Клинические рекомендации "Эмфизема легких" (утв. Министерством здравоохранения РФ, 2021 г.) (документ не действует)

Клинические рекомендации
"Эмфизема легких"
(утв. Министерством здравоохранения РФ, 2021 г.)

ГАРАНТ:

О клинических рекомендациях (протоколах лечения) см. справку

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: J43

Год утверждения (частота пересмотра): 2021

Возрастная категория: Взрослые

Год окончания действия: 2023

ID: 656

Разработчик клинической рекомендации

- Российское респираторное общество

Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ

Список сокращений

А1АТ - альфа-1-антитрипсин

АлАТ - аланинаминотрансфераза

АсАТ - аспартатаминотрансфераза

ГГТ - гамма-глутамилтрансфераза

ДКТ - длительная кислородотерапия

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

КТ - компьютерная томография

КТВР - компьютерная томография высокого разрешения

МКБ-10 - международная статистическая классификация болезней 10-го пересмотра

ОЕЛ - общая емкость легких

ООЛ - остаточный объем легких

- объем форсированного выдоха за 1-ю секунду

ФОЕ - функциональная остаточная емкость

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ШИК - Шифф-йодная кислота

IgA - иммуноглобулин класса A

Термины и определения

Альфа-1-антитрипсин - ингибитор протеаз семейства серпинов, преимущественной мишенью которого является нейтрофильная эластаза.

Дефицит альфа-1-антитрипсина (А1АТ) - генетически детерминированное заболевание, вызванное недостаточностью А1АТ в сыворотке крови и проявляющееся в виде хронической обструктивной болезни легких, эмфиземы легких, поражения печени и сосудов.

Нейтрофильная эластаза - фермент широкого спектра действия, который разрушает эластин, коллаген, протеогликаны и другие компоненты экстрацеллюлярного матрикса.

Хроническая обструктивная болезнь легких - заболевание, характеризующееся персистирующим ограничением воздушного потока, которое обычно прогрессирует и является следствием хронического воспалительного ответа дыхательных путей и легочной ткани на воздействие ингалируемых повреждающих частиц или газов.

Булла - воздушная полость с четкими ровными тонкими стенками диаметром более 1 см.

Легочная гиперинфляция - патологическое увеличение объема воздух, остающегося в легких после спокойного выдоха.

Остаточный объем легких - объем воздуха, который остается в легких по окончании полного выдоха.

Функциональная остаточная емкость - объем воздуха в легких и дыхательных путях после спокойного выдоха.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Эмфизема легких - синдромное понятие, характеризующееся необратимым увеличением воздушного пространства дистальнее терминальных бронхиол, связанное с деструкцией стенок ацинуса [1, 2].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В формировании эмфиземы участвуют различные клеточные и молекулярные механизмы, ключевую роль среди которых играет протеазно-антипротеазный дисбаланс, вызывающий деструкцию эластического легочного каркаса [8].

Увеличение протеолитической активности в легких происходит в результате хронического воспаления и миграции макрофагов и нейтрофилов с выбросом протеолитических ферментов - сериновых и цистениновых протеаз, а также матриксных металлопротеиназ. Наиболее изучена роль сериновых протеиназ, прежде всего нейтрофильной эластазы - фермента широкого спектра действия, который разрушает эластин, коллаген, фибронектин, ламинин, протеогликаны и другие компоненты экстрацеллюлярного матрикса [9]. Выделение нейтрофильной эластазы из нейтрофилов в экстрацеллюлярное пространство происходит под влиянием различных субстанций - провоспалительных цитокинов (ИЛ-8, ), липополисахаридов, фрагментов бактериальной стенки [1].

Недостаток ингибиторов протеаз возникает либо вследствие генетически детерминированного дефекта синтеза или секреции (врожденный дефицит альфа-1-антитрипсина), либо из-за чрезмерной дезактивации продуктами оксидативного стресса.

При ХОБЛ дисбаланс в системе "протеазы-антипротеазы" расценивают в том числе как следствие воспаления, индуцированного ингаляционным воздействием повреждающих веществ (сигаретного дыма).

Альфа-1-антитрипсин - ингибитор протеаз семейства серпинов (serin protease inhibitor - serpin), преимущественной мишенью которого является нейтрофильная эластаза [7, 8]. Ген, отвечающий за продукцию А1АТ, носит два названия - SERPINA1 (англ. serpin peptidase inhibitor, clade A), или Pi (proteinase inhibitor) и расположен на 14-й хромосоме (14q32.1) [10-12].

Все аллели классифицируются в зависимости от плазменной концентрации и свойств А1АТ на следующие типы [9]:

- нормальные аллели, ответственные за выработку А1АТ с нормальными свойствами и в достаточном количестве;

- дефицитные аллели, при которых вырабатывается недостаточное количество А1АТ;

- нулевые аллели, при которых А1АТ в крови полностью отсутствует;

- аллели с нарушением функции, при которых количество А1АТ не отличается от нормы, но он не может выполнять свои функции.

Для дифференцировки различных генетических вариантов молекул А1АТ используют их подвижность при электрофорезе, обозначая буквами от "A" до "Z". Аллели наследуются по кодоминантному типу, специфический фенотип А1АТ определяется двумя аллелями. Наиболее распространенным нормальным фенотипом является Pi*MM (средняя подвижность), определяемый у 95% лиц европеоидной расы [9].

Дефицит А1АТ обычно возникает в результате наследования двух дефицитных аллелей. Гетерозиготное носительство дефицитного аллеля скорее можно рассматривать как предрасположенность к развитию патологии [13, 14].

К основным дефицитным аллелям относятся варианты S и Z, при которых А1АТ полимеризуется, задерживается в печени и поступает в кровь в количестве, соответственно, 40-60 и 10-20% от нормы [9]. Подавляющее большинство случаев клинически значимого дефицита А1АТ развивается при фенотипе ZZ (96%). S-аллель приобретает клиническое значение при сочетании с вариантами Z или Q0 (нулевая аллель) [15-17].

В условиях дефицита А1АТ происходит неконтролируемое повышение активности протеолитических ферментов, прежде всего нейтрофильной эластазы, в результате чего эластические волокна и другие структуры экстрацеллюлярного матрикса нижних отделов дыхательных путей подвергаются медленной деструкции. Это приводит к потере эластичности легочной ткани, развитию обструктивных нарушений и эмфиземы.

Альфа-1-антитрипсин обладает важной противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью - влиянием на цитокиновый профиль, миграцию лейкоцитов, активацию и пролиферацию T-лимфоцитов, недостаточность которой вносит существенный вклад в развитие клинических проявлений дефицита А1АТ [18].

Важную роль в повреждении легкого при дефиците А1АТ играет курение. Сигаретный дым может дополнительно усиливать полимеризацию молекул А1АТ, нарушать синтез эластина в легких, поддерживать нейтрофильное воспаление [19, 20].

Помимо нарушения баланса в системе протеолиз-антипротеолиз в качестве возможных патогенетических механизмов эмфиземы легких рассматривают подавление ангиогенеза в легких, нарушение баланса между повреждением и регенерацией паренхимы легких, аутоиммунные реакции в альвеолярной ткани и капиллярах легких, ускоренный апоптоз, повышение внутриацинарного давления [1].

Большинство случаев эмфиземы легких связано с ХОБЛ. Кроме того, у курильщиков с наличием респираторных симптомов, но не имеющих диагноза ХОБЛ, эмфизема выявлялась в 52% случаев [21].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

По данным метаанализа, эмфизема встречается у взрослого населения с частотой 0,5-5,7% [3].

В крупных эпидемиологических исследованиях США среди белого населения диагноз эмфиземы установлен у 3,5%, а хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) - у 6,3% обследованных [4].

Точная распространенность дефицита А1АТ в большинстве популяций неизвестна, у многих лиц он остается недиагностированным.

По данным Европейского легочного фонда, в странах Европы распространенность дефицита А1АТ варьирует в пределах 1 к 1800-2500 новорожденным, что составляет порядка 125 тыс. человек [5, 6]. В случайной выборке русских из различных областей европейской части России частота Z-аллели колебалась от 0,3 до 1%, частота S-аллели - от 0,2 до 1,5%. По расчетам, в европейской части РФ около 17,7 тыс. гомозиготных или компаунд-гетерозиготных лиц по S- или Z-аллели, а также 2,6 млн носителей. В азиатской части эти цифры составляют 1,2 тыс. и 500 тыс. соответственно [7]. Однако судить о частоте дефицита А1АТ в российской популяции на основании этих сведений не представляется возможным.

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

J43 Эмфизема:

J43.0 Синдром Маклеода

J43.1 Панлобулярная эмфизема

J43.2 Центрилобулярная эмфизема

J43.8 Другая эмфизема

J43.9 Буллезная эмфизема

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В зависимости от зоны поражения ацинуса выделяют следующие типы эмфиземы (табл. 1):

- центриацинарная (центрилобулярная),

- парасептальная,

- панацинарная (панлобулярная).

В отдельную форму выделяют буллезную эмфизему, характеризующуюся развитием участков деструкции размером более 1 см, которая может быть исходом любой формы эмфиземы.

Таблица 1. Классификация эмфиземы

Характеристики	Центриацинарная	Панацинарная	Парасептальная
Морфологические	расширение центральных отделов ацинуса - респираторных бронхиол и межальвеолярных ходов	деструкция межальвеолярных перегородок, респираторные бронхиолы остаются неизменными	диффузное расширение ацинуса, слияние внутридольковых структур в единое воздушное пространство
Локализация изменений	Верхние доли, центральные отделы	Нижние доли, диффузное поражение	Субплеврально
ВРКТ-признаки	Локальные участки просветления без видимых стенок	Обширные зоны пониженной плотности без видимых стенок, обеднение сосудистого рисунка	Локальные округлые, четко очерченные участки просветления с тонкими (<1 мм) стенками
Причины	Сигаретный дым	Дефицит А1АТ, сигаретный дым	Сигаретный дым, идиоптическая

Дефицит А1АТ разделяют на следующие клинические типы:

- дефицит А1АТ с преимущественным поражением гепатобилиарной системы;

- дефицит А1АТ с преимущественным поражением дыхательной системы;

- дефицит А1АТ с сочетанным поражением легких и печени.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Клинические симптомы со стороны дыхательной системы при эмфиземе легких неспецифичны. Основные симптомы - это одышка и снижение переносимости физических нагрузок.

Первым проявлением эмфиземы (особенно в случае парасептальной эмфиземы) или осложнением уже известного заболевания может быть спонтанный пневмоторакс [22].

Как и при большинстве других наследственных заболеваний, клинические проявления дефицита А1АТ сильно варьируют и зависят от факторов окружающей среды.

Среди клинических проявлений дефицита А1АТ у взрослых преобладают легочные формы. Типичными проявлениями заболевания являются эмфизема, ХОБЛ, рецидивирующие бронхиты, бронхообструктивный синдром с соответствующей клинической симптоматикой - прогрессирующая одышка при физической нагрузке, эпизоды свистящего дыхания, кашель, продукция мокроты [23-27].

У пациентов с ХОБЛ наличие выраженной эмфиземы легких по КТВР ассоциируется с большей смертностью и прогрессированием основного заболевания [28].

Ряд лиц с дефицитом А1АТ имеют нормальные показатели функции легких на момент постановки диагноза. Точный прогноз (при естественном течении заболевания) у данных индивидуумов неизвестен. Однако есть данные, подтверждающие нормальную выживаемость у некурящих лиц с PiZZ-фенотипом [29].

Наиболее распространенной причиной смерти у пациентов с дефицитом А1АТ является дыхательная недостаточность (45-72% смертей), затем следует цирроз печени (10-13% смертей) [30, 31].

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Большинство случаев эмфиземы легких ассоциировано с курением и наличием ХОБЛ, что обуславливает необходимость обследования на предмет наличия данного заболевания у всех лиц с эмфиземой.

Диагностические маркеры дефицита А1АТ суммированы в табл. 2 [9, 32].

Таблица 2. Диагностические маркеры дефицита А1АТ

Проявления со стороны органов дыхания	Проявления со стороны других органов и систем
Рано возникшая эмфизема (в возрасте до 45 лет) Эмфизема легких в отсутствие известных факторов риска (курение, производственное воздействие пыли и др.) Эмфизема с преимущественным поражением базальных отделов Развитие ХОБЛ у лиц моложе 40 лет и/или со стажем курения менее 20 пачек-лет Бронхоэктазы неясной этиологии бронхиальная астма с устойчивым к терапии нарушением функции легких	Болезнь печени неясной этиологии Некротизирующий панникулит ANCA-ассоциированный васкулит Наличие в семейном анамнезе эмфиземы легких, бронхоэктазов, болезни печени, панникулита либо подтвержденный дефицит А1АТ у кровных родственников (особенно у братьев и сестер)

- Пациентов с ХОБЛ, особенно при дебюте заболевания в возрасте <40 лет, стаже курения <20 пачек-лет, эмфизематозном фенотипе, с преимущественным расположением эмфиземы в базальных отделах рекомендуется тестировать на дефицит А1АТ [9].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Раннее выявление дефицита А1АТ позволит предупредить воздействие факторов риска (курение и др.) и мониторировать состояние пациента.

2.1 Жалобы и анамнез

При сборе анамнеза у пациентов с эмфиземой легких, всем пациентам рекомендуется оценивать наличие одышки, кашля, продукции мокроты, хрипов в груди, возраст дебюта клинических проявлений, уточнять наличие патологии дыхательной системы (эмфиземы) и печени у кровных родственников, а также оценивать анамнез курения с расчетом индекса курящего человека (пачек-лет) для исключения потенциальных причин эмфиземы легких [33].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: Клинические проявления начинаются, как правило, в среднем возрасте (32-41 год), хотя описана значительная вариабельность времени их дебюта [9, 34-36]. На скорость развития и тяжесть поражения легких существенное влияние оказывают ряд внешних (в первую очередь курение) и генетических факторов. Однако лица с недостаточностью А1АТ могут болеть ХОБЛ даже при отсутствии курения в анамнезе.

У пациентов ХОБЛ с дефицитом А1АТ по сравнению с больными ХОБЛ без него более выражена одышка, хуже качество жизни и функциональные показатели [37]. К факторам риска быстрого прогрессирования ХОБЛ у пациентов с дефицитом А1АТ относятся курение, принадлежность к мужскому полу, дебют клинических проявлений в возрасте 30-44 лет, ОФВ1 в интервале 35-79% от должного, отрицательная проба с бронхолитиком и низкий уровень А1АТ.

Всех пациентов с дефицитом А1АТ независимо от возраста рекомендуется расспрашивать о наличии симптомов со стороны гепатобилиарной системы, для исключения патологии печени и желчевыводящих протоков [38-40].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: У некоторых пациентов без признаков раннего заболевания печени возникает нарушение функции печени в подростковом возрасте и позже. Поражение печени во взрослом возрасте проявляется мелко- и крупноузловым циррозом и часто приводит к развитию гепатоцеллюлярной и холангиоцеллюлярной карциномы [38-40].

2.2 Физикальное обследование

При физикальном обследовании пациентов с эмфиземой легких, как правило, выслушивается ослабленное дыхание при аускультации и коробочный звук при перкуссии, может определяться парадоксальный пульс. К характерным конституциональным чертам таких пациентов относятся сниженный индекс массы тела, бочкообразная грудная клетка с горизонтальным расположением ребер, сглаженность межреберных промежутков, широкий эпигастральный угол [1, 41].

При проведении физикального осмотра у пациентов с подозрением на дефицит А1АТ необходимо также обращать внимание на состояние гепатобилиарной системы и кожных покровов. При дефиците А1АТ с преимущественным поражением печени при осмотре могут быть выявлены признаки цирроза печени.

Одним из клинических проявлений дефицита А1АТ является некротизирующий панникулит, для которого характерно появление подкожных узлов на области ягодиц, нижней части живота, проксимальных отделов конечностей.

- У всех пациентов с эмфиземой легких рекомендуется использование пульсоксиметрии для оценки насыщения гемоглобина кислородом [42, 119].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).

2.3 Лабораторные диагностические исследования

- Пациентам с эмфиземой легких при значении по данным пульсоксиметрии рекомендуется проведение анализа газов артериальной крови для оценки выраженности гипоксемии [42].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2)

- Всем пациентам с подозрением на наследственный дефицит А1АТ рекомендуется определение активности альфа-1-антитрипсина в крови [9, 23, 39, 40].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. В условиях РФ оптимальным является определение уровня А1АТ методом иммунотурбидиметрии, при которой нормальными значениями А1АТ в сыворотке крови будут считаться 0,9-2 г/л (при измерении методом нефелометрии - от 2 до 4 г/л) [23].

При интерпретации результатов следует учитывать, что при инфекционных и воспалительных реакциях, опухолях, стрессе, шоке, беременности, приеме препаратов, включающих в состав вещества из группы эстрогенонов (ATX G03C), уровень А1АТ в крови повышается [39, 40]. Исследование лучше проводить вне периода обострения ассоциированных с дефицитом А1АТ заболеваний [45].

- Оценка уровня а1-фракции глобулинов при определении соотношения белковых фракций методом электрофореза или методом высокочувствительного капиллярного электрофореза с целью диагностики дефицита А1АТ не рекомендуется, так как требует дальнейших исследований для подтверждения диагноза [9, 48].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Снижение либо отсутствие фракции а1-глобулинов при рутинном электрофорезе белков плазмы крови позволяет заподозрить наличие дефицита А1АТ, поскольку он составляет 80-90% а1-глобулинов крови.

- Всем пациентам с дефицитом А1АТ рекомендуется ежегодное исследование анализа крови биохимического общетерапевтического с исследованием уровня альбумина в крови, исследованием уровня общего билирубина в крови, определением активности аспартатаминотрансферазы в крови, определением активности аланинаминотрансферазы в крови, определением активности гамма-глютамилтрансферазы в крови и исследование уровня тромбоцитов в крови [47].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. У пациентов с дефицитом А1АТ часто выявляется транзиторное повышение трансаминаз. Снижение синтетической функции печени (снижение альбумина) и тромбоцитопения более специфичны для цирроза печени.

2.4 Инструментальные диагностические исследования

Методы визуализации

- Всем пациентам с подозрением на эмфизему легких рекомендуется проводить прицельную рентгенографию органов грудной клетки в прямой проекции для подтверждения диагноза исключения других заболеваний органов дыхания и средостения [43, 44].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. К характерным признакам эмфиземы легких относятся низкое стояние и уплощение диафрагмы, вертикальное положение сердца, увеличение переднезаднего размера грудной клетки и расширение ретростернального пространства, обеднение легочного рисунка, часто встречается горизонтальное расположение ребер и расширение межреберных промежутков.

Для пациентов с эмфиземой на фоне дефицита А1АТ более характерно поражение нижних отделов.

У части пациентов с эмфиземой легких на начальных этапах изменения на рентгенограмме органов грудной клетки могут отсутствовать.

- У пациентов с впервые выявленной эмфиземой легких, наличием респираторных симптомов и/или изменением показателей функции легких рекомендуется проведение компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) органов грудной клетки [49].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии. КТВР органов грудной клетки является наиболее чувствительным и специфичным методом для выявления, оценки выраженности и морфологической характеристики эмфиземы лёгких [50].

Эмфизема проявляется в виде отдельных участков пониженной плотности без каких-либо границ или ограниченных тонкими (менее 1 мм) стенками, в центре таких просветлений может находиться точка - ветвь легочной артерии.

При дефиците А1АТ классическим признаком является панлобулярная эмфизема с преимущественным поражением нижних долей легких [1, 9].

Наибольшей чувствительностью и специфичностью в оценке прогрессирования эмфиземы обладает метод рентгеноденситометрии, количественно оценивающий выраженность эмфиземы [49, 51].

- Рекомендуется регулярное проведение КТВР органов грудной клетки для оценки прогрессирования эмфиземы у пациентов с тяжёлым дефицитом А1АТ [52].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).

Функциональная диагностика

- Всем пациентам с подозрением на ХОБЛ и эмфизему легких рекомендуется проводить спирометрию с бронходилатационным тестом для выявления и оценки степени тяжести обструкции дыхательных путей [53, 54].

Уровень убедительности рекомендаций 4 (уровень достоверности доказательств - C)

- Всем пациентам с выраженной эмфиземой легких и наличием респираторных симптомов рекомендуется проведение бодиплетизмографии и исследование диффузионной способности легких [55, 56].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии. Методы исследования легочных объемов и диффузионной способности легких являются более чувствительными чем спирометрия для оценки функционального статуса пациентов с эмфиземой легких.

Для эмфиземы легких характерно снижение DLco менее 80% от должных величин при одновременном снижении объема форсированного выдоха за 1 сек. менее 80% от должного и/или повышении остаточного объема легких (ООЛ) более 120% от должного, а также увеличении ФОЕ и отношении ООЛ/ОЕЛ [57, 58].

- Пациентам с дефицитом А1АТ, не сопровождающимся клиническими проявлениями, рекомендуется проведение спирометрии на этапе первичного обследования [59, 60].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. По данным спирометрии у пациентов с дефицитом А1АТ определяется преимущественно обструктивный тип нарушений, у многих пациентов определяется обратимость бронхиальной обструкции.

Ранняя диагностика функциональных изменений (бронхиальной обструкции) позволяет своевременно принять меры по устранению факторов риска повреждения легких, начать терапию ХОБЛ и рассмотреть вопрос о специфической терапии дефицита А1АТ.

- Пациентам с легочной формой дефицита А1АТ вначале рекомендуется проводить спирометрию каждые 6-12 месяцев для исключения быстрого прогрессирования заболевания, после чего частота исследований может быть снижена [9, 47].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Скорость снижения ОФВ1 при дефиците А1АТ сильно варьирует у разных пациентов.

- Пациентам с дефицитом А1АТ рекомендуется ежегодно проводить ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости для исключения проявления болезни со стороны печени [47].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

2.5 Иные диагностические исследования

Фенотипирование и генотипирование

Под термином "фенотип" принято понимать экспрессию определенного типа А1АТ, а понятие генотип отражает специфическую комбинацию аллелей.

- Всем пациентам с клиническими признаками дефицита А1АТ (см. табл. 1) и/или сниженной концентрации А1АТ в сыворотке крови рекомендуется проводить определение фенотипа и генотипа [39, 40].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Генотипирование обладает наибольшей чувствительностью и специфичностью для определения дефицита А1АТ (S- и Z-аллели). По уровню А1АТ в сыворотке крови невозможно предположить генотип дефицита А1АТ.

Генотипирование проводится методом аллельспецифической амплификации (для выявления аллелей S и Z) или прямым секвенированием ДНК, выделенной из любых ядросодержащих клеток для выявления редких мутаций [46].

Определение фенотипа А1АТ (A-Z) рекомендуется проводить с помощью тонкослойного изоэлектрического фокусирования [9]. Начальными буквами алфавита обозначают варианты с высокой скоростью перемещения, конечными - перемещающиеся с низкой скоростью.

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

3.1 Консервативная терапия

- Всем пациентам с эмфиземой легких рекомендуется отказ от курения [61, 62].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

- При отсутствии противопоказаний для поддержки усилий по прекращению курения рекомендуется назначать препараты, применяемые при никотиновой зависимости [63-67].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: Фармакотерапия эффективно поддерживает усилия по прекращению курения. К препаратам первой линии для лечения табачной зависимости относятся варениклин, никотин, в том числе в форме трансдермальной терапевтической системы.

- У пациентов с эмфиземой легких, обусловленной ХОБЛ и/или дефицитом А1АТ, рекомендуется использовать длительного действия антихолинергические средства (ДДАХ), селективные бета2-адреномиметики (ДДБА), глюкокортикоиды (ИГКС) - в форме для ингаляций - и, комбинации перечисленных препаратов (ДДБА/ДДАХ, ДДБА/ИГКС, ДДБА/ДДАХ/ИГКС) по стандартным показаниям [9, 53].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Лечение ХОБЛ проводится в соответствии с международными и отечественными рекомендациями по лечению данного заболевания.

- Для лечения обострений ХОБЛ на фоне дефицита А1АТ рекомендуется увеличение доз препаратов для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей в форме ингаляций, назначение коротких курсов глюкокортикоидов действия, при изменении свойств мокроты - раннее использование антибиотиков, а также проведение респираторной поддержки при наличии показаний [1, 9, 23].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Обострения ХОБЛ, особенно с признаками бактериальной инфекции, у пациентов с дефицитом А1АТ характеризуются избыточной эластазной активностью, в связи с чем активное лечение должно быть назначено как можно раньше.

Заместительная терапия

На сегодняшний день единственным доступным специфическим средством лечения эмфиземы легких, обусловленной дефицитом А1АТ, является внутривенная заместительная терапия альфа1-протеиназы ингибитором (человеческим), полученным из пула донорской плазмы.

Заместительная терапия эффективно снижает ежегодную потерю легочной ткани, о чем свидетельствует оценка показателей рентгеноденситометрии в динамике [68-72]. Есть также данные, подтверждающие уменьшение скорости снижения ОФВ1 в год и статистически значимое увеличение продолжительности жизни при проведении заместительной терапии [60, 70, 72-75]. Согласно ряду исследований, заместительная терапия способствует снижению частоты и уменьшению тяжести обострений ХОБЛ при дефиците А1АТ, а также улучшению качества жизни пациентов, однако доказательной базы пока недостаточно [76-78].

- Внутривенная заместительная терапия альфа1-протеиназы ингибитором (человеческим) рекомендуется в дозе 60 мг/кг еженедельно лицам с дефицитом А1АТ фенотипов Pi*ZZ, Pi*ZNull, Pi*NullNull либо #с редкими дефицитными вариантами с концентрацией А1АТ меньше 0,8 г/л (11 мкмоль/л) старше 18 лет, наличием клинических проявлений со стороны органов дыхания и 30-65% от должного [9, 23, 73, 78, 79, 80].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Заместительная терапия направлена на достижение и поддержание концентрации А1АТ выше порога безопасности - 0,8 г/л. Устранение дефицита не может восстановить поврежденные структуры легкого, но может предотвратить дальнейшее повреждение легочной ткани и стабилизировать состояние пациента [79, 81].

- У пациентов с дефицитом А1АТ и рекомендуется рассмотреть вопрос о внутривенной заместительной терапии [82].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. В качестве аргументов за проведение заместительной терапии выступает потенциальная возможность уменьшить смертность, замедлить прогрессирование заболевания. Однако доказательной базы для проведения заместительной терапии у данной категории пациентов недостаточно.

- У пациентов с дефицитом А1АТ с ОФВ1 >65% решение относительно проведения заместительной терапии рекомендуется принимать в индивидуальном порядке, с учетом потенциальной возможности замедлить прогрессирование заболевания и в то же время высокой стоимости терапии и отсутствием доказательной базы для данной категории больных [82].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Профилактическое применение аугментационной терапии нецелесообразно, поскольку не у всех пациентов с тяжелым дефицитом А1АТ развивается эмфизема легких.

При принятии решения относительно проведения заместительной терапии у этих пациентов следует учитывать такие факторы, как возраст, быстрое снижение ОФВ1, снижение диффузионной способности легких и прогрессирование эмфиземы по данным КТВР органов грудной клетки.

- Внутривенная заместительная терапия не рекомендуется пациентам с ХОБЛ с гетерозиготным генотипом дефицита А1АТ [81, 83].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Роль заместительной терапии у данных пациентов в настоящее время не ясна.

- При проведении заместительной терапии рекомендуется внутривенное введение альфа1-протеиназы ингибитора (человеческого) 1 раз в неделю в дозе 60 мг/кг [9, 84].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии. Большинство исследований, сравнивавших эффективность разных схем терапии, выявили преимущества еженедельного введения препарата. Показано, что эта схема позволяет поддерживать уровень А1АТ выше порога безопасности на всем интервале между введениями и повышает уровень антиэластазной активности.

Определение активности альфа-1-антитрипсина в крови с целью подбора дозы заместительной терапии не рекомендуется.

Заместительная терапия, как правило, хорошо переносится. Побочные реакции обычно относительно легкие и купируются самостоятельно. Наиболее часто встречаются небольшая лихорадка и озноб, крапивница, тошнота и рвота, слабость, головокружение. Анафилаксия описана, но встречается крайне редко. Случаев парентерального заражения вирусным гепатитом и ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) и летальных исходов не зафиксировано [71, 75, 85-88].

- Пациентам с эмфиземой легких и хронической дыхательной недостаточностью рекомендуется проведение длительной кислородотерапии по стандартным показаниям (показания см. табл. 3) [53, 89].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Таблица 3. Показания к назначению длительной кислородотерапии

Показания	(мм рт. ст.)	(%)	Особые условия
Абсолютные			Нет
Относительные (при наличии особых условий)	55-59	89	Легочное сердце, отеки, полицитемия (гематокрит >55%)
Нет показаний (за исключением особых условий)			Десатурация при нагрузке Десатурация во время сна Болезнь легких с тяжелым диспное, уменьшающимся на фоне

Комментарии. Параметры газообмена, на которых основываются показания к ДКТ, рекомендуется оценивать только во время стабильного состояния больных, т.е. через 3-4 недели после обострения ХОБЛ [90].

3.2 Хирургические методы лечения

- Пациентам с ХОБЛ и буллезной эмфиземой рекомендуется проведение буллэктомии при наличии выраженной одышки (2-4 степень по mMRC), вызванной сдавлением легкого крупными буллами, пневмоторакса или кровотечения вследствие разрыва буллы, инфицирования буллы [1].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

- Пациентам с ХОБЛ с верхнедолевой эмфиземой и низкой переносимостью физической нагрузки рекомендуется проведение операции по уменьшению объема легких [91].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: Проведение хирургического уменьшения объема легких (ХУОЛ) у пациентов с эмфиземой показано при некорригируемой одышке (2-4-й степени по шкале mMRC), ОФВ1 <40% от должного после пробы с бронхолитиком, ООЛ >200% от должного, ОЕЛ >120% от должного, снижении DLco <50% от должной, гетерогенности эмфиземы с наличием измененных и здоровых зон в легких. Противопоказаниями к проведению ХУОЛ у пациентов с эмфиземой легких являются возраст старше 75 лет, курение в течение последних 6 месяцев, легочная гипертензия, в покое более 55 мм рт. ст., DLco <10% и >50% от должной, тяжелые конкурирующие заболевания [92, 93].

В настоящее время для уменьшения объема легких возможно использование и менее инвазивных методов с помощью окклюзии сегментарных бронхов.

Проведение ХУОЛ у пациентов с эмфиземой на фоне дефицита А1АТ не рекомендуется [94-96].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии. У пациентов с дефицитом А1АТ эмфизема часто локализована преимущественно в базальных отделах легких или носит генерализованный характер, что делает выполнение ХУОЛ технически более сложным и ведет к увеличению смертности.

- При тяжелом течении заболевания (выраженная эмфизема и одышка в покое и минимальной физической нагрузке, сохраняющаяся несмотря на оптимальную медикаментозную и реабилитационную терапии) рекомендуется рассмотреть вопрос о трансплантации легких [97-99].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Выживаемость у пациентов с ХОБЛ, ассоциированной с дефицитом А1АТ, после трансплантации легких не отличалась от выживаемости после трансплантации пациентов с ХОБЛ без дефицита А1АТ.

4. Медицинская реабилитация, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации

- Курсы легочной реабилитации рекомендуются пациентам с эмфиземой легких и постоянной одышкой, несмотря на проводимую терапию, а также физически неактивным больным с частыми обострениями или непереносимостью физической нагрузки [100, 101].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Реабилитация является многокомпонентной мерой. Рекомендуется включать в программу легочной реабилитации психологическую поддержку и борьбу с депрессией, обучение, нутритивную поддержку и физическую тренировку [102]. Длительность такой программы не установлена, однако считается, что она может продолжаться от 4 до 10 недель [103].

Физические тренировки

- При проведении легочной реабилитации у пациентов с эмфиземой легких и ХОБЛ рекомендуется включать в программу физические тренировки [104].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: Разработка тренировочных программ требует индивидуального подхода и зависит от исходного состояния пациента, степени тяжести заболевания и сопутствующих заболеваний, а также мотивации. При наличии соответствующих показаний во время тренировки следует использовать различные виды респираторной поддержки.

В качестве физической тренировки можно использовать занятия на беговой дорожке или велоэргометре от 10 до 45 минут на одно занятие с интенсивностью от 50% пикового потребления кислорода до максимального уровня переносимости [105]. В общетерапевтической практике при отсутствии ресурсов для полноценной реабилитации следует рекомендовать ежедневные прогулки (например: 30 минут, 4 км - в зависимости от физического статуса), а также тренировки с помощью скандинавской ходьбы. В ряде программ имеются тренировки верхней группы мышц, что улучшает их функцию и силу [106].

- Рекомендуется включать в программу реабилитации тренировку дыхательной мускулатуры с помощью различных видов устройств (дыхательных тренажеров) [107].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: Тренировка респираторных мышц может давать положительный эффект, особенно в сочетании с общими тренировками.

- У всех пациентов с эмфиземой легких и ХОБЛ в программу легочной реабилитации рекомендуется включать обучение [108-110].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: Обучение пациентов является эффективным средством достижения конкретных целей, включая прекращение курения, понимание ряда вопросов, связанных с терминальными событиями и улучшения исходов обострений. Для пожилых пациентов могут оказаться полезными многопрофильные образовательные программы.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

- Всем пациентам с эмфиземой легких и дефицитом А1АТ рекомендуется использовать все меры для отказа от курения [83, 108, 111].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии. Отказ от курения - основная мера профилактики развития и замедления прогрессирования заболевания легких при дефиците А1АТ. Показано, что скорость снижения и смертность снижаются у пациентов, успешно бросивших курить [108].

- Пациентам с ХОБЛ, а также пациентам с дефицитом А1АТ рекомендуется проведение вакцинации против гриппа и пневмококковой инфекции, а при наличии поражения печени - вакцинации против гепатита В [9, 112, 113].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

- У пациентов с эмфиземой легких рекомендуется сведение к минимуму воздействия факторов, раздражающих дыхательные пути, таких как табачный дым (пассивное курение), пыль и испарения [9, 82].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. При частом профессиональном контакте с такими факторами может потребоваться смена места работы.

6. Организация оказания медицинской помощи

Показания для госпитализации в медицинскую организацию:

1. значительное нарастание тяжести симптомов (внезапно появившаяся тяжелая одышка)

2. появление новых симптомов (цианоз, периферические отеки, боль в грудной клетке)

3. развитие тяжелого обострения ХОБЛ

4. развитие пневмоторакса

5. неэффективность начальной терапии обострения

6. возникновение острых или обострение хронических сопутствующих заболеваний

7. старческий возраст.

Лечение в медицинской организации:

1. осмотр врача-пульмонолога или врача-терапевта не позднее 20 минут

2. пульсоксиметрия не позднее 20 минут от момента поступления в стационар

3. консультация врача - анестезиолога-реаниматолога не позднее 30 минут от момента поступления в стационар (при сатурации менее 75%)

4. общий (клинический) анализ крови развернутый

5. исследование уровня C-реактивного белка в крови

6. прицельная рентгенография органов грудной клетки в прямой проекции

7. электрокардиографическое исследование

8. спирография с бронходилатационной пробой

9. оценка выраженности одышки по шкале mMRC

10. терапия лекарственными препаратами для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей с коротким сроком действия в форме для ингаляций

11. терапия антибактериальными лекарственными препаратами (при появлении гнойной мокроты и/или при уровне C-реактивного белка более 10 мг/л)

12. ингаляционное введение кислорода (при сатурации менее 90%).

Показания к выписке пациента из медицинской организации:

1. пациент способен принимать длительнодействующие бронхолитики ( и/или антихолинергические препараты) в комбинации с ингаляционными ГКС или без них

2. прием короткодействующих ингаляционных требуется не чаще чем каждые 4 часа

3. пациент способен (если ранее он находился на амбулаторном ведении) самостоятельно передвигаться по комнате

4. пациент способен принимать пищу и может спать без частых пробуждений из-за одышки

5. клиническая стабильность состояния в течение 12-24 часов

6. стабильные значения газов артериальной крови в течение 12-24 часов

7. пациент или лицо, оказывающее помощь на дому, полностью понимает правильную схему приема препаратов

8. решены вопросы дальнейшего наблюдения за пациентом (например, посещения пациента медицинской сестрой, снабжение кислородом и продовольствием)

9. пациент, семья и лечащий врач уверены, что пациент может успешно управляться в быту.

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

Имеются данные о возможных проблемах во время беременности у некоторых женщин с дефицитом А1АТ с фенотипом PI*ZZ. Описано увеличение частоты выкидышей и мертворождений, а также развитие пневмоторакса во время беременности у женщин с исходным наличием булл [114-116]. Тем не менее у пациенток с тяжелой эмфиземой наблюдались успешно завершившиеся доношенные беременности [116].

Перед воздушными перелетами пациенты с эмфиземой должны проходить специальное обследование. Необходимо принимать меры, чтобы избежать гипоксемии.

В ходе анестезии при операциях в верхнем отделе брюшной полости, а также в восстановительном периоде непосредственно после операции важную роль играет искусственная вентиляция легких с удлиненным выдохом. В послеоперационном периоде также важно обеспечить дренирование мокроты.

- Урологические, гинекологические и колоректальные вмешательства у пациентов с дефицитом А1АТ рекомендуется, по возможности, проводить в условиях местной или перидуральной анестезии [117-118].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Критерии оценки качества медицинской помощи

N	Критерий	Уровень достоверности доказательств	Уровень убедительности рекомендаций
Диагностика эмфиземы легких
1	Выполнен общий физикальный осмотр
2	Выполнена оценка индекса курящего человека (пачек-лет)	1	A
3	Выполнена пульсоксиметрия	3	A
4	Выполнена прицельная рентгенография органов грудной клетки в прямой проекции	3	A
5	Выполнена КТВР органов грудной клетки	4	C
6	Выполнена спирометрия с бронходилатационным тестом	4	C
7	У пациентов с клиническими признаками дефицита А1АТ выполнено исследование крови на А1АТ	3	A
8	У пациентов с клиническими признаками дефицита А1АТ и/или сниженной концентрацией А1АТ выполнено определение фенотипа и генотипа дефицита А1АТ	3	A
9	Пациентам с дефицитом А1АТ выполнено УЗИ органов брюшной полости	5	C
Лечение эмфиземы легких
1	Рекомендован отказ от курения	4	C
2	При наличии ХОБЛ назначен препарат для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей в форме для ингаляций с коротким сроком действия для использования по потребности	3	A
3	При наличии ХОБЛ назначен препарат для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей в форме для ингаляций с длительным сроком действия (ДДБА, ДДАХ или комбинации ДДАХ/ДДБА)	1	A
4	Некурящим пациентам старше 18 лет с дефицитом А1АТ фенотипов Pi*ZZ, Pi*ZNull, Pi*NullNull либо с редкими дефицитными вариантами при наличии респираторных симптомов, уровне А1АТ <11 мкмоль/л, в пределах 30-65% назначена заместительная терапия	4	C
5	При SaO2 88% назначена длительная кислородотерапия (ДКТ)	5	C

Список литературы

1. Эмфизема легких: Монография/Под ред. Аверьянова А.В. (Серия монографий Российского респираторного общества; Гл. ред. Серии Чучалин А.Г.). - М.: Издательский дом "Атмосфера", 2009. - 136 с.

2. Snider G.L., Kleinerman J., Thurlbeck W.M. et al. The definition of emphysema//Amer. Rev. Respir. Dis. 1985. V. 132. P. 182-185

3. Halbert R.J., Natoli J.L., Gano A. Global burden of COPD: systematic review and meta-analysis//Eur. Respir. J. 2006. V. 28. P. 523-532.

4. Mannino D.M., Gagnon R.C., Petty T.L. et al. Obstructive lung disease and low lung function in adults in the United States: data from the National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994//Arch. Intern. Med. 2000 V. 160 P. 1683-1689

5. Hutchison DC. Alpha 1-antitrypsin deficiency in Europe: geographical distribution of Pi types S and Z. Respiratory Medicine 1998 Mar; 92(3): 367-77.

6. Europeanlung.org/assets/files/ru/publications/alpha1-anti-trypsin-ru.pdf. Accessed 2017 December 18.

7. Журкова Н.В., Кондакова О.Б., Строкова Т.В., Дублина Е.С., Симонова О.И., Кузьмина Л.П., Потапов А.С., Асанов А.Ю. Недостаточность у детей с патологией печени. Педиатрия 2008; 87(3): 138-41.

8. Shapiro S.D., Proteolysis in the lung//Eur. Respir. J. 2003. V. 22. P. 30S-32S.

9. American Thoracic Society; European Respiratory Society. American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2003 Oct; 168(7): 818-900.

10. Cox DW, Woo SL, Mansfield T. DNA restriction fragments associated with antitrypsin indicate a single origin for deficiency allele PIZ. Nature 1985; 316: 79-81.

11. Cox DW, Billingsley GD, Mansfield T DNA restriction site polymorphisms associated with alpha 1-antitrypsin gene. American Journal of Human Genetics 1987 Nov; 41(5): 891-906.

12. Seixas S, Garcia O, Trovoada MJ, Santos MT, Amorim A, Rocha J. Patterns of haplotype diversity within the serpin gene cluster at 14q32.1: insights into the natural history of the alpha 1-antitrypsin polymorphism. Human Genetics 2001 Jan; 108(1): 20-30.

13. Keren DF. Protein electrophoresis in clinical diagnosis. London, England: Hodder Arnold; 2003: 71-7.

14. Brantly M, Nukiwa T, Crystal RG. Molecular basis of alpha-1-antitrypsin deficiency. The American Journal of Medicine 1988; 84(6A): 13-31.

15. Cox DW. Alpha-1 antitrypsin deficiency. In: The metabolic and molecular basis of inherited disease. Scriver CR, Beadet AL, Sly WS, Valle D, editors. 7 ^th ed. New York: McGraw-Hill; 1995: 4125-58.

16. Kamboh MI. Biochemical and genetic aspects of human serum proteinase inhibitor protein. Disease Markers 1985; 3:135.

17. Marciniuk DD, Hernandez P, Balter M, Bourbeau J, Chapman KR, Ford GT, Lauzon JL, Maltais F, O'Donnell DE, Goodridge D, Strange C, Cave AJ, Curren K, Muthuri S; Canadian Thoracic Society COPD Clinical Assembly Alpha-1 Antitrypsin Deficiency Expert Working Group. Alpha-1 antititrypsin deficiency targeted testing and augmentation therapy: a Canadian Thoracic Society clinical practice guideline. Canadian Respiratory Journal 2012 Mar-Apr; 19(2): 109-16.

18. Churg A., Zhou S. Wright JL. Matrix metalloproteinases in COPD. The European Respiratory Journal 2012; 39(1): 197-209.

19. Osman M, Cantor JO, Roffman S, Keller S, Turino GM, Mandl I. Cigarette smoke impairs elastin resynthesis in lungs of hamsters with elastase-induced emphysema. The American Review of Respiratory Disease 1985 Sep; 132(3): 640-43.

20. Morrison HM, Kramps JA, Burnett D, Stockley RA. Lung lavage fluid from patients with proteinase inhibitor deficiency or chronic obstructive bronchitis: anti-elastase function and cell profile. Clinical Science (London) 1987 Mar; 72(3): 373-81.

21. Satoh K., Kobayashi T., Misao T. CT assessment of subtypes of pulmonary emphysema in smokers//Chest 2001 V. 120 P. 725-729.

22. Hobbs BD, Foreman MG, Bowler R, Jacobson F, Make BJ, Castaldi PJ, et al. COPDGene Investigators. Pneumothorax risk factors in smokers with and without chronic obstructive pulmonary disease. Ann Am Thorac Soc. 2014; 11: 1387-1394.

23. Гембицкая Т.Е., Черменский А.Г., Илькович М.М., Цампруби С. Первичная эмфизема легких у молодого мужчины, обусловленная гомозиготным дефицитом (генотип ZZ): перспективы организации помощи больным. Пульмоноло