяцев регулярной половой жизни без контрацепции зачатие происходит примерно у 80% супружеских пар [11]. Способность к зачатию снижается с возрастом как у мужчин, так и у женщин, параметры спермы ухудшаются после 35 лет, но способность к зачатию у мужчин остается высокой до 50-летнего возраста [12]. В связи с тем, что у женщин в возрасте после 30 лет способность к зачатию с каждым последующим годом уменьшается (по сравнению с женщинами 20 лет она снижена примерно в 2 раза) обследование по поводу отсутствия беременности у женщины в возрасте старше 35 лет может быть начато через 6 мес. активной половой жизни без контрацепции [13].

Диагностические мероприятия при обращении мужчин по поводу невозможности зачатия после 12 месяцев регулярной половой жизни без контрацепции преследуют следующие цели:

- Подтвердить наличие мужского бесплодия;

- Выяснить причину, препятствующую зачатию (диагностировать заболевание, следствием которого стало развитие бесплодия);

Мужское бесплодие может быть следствием различных заболеваний, многие из которых удается обнаружить при обследовании. Лечение по поводу этих заболеваний может привести к восстановлению репродуктивной функции, однако, это происходит не всегда. Рекомендуемая длительность обследования для установления причин бесплодия составляет не более 6 месяцев. У многих бесплодных мужчин после проведенного обследования причины снижения показателей эякулята остаются нераспознанными, такое бесплодие считается идиопатическим. Факторами неблагоприятного прогноза являются первичное бесплодие, низкие показатели эякулята, длительность бесплодия более 2 лет, а также снижение фертильности партнерши. В связи с этим обследование по поводу бесплодия должно быть начато у мужчин и женщин одновременно, а фертильность женщины необходимо учитывать при планировании диагностики и лечения мужского бесплодия [14, 15].

2.1 Жалобы и анамнез

- Рекомендуется при сборе жалоб и анамнеза для уточнения причины бесплодия получить сведения о частоте половых актов и соответствия времени их проведения интервалу с наибольшей вероятностью зачатия у женщины [16, 17].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Вероятность зачатия максимальна при частоте половых актов 2-4 раза в неделю. Интервалы воздержания более 5 дней могут отрицательно влиять на количество сперматозоидов [18, 19]. Для женщины оптимальным для зачатия является 6-дневный интервал, заканчивающийся в день овуляции, наибольшая вероятность зачатия при проведении полового акта за 2-3 дня до овуляции [20, 21].

- Рекомендуется при сборе жалоб и анамнеза для уточнения факторов риска развития бесплодия выяснить у пациента следующее: длительность бесплодия, общее самочувствие, состояние копулятивной функции (полового влечения, эрекции, семяизвержения), наличие детей или беременностей у партнерш в прошлом, сведения об аномалиях развития, наследственных заболеваниях и заболеваниях детского и подросткового возраста, перенесенных и хронических заболеваниях, инфекциях, передаваемых половым путем и воспалительных заболеваниях половых органов (орхита, эпидидимита, простатита), аллергических реакциях, оперативных вмешательствах, лекарственной терапии, неблагоприятных факторах внешней среды и образа жизни, в том числе, профессиональных вредностях, употреблении алкоголя, курении, применении анаболических стероидов, воздействии высоких температур (например, посещение бань, саун), а также результатах предшествующего лечения [16, 17, 22].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Здоровый образ жизни и правильное питание могут способствовать поддержанию нормального качества спермы, а курение, злоупотребление алкоголем, ожирение и психологический стресс оказывают негативное влияние на показатели эякулята [23, 24, 25, 26]. К патозооспермии также может приводить тепловое воздействие на яички [27, 28].

2.2 Физикальное обследование

- Рекомендуется при физикальном обследовании мужчин, жалующихся на бесплодие, оценить вторичные половые признаки, особенности телосложения, состояние грудных желез, распределение волосяного покрова, при осмотре наружных половых органов оценить расположение наружного отверстия мочеиспускательного канала, произвести пальпацию придатков яичек и яичек, семявыносящих протоков, оценить объем яичек, определить наличие или отсутствие варикоцеле [16, 17, 22].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

2.3 Лабораторные диагностические исследования

Основным методом оценки фертильности мужчин является оценка показателей эякулята (спермограмма). Характеристики эякулята являются высоко вариабельными как у одного индивидуума, так и между разными мужчинами. Мужчины с нормальными показателями спермограммы могут оказаться бесплодными вследствие нарушения оплодотворяющей способности сперматозоидов, генетических дефектов и других факторов, препятствующих нормальному формированию, развитию и имплантации эмбриона. Поэтому интерпретацию показателей эякулята следует проводить с учетом клинических данных обследования бесплодной пары. Если показатели эякулята находятся в пределах нормы по критериям ВОЗ, достаточно выполнения однократного исследования. Если имеются отклонения от нормы по крайней мере в двух анализах, необходимо продолжить обследование у врача-уролога.

При идиопатическом мужском бесплодии на основании различных тестов (тест на присутствие антиспермальных антител в сперме, определение фрагментации ДНК сперматозоидов, определение соотношения гистонов и протаминов, тест на выявление оксидативного стресса сперматозоидов, тест с гиалуроновой кислотой и др.) можно судить о функциональных характеристиках сперматозоидов, а также целостности и состоятельности их генетического материала [16].

- Всем мужчинам с жалобами на бесплодие с целью диагностики рекомендуется выполнять спермограмму согласно руководству ВОЗ по исследованию и обработке эякулята человека 2010 г. [29].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Минимальные референсные значения показателей эякулята (5-й процентиль и 95%-й доверительный интервал):

объём эякулята, мл	1,5 (1,4-1,7)
общее количество сперматозоидов в эякуляте ( на эякулят)	39 (33-46)
концентрация сперматозоидов ( на мл)	15 (12-16)
общая подвижность (прогрессивно-подвижных и непрогрессивно-подвижных) сперматозоидов, %	40 (38-42)
Прогрессивно-подвижных сперматозоидов, %	32 (31-34)
Жизнеспособность (живых сперматозоидов, %)	58 (55-63)
Морфология сперматозоидов (нормальные формы, %)	4 (3,0-4,0)
Пероксидаза-положительные лейкоциты	<1,0

Указанные референсные значения морфологии сперматозоидов валидны при использовании окраски по Папаниколау и "строгих критериев" морфометрии.

Референсное распределение описывает параметры спермы мужчин, партнерши которых забеременели в течение 12 мес. после прекращения контрацепции. Это означает, что параметры эякулята, которые лежат в пределах 95% доверительного интервала, не гарантируют фертильность и то, что, мужчины, чьи семиологические характеристики попадают ниже минимальных референсных значений, необязательно бесплодны. При этом фертильными считаются мужчины, от которых наступила беременность, независимо от исхода беременности. В то же время, низкое качество сперматозоидов, обусловленное повреждением ДНК сперматозоидов вследствие оксидативного стресса, может быть причиной раннего прерывания беременности и привычного невынашивания, что клинически соответствует бесплодию [30].

- Всем мужчинам с жалобами на бесплодие с целью диагностики рекомендуется выполнять тест на наличие антиспермальных антител в сперме (смешанную антиглобулиновую реакцию - MAR-тест) согласно руководству ВОЗ по исследованию и обработке эякулята человека, 2010 г. [29].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: MAR-тест на наличие антиспермальных антител, свидетельствующих о нарушении целостности гематотестикулярного барьера (например, после перенесенной травмы яичка, орхита, вазорезекции и др.) позволяет выявить иммунологические причины бесплодия и снижения подвижности сперматозоидов, а также их способности проходить через цервикальную слизь. Имеются данные о повышении фрагментации ДНК сперматозоидов у пациентов с антиспермальными антителами [31].

- При превышении уровня лейкоцитов в эякуляте пациентам рекомендуется микробиологическое (культуральное) исследование эякулята на аэробные и факультативно-анаэробные условно-патогенные микроорганизмы [32, 33, 34].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

- При превышении уровня лейкоцитов в эякуляте пациентам рекомендуется молекулярно-биологическое исследования спермы на хламидии (Chlamidia trachomatis), молекулярно-биологическое исследование спермы на микоплазму гениталиум (Mycoplasma genitalium), молекулярно-биологическое исследование спермы на микоплазму хоминис (Mycoplasma hominis), молекулярно-биологическое исследование спермы на уреаплазмы (Ureaplasma urealyticum, Ureaplasma parvum) [32, 33, 34].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

- Для исключения у пациента ретроградной эякуляции при азооспермии и объеме эякулята менее 1 мл рекомендуется микроскопическое исследование осадка мочи (исследование постэякуляторной мочи) [16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

- С целью диагностики гипогонадизма пациентам с азооспермией и олигозооспермией рекомендуется выполнять определение уровней гормонов - фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и общего тестостерона крови [16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Забор крови для определения половых гормонов выполняют с 8.00 до 11.00. Для исключения эндокринных причин бесплодия пациентам с азооспермией и олигозооспермией показана консультация врача-эндокринолога.

- Пациентам с азооспермией и олигозооспермией (<10 млн сперматозоидов/мл) для выявления хромосомных аномалий рекомендуется цитогенетическое исследование (кариотип) и консультация врача-генетика [16, 35].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: Нарушение сперматогенеза при мужском бесплодии может быть обусловлено хромосомными аномалиями и генетическими дефектами, их частота наибольшая у пациентов с необструктивной азооспермией. Предполагают, что в регуляцию сперматогенеза вовлечено большое количество генов, многие из которых, вероятно, еще не идентифицированы [36].

- Рекомендуется пациентам с азооспермией и олигозооспермией (<5 млн сперматозоидов/мл) для выявления генетических дефектов проводить молекулярно-генетическое исследование микроделеции локуса AZF Y-хромосомы [37].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Супружеская пара должна быть информирована о том, что микроделеции Y-хромосомы наследуются сыновьями. Делеции AZF являются причиной нарушения сперматогенеза с диагностическим и прогностическим значением для ТЕСЕ [38]. В случае полной делеции локуса AZFa и/или AZFb вероятность выделения сперматозоидов практически равна нулю, поэтому метод ТЕСЕ противопоказан [39].

- С целью определения рисков развития генетических заболеваний у потомства рекомендуется пациентам с врожденным одно- и двусторонним отсутствием семявыносящих протоков выполнить молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене CFTR (муковисцидоз) в крови [40].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: в случае выявления у мужчины мутации гена CFTR важно также рекомендовать его партнерше выполнить молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене CFTR (муковисцидоз). Если окажется, что женщина является носителем такой же мутации, то вероятность рождения ребенка с муковисцидозом или врожденным двусторонним отсутствием семявыносящего протока может достигать 50% [41].

2.4 Инструментальные диагностические исследования

- Всем пациентам с патозооспермией для уточнения диагноза рекомендуется выполнение УЗИ органов мошонки [42].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: В дополнение к физикальному исследованию УЗИ органов мошонки помогает выявить признаки обструкции семявыносящих путей (например, расширение сети яичка, или увеличение придатка яичка с кистозными изменениями), а также исключить или подтвердить наличие варикоцеле, гипоплазии (объем яичек <12 мл) и обнаружить признаки дисгенезии яичка (например, неоднородность структуры яичка, наличие микрокальцинатов, новообразований). У мужчин с тестикулярной недостаточностью и двусторонними микрокальцинатами, атрофией яичек и крипторхизмом повышен риск развития герминогенных опухолей яичка [43].

- Пациентам с азооспермией и низким объемом эякулята для выявления признаков дистальной обструкции семявыносящих путей рекомендуется проведение трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ) [42].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: ТРУЗИ позволяет визуализировать кисты предстательной железы и расширение семенных пузырьков, которое указывает на обструкцию эякуляторных протоков у мужчин с низким объемом эякулята.

2.5 Иные диагностические исследования

Иные диагностические исследования могут быть рекомендованы при наличии показаний после оценки жалоб, сбора анамнеза, проведения физикального обследования, лабораторных диагностических исследований и инструментальных диагностических исследований.

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Мужчинам, проходящим обследование по поводу бесплодия в браке, у которых были выявлены жалобы, данные анамнеза, объективные признаки, результаты лабораторных или инструментальных исследований, позволяющие диагностировать снижающие фертильность заболевания, показано лечение, направленное на восстановление способности к зачатию естественным путем. При этом необходимо учитывать фертильность женщины, вероятность сохранения у нее шансов зачатия естественным путем в ожидаемые сроки излечения мужа и при наличии показаний рассматривать для преодоления бесплодия в браке внутриматочные инсеминации (ВМИ) или ВРТ.

При ВМИ обработанная в лабораторных условиях сперма помещается в полость матки с целью наступления беременности. ВРТ представляют собой методы лечения бесплодия, при применении которых отдельные или все этапы зачатия и раннего развития эмбрионов осуществляются вне материнского организма (в том числе с использованием донорских и (или) криоконсервированных гамет, тканей репродуктивных органов и эмбрионов, а также суррогатного материнства). Противопоказания и ограничения к применению ВРТ и ВМИ сформулированы в Клинических рекомендациях (протоколе лечения) "Вспомогательные репродуктивные технологии и искусственная инсеминация". Показаниями к применению ВРТ у бесплодных мужчин являются: необъяснимое бесплодие (бесплодие у мужчин с нормозооспермией при отсутствии женских факторов бесплодия), бесплодие, при котором невозможно применение других методов лечения, бесплодие, не поддающееся лечению в течение 12 месяцев с момента установления диагноза, более высокая вероятность преодоления бесплодия при использовании ВРТ по сравнению с другими методами, необходимость проведения преимплантационного генетического тестирования, ВИЧ-инфицирование у дискордантных пациентов [15].

ВРТ позволяют сохранить репродуктивную функцию мужчинам, которым предстоит снижающее фертильность лечение: оперативное вмешательство, химиотерапия, лучевая терапия. С целью сохранения репродуктивной функции мужчины может проводиться криоконсервация сперматозоидов спермы, полученной путем мастурбации, а также криоконсервация сперматозоидов, полученных оперативным путем и криоконсервация сперматозоидов в тестикулярной ткани.

3.1 Лечение мужского бесплодия при гипогонадотропном гипогонадизме

Гипогонадотропный (центральный) гипогонадизм является следствием недостаточности гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и/или гонадотропинов (ФСГ, ЛГ) [44]. У взрослых пациентов наиболее частыми причинами гипогонадотропного гипогонадизма являются опухоли гипоталамо-гипофизарной области и/или перенесенное по их поводу лечение (оперативное вмешательство, лучевая терапия). Среди врожденных (но часто диагностируемых у взрослых) причин гипогонадотропного гипогонадизма наиболее распространенным является синдром Каллмана, который характеризуется аносмией или гипоосмией. Мужчинам с гипогонадотропным гипогонадизмом для уточнения диагноза требуются консультации врача-эндокринолога и врача-генетика.

- Рекомендуется пациентам при гипогонадотропном гипогонадизме для индукции сперматогенеза применять гонадотропин хорионический** и менотропины [45, 46].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: Пациентам, у которых гипогонадизм развился до наступления пубертатного периода и которые не получали терапию, для достижения нормального сперматогенеза может потребоваться 1-2 года лечения. Для индукции сперматогенеза рекомендуется пациентам с гипогонадотропным гипогонадизмом применять гонадотропин хорионический** в стартовой дозе 1000-2000 МЕ 2-3 раза в неделю в/м. В зависимости от результатов контрольных измерений уровня тестостерона и анализов спермы может потребоваться #повышение дозы до 5000 МЕ 2 раза в неделю в/м. Продолжительность лечения для достижения адекватного тестикулярного объема и сперматогенеза составляет от 6 до 24 месяцев [47]. Исходный тестикулярный объем является предиктором ответа на монотерапию гонадотропином хорионическим**: при объеме менее 5 мл вероятность достижения эффекта мала [48]. При отсутствии эффекта в терапии рекомендуется использовать менотропины в стартовой дозе 75 МЕ 2-3 раза в неделю в/м или п/к, через 6 месяцев дозу можно увеличить до 150 МЕ 3 раза в неделю при необходимости, общая продолжительность лечения составляет 1-2 года [45, 49].

- Для лечения мужского бесплодия не рекомендуется заместительная терапия тестостероном** [50].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Тестостерон** подавляет секрецию ЛГ и ФСГ, что приводит к нарушению сперматогенеза.

3.2 Лечение бесплодия у мужчин с варикоцеле

Варикоцеле чаще встречается у мужчин с отклонениями в спермограмме [51], однако, точной связи между снижением мужской фертильности и наличием варикоцеле не доказано. Мужчинам с бесплодием и нормальными показателями эякулята или мужчинам с субклинической формой варикоцеле лечение по поводу варикоцеле не показано. Оперативное лечение по поводу клинически значимого варикоцеле может привести к улучшению показателей эякулята [52] и снизить степень повреждения ДНК сперматозоидов [53], а также улучшить результаты лечения бесплодия с применением ВРТ [54].

- Оперативное лечение по поводу варикоцеле рекомендуется пациентам с клинически значимым варикоцеле при наличии олигозооспермии и при отсутствии других причин бесплодия с целью улучшения показателей эякулята и повышения вероятности зачатия естественным путем [55, 56].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: Зачатие естественным путем после оперативного лечения по поводу клинически значимого варикоцеле и олигозооспермии происходит примерно у 1 из 7 мужчин [52]. Назначение витаминов - аскорбиновой кислоты (витамина С), фолиевой кислоты, витамина Е и минеральных добавок (препаратов цинка) после оперативного лечения варикоцеле при мужском бесплодии может повышать шансы на нормализацию параметров спермограммы [57].

3.3 Лечение бесплодия у мужчин с обструктивной азооспермией

Обструктивную азооспермию (ОА) наблюдают у пациентов с двусторонним нарушением проходимости семявыносящих путей. При ОА размеры яичек и уровень ФСГ обычно нормальные, а при объективном и инструментальном исследовании могут определяться признаки обструкции: расширение rete testis, увеличение и уплотнение придатков яичек, отсутствие семявыносящих протоков, расширение семенных пузырьков. Принято выделять интратестикулярную обструкцию, обструкцию на уровне придатка яичка, семявыносящих протоков и эякуляторных протоков [58, 59, 60, 61].

- При азооспермии, вызванной приобретенной обструкцией на уровне придатка яичка и/или проксимальной части семявыносящего протока, для восстановления фертильности мужчины рекомендуется выполнение микрохирургической вазовазостомии или тубуловазостомии [62, 63].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: Последующее восстановление проходимости семявыносящих путей может наступить через 3-18 месяцев.

- Перед выполнением микрохирургической вазовазостомии или тубуловазостомии пациентам рекомендуется аспирировать сперматозоиды придатка яичка и провести криоконсервацию сперматозоидов для последующего их использования с применением ВРТ [64].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

- Для лечения бесплодия у пациентов с азооспермией вследствие обструкции семявыносящих путей на уровне яичка, дистальной части семявыносящего протока или эякуляторного протока, рекомендуется извлечение сперматозоидов хирургическим путем (методами ПЕСА, ТЕСА, ТЕСЕ или МЕСА) и последующее применение ВРТ. Этот подход также может быть рекомендован при невозможности или отказе пациента от реконструкции семявыносящих путей. Необходимо обеспечить возможность проведения криоконсервации сперматозоидов, полученных хирургическим путем [64, 65].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: При азооспермии, обусловленной поствоспалительными обструкциями эякуляторных протоков или их сообщением с кистами предстательной железы может быть проведена трансуретральная резекция выходных отделов эякуляторных протоков в зоне семенного бугорка [61], при этом необходимо обсудить с пациентом низкую эффективность такого лечения в отношении последующего наступления спонтанной беременности по сравнению с аспирацией сперматозоидов и ИКСИ, а также риск развития послеоперационных осложнений: ретроградного семяизвержения и рефлюкса мочи в семявыбрасывающие протоки, семенные пузырьки и семявыносящие протоки.

3.4 Лечение бесплодия у мужчин с ретроградной эякуляцией и анэякуляцией

Ретроградная эякуляция (РЭ) и анэякуляция (аспермия) в структуре обращений за медицинской помощью по поводу бесплодия в браке составляют менее 3% случаев [66]. При отсутствии эффекта этиотропной терапии эякуляторных нарушений, направленной на восстановление фертильности, с целью лечения бесплодия им показано применение ВРТ.

- Для лечения бесплодия у пациентов с РЭ, рекомендуется использовать в программах ВРТ сперматозоиды, полученные из посткоитальной мочи [67, 68].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: Предварительно (за 12 часов и за 2 часа перед получением эякулята) пациенту с целью ощелачивания мочи и минимизации ее токсического воздействия на сперматозоиды можно рекомендовать выпить стакан воды, в котором предварительно растворена 1 столовая ложка пищевой соды. Непосредственно перед семяизвержением пациент должен помочиться [69].

- У бесплодных мужчин с анэякуляцией, РЭ и отсутствием жизнеспособных сперматозоидов в посткоитальной моче рекомендуется использовать в программах ВРТ сперматозоиды, полученные хирургическим способом методами ПЕСА, ТЕСА, ТЕСЕ или МЕСА. Методы ПЕСА, ТЕСА, ТЕСЕ или МЕСА следует выполнять только тогда, когда возможна криоконсервация сперматозоидов [68, 70].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: У бесплодных мужчин с анэякуляцией вследствие повреждения спинного мозга для преодоления проблемы бесплодия можно использовать в программах ВРТ сперматозоиды, полученные при вибростимуляции [71] и/или электростимуляции [72]. Эти методы предназначены преимущественно для пациентов с сохраненной дугой рефлекса, а также участков спинного мозга на уровне S2-S4 и Т10-Т12. Оптимальными кандидатами являются мужчины с поражением спинного мозга выше сегмента Т10: у 88% из них пенильная вибростимуляция может привести к получению сперматозоидов, в то время как в остальных случаях ее успех не превышает 15% [73]. Электроэякуляция применяется по аналогичным показаниям и позволяет успешно получить сперматозоиды у 97-100% мужчин с анэякуляцией вследствие повреждения спинного мозга [74].

3.5 Лечение бесплодия у мужчин с необструктивной азооспермией

Необструктивная азооспермия (НОА) является следствием тестикулярной недостаточности. При НОА, обусловленной гипогонадотропным гипогонадизмом, возможно консервативное лечение (см. п. 3.1.).

- При НОА у пациентов с гипер- и нормогонадотропным гипогонадизмом рекомендуется для лечения бесплодия использовать в программах ВРТ (ИКСИ) сперматозоиды, полученные хирургическим способом методами ТЕСЕ или микро-ТЕСЕ [75].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: Вероятность получения у мужчин с НОА сперматозоидов хирургическим путем при открытой биопсии яичка (TEСЕ) составляет примерно 50%, следует брать образцы из нескольких участков яичка. Микрохирургическая ТЕСЕ позволяет увеличить вероятность выделения сперматозоидов по сравнению со стандартной ТЕСЕ [76, 77, 78, 79, 80]. Есть данные о том, что результаты ИКСИ хуже при использовании сперматозоидов, полученных от мужчин с НОА, по сравнению со сперматозоидами, полученными из эякулята и от мужчин с ОА [81, 82, 83, 84, 85]. Существует озабоченность возможностью передачи от таких мужчин по наследству генетических дефектов, которые не были распознаны при обследовании. Имеются сведения о том, что у детей, рожденных с использованием ИКСИ, повышен риск развития хромосомных аберраций и врожденных структурных аномалий, переданных от отца и применение ВРТ связано с повышенным риском формирования пороков развития сердечно-сосудистой, скелетно-мышечной, мочеполовой систем, желудочно-кишечного тракта, а также церебрального паралича [86,87]. Супружеская пара должна быть информирована о возможностях преимплантационного генетического тестирования полученных в результате применения ВРТ эмбрионов для оценки рисков рождения ребенка с генетическими дефектами [88].

3.6. Лечение мужчин с идиопатическим бесплодием

Для лечения идиопатического мужского бесплодия доступен большой выбор препаратов для эмпирической терапии, в том числе антиэстрогены и гонадотропины, которые могут способствовать умеренному улучшению качества эякулята и повышению частоты спонтанного наступления беременности [89, 90, 91, 92, 93, 94], однако научная доказательность эффективности их применения ограничена [95]. У мужчин после приема внутрь витаминов (аскорбиновой кислоты (витамина С), витамина Е, витамина А, фолиевой кислоты), минеральных добавок (препаратов цинка и селена), метаболических средств (АТХ - аминокислоты и их производные) - левокарнитина - улучшались параметры эякулята, а также увеличивалась частота наступления беременности и рождения живых детей при применении ВРТ [96, 97, 98, 99, 100]. В качестве предикторов эффективности лечения авторы опубликованных работ использовали оценку продукции гонадотропинов, половых стероидов и активных форм кислорода.

- Пациентам с идиопатическим мужским бесплодием для улучшения показателей эякулята и повышения вероятности зачатия рекомендуется соблюдение здорового образа жизни [101, 102, 103].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: Негативное влияние на показатели эякулята у мужчин оказывает стресс [104], повышение температуры мошонки [105], недостаток физической активности [106], диета с низким содержанием богатых витаминами овощей и фруктов, омега-3-полиненасыщенных жирных кислот и витаминов [107, 108, 109].

4. Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов

Мужчинам, у которых в ходе обследования по поводу бесплодия были выявлены снижающие фертильность заболевания, показано лечение, направленное на восстановление способности к зачатию естественным путем. Антибиотикотерапия при инфекционно-воспалительных процессах в половых железах у бесплодных мужчин способна улучшать качественные характеристики сперматозоидов, но данные по восстановлению при этом фертильности неубедительны [110, 111].

Специфическая реабилитация не предусмотрена.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

Специфическая профилактика и диспансерное наблюдение не рекомендуются.

6. Организация оказания медицинской помощи

Показания для плановой госпитализации:

1) Проведение оперативного вмешательства (ПЕСА, ТЕСА, ТЕСЕ, микро-ТЕСЕ, МЕСА) с целью получения сперматозоидов хирургическим путем для последующего применения в программах ВРТ и криоконсервации сперматозоидов

Показания для экстренной госпитализации: нет

Показания к выписке пациента из стационара:

1) Завершение оперативного вмешательства (ПЕСА, ТЕСА, ТЕСЕ, микро-ТЕСЕ, МЕСА) с целью получения сперматозоидов хирургическим путем для последующего применения в программах ВРТ и криоконсервации сперматозоидов

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

Дополнительная информация отсутствует.

Критерии оценки качества медицинской помощи

N	Критерии качества	Уровень достоверности доказательств	Уровень убедительности рекомендаций
1.	У мужчины, состоящего в бесплодном браке собран анамнез и проведено физикальное обследование	5	С
2.	Пациентам с азооспермией и олигозооспермией выполнено определение уровней ФСГ и общего тестостерона крови	5	С
3.	Пациентам с азооспермией и олигозооспермией (<10 млн сперматозоидов/мл) выполнено цитогенетическое исследование (кариотип)	4	С
4.	Пациентам с азооспермией и олигозооспермией (<5 млн сперматозоидов/мл) выполнено молекулярно-генетическое исследование микроделеции локуса AZF Y-хромосомы	5	С
5.	Пациентам с врожденным одно- и двусторонним отсутствием семявыносящих протоков выполнено молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене CFTR (муковисцидоз) в крови	5	С
6.	У бесплодных мужчин с азооспермией извлечение сперматозоидов хирургическим путем методами ПЕСА, ТЕСА, ТЕСЕ, микро-ТЕСЕ, МЕСА с целью их применения с использованием ВРТ выполнено в условиях, позволяющих произвести криоконсервацию сперматозоидов	4	С

Список литературы

1. Zegers-Hochschild F, Adamson GD, Dyer S, et al. The International Glossary on Infertility and Fertility Care, 2017.Fertil Steril. 2017 Sep;108(3):393-406.

2. WHO, WHO Manual for the Standardized Investigation and Diagnosis of the Infertile Couple. 2000, Cambridge University Press: Cambridge.

3. Agarwal A., Mulgund A., Hamada A., Chyatte M.R. A unique view on male infertility around the globe. Reprod Biol Endocrinol. 2015; 13: 37.

4. Филлипов О.С. Причины и факторы развития бесплодия среди населения Сибири. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2002;(3):47.

5. Устинова Т.А., Артымук Н.В., Власова В.В., Пыжов А.Я. Бесплодие в Кемеровской области. Мать и дитя в Кузбассе. 2010; 1 (40): 37-39.

6. Фролова Н.И., Белокриницкая Т.Е., Анохова Л.И. и др. Распространенность и характеристика бесплодия у женщин молодого фертильного возраста, проживающих в Забайкальском крае. Acta Biomed Sci (Бюллетень ВСНЦ СО РАМН). 2014; 4(98):54-58.

7. Даржаев З.Ю., Аталян А.В., Ринчиндоржиева М.П., Сутурина Л.В. Частота бесплодия в браке среди городского и сельского женского населения Республики Бурятия: результаты популяционного исследования. Фундаментальная и клиническая медицина. 2017;2(4):14-21.

8. Аляев Ю.Г., Григорян В.А., Чалый М.Е. Нарушения половой и репродуктивной функции у мужчин. - М.: Литтерра-2006. - С. 52-96.

9. Урология по Дональду Смиту/под ред. Э. Танаго и Дж. Маканинича. - М.: Практика, 2005.

10. Тер-Аванесов Г.В. Андрологические аспекты бесплодного брака. - М., 2000

11. Gnoth C, Godehardt D, Godehardt E, et al. Time to pregnancy: results of the German prospective study and impact on the management of infertility. Hum Reprod. 2003;18(9):1959-66.

12. Definitions of infertility and recurrent pregnancy loss: a committee opinion. Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. Fertil Steril. 2013 Jan;99(1):63.

13. Menken J, Trussell J, Larsen U. Age and infertility. Science. 1986;233(4771):1389-