Приложение G (справочное). Пирогенность, опосредованная материалом

Приложение G
(справочное)

Пирогенность, опосредованная материалом

Пирогенность - это способность химического агента или другого вещества вызывать фебрильную ответную реакцию. Пирогенные реакции могут быть опосредованы материалом, эндотоксином или другими веществами, например компонентами грамположительных бактерий и грибов. Настоящий стандарт распространяется на пирогенность, опосредованную материалом.

Исследование новых МИ на пирогенность методами in vivo не является необходимым. Материалы, содержащие вещества, которые ранее вызывали пирогенный ответ, и/или новые химические объекты с неизвестным пирогенным потенциалом оценивают на наличие пирогенности, опосредованной материалом. Если МИ состоит из нескольких компонентов, то проводят исследование на пирогенность всех составляющих его компонентов. Контаминация эндотоксинами может быть источником пирогенной реакции, которую следует отличать от пирогенной реакции, опосредованной материалом.

Пирогенность, опосредованная эндотоксином.

Пирогенность этого типа, вызванная биологически активным эндотоксином грамотрицательных бактерий, являющимся контаминацией процесса производства МИ, как правило, вызывает повышение температуры. Пирогенность этого типа оценивают путем измерения количества эндотоксина в МИ эндотоксин-специфичным LAL-тестом (лизат амебоцитов мечехвоста) без проведения исследования на кроликах (см. [3]).

Пирогенность, опосредованная материалом.

Пирогенность этого типа возникает по причине факторов, не связанных с эндотоксинами. Ниже приведен перечень веществ, которые вызывают пирогенную реакцию, не являясь эндотоксинами:

- эндогенные пирогены (например, IL-1, IL-6, TNF, INF-);

- простагландин;

- индукторы (например, полиадениловая, полиуридиловая, полибионосиновая и полирибоцитидиловая кислоты);

- вещества, нарушающие функцию терморегулирующих центров (например, ЛСД, кокаин, морфий);

- разъединяющие агенты оксидативной фосфориляции (например, 4, 6-динитро-о-крезол, динитрофенол, пикриновая кислота);

- N-фенил--нафтиламин и альдо--нафтиламин (механизм фибриллярной ответной реакции неизвестен);

- бактериальные экзотоксины (например, TSST-1, SEA, Spe F, Spe С);

- нейромедиаторы (например, норадреналин, серотонин);

- в некоторых случаях, например металлы, как соли никеля.

Для определения пирогенности, опосредованной материалом, рекомендуется проводить исследование на кроликах, которое имеет широкий диапазон обнаружения пирогенной активности. Методы исследования пирогенности на кроликах приведены в Фармакопее США, Европейской Фармакопее, Фармакопее Японии. Для определения пирогенности, опосредованной материалом, LAL-тест не применяют. В случае разработки и утверждения других методов определения пирогенности, вызванной не эндотоксинами, их следует применять в качестве замены исследования на кроликах.

Применяют пробы, основанные на цитокинном выбросе моноцитами/макрофагами, которые способны обнаружить пирогенность, связанную с составляющими грамотрицательных и грамположительных бактерий и грибов. Следует учитывать, что данные пробы для определения пирогенности, опосредованной материалом, методами in vitro не стандартизованы.