Клинические рекомендации "Другие виды нарушения обмена аминокислот с разветвленной цепью (Метилмалоновая ацидемия/ацидурия)" (утв. Министерством здравоохранения РФ, 2021 г.)

Клинические рекомендации
"Другие виды нарушения обмена аминокислот с разветвленной цепью (Метилмалоновая ацидемия/ацидурия)"
(утв. Министерством здравоохранения РФ, 2021 г.)

ГАРАНТ:

О клинических рекомендациях (протоколах лечения) см. справку

ID:387

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: Е71.1

Возрастная группа: Взрослые/дети

Год утверждения: 2021

Год окончания действия: 2023

Статус: Действует

Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ

Разработчик клинической рекомендации:

- Союз педиатров России

- Ассоциация медицинских генетиков

Список сокращений

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

КЩС - кислотно-щелочное состояние

МРТ - магнитно-резонансная томография

ТМС - метод тандемной масс-спектрометрии

ММА - метилмалоновая ацидемия

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

ЭЭГ - электроэнцефалография

Термины и определения

Гемодиализ - метод внепочечного очищения крови, во время которого происходит удаление из организма токсических продуктов обмена веществ, нормализация нарушений водного и электролитного балансов, при этом очищение крови осуществляется через искусственную мембрану с применением аппарата "искусственная почка".

Метаболический криз - критическое, угрожающее жизни состояние, спровоцированное неблагоприятными факторами, обусловливающими усиление процессов клеточного катаболизма с накоплением токсичных метаболитов и проявляющееся остро возникшей энцефалопатией, приступами рвоты, судорогами.

Перитонеальный диализ - метод внепочечного очищения крови, во время которого происходит удаление из организма токсических продуктов обмена веществ, нормализация нарушений водного и электролитного балансов, при этом очищение крови производится за счёт смены специальных растворов в брюшной полости, а в качестве мембраны выступает брюшина пациента.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Метилмалоновая ацидемия (ацидурия) - группа генетически гетерогенных наследственных заболеваний из группы органических ацидурий, связанное с нарушением обмена метилмалоновой кислоты и кобаламина (витамина В12), сопровождающееся нарушением метаболизма ряда аминокислот (изолейцин, валин, треонин, метионин), жирных кислот с нечетным числом атомов углерода и холестерина.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Классическая форма заболевания обусловлена дефицитом метималонил-КоА мутазы, вследствие мутаций в гене MUT. Ген картирован на 6p21. Заболевание характеризуется полным (mut0) или частичным (mut-) отсутствием активности фермента. Данная форма является резистентной к терапии витамином В12.

Описаны три формы метилмалоновой ацидурии, сопровождающиеся нарушением метаболизма витамина : метилмалоновая ацидемия, обусловленная нарушением обмена аденозинкобаламина cblA, вследствие мутаций в гене MMAA (4q31.1-q31.2), метилмалоновая ацидемия, обусловленная нарушением обмена аденозинкобаламина cblB, вследствие мутаций в гене MMAB (12q24), которые являются чувствительными к терапии витамином В12, и метилмалоновая ацидемия, обусловленная дефицитом метилмалонил-КоА эпимеразы, вследствие мутаций в гене MCEE (2р13.3), при которой концентрация витамина В12 в плазме находится в пределах нормальных величин. Крайне редко встречается форма метилмалоновой ацидурии, связанная с недостаточностью рецептора транскобаламина и мутацией гена CD320, который картирован на 19p13.2.

Метилмалоновой ацидурия с гомоцистинурией. Различают три формы заболевания: cblF, обусловленная мутациями гена LMBRD, форма cblD - ген MMADHC, форма cblC - ген MMACHC.

Тип наследования метилмалоновой ацидемии при всех генетических вариантах - аутосомно-рецессивный.

Патогенез заболевания связан с накоплением производных метилмалоновой и пропионовой кислот вследствие блокирования обмена на уровне перехода метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА. Предшественниками пропионатов в организме служат аминокислоты изолейцин, валин, треонин и метионин (50% общего количества пропионатов), жирные кислоты с нечетным числом атомов углерода и холестерин (25%); остальная часть пропионатов образуется в кишечнике в результате деятельности эндогенной флоры. Накопление органических кислот (пропионовой, метилмалоновой, метиллимонной и др.) ведет к тяжелому метаболическому кетоацидозу, вторичной гипераммониемии, гиперглицинемии, гипогликемии. Повышенный уровень в крови и высокая почечная экскреция пропионилкарнитина обусловливают истощение запасов карнитина и его вторичный дефицит. Схема метаболических нарушений, наблюдающихся при метилмалоновой ацидемии, представлена в приложении А 3.1.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Заболевание встречается в различных популяциях. Частота среди новорожденных в странах Европы 1:48 000 - 1:61 000; половина случаев представлена формами. В Российской Федерации точная частота заболевания точно не известна.

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ-10)

Е71.1 - Другие виды нарушения обмена аминокислот с разветвленной цепью.

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Выделяют (около 1/2 случаев) и формы метилмалоновой ацидурии (ММА). форма характеризуется более ранней манифестацией и тяжелым волнообразным и кризовым течением особенно во время интрекурретных инфекций и стрессовых состояний.

По срокам появления первых признаков болезни различают неонатальную, младенческую и позднюю формы.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Клинические симптомы ММА не специфичны, заболевание может манифестировать в любом возрасте, как с остро возникшей симптоматики, так и исподволь протекающего хронического заболевания (Табл. 1)

Таблица 1

Острый дебют заболевания	Хроническая манифестация заболевания
Неонатальный сепсис, нарушение терморегуляции, респираторный дистресс синдром, гипервентиляция	Непостоянность характерных клинических симптомов см. ниже.
Нервная система
Эпилептические приступы (на фоне прогрессирующего угнетения сознания) Инсультоподобные эпизоды Прогрессирующее угнетение сознания от повышенной сонливости до комы, протекающее под маской энцефалита или лекарственной интоксикации	Мышечная гипотония задержка интеллектуального развития экстрапирамидные нарушения/дистония Эпилептические приступы Атрофия зрительных нервов Психиатрические нарушения (галлюцинации, психозы)
ЖКТ нарушения
Рвота, нарушение вскармливания	Повторная рвота, сопровождающаяся кетоацидозом Нарушение пищевого поведения (анорексия) Задержка физического развития Хронические запоры Панкреатит
Гематологические нарушения
Нейтропения, панцитопения	Нейтропения, панцитопения Вторичный гемофагоцитарный синдром (РАР редко)
Сердечно-сосудистая система
Острая сердечная недостаточность (преимущественно на фоне кардиомиопатии) Аритмии	Кардиомиопатия Удлинение интервала QT на ЭКГ.
	Почки Хроническая почечная недостаточность
	Другие симптомы Дерматит Снижение слуха

По срокам появления первых признаков клинических симптомов болезни различают неонатальную, младенческую и позднюю формы.

Классическая неонатальная форма ММА обычно начинается на вторые сутки жизни с возникновения острой метаболической декомпенсации в виде появления неукротимой рвоты, обезвоживания, отрицательной весовой кривой, колебаний температуры, неврологических нарушений в виде мышечной гипотонии/гипертонии, повышенной возбудимости, эпилептических приступов, прогрессирующей сонливости вплоть до комы. Иногда в неонатальном периоде у пациентов с парциальным дефицитом cblA, или cblB клинические симптомы манифестируют изолированным почечно-тубулярным ацидозом или развитием хронической почечной недостаточностью [6, 9].

При лабораторном исследовании выявляется выраженный метаболический ацидоз, гиперкетонемия, гипераммониемия, иногда транзиторные нарушения в виде тромбоцитопении, нейтропении, анемии.

Несмотря на раннюю диагностику ММА и своевременное назначение патогенетического лечения сохраняется высокий риск летального исхода во время метаболического криза в неонатальном возрасте (около 40%) [1, 10].

При младенческой (инфантильной) форме заболевание проявляется метаболическими кризами, которые провоцируются приемом большого количества белковой пищи, ОРВИ, кишечными инфекциями и другими факторами, активирующими процессы катаболизма. Ранними признаками метаболического криза являются вялость, сонливость или раздражительность, отказ от еды, рвота. Неврологические расстройства прогрессируют вплоть до сопора или комы, которые могут привести к летальному исходу. Тяжесть состояния, главным образом, определяется выраженным метаболическим кетоацидозом, гипераммониемией, в ряде случаев - гипогликемией. По данным литературы, у большинства пациентов с ММА выявляется задержка физического развития и психомоторного развития, частыми проявлениями ММА являются экстрапирамидная симптоматика (хорея, тремор, тики, баллизм и др.), инсультоподобные эпизоды. Интеллектуальные нарушения, в большинстве случаев, наблюдаются при тяжелых формах ММА. Ретроспективно показано, что у пациентов с mut 0 в 50% случаев выявляются выраженные неврологические расстройства и снижение IQ ниже 80, в 25% - при недостаточности cblA/cblB [1]. У 50% детей развивается эпилептический синдром: тонико-клонические судороги, абсансы, миоклонии. У 20-30% пациентов наблюдается дилатационная или гипертрофическая кардиомиопатия, нарушения ритма сердца - удлиненный интервал QT. Также описан острый панкреатит, атрофия зрительных нервов, эритематозный дерматит. Дети часто болеют ОРВИ, кишечными инфекциями [1].

Подростковая и взрослая форма

У пациентов старшего возраста развивается микроцефалия, умственная отсталость, симптоматическая эпилепсия, резистентная к проводимой фармакотерапии, спастический тетрапарез, экстрапирамидные нарушения. Возможно развитие внутричерепных кровоизлияний [1]. У некоторых пациентов неврологические нарушения прогрессируют с возрастом [7]. В литературе имеются описания пациентов с ММА, у которых неврологические нарушения возникали в подростковом возрасте в виде прогрессирующих гиперкинезов в нижних конечностях и миоклонии лицевой мускулатуры, при этом когнитивные нарушения не наблюдались. У ряда пациентов отмечается прогрессирующее снижение зрения вплоть до слепоты. У некоторых пациентов отмечается гепатомегалия при нормальном уровне печеночных ферментов, возможно развития острого геморрагического панкреатита у взрослых, особенно при В12-резистентной форме. Имеются сообщения о нарушении функций почек у пациентов с ММА по типу почечного тубулярного ацидоза с повышением уровня мочевой кислоты, что нередко приводит к развитию уратной дисметаболической нефропатии и почечной недостаточности. Тубулоинтерстициальный нефрит был также описан у пациентов с данным заболеванием. Грибковое поражение кожи является маркером метаболической декомпенсации, считают, что высокий уровень метилмалонатов и других промежуточных метаболитов воздействует на созревания гематопоэтических клеток, в том числе снижается образование Т-клеток. Остеопороз встречается у многих пациентов, нередко приводит к переломам головки бедра и большеберцовой костей.

Есть описания рождения здоровых детей от пациенток, страдающих ММА, что доказывает отсутствие тератогенного эффекта метилмалоновой кислоты.

Метаболический криз:

Серьезным осложнением данного заболевания является метаболический криз, который наиболее часто развивается во время острых интеркуррентных инфекций. Ранними клиническими симптомами метаболического криза являются:

- в 90% случаев повторная рвота;

- отказ от еды;

- угнетения сознания от сонливости до комы.

Тяжесть состояния, главным образом, определяется выраженным метаболическим кетоацидозом, гипераммониемией, в ряде случаев - гипогликемией.

Осложнения, ассоциированные с метаболическим кризом [14]:

- острый панкреатит: необходимо проверять уровни амилазы и липазы в сыворотке крови, если есть какие-либо симптомы, указывающие на возможность острого панкреатита. К ним относятся рвота, боли в животе и отказ от еды.

- инсульт (особенно с вовлечением базальных ганглиев): любое ухудшение неврологического состояния у пациента с ММА в метаболическом кризисе должно быть немедленно устранено, поскольку риск инсульта выше в данной популяции пациентов. КТ или МРТ головного мозга выполняется при наличии любых неврологических признаков, указывающих на возможность инсульта. Изменения в базальных ганглиях, особенно в бледном шаре, характеризуют "метаболический инсульт" ММА.

- Почечная недостаточность: у пациентов с ММА: возможно возникновение прогрессирующей почечной недостаточности из-за тубулоинтерстициальной нефропатии. Следует контролировать функцию почек у любого пациента с ММА в метаболическом кризе.

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Диагностика метилмалоновой ацидурии основана на анализе родословной, оценке данных анамнеза, клинических проявлений, определении содержания в крови пропионилкарнитина (С3) и свободного карнитина (С0), почечной экскреции органических кислот - метилмалоновой, 3-гидроксипропионовой, метиллимонной.

2.1 Жалобы и анамнез

При сборе анамнеза и жалоб рекомендовано обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события:

- отягощенный семейный анамнез (наличие в семье больного с ММА, случаев внезапной смерти детей в раннем возрасте)

- внезапное ухудшение состояния на фоне полного здоровья или ОРВИ,

- нарушения вскармливания;

- частые срыгивания/рвоту;

- угнетение сознания;

- инсультоподобные эпизоды;

- вялость, слабость, сонливость;

- судороги;

- беспокойное поведение, плаксивость;

- повышенное потоотделение;

- мышечную гипотонию/мышечный гипертонус;

- непроизвольные/насильственные движения;

- острая/хроническая почечная недостаточность.

Начало заболевания в детском возрасте может быть связано со следующими факторами:

- употребление большого количества белковой пищи

- длительное голодание, неоправданные ограничения в диете, низкая калорийность пищевого рациона,

- интеркуррентные респираторные или желудочно-кишечные инфекционные заболевания;

- оперативные вмешательства;

- физическая или психоэмоциональная нагрузка.

2.2 Физикальное обследование

При осмотре необходимо обратить внимание на следующие основные клинические проявления:

неонатальный период

- срыгивания/рвота, отказ от еды;

- задержка физического развития;

- задержка моторного развития;

- вялость, сонливость;

- угнетение сознания;

- мышечная гипотония/мышечный гипертонус;

- пирамидные нарушения (повышение сухожильных рефлексов);

- экстрапирамидные нарушения (различные типы гиперкинезов, мышечная дистония);

- тремор;

- судороги;

дети первых лет жизни

- эпизодически возникающая рвота;

- задержка психомоторного и психоречевого развития;

- изменение мышечного тонуса (мышечная гипотония/мышечный гипертонус);

- периодическая атаксия, тремор;

- судороги;

- инсультоподобные состояния;

- кардиомиопатия;

- нарушения ритма сердца,

- острый панкреатит;

взрослые

- эпилептические приступы;

- умственная отсталость различной степени выраженности;

- микроцефалия;

- снижение зрения вплоть до слепоты;

- гепатомегалия;

- хроническая почечная недостаточность;

- остеопороз;

- спонтанные переломы.

Подробно данные физикального обследования описаны в разделе "клиническая картина".

2.3 Лабораторные диагностические исследования

- Рекомендовано пациентам с клиническими признаками ММА проведение количественного определения уровня аминокислот в крови (Комплексное определение концентрации аминокислоты и ацилкарнитины в крови, Комплексное определение концентрации аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии) с целью подтверждения диагноза ММА биохимическими методами и дифференциальной диагностики с другими наследственными нарушениями обмена веществ [1, 4, 7].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: В плазме крови (или в пятнах высушенной крови) выявляют концентрацию аминокислот и ацилкарнитинов: при метилмалоновой ацидурии наблюдается повышение концентрации пропионилкарнитина (С3) и метилмалонилкарнитина (С4), низкое содержание свободного карнитина (С0), повышение соотношения С3/С0 и С3/С2. Уровень лейцина, изолейцина, валина, метионина в крови у пациентов может находиться в пределах нормы, что не позволяет на основании анализа аминокислот подтвердить или исключить заболевание. У многих пациентов повышен уровень глицина. Однако это не является специфичным и наблюдается при других наследственных нарушениях обмена веществ.

- Рекомендовано пациентам с клиническими признаками ММА проведение количественного определения органических кислот в моче (Комплексное определение содержания органических кислот в моче, Комплекс исследований для диагностики органических ацидурий) с целью подтверждения диагноза ММА биохимическими методами и дифференциальной диагностики с другими наследственными нарушениями обмена веществ [1, 8].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Характерным для ММА является повышение концентрации, метилмалоновой, 3-гидроксипропионовой, метиллимонной кислот.

- Рекомендовано пациентам с клиническими признаками ММА проведение Исследования гомоцистеина в крови (количественного определения общего гомоцистеина) с целью установления формы ММА биохимическими методами и дифференциальной диагностики с другими наследственными нарушениями обмена веществ [1, 8].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Характерным для некоторых форм ММА является повышение концентрации общего гомоцистеина, что предполагает особую тактику терапии [11].

- Рекомендовано пациентам с выявленными биохимическими изменениями, характерными для ММА, проводить молекулярно-генетическое исследование (поиск мутаций в генах MUT, MMAA, MAB, MCEE, CD320, LMBRD, MMADHC, MMACHC) (Комплекс исследований для диагностики органических ацидурий) с целью подтверждения диагноза ММА [1, 4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендовано пациентам с клиническими признаками ММА исследование общего (клинического) анализа крови развернутого с целью выявления нейтропении, тромбоцитопении, панцитопении, анемии и общего (клинического) анализа мочи с целью выявления нарушения функции почек [1, 14].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: проводится при первичной диагностике и в динамическом наблюдении, особенно у пациентов с нарушенной почечной функцией.

- Рекомендовано пациентам с клиническими признаками ММА при подозрении на развитие метаболического криза провести оценку уровня pH крови (Исследование уровня водородных ионов (рН) крови, Исследование уровня буферных веществ в крови), кетоновых тел (Обнаружение кетоновых тел в моче, Обнаружение кетоновых тел в моче экспресс-методом) с целью своевременной коррекции терапии [1, 4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: лабораторными предвестниками развития метаболического криза являются тенденция к метаболическому ацидозу с дефицитом оснований, уменьшение содержания свободного карнитина, повышение уровня пропионилкарнитина в крови, почечной экскреции органических кислот.

- Рекомендовано пациентам с клиническими признаками ММА и при подозрении на метаболический криз исследование уровня аммиака, лактата в крови (Исследование уровня молочной кислоты в крови), исследование уровня мочевины, исследование уровня глюкозы крови с диагностической целью и с целью своевременной коррекции терапии [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

2.4 Инструментальные диагностические исследования

- Рекомендовано пациентам с клиническими признаками ММА проведение компьютерной томографии головного мозга и/или магнитно-резонансной томографии головного мозга с целью оценки состояния головного мозга, дифференциальной диагностики с другими наследственными заболеваниями и выявления изменений характерных для ММА [4, 1, 15].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: При проведении КТ/МРТ головного мозга у пациентов с МА выявляют корково-подкорковую атрофию, расширение желудочков мозга, задержку миелинизации, повышение интенсивности сигнала в области базальных ганглиев. Следует отметить, что данные нарушения не являются высокоспецифичными и могут наблюдаться при митохондриальных болезнях, пропионовой ацидурии, других заболеваниях.

Проведение наркоза - по показаниям.

- Рекомендовано проведение электрокардиографии (ЭКГ), эхокардиографии (ЭхоКГ) всем пациентам с подозрением на ММА с целью диагностики кардиомиопатии и нарушений ритма сердца [4, 1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при необходимости, при наличии показаний для исследования - Холтеровского мониторирования сердечного ритма, и/или суточного мониторирования артериального давления (согласно соответствующим клиническим рекомендациям по нарушениям ритма сердца и/или артериальной гипертензии).

- Рекомендовано пациентам с клиническими признаками ММА проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости и почек (Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), Ультразвуковое исследование почек) с целью диагностики панкреатита и поражения почек [1, 4, 12, 13].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендован пациентам с клиническими признаками ММА осмотр врача-офтальмолога (офтальмоскопия, визометрия, рефрактометрия, периметрия компьютерная, офтальмотонометрия, исследование цветоощущения, электрофизиологическое исследование (регистрация зрительных вызванных потенциалов коры головного мозга), Биомикрофотография глазного дна с использованием фундус-камеры, Биомикроскопия глазного дна, Оптическое исследование головки зрительного нерва и слоя нервных волокон с помощью компьютерного анализатора и др.) по показаниям, при наличии подозрений на поражение органа зрения [1, 8].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: интервалы между визитами должны определяться индивидуально с учетом возраста, тяжести заболевания, стабильности обмена веществ и соблюдения диетотерапии.

- Рекомендовано пациентам с клиническими признаками ММА проведение электроэнцефалографии (при диагностике и далее при наличии судорожного синдрома) с целью своевременной диагностики и контроля лечения судорожного синдрома [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: также проводится электроэнцефалография с видеомониторингом.

- Рекомендовано пациентам с клиническими признаками ММА и подозрением на снижение слуха/при снижении слуха исследования слуха (проведение отоакустической эмиссии (Тональная аудиометрия, Речевая аудиометрия, Игровая аудиометрия, Регистрация вызванных акустических ответов мозга на постоянные модулированные тоны (ASSR тест)) (при отсутствии экссудативного отита) с целью своевременной диагностики [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: исследования проводятся в зависимости от клинической ситуации.

2.5 Иные диагностические исследования

2.5.1 Консультации и наблюдение специалистов

- Рекомендуется для наблюдения пациентов с установленным диагнозом ММА применять мультидисциплинарный подход ввиду того, что заболевание характеризуется поражением многих органов и систем, требует комплексной терапии, что диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей [1, 4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: показаны первичные и повторные консультации врача-генетика, врача-офтальмолога, врача-невролога, врача - сурдолога-оториноларинголога, врача-гастроэнтеролога, врача-эндокринолога, врача-кардиолога, врача - детского кардиолога, врача-нефролога, врача-педиатра/врача-терапевта/врача общей практики (семейного врача), врача-физиотерапевта, врача по лечебной физкультуре, а также врачей других специальностей пациентам с ММА, имеющим нарушения функций соответствующих органов и систем.

- Рекомендуется консультация врача-диетолога или врача-генетика всем пациентам с ММА для назначения патогенетической диетотерапии и далее при необходимости с целью коррекции диетотерапии [1, 4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: интервалы между визитами должны определяться индивидуально с учетом возраста, тяжести заболевания, стабильности обмена веществ и соблюдения диетотерапии.

- Рекомендуются консультации первичная и повторные врача-психиатра пациентам с ММА при подозрении или наличии психических расстройств (психозы, биполярное расстройство и др.) с целью своевременной диагностики и лечения выявленной патологии [1, 4, 13].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: появление психических расстройств связывают с токсичными метаболитами, коррекция диетотерапии способствует разрешению симптомов нарушения психики.

Интервалы между визитами должны определяться индивидуально с учетом возраста тяжести заболевания, стабильности обмена веществ и соблюдения диетотерапии.

- Рекомендуются консультации первичная и повторные врача по медицинской реабилитации/врача физической и реабилитационной медицины, медицинского психолога и логопеда-дефектолога для планирования индивидуальной реабилитационной программы психолого-педагогической поддержки пациентам с ММА и их семьям [1, 4, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Разработка индивидуальной программы дефектологической реабилитации, Разработка индивидуальной программы логопедической реабилитации. Пациентам необходимо тестирование по утвержденным методикам для определения интеллектуального развития. Психологическая помощь пациентам может потребовать курс занятий - в зависимости от индивидуальных особенностей пациента и семьи.

Услуги логопеда:

Медико-логопедическое исследование при дисфагии

Медико-логопедическое исследование при афазии

Медико-логопедическое исследование при дизартрии

Медико-логопедическая процедура при дисфагии

Медико-логопедическая процедура при афазии

Медико-логопедическая процедура при дизартрии

Медико-логопедическая тонально-ритмическая процедура

Медико-логопедическая процедура с использованием интерактивных информационных технологий

2.5.2 Дифференциальная диагностика

- Рекомендовано проводить дифференциальную диагностику с постгипоксическими поражениями нервной системы, внутриутробными инфекциями, поствакцинальными осложнениями, сахарным диабетом (при выявлении гипергликемии), наследственными нарушениями обмена веществ, в частности с другими формами органических ацидурий и с дефектами цикла синтеза мочевины, с митохондриальными заболеваниями, нарушениями гликозилирования, гликогенозами и др. [1, 4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Стратегия лечения пациентов заключается в снижении образования токсических метаболитов, предупреждении развития кетоацидоза, гипераммониемии, токсического поражения тканей головного мозга и внутренних органов с обеспечением процессов анаболизма, нормального роста и нутритивного статуса детей. Основными компонентами комплексного лечения пациентов служат низкобелковая диета и специализированные продукты без патогенетически значимых аминокислот, препараты #левокарнитина. Терапию дополняют назначением витаминов (группы В) (#цианокобаламин**) и биологически активными добавками (гидроксокобаламин) [11, 17] По показаниям назначают противоэпилептические препараты, симптоматическую терапию, коррекцию витаминной недостаточности.

3.1 Консервативное лечение

3.1.1 Диетотерапия

- Рекомендовано пациентам с клиническими проявлениями, характерными для ММА, ограничить поступление белка (в том числе до получения лабораторных результатов, подтверждающих заболевание) с целью предотвращения развития метаболического криза [1, 4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: поскольку развитие метаболического криза может привести к необратимым изменениям со стороны нервной системы, при подозрении на ММА следует собрать биоматериал для проведения биохимического тестирования и затем перевести пациента на питание с низким содержанием белка. Для детей первого полугодия жизни грудное вскармливание или вскармливание детскими молочными смесями с низким содержанием белка (1,2-1,3 г/100 мл восстановленного продукта). Для детей старше 6 месяцев - исключение высокобелковых продуктов (мясо, творог, рыба) из рациона. Биохимические тесты проводятся в течение 3-7 дней, а молекулярно-генетические исследования могут потребовать около 2-3 недель. Поэтому необходимо, чтобы в этот период ребенок находился на низкобелковой диете.

- Рекомендовано всем пациентам после подтверждения диагноза ММА строгое ограничение белка натуральных пищевых продуктов с целью сведения к необходимому минимуму поступление в организм аминокислот метионина, треонина, валина, изолейцина [1, 4, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии:

После подтверждения диагноза тактика диетотерапии основана на следующих принципах:

- ограничение поступления изолейцина, валина, треонина и метионина с пищей до минимальной потребности; Для детей первого полугодия жизни ограничение распространяется на материнское молоко или детские молочные, или соевые смеси, для детей второго полугодия жизни - запрет на введение в качестве прикорма высокобелковых продуктов (мяса, рыбы, творога, яиц, молочных продуктов, бобовых и т.д.), для пациентов старше одного года - строгие ограничения в использовании высокобелковых продуктов

- обеспечение физиологической потребности в других аминокислотах и необходимых нутриентах для предупреждения их недостаточности и поддержания анаболизма;

- ограничение потребления жирных кислот с нечетным числом атомов углерода и холестерина;

- исключение голодания, предупреждение активации процессов катаболизма;

общий белок лечебного рациона рассчитывается исходя из возрастных потребностей ребенка (Приложение А3.2), а также с учетом толерантности пациента к белку в зависимости от формы и тяжести течения заболевания [4]:

- квота белка натуральных продуктов назначается с учетом минимальной потребности в патогенетически значимых аминокислотах - метионине, треонине, валине, изолейцине (Приложение А3.3);

- с целью компенсации дефицита белка используются специализированные продукты на основе аминокислот без метионина, треонина, валина, изолейцина (Приложение А3.3).

Следует пользоваться одними справочными материалами по химическому составу продуктов (в разных справочниках данные могут отличаться) с целью предотвращения ошибок в расчетах.

- В Приложении А3.5 представлен суточный набор продуктов для детей дошкольного возраста с метилмалоновой ацидемией.

- Рекомендована всем пациентам с ММА обязательная компенсация дефицита белка за счет специализированных смесей на основе аминокислот, соответствующих возрастным потребностям в основных пищевых веществах и энергии, но не содержащих метионин, треонин, валин, изолейцин с целью поддержания адекватного нутритивного статуса [1, 4, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендовано всем пациентам с ММА обеспечение достаточной энергетической ценности рациона в основном за счет углеводов с целью поддержания процессов анаболизма и предотвращения развития процессов катаболизма [1, 4, 19].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендовано всем пациентам с ММА ограничение квоты жиров до 50-60% от возрастных суточных потребностей во избежание накопления метилмалоновой кислоты - продукта жирных кислот с нечетным числом атомов углерода [1, 4, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: в качестве источника жира предпочтительнее использовать растительные масла, содержащие полиненасыщенные жирные кислоты (рапсовое, льняное, оливковое, подсолнечное и др.)

- Рекомендовано обеспечение всех пациентов с ММА достаточным количеством жидкости с целью профилактики нарушения водно-электролитного баланса [1, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендован всем пациентам с ММА дробный прием пищи без длительных ночных перерывов во избежание голодания, особенно детям грудного и раннего возраста [1, 4, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: перерыв между кормлениями, включая ночные, не более 3 часов

3.1.2 Медикаментозное лечение

- Рекомендовано при установлении диагноза ММА провести пробное лечение #цианокобаламином** для определения формы заболевания - или [1, 11, 17].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: с этой целью назначают короткий курс (8-10 дней) #цианокобаламина** в дозе 1 мг/сут под контролем уровня пропионилкарнитина в крови и экскреции метилмалоновой кислоты. Снижение этих показателей на 50% и более от исходных уровней свидетельствует о форме болезни. Детям с установленной формой метилмалоновой ацидемии назначают длительное лечение #цианокобаламином**, доза подбирается индивидуально, в зависимости от клинических и биохимических параметров [1], например, 30 мг каждые 2 или 4 недели [29].

Более эффективно применение активных форм витамина (в РФ зарегистрированы как биологически активные добавки) - гидроксокобаламина (гидроксикобаламина) (1-14 мг/нед. в/м, или 5-20 мг/нед. перорально) [30].

Даже в случае формы, пациентам дополнительно назначают диетическое лечение с умеренным ограничением белка натуральных продуктов, под контролем уровня пропионилкарнитина в крови и экскреции метилмалоновой кислоты.

- Рекомендовано всем пациентам с ММА назначение больших доз #левокарнитина с целью повышения выведения токсичной метилмалоновой кислоты и ликвидации недостаточности карнитина [1, 4, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: #левокарнитин назначается из расчета 100-200 мг/кг/сут в 2-4 приема, доза корректируется в зависимости от клинического ответа и уровня карнитина. Терапия проводится практически непрерывно. В период метаболического криза и острой гипераммониемии доза может быть увеличена до 300 мг/кг/сут. Однако группа экспертов не рекомендует превышать суточную дозу #левокарнитина выше 12 г для взрослых [1].

- Рекомендовано всем пациентам с ММА назначение антибактериальной терапии с целью коррекции обмена веществ путем нормализации кишечной микробиоты [1, 4, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: учитывая, что около 25% пропионатов образуются под влиянием жизнедеятельности кишечной микробиоты, дополнительным способом коррекции обмена является антибактериальная терапия с целью подавления активности патогенных и условно патогенных микроорганизмов. Назначают курсы #метронидазола** в дозе 10-20 мг/кг/сут в течение 10-14 дней; через 3-4 недели курс при необходимости повторяют или, в случае непереносимости #метронидазола** или чередуют с #метронидазолом** с интервалом 1 месяц - #амоксициллин** (50 мг/кг) или #Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол+Триметоприм] ** (20 мг/кг) [1, 31, 32].

Чередование препаратов необходимо для профилактики развития резистентности микрофлоры к антимикробной терапии. Во избежание развития колоний, устойчивых к лекарствам, рекомендуется 1-2 недели терапии, чередуя с 2-3 неделями перерыв или чередуя каждый месяц. Может быть полезно принимать добавки с пробиотиками (избегая тех, которые содержат бактерии, продуцирующие пропионовую кислоту), чтобы восстановить и сбалансировать кишечную флору [1].

- Рекомендованы пациентам с ММА по показаниям витамины и поливитамины с минеральными веществами (содержащие колекальциферол**, цианокобаламин**, фолиевая кислота** препараты цинка, препараты селена и другие) в возрастных дозировках с целью коррекции нутритивного статуса [1, 4, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

3.1.3 Лечение пациентов в период метаболического криза

При угрозе или в случае развития метаболического криза лечение должно начинаться незамедлительно.

Лечебные мероприятия направлены на прекращение образования и накопления токсичных органических соединений и выведение их из организма. Тактика лечения детей в период криза включает коррекцию диетотерапии, выведение накапливающихся органических кислот, коррекцию метаболического ацидоза, гипераммониемии и водно-электролитных нарушений, энергетическую поддержку и снижения интенсивности процессов катаболизма [1, 2, 4].

- Рекомендована экстренная госпитализация пациентов с ММА при угрозе или в случае развития метаболического криза с целью незамедлительного проведения интенсивной терапии и предотвращения жизнеугрожающих осложнений [1, 4, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: факторы, способные спровоцировать метаболический криз:

- прием пищевых белков и жиров в количестве, превышающем толерантность организма больного ребенка;

- недоедание, низкая калорийность рациона;

- интеркуррентные респираторные или желудочно-кишечные инфекционные заболевания и другие факторы, провоцирующие катаболизм

- хирургические вмешательства.

- Рекомендовано пациента с метаболическим кризом на фоне ММА перевести на питание исключительно смесью аминокислот без изолейцина, метионина, треонина и валина, но не более чем на 24-48 часов с целью снижения образования токсичных метаболитов [1, 4, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при наличии срыгиваний, рвоты, отказа от еды - кормление через назогастральный зонд или гастростому (установка гастростомы) [1]. Соблюдать режим дробных и частых кормлений с промежутками между кормлениями 2-3 часа.

- Рекомендовано в метаболическом кризе снизить потребление общего пищевого белка в рационе пациентов с ММА, суточный уровень белка-эквивалента должен быть не ниже безопасного уровня, при этом обеспечить высококалорийное питание (таблица 2) с целью снижения образования токсичных метаболитов [1, 4, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: энергоценность пищи и вводимой жидкости повышают за счет использования 5-10% декстрозы, глюкозополимерных растворов (мальтодекстрин) в дополнение к смеси на основе аминокислот; расчет производится исходя из калорийности 1 г углеводов = 4 ккал, 1 г мальтодекстрина приравнивается к 1 г углеводов. Возможно парентеральное введение углеводов (5-10% декстрозы**), а также липидов до 1 г/кг/сутки;

Таблица 2 - Безопасный уровень потребления белка и потребность в энергии у детей различного возраста с метилмалоновой ацидемией в период метаболического криза*

Возраст	0-12 мес.	1-3 года	4-6 лет	7-10 лет	11-18
Общий белок г/кг/сут	1,8-1,31	1,3-1,2	1,1-1,0	1,01-0,99	1,14-0,99
Энергия Ккал/кг/сутки	150-120	110-80	80-70	60-40	60-50
Жидкость (в т.ч. вода, растворы для парентерального питания)	120 мл/кг/сут	100 мл/кг/сут	1200-1500 мл/сут	1500-2000 мл/сут	от 2000 мл/сут

______________________________

* - адаптировано из Matthias R Baumgartner et al. 2014 [1].

- Рекомендовано через 24-48 часов после отмены натурального белка (в период метаболического криза) пациентам с МА постепенно вводить продукты, содержащие натуральный белок целью предотвращения нутритивной недостаточности [1, 2, 4, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: белки вводятся из расчета необходимого суточного объема - в первый день, 1/2 - на 2-3-й день, 3/4 - 3-4-й день, далее в полном объеме. Источником натурального белка для детей первых шести месяцев жизни является материнское молоко/детская молочная смесь, для детей второго полугодия жизни - также низкобелковые продукты прикорма, для детей старше года - низкобелковые натуральные продукты (крупы, овощи, фрукты, растительные масла) и специализированные низкобелковые продукты на основе крахмалов [1].

- Рекомендовано пациентам в метаболическом кризе на фоне ММА применять глюкозополимерные растворы (мальтодекстрин), а также низкобелковые продукты на основе крахмала для поддержания соответствующей энергетической ценности рациона [1, 2, 4, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендовано увеличение дозы #левокарнитина пациентам в метаболическом кризе на фоне ММА для повышения эффективности терапии [1, 2, 4, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: #левокарнитин назначают болюсно не менее 100 мг/кг массы тела и далее оставляют поддерживающую дозу 100 мг/кг/сутки. Для повышения эффективности предпочтительно внутривенное или внутримышечное введение препарата с целью поддержания содержания свободного карнитина в крови выше нормальных значений. Показатель свободного карнитина поддерживают на высоком уровне, превышающем границы нормы. Это обеспечивает детоксикационную функцию карнитина, улучшает связывание и выведение из организма токсичных пропионовых производных. При использовании высоких доз возможно развитие эффектов в виде тошноты и неприятного запаха (моча, дыхание, пот). Указанные явления проходят после снижения дозы. В период метаболического криза и острой гипераммониемии доза может быть увеличена до 300 мг/кг/сут. Однако не рекомендует превышать суточную дозу левокарнитина выше 12 г для взрослых пациентов [1].

- Рекомендовано внутривенное введение раствора декстрозы** пациентам с ММА в состоянии метаболического криза с целью восполнения энергетического дефицита и предотвращения развития неврологических нарушений [1, 2, 4, 16, 33, 34].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Внутривенное введение раствора декстрозы** из расчета: новорожденные и дети до 2-х лет 10-18 мг/кг/мин, от 2 до 11 лет 8-10 мг/кг/мин, старше 11 лет 7-8,5 мг/кг/мин. При снижении глюкозы ниже 2,5 ммоль/л в крови необходимо внутривенное струйное введение 10%-25% декстрозы** из расчета 2-3 мл/кг, далее переходят на внутривенное капельное введение 10% декстрозы** со скоростью 7-9 мг/кг/мин до нормализации уровня глюкозы в крови.) Назначение декстрозы** не только восполняет тканевой энергетический дефицит, но и подавляет липолиз и снижает продукцию токсичных дериватов жирных кислот.

Неотложную внутривенную терапию следует начинать как можно раньше при более тяжелых состояниях, с высокой температурой, повторяющейся рвотой или тяжелым гастроэнтеритом.

Растворы для внутривенных инфузий, содержащие 10% декстрозу** (или более) следует использовать даже при нормальном уровне глюкозы в крови. Если у пациента развивается значительная гипергликемия (например, уровень глюкозы в крови больше 250 мг/дл) с глюкозурией и имеются признаки метаболической декомпенсации, то следует рассмотреть возможность начала инфузии #инсулина растворимого [человеческого генно-инженерного]**) вместо снижения скорости инфузии декстрозы**, способствуя анаболическому состоянию. Начальная доза для инфузии #инсулина растворимого [человеческого генно-инженерного]** составляет 0,01- 0,05-0,1 МЕ/кг/ч. Уровень инсулина следует титровать, чтобы поддерживать уровень глюкозы в крови между 100 и 150 мг/дл.

Следует отметить, что инфузия более концентрированного раствора декстрозы** (15-25%) при более низкой скорости инфузии посредством центрального катетера может потребоваться при недостаточной сердечной функции. Кроме того, следует соблюдать осторожность при прекращении внутривенной инфузии - необходимо медленно снижать скорость, чтобы избежать состояния реактивной гипогликемии. Если у пациента развивается значительная гипергликемия (например, уровень глюкозы в крови больше 250 мг/дл) с глюкозурией и имеются признаки метаболической декомпенсации, то следует рассмотреть возможность начала внутривенного введения инсулинов и их аналогов (при гликемии выше 14 ммоль\л) с целью поддержания адекватного уровня глюкозы крови [28].

- Рекомендовано: пациентам с ММА коррекция метаболического ацидоза при метаболическом кризе на фоне ММА путем внутривенного введения растворов, влияющих на электролитный баланс и/или электролитных растворов и/или солевых растворов (с щелочной реакцией - щелочных растворов) [1, 35].

Уровень убедительности доказательств - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: для коррекции метаболического ацидоза используется раствор Натрия гидрокарбоната**). Натрия гидрокарбонат** применяется в виде 8,4% и 4,2% раствора для удобства перерасчета на ммоль NаНСО. Его дозировка (ммоль) определяется по формуле: (- ВЕ) х масса тела (кг) Х 0,3 [35]. Кроме того, пациентам рекомендуется щелочное питье - раствор соды из расчета 1/2 - 1 чайная ложка на 200 мл воды, щелочные минеральные воды.

В случае декомпенсированного метаболического ацидоза, не поддающегося медикаментозной терапии, проводятся методы экстракорпоральной коррекции гомеостаза (например, гемодиафильтрация продленная (вено-венозная) (см. п. 3.3) [36].

В зависимости от тяжести состояния, в среднем, каждые 6-12 часов следует контролировать показатели кислотно-основного состояния крови (Исследование уровня буферных веществ в крови, Исследование уровня водородных ионов (рН)), уровня натрия, калия и ионизированного кальция в крови, а также содержание лактата (Исследование уровня молочной кислоты в крови), аммиака и глюкозы в крови) с целью контроля лечения.

- Рекомендовано назначение натрия бензоата (биологически активная добавка) при уровне аммиака в крови выше 200 мкмоль/л пациентам с ММА при развитии метаболического криза [1, 16, 18, 21, 23].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 4)

Комментарии: Натрия бензоат (биологически активная добавка) назначается из расчета от 250 мг\кг\в сутки (максимально до 500 мг/кг/сут, если масса тела превышает 20 кг до 5,5 ). Контроль уровня аммиака должен проводиться каждые 6-12 часов. Осуществляют обязательный контроль уровня натрия и калия в крови не реже 1 раза в 2 часа.

Согласно международным рекомендациям по лечению гипераммониемии показано внутривенное введение препаратов, связывающих аммиак, однако в настоящее время на территории Российской Федерации данные лекарственные средства не зарегистрированы.

3.2. Хирургическое лечение

- Рекомендовано пациентам с ММА при прогредиентном течении патологического процесса в печени и почках рассмотреть возможность трансплантации печени и почек по жизненным показаниям [1, 4, 16, 24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: проводится согласно рекомендациям по трансплантации печени и почек. Показания для трансплантации печени или комбинированной трансплантации печени и почек в настоящее время не определены, однако, наиболее часто в мировой практике таковыми служат тяжелая метаболическая декомпенсация, неэффективность проводимой метаболической терапии. В то же время ММА является наиболее частым показанием к трансплантации печени в детском возрасте среди врожденных метаболических болезней. Трансплантация печени была признана методом заместительной ферментной терапии. Комбинированная трансплантация печени и почек, как правило, выполняется при прогрессирующем нарушении почечных функций и формировании хронической почечной недостаточности [22, 25-27].

- Рекомендовано пациентам с ММА во время подготовки к хирургическим вмешательствам, проведения анестезиологических пособий и в случаях, когда требуется удлинить период голодания использовать внутривенное введение растворов декстрозы** и растворов, влияющих на водно-электролитный баланс (калия хлорид+натрия ацетат+натрия хлорид**) с целью регидратации, при отсутствии противопоказаний к введению больших объемов жидкостей, и предотвращения развития метаболического криза [1, 2, 4, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: инфузионная терапия в случаях, требующих удлинение периода голодания, растворы декстрозы** и растворы, влияющие на водно-электролитный баланс, вводятся из расчета 8-10 мг/кг/мин для детей первого года жизни, 6-7 мг/кг/мин - для детей от года до 10 лет, 5-6 мг/кг/мин - для детей старше 10 лет.

- Рекомендована установка гастростомы или назогастрального зонда пациентам в метаболическом кризе на фоне ММА при наличии рвоты и срыгивания или отказе от приема пищи с целью кормления смесью аминокислот без изолейцина, метионина, треонина и валина [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

3.3 Иное лечение

- Рекомендовано пациентам с ММА рассмотреть вопрос о необходимости проведения перитонеального диализа или гемодиализа при отсутствии быстрой положительной реакции на интенсивную терапию, сохраняющемся кетоацидозе и гипераммониемии с целью коррекции данных состояний [1, 4, 16, 24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: перитонеальный диализ или гемодиализ проводятся с целью более эффективного выведения токсичных метаболитов.

4. Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов

- Рекомендовано пациентам с ММА проведение реабилитационных мероприятий, направленных на социальную адаптацию, поддержание и развитие когнитивных и интеллектуальных функций [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендовано пациентам с ММА проведение психологической поддержки и обучения родителей правилам организации помощи и диетотерапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза [1, 4, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

5.1 Профилактика

- Рекомендована консультация врача-генетика семьям с отягощенным анамнезом по ММА с целью разъяснений генетического риска, обсуждения возможностей пренатальной и преимплантационной диагностики [1].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: учитывая аутосомно-рецессивный тип наследования ММА, для каждой беременности риск рождения ребенка с ММА составляет 25%. С целью проведения пренатальной и преимплантационной диагностики супружеской паре предварительно необходимо пройти обследование на гетерозиготное носительство мутаций в генах MUT, MMAA, MAB, MCEE, CD320, LMBRD, MMADHC, MMACHC, обратившись в специализированные диагностические лаборатории и медицинские центры. Пренатальная диагностика проводится молекулярно-генетическими методами путем исследования ДНК, выделенной из биоптата ворсин хориона и/или клеток амниотической жидкости и/или плодной крови.

- Рекомендовано с целью профилактики развития метаболических кризов информирование родителей (или законных представителей) пациента с ММА о характере заболевания, провоцирующих факторах и предвестниках криза, возможных его последствиях [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендовано пациентам с ММА проводить профилактическую вакцинацию в соответствии с национальным календарем профилактических прививок, включая вакцинацию против гриппа и ротавирусной инфекции с соблюдением возрастных ограничений иммунобиологических препаратов на фоне строгого выполнения диетических и лечебных назначений с целью формирования эффективного иммунного ответа от инфекций и предотвращения развития метаболических кризов [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: вакцинацию целесообразно проводить под контролем специалистов, имеющих опыт работы с пациентами с метаболическими болезнями.

В поствакцинальном периоде следует пристально наблюдать за привитыми с повторным измерением температуры тела, что необходимо для незамедлительного назначения жаропонижающей терапии при диагностировании лихорадки >38,0°C, (парацетамол** или, ибупрофен**).

5.2 Диспансерное наблюдение

- Рекомендовано в процессе комплексного лечения пациентов с ММА осуществлять контроль показателей общего (клинического) анализа крови развернутого, общего белка, Исследование уровня альбумина в крови, преальбумин (Определение соотношения белковых фракций методом электрофореза, Определение соотношения белковых фракций методом высокочувствительного капиллярного электрофореза), глюкозы, ферритина, лактата (молочной кислоты), количественного определения уровня аминокислот в крови (Комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови, Комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии), свободного карнитина. Контролировать параметры кислотно-основного состояния крови (Исследование уровня водородных ионов (рН) крови, Исследование уровня буферных веществ в крови) [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: общий (клинический) анализ крови развернутый контролируется не реже 1 раза в год.

Уровни метионина, треонина, валина, изолейцина в крови в результате лечения должны быть приближены к референсным возрастным значениям). Особенно важно обеспечивать нормальный сывороточный уровень аминокислот с разветвленной углеродной цепью. Так, недостаточное потребление белка и дефицит изолейцина являются причиной развития тяжелого акродерматита и служат основанием для дополнительного введения в рацион питания L-изолейцина в дозе 50-100 мг/сут (продукты питания, содержащие изолейцин в дозировке 50-100 мг в сутки) в зависимости от степени дефицита. Содержание глицина в крови может быть умеренно повышенным.

- Рекомендовано пациентам с подтвержденным диагнозом ММА в процессе комплексного лечения проводить определение почечной экскреции метилмалоновой, 3-гидроксиметилмалоновой, метиллимонной кислот (Комплексное определение содержания органических кислот в моче) с целью своевременного предотвращения развития метаболического криза [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Кратность проведения анализов зависит от состояния пациента.

Количественное определение уровня аминокислот в крови (Комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови, Комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии) - при стабильном состоянии - каждые 3-6 мес.

В период инфекционных заболеваний, метаболического криза определение уровня аминокислот в крови и карнитинов (Комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови, Комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии) осуществляют не реже 1 раза в 7-10 дней, КЩС (Исследование уровня водородных ионов (рН) крови, Исследование уровня буферных веществ в крови) - ежедневно до стабилизации показателей.

- Рекомендовано пациентам с подтвержденным диагнозом ММА определение уровня общего кальция, ионизированного кальция, неорганического фосфора в крови, общего магния в сыворотке крови, активность щелочной фосфатазы, Исследование уровня 25-ОН витамина Д в крови, Исследование уровня паратиреоидного гормона в крови - с целью оценки метаболизма кальция и контроля остеопении [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: исследования проводятся ежегодно

- Рекомендовано пациентам с подтвержденным диагнозом ММА Определение уровня витамина В12 (цианокобаламин) в крови, Исследование уровня фолиевой кислоты, Исследование уровня ферритина в крови с целью оценки нутритивного статуса [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: исследование проводится ежегодно.

- Рекомендовано пациентам с подтвержденным диагнозом ММА Определение активности липазы в сыворотке крови, Определение активности панкреатической амилазы в крови с целью контроля функции поджелудочной железы и своевременного выявления панкреатита [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: исследование проводится не реже 1 раза в 6 месяцев.

- Рекомендовано пациентам с подтвержденным диагнозом ММА исследование уровня креатинина в крови, Исследование уровня мочевины в крови, Исследование уровня мочевой кислоты в крови, Исследование уровня цистатина С в крови, Исследование уровня кальция в моче, Исследование уровня фосфора в моче, Определение белка в моче, Определение альбумина в моче, Определение количества белка в суточной моче с целью оценки почечной функции - не реже 1 раза в год, начиная с 6-летнего возраста или ранее - при нарушении функции почек. Исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга) - при отклонениях от нормы вышеуказанных параметров [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации) следует рассчитывать по формуле (расчетная по формуле Шварца, при повышенной массе тела - по формуле Кокрофта-Голда) - (услуги отсутствуют в Номенклатуре медицинских услуг).

- Рекомендовано для оценки эффективности длительного лечения пациентов с подтвержденным диагнозом ММА использовать референсные показатели содержания патогенетически значимых аминокислот в крови и патологических метаболитов в моче [1, 2, 4, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендовано пациентам с подтвержденным диагнозом ММА осуществлять контроль нутритивного статуса с коррекцией питания в зависимости от состояния пациента и его толерантности к белку [1, 2, 4, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: контроль фактического питания (химического состава рациона) для предупреждения развития дефицитных состояний проводят у детей в реанимационном периоде - ежедневно, у детей первого года жизни - не реже 1 раза в 7-10 дней, у пациентов старше 1 года - 1 раз в 1-3 месяца.

- Рекомендовано проведение электрокардиографии (ЭКГ), эхокардиографии (ЭхоКГ) всем пациентам с подтвержденным диагнозом ММА ежегодно, при необходимости чаще, с целью диагностики кардиомиопатии и нарушений ритма сердца и проведения лечения согласно соответствующим клиническим рекомендациям [1, 4],

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при необходимости, при наличии показаний для исследования - Холтеровского мониторирования сердечного ритма, и/или суточного мониторирования артериального давления (согласно соответствующим клиническим рекомендациям по нарушениям ритма сердца и/или артериальной гипертензии).

- Рекомендовано пациентам с подтвержденным диагнозом ММА проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости и почек (Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), Ультразвуковое исследование почек) по показаниям, в том числе при болях в животе, в связи с возможностью развития панкреатитов и поражения почек [1, 4, 12, 13].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: кратность проведения определяется индивидуально.

- Рекомендован пациентам с подтвержденным диагнозом ММА осмотр врача-офтальмолога при наличии подозрений на поражение органа зрения, в том числе возможного развития атрофии зрительного нерва ежегодно после 6 лет [1, 4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендовано наблюдение пациента с подтвержденным диагнозом ММА после выписки из стационара в амбулаторно-поликлинических условиях врачом-педиатром/врачом-терапевтом/врачом общей практики (семейным врачом), врачом-неврологом, врачом-диетологом, с целью своевременной коррекции терапии при необходимости [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендована консультация врача-генетика пациентам с подтвержденным диагнозом ММА с целью назначения и коррекции диетотерапии, осуществления контроля за её соблюдением; семьям, имеющим родственников с ММА, для планирования деторождения [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: интервалы между визитами должны определяться индивидуально с учетом возраста, тяжести заболевания, стабильности обмена веществ и соблюдения диетотерапии, но не реже 1 раза в год.

- Рекомендован мультидисциплинарный подход к наблюдению и лечению пациентов с подтвержденным диагнозом ММА специалистами разных профилей с целью обеспечения комплексной терапии и своевременной её коррекции при необходимости [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: пациенты наблюдаются врачом-педиатром, врачом-терапевтом, семейным врачом, врачом-генетиком, врачом-неврологом, врачом-диетологом, врачом - травматологом-ортопедом, врачом-эндокринологом/врачом - детским эндокринологом, врачом-кардиологом/врачом - детским кардиологом, врачом-офтальмологом, врачом - сурдологом-оториноларингологом, врачом-стоматологом/врачом - детским стоматологом, врачом-гастроэнтерологом, врачом - аллергологом-иммунологом, врачом-гематологом/врачом - детским гематологом, врачом-психиатром, врачом-реабилитологом, медицинским психологом, логопедом-дефектологом и другими.

Ежегодно пациенты с ММА должны проходить углубленную диспансеризацию и осуществлять необходимые реабилитационные мероприятия (Приложении А3.5).

Родители должны быть обучены правилам организации терапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза. У ребенка при себе всегда должна находиться памятка с указанием неотложных мероприятий в период начинающегося метаболического криза

6. Организация оказания медицинской помощи

Необходимо предусмотреть наблюдение и госпитализацию пациентов в многопрофильное ЛПУ.

Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию:

1. проведение диагностики и лечения, требующие продолжительного (дневное или круглосуточное пребывание) медицинского наблюдения и мониторинга клинико-лабораторных показателей;

2. необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях (в том числе оформление заключения федерального консилиума/врачебной комиссии).

Показания для экстренной госпитализации в медицинскую организацию:

1. острые угрожающие для жизни и развития осложнений состояния, требующие неотложного лечения, в том числе интенсивной терапии, а также круглосуточного медицинского наблюдения и проведения специальных видов обследования и лечения.

Показания к выписке пациента из медицинской организации:

1. отсутствие угрозы для жизни пациента и угрозы развития осложнений, требующих неотложного лечения при завершение диагностических мероприятий.

2. стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей патологического процесса, отсутствие необходимости в продолжительном медицинском наблюдении (дневное или круглосуточное пребывание);

3. выполнен план обследования и лечения пациента, даны рекомендации по дальнейшему наблюдению и лечению.

4. необходимость перевода пациента в другое медицинское учреждение или учреждение социального обеспечения.

ГАРАНТ:

Нумерация разделов приводится в соответствии с источником

6.2 Принципы организации медицинской помощи пациентам с МА

Постановка диагноза ММА ставит много вопросов перед родственниками пациента и перед специалистами, работающими с такими пациентами. Многочисленные проблемы, возникающие при обнаружении и развитии заболевания, требуют грамотной организации процесса оказания медицинской помощи при участии мультидисциплинарной команды специалистов и соблюдения основных принципов и подходов к ее оказанию.

Данные принципы должны соблюдаться на любом этапе оказания медицинской помощи, как в момент постановки диагноза, так и на любом этапе наблюдения пациента.

1) Пациент и его представители должны получать полную информацию о заболевании, его течении, патогенезе, прогнозах, осложнениях и методах возможной терапии.

2) Диагноз ММА подразумевает возможность оказания первичной, специализированной и паллиативной помощи на всех этапах заболевания.

3) При постановке диагноза ММА, семья должна быть направлена к специалисту, имеющему опыт работы с пациентами с ММА, обладающего современной информацией о течении заболевания и возможности участия в клинических испытаниях (новых лекарственных препаратов и/или технических устройств). Также важным является информирование семей о существующих общественных организациях, работающих с этой группой пациентов.

4) К наблюдению за пациентом с ММА должна быть привлечена мультидисциплинарная команда специалистов в составе: врача-педиатра, врача-терапевта, семейного врача, врача-генетика, врача-невролога, врача-диетолога, врача - травматолога-ортопеда, врача-эндокринолога/врача - детского эндокринолога, врача-кардиолога/врача - детского кардиолога, врача-офтальмолога, врача - сурдолога-оториноларинголога, врача-стоматолога/врача - детского стоматолога, врача-гастроэнтеролога, врача - аллерголога-иммунолога, врача-гематолога/врача - детского гематолога, врача-психиатра, врача-реабилитолога, медицинского психолога, логопеда-дефектолога и других. Другие специалисты должны привлекаться по мере возникновения специфических проблем.

Комментарии: В круг обязанностей врача-генетика входит обследование и постановка диагноза, информирование семьи о заболевании, составление плана многопрофильного наблюдения, наблюдение за пациентом, оценка динамики и степень прогрессирования заболевания при регулярных осмотрах, назначение поддерживающей терапии.

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

Прогноз состояния и уровня психического развития пациента зависит от тяжести заболевания, наличия инсультоподобных состояний, вовлечения в патологический процесс внутренних органов (почки, сердце, поджелудочная железа), а также сроков начала специализированной терапии и качества лечения, способного предупредить приступы метаболической декомпенсации.

Критерии оценки качества медицинской помощи

N	Критерии качества	Оценка выполнения
1.	Выполнено определение уровня аминокислот и органических кислот в сыворотке крови (пропионилкарнитина (С3), свободного карнитина (С0) (Исследование уровня свободного L-карнитина методом тандемной масс-спектрометрии в крови), глицина в крови; количественного определения 3-метилмалоновой, метиллимонной, 3-гидрокси-n-валериановой кислот в моче (Комплекс исследований для диагностики органических ацидурий)) и патологических метаболитов в моче (Комплексное определение содержания органических кислот в моче, Комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови, Комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии) при установлении диагноза и далее не реже 1 раз в год	да/нет
2.	Проведен молекулярно-генетический анализ при постановке диагноза	да/нет
3.	Проведена консультация врача-генетика при постановке диагноза	да/нет
4.	Назначена диетотерапия при установленном диагнозе ММА, далее контроль не реже 1 раза в год	да/нет
5.	Назначено лечение #левокарнитином при наличии медицинских показаний и отсутствии противопоказаний	да/нет
6.	Выполнены мероприятия по коррекции диетотерапии и проведению интенсивной терапии при метаболическом кризе	да/неТ

Список литературы

1. Baumgartner, M.R., , F., Dionisi-Vici, C. et al. Proposed guidelines for the diagnosis and management of methylmalonic and propionic acidemia. Orphanet J Rare Dis 9, 130 (2014). с

2. Chapman K.A., Gramer G., Viall S. et al. Incidence of maple syrup urine disease, propionic acidemia, and methylmalonic aciduria from newborn screening data Mol. Genet. Metab. Rep., 15 (2018), pp. 106-109

3. Saudubray J.M., Baumgartner M.R., Walter J. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment (6th ed.), Springer, Berlin, Germany (2016) 658p

4. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Боровик Т.Э., Ладодо К.С., Бушуева Т.В., Маслова О.И., Кузенкова Л.М., Журкова Н.В., Звонкова Н.Г. и др. Диетотерапия при наследственных болезнях аминокислотного обмена Методическое письмо. Москва. 2013. 97 с.

5. Nyhan WL, Fawcett N, Ando T, Rennert OM, Julius RL. Response to dietary therapy in B12 unresponsive methylmalonic acidemia. Pediatrics. 1973 Mar;51(3):539-48

6. Dudley J, Allen J, Tizard J, McGraw M. Benign methylmalonic acidemia in a sibship with distal renal tubular acidosis. Pediatr Nephrol. 1998;12:564-6.

7. С.В. Михайлова, Е.Ю. Захарова, А.С. Петрухин: Нейрометаболические заболевания у детей и подростков. Диагностика и подходы к лечению. Москва, издательство "Литтерра" 2019, 34-36 с.

8. Shchelochkov OA, Carrillo N, Venditti C. Propionic Acidemia. 2012 May 17 [updated 2016 Oct 6]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Mirzaa G, Amemiya A, editors. GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2021. PMID: 22593918.

9. Coman D, Huang J, McTaggart S, Sakamoto O, Ohura T, McGill J, Burke J. Renal transplantation in a 14-year-old girl with vitamin B12-responsive cblA-type methylmalonic acidaemia. Pediatr Nephrol. 2006;21:270-3

10. S, Garcia-Cazorla A, Valayannopoulos V. et al.The phenotypic spectrum of organic acidurias and urea cycle disorders. Part 1: the initial presentation. J Inherit Metab Dis. 2015 Nov;38(6):1041-57. doi: 10.1007/s10545-015-9839-3. Epub 2015 Apr 15. Erratum in: J Inherit Metab Dis. 2015 Nov;38(6):1155-6

11. Fowler B, Leonard JV, Baumgartner MR. Causes of and diagnostic approach to methylmalonic acidurias. J Inherit Metab Dis. 2008;31:350-360. doi: 10.1007/s10545-008-0839-4.

12. EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Amsterdam 2020. ISBN 978-94-92671-07-3. EAU Guidelines Office, Arnhem, The Netherlands. http://uroweb.org/guidelines/compilations-of-all-guidelines/

13. Haijes HA, Jans JJM, Tas SY. Et al. Pathophysiology of propionic and methylmalonic acidemias. Part 1: Complications. J Inherit Metab Dis. 2019 Sep;42(5):730-744

14. Methylmalonic Acidemia (https://www.newenglandconsortium.org/methyl)

15. Brismar J, Ozand PT. CT and MR of the brain in disorders of the propionate and methylmalonate metabolism. AJNR Am J Neuroradiol. 1994 Sep;15(8):1459-73

16. Picca S, Bartuli A, Dionisi-Vici C: Medical management and dialysis therapy for the infant with an inborn error of metabolism. Semin Nephrol 2008, 28:477-480.

17. F, Garbade SF, Zwickler T et al. Prediction of outcome in isolated methylmalonic acidurias: combined use of clinical and biochemical parameters. J Inherit Metab Dis 2009, 32:630-639

18. Haijes, H.A., Jans, J.J.M., van der Ham, M. et al. Understanding acute metabolic decompensation in propionic and methylmalonic acidemias: a deep metabolic phenotyping approach. Orphanet J Rare Dis 15, 68 (2020). https://doi.org/10.1186/s13023-020-1347-3

19. MP 2.3.1.2432-08 "Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации" (утв. Главным государственным санитарным врачом РФ 18 декабря 2008 г.).

20. Manoli I, Sloan JL, Venditti CP. Isolated Methylmalonic Acidemia. 2005 Aug 16 [updated 2016 Dec 1]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Mirzaa G, Amemiya A, editors. GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2021. PMID: 20301409.

21. Kiykim E, Oguz O, Duman C, Zubarioglu T, Cansever MS, Zeybek ACA. Long-term N-carbamylglutamate treatment of hyperammonemia in patients with classic organic acidemias. Mol Genet Metab Rep. 2021 Jan 30;26:100715.

22. Lubrano, R., Elli, M., Rossi, M., Travasso, E., Raggi, C., Barsotti, P., ... Berloco, P. (2007). Renal transplant in methylmalonic acidemia: could it be the best option? Pediatric Nephrology, 22(8), 1209-1214.doi:10.1007/s00467-007-0460-z

23. UCD GUIDELINE - 1st REVISION 2018 - AWMF https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/027-006l_S3_Diagnostik-Therapie-Harnstoffzyklusstoerungen_2018-06.pdf

24. Arbeiter AK, Kranz B, Wingen AM. et al. Continuous venovenous haemodialysis (CVVHD) and continuous peritoneal dialysis (CPD) in the acute management of 21 children with inborn errors of metabolism. Nephrol Dial Transplant 2010, 25:1257-1265.

25. Jiang YZ, Zhou GP, Wu SS, Kong YY, Zhu ZJ, Sun LY. Safety and efficacy of liver transplantation for methylmalonic acidemia: A systematic review and meta-analysis. Transplant Rev (Orlando). 2021 Jan;35(1):100592

26. Molema F, Martinelli D, F, S, Tangeraas T, de Koning B, Dionisi-Vici C, Williams M; additional individual contributors of MetabERN. Liver and/or kidney transplantation in amino and organic acid-related inborn errors of metabolism: An overview on European data. J Inherit Metab Dis. 2021 May;44(3):593-605

27. Oishi, K., Arnon, R., Wasserstein, M. P., & Diaz, G. A. (2016). Liver transplantation for pediatric inherited metabolic disorders: Considerations for indications, complications, and perioperative management. Pediatric Transplantation, 20(6), 756-769. doi:10.1111/petr.12741

28. Rafique M. Emerging trends in management of propionic acidemia. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2014 Apr;58(3):237-42.

29. Skovby, F., Harper, J. & Mahoney, M. 858 oral treatment of inherited vitamin b12-responsive methylmalonic acidemia (MMA). Pediatr Res 19, 253 (1985). https://doi.org/10.1203/00006450-198504000-00888

30. Zwickler T, Lindner M, Aydin HI, Baumgartner MR, Bodamer OA, Burlina AB, Das AM, DeKlerk JB, G, S, Guffon N, Maier EM, Morava E, Geb S, Schwahn B, Walter JH, Wendel U, Wijburg FA, E, S, F. Diagnostic work-up and management of patients with isolated methylmalonic acidurias in European metabolic centres. J Inherit Metab Dis. 2008 Jun;31(3):361-7. doi: 10.1007/s10545-008-0804-2

31. Guidelines for the diagnosis and management of methylmalonic acidaemia and propionic acidaemia: First revision Patrick Forny, Friederike , Diana Ballhausen, Anupam Chakrapani, Kimberly A. Chapman, Carlo Dionisi-Vici, Marjorie Dixon, Sarah C. , Stephanie Grunewald First published: 17 February 2021

32. Touati G, Valayannopoulos V, Mention K, de Lonlay P, Jouvet P, Depondt E, Assoun M, Souberbielle JC, Rabier D, Ogier de Baulny H, Saudubray JM. Methylmalonic and propionic acidurias: management without or with a few supplements of specific amino acid mixture. J Inherit Metab Dis. 2006 Apr-Jun;29(2-3):288-98. doi: 10.1007/s10545-006-0351-7

33. "Nutrition Management of inherited Metabolic Diseases" Laurie E.Bern, Fran Rohr, Joanna R.Helm 2015 DOI 10.1007/978-3-319-14621-8

34. V Reid Sutton, MDSihoun Hahn, MD, PhD Elizabeth TePas, MD, MS Metabolic emergencies in suspected inborn errors of metabolism: Presentation, evaluation, and management last updated: Jun 26, 2020.https://www.uptodate.com/contents/metabolic-emergencies-in-suspected-inborn-errors-of-metabolism-presentation-evaluation-and-managemen

35. Peter Yorgin, MD, Robert Mak, MD, PhD Approach to the child with metabolic acidosis https://www.uptodate.com/contents/approach-to-the-child-with-metabolic-acidosis?search=patient%20education%20organic%20acidemias&source=search_result&selectedTitle=8~39&usage_type=default&display_rank=8

36. Chen CY, Tsai TC, Lee WJ, Chen HC. Continuous hemodiafiltration in the treatment of hyperammonemia due to methylmalonic acidemia. Ren Fail. 2007;29(6):751-4. doi: 10.1080/08860220701460426

Президент Ассоциации медицинских генетиков чл.-корр. РАН, д.м.н., директор ФГБНУ "МГНЦ"

С.И. Куцев

Президент Союза педиатров России академик РАН, д.м.н., заведующая кафедрой факультетской педиатрии ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России

Л.С. Намазова-Баранова