Клинические рекомендации "Болезнь Паркинсона, вторичный паркинсонизм и другие заболевания, проявляющиеся синдромом паркинсонизма" (утв. Министерством здравоохранения РФ, 2021 г.)

Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций
Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата
Приложение Б. Алгоритмы действий врача
Приложение В. Информация для пациента
Приложение Г1-ГN. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведенные в клинических рекомендациях

Приложение Г1. Унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона международного общества расстройств движений (MDS UPDRS)

Клинические рекомендации
"Болезнь Паркинсона, вторичный паркинсонизм и другие заболевания, проявляющиеся синдромом паркинсонизма"
(утв. Министерством здравоохранения РФ, 2021 г.)

ГАРАНТ:

О клинических рекомендациях (протоколах лечения) см. справку

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: G20. G21.1. G21.2. G21.4. G23.1-23.3. G23.8

Возрастная группа: Взрослые

Год утверждения: 2021

Год окончания действия :2023

Разработчик клинической рекомендации:

- Всероссийское общество неврологов

- Национальное общество по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений

- Межрегиональная общественная организация Общество специалистов по функциональной и стереотаксической нейрохирургии

- Союз реабилитологов России

- Ассоциация нейрохирургов России

Список сокращений

АДР - агонисты дофаминовых рецепторов

БП - болезнь Паркинсона

ГЭЧС - гиперэхогенность черной субстанции

ДТЛ - деменция с тельцами Леви

ДС - дневная сонливость

Ингибиторы МАО-В - Моноаминоксидазы (тип B)

Ингибиторы КОМТ (ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы) - (АТХ: прочие дофаминергические препараты)

ИХЭ - антихолинэстеразные средства

КР - когнитивными расстройствами

КБД - кортикобазальная дегенерация

КТ - компьютерная томография

КПТ - когнитивно-поведенческая терапия

МСА - мультсистемная атрофия

МРТ - магнитно-резонансная томография

МКФ - международная классификация функционирования, ограничений жизнедеятельности и здоровья

НЗ - непроизвольные засыпания

НИК - синдром нарушения импульсного контроля

ОФЭКТ - однофотонная эмиссионная компьютерная томография

ПНП - прогрессирующий надъядерный паралич

пвЛВД - поведенческий вариант лобно-височной дегенерации

ППА - первичная прогрессирующая афазия

ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография

ПТКМС - повторная транскраниальная магнитная стимуляция

РПБДГ - расстройство поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз

СП - сосудистый паркинсонизм

СДД - синдром дофаминовой дисрегуляции

СБН - синдром беспокойных ног

СИОЗ - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

СИОЗСН - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (АТХ: другие антидепрессанты)

ТЦА - трициклические антидепрессанты

ЦВЗ - цереброваскулярное заболевание

ЧМТ - черепно-мозговая травма

УКР - умеренные когнитивные расстройства

DBS - deep brain stimulation (глубокая стимуляция мозга)

GDNF - glial cell line-derived neurotrophic factor (глиальный нейротрофический фактор)

GPi - globus pallidus pars interna (внутренний сегмент бледного шара)

MDS - Международное общество изучения расстройств движения и болезни Паркинсона

MDS UPDRS - Унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона Международного общества расстройств движений

VIM - ventral intermediate nucleus (вентральное промежуточное ядро таламуса)

STN - subthalamic nucleus (субталамическое ядро)

Термины и определения

Гипокинезия - облигатный признак паркинсонизма, который включает 3 основных компонента:

брадикинезию - замедленность движений, истощаемость повторяющихся движений;

олигокинезию - обеднение рисунка движений (отсутствие содружественных движений рук при ходьбе - ахейрокинез, гипомимия, микробазия, гипофония),

акинезию - затруднение инициации движений, застывания.

Тремор покоя - ритмичное дрожание с частотой 3-6 Гц, вовлекающий дистальные отделы, уменьшающееся или исчезающее при движении.

Мышечная ригидность - повышение мышечного тонуса по пластическому типу, определяемое как сопротивление при пассивных движениях.

Постуральная неустойчивость - неспособность удерживать равновесие при изменении позы.

Нарушения ходьбы - ходьба медленная, "шаркающая", с укорочение длины шага, наличием застываний и пропульсий.

Застывания при ходьбе - затруднение инициации движений, "залипания" при ходьбе.

Феномен "истощение конца дозы" препаратов допа и ее производных - значительное усиление выраженности моторных симптомов к окончанию действия очередной дозы препарата допа и ее производные.

Феномен "включения-выключения" - резкие чередования состояний активности (действия препаратов допа и ее производных) и обездвиженности (отсутствие действия препаратов допа и ее производных).

Феномен непредсказуемых флуктуаций эффекта разовой дозы препаратов допа и ее производных - развитие периодов "выключения" без очевидной связи со временем приёма препарата допа и ее производные.

Феномен замедленного наступления или отсутствие эффекта разовой дозы препаратов допа и ее производных - отсроченное наступление действия (>60 минут) препарата допа и ее производные.

Дискинезии пика дозы - быстрые хореиформные или дистонические движения, обычно, более выраженные в верхней части тела, возникающие на фоне максимального действия принятой дозы препарата допа и ее производные.

Двухфазные дискинезии - дискинезии в начале и в конце действия каждой дозы препарата допа и ее производные и исчезают в период ее максимального эффекта.

Дистония периода "выключения" - дистония в периоде "выключения" с развитием фиксированных, болезненных патологических поз и наиболее часто наблюдаются в стопах, может носить сегментарный или генерализованный характер.

Трансфер - перемещение с одной поверхности на другую или из одного исходного положения в другое (повороты в кровати, присаживание из положения лежа, вставание, пересаживание на другое кресло и др.).

Глубокая стимуляция мозга (deep brain stimulation) - метод нейрохирургического лечения болезни Паркинсона, заключающийся в воздействии импульсным электрическим током при помощи автономной полностью имплантируемой системы, состоящей из электродов, соединенных с генератором импульсов.

Таламотомия - метод деструктивного нейрохирургического вмешательства при болезни Паркинсона, заключающаяся в разрушении определенных ядер таламуса.

Паллидотомия - метод деструктивного нейрохирургического вмешательства при болезни Паркинсона, заключающаяся в разрушении внутреннего сегмента бледного шара.

Радиохирургия - метод неинвазивного деструктивного воздействия на подкорковые структуры головного мозга при помощи Гамма-ножа.

Фокусированный ультразвук - это современная малоинвазивная медицинская технология, используемая для ультразвуковой термодеструкции определенных структур головного мозга.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Паркинсонизм - синдром проявляющейся сочетанием гипокинезии с мышечной ригидностью, тремором покоя и постуральной неустойчивостью, обычно связанный с поражением базальных ганглиев и их связей.

Основная причина паркинсонизма - болезнь Паркинсона.

Болезнь Паркинсона (БП) - мультисистемное нейродегенеративное заболевание, при котором развиваются моторные и немоторные нарушения, приводящие к социальной, бытовой и профессиональной дезадаптации, снижению повседневной активности и качества жизни.

Вторичный паркинсонизм является осложнением другого заболевания известной этиологии (сосудистого повреждения мозга, травмы, опухоли, гидроцефалии, лекарственной терапии и токсических факторов).

Паркинсонизм при других мультисистемных нейродегенеративных заболеваниях развивается при мультифокальном поражении ЦНС с вовлечением как экстрапирамидной, так и других систем мозга.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

1.2.1. Этиология и патогенез болезни Паркинсона

Эволюция взглядов о причинах БП отражала уровень развития неврологии и медико-биологических наук в целом и прошла сложный путь от представлений об исключительно экзогенной природе болезни до признания (и временами абсолютизации) роли генетических факторов в ее этиологии. На сегодняшний день твердо установлена значимость как экзогенных, так и эндогенных механизмов в развитии БП, причем в разных возрастных группах соотношение этих факторов различно [1].

Согласно современным представлениям, около 5-7% случаев БП представлены наследственными (моногенными) формами, тогда как большинство случаев являются спорадическими и имеют мультифакториальную природу. В основе спорадических случаев БП может лежать взаимодействие генетических факторов и экзогенных воздействий, в совокупности определяющих характер процессов клеточной детоксикации и репарации, кругооборота ксенобиотиков, энергетического и нейротрансмиттерного метаболизма у конкретного индивидуума [2].

Патоморфологически при болезни Паркинсона характерно снижение численности дофаминергических нейронов в компактной части черной субстанции, приводящее к уменьшению содержания дофамина в полосатом теле, что, в свою очередь, вызывает дисфункцию нейронов других базальных ганглиев, прежде всего растормаживание и избыточную активность нейронов внутреннего сегмента бледного шара и ретикулярной части черной субстанции. Это приводит к торможению таламокортикальных нейронов и дефициту активации нейронов дополнительной моторной коры, с которым связывают развитие основных проявлений БП [1]. Клинико-патоморфологические сопоставления показывают, что первые симптомы болезни появляются, когда численность нейронов компактной части черной субстанции снижается более чем на 50%, а содержание дофамина в стриатуме падает более чем на 80% [4].

Помимо дофаминергических нейронов черной субстанции при БП дегенерации подвергаются и другие группы нейронов, в том числе нейроны дорсального ядра блуждающего нерва, нейроны обонятельной луковицы, норадренергические нейроны голубого пятна, серотонинергические нейроны ядер шва, холинергические нейроны ядра Мейнерта, а также нейроны коры больших полушарий и некоторые вегетативные сплетения. В силу этого, помимо дефицита дофамина, возникает дисфункция серотонинергических, норадренергических и холинергических систем. С поражением экстранигральных структур связаны такие проявления болезни как аносмия, вегетативная недостаточность, депрессия, деменция [1]. Таким образом, БП с определенной точки зрения можно рассматривать как мультисистемную дегенерацию.

1.2.2. Этиология и патогенез вторичного паркинсонизма

Наиболее частым вариантом вторичного паркинсонизма является лекарственный паркинсонизм. Патогенетический эффект антипсихотических средств связывают с нарушением дофаминергической передачи на фоне блокады постсинаптических рецепторов, а также токсическим эффектом препаратов. Риск развития нейролептического паркинсонизма увеличивается с повышением дозы антипсихотического средства (более 3 месяца), а также специфичностью его связывания с Д2-дофаминовыми рецепторами в сочетании со слабой холинолитической активностью и низкой аффинностью к серотониновым рецепторам, что характерно для типичных антипсихотических средств - галоперидол**, трифтазин, перфеназин**. Прием препаратов из группы диазепины, оксазепины, тиазепины и оксепины (клозапин, кветиапин**, оланзапин**), и другие антипсихотические средства арипипразол) сопряжен с меньшим риском развития симптомов паркинсонизма. Чаще наблюдается у лиц женского пола, пожилого возраста, имеющих фоновую органическую патологию или черепно-мозговую травму в анамнезе, а также наследственную предрасположенность по экстрапирамидной патологии. Развитие паркинсонизма встречается также на фоне приема метоклопрамида**, тетрабеназина**, флунаризина, циннаризина, антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗ), производных жирных кислот, карбамазепина**, фенитоина**, циклоспорина** [5].

Сосудистый паркинсонизм (СП) связан с диффузным поражением белого вещества в глубинных отделах полушарий, либо двухсторонним мультилакунарным поражением базальных ганглиев (как осложнение церебральной микроангиопатии у пациентов с артериальной гипертензией, амилоидной ангиопатией, васкулитами, сенильным атеросклерозом и др.). Иногда развитию СП предшествует один или несколько эпизодов инсультов, при этом экстрапирамидная симптоматика может развиваться в остром периоде или отсрочено - спустя несколько месяцев после инсульта, иногда на фоне регресса пирамидных или мозжечковых нарушений, обладающих способностью "маскировать" симптомы паркинсонизма. Начало СП может быть острым, но чаще бывает подострым или хроническим [5, 6].

Токсический паркинсонизм может быть вызван отравлением марганцем, в частности употреблением марганецсодержащих наркотиков на основе эфедриноподобных препаратов, цианидами, пестицидами, фторорганическими соединениями [7].

1.2.3. Этиология и патогенез паркинсонизма при мультисистемных нейродегенеративных заболеваниях

К частым мультисистемным нейродегенеративным заболеваниям ("паркинсонизм-плюс", атипичный паркинсонизм) относят мультисистемную атрофию (MCA), прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП), деменцию с тельцами Леви (ДТЛ), кортикобазальную дегенерацию (КБД).

Мультисистемная атрофия (MCA) представляет собой нейродегенеративное заболевание с неуклонно прогрессирующим течением, которое приводит к гибели пациента в среднем спустя 9 лет после возникновения первых клинических проявлений. В дегенеративный процесс вовлекаются преимущественно базальные ганглии, нижние оливы, мост, мозжечок, боковые рога спинного мозга и ядро Онуфа в крестцовом отделе спинного мозга, что клинически проявляется различными сочетаниями паркинсонизма, мозжечковой атаксии, вегетативной недостаточности и пирамидного синдрома. Несмотря на многочисленные исследования, на сегодняшний день понимание процессов, лежащих в основе патогенеза МСА, остается неполным. Получены данные, указывающие на особую роль накопления токсичных форм (синуклеинопатии) в клетках запускает целый каскад патологических реакций. Особую роль при МСА, по-видимому, играют митохондриальная недостаточность, нарушение процессов аутофагии и уменьшение трофической поддержки аксонов вследствие уменьшения экспрессии GDNF (глиальный нейротрофический фактор). Поражение олигодендроглии приводит к вторичной дегенерации нейронов и, как следствие, к запуску процесса нейровоспаления, включая активацию микроглии и выброс цитокинов. Токсичный далее может распространяться прионоподобным путем в другие функционально связанные области головного мозга, приводя к мультисистемному поражению. Мультисистемная атрофия традиционно считалась спорадической формой нейродегенерации, но в литературе приводятся лишь единичные описания семейных случаев как с аутосомно-доминантным, так и с аутосомно-рецессивным наследованием [8].

Прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП) входит в группу нейродегенеративных заболеваний, общей чертой которых является накопление в клетках головного мозга патологического фосфорилированного тау-протеина, образующего нейрофибриллярные клубочки и нейропильные нити. В основе ПНП лежит селективная гибель отдельных групп нейронов и глиальных клеток в различных областях мозга, прежде всего в стволе и базальных ганглиях. Семейные случаи крайне малочисленны [9].

Деменцию с тельцами Леви (ДТЛ) можно отнести к группе синуклеинопатий, куда также относятся БП и мультисистемная атрофия. Макроскопически у большинства больных ДТЛ, как и при множестве других нейродегенеративных заболеваниях, выявляется диффузная атрофия мозга с расширением корковых борозд и боковых желудочков, хотя в среднем она менее выражена, чем при БА. Об этом же свидетельствуют и данные нейровизуализации, хотя и при ДТЛ, и при БА следует отметить крайнюю вариабельность степени церебральной атрофии. Развитие деменции при ДТЛ ассоциируется с дегенеративным процессом неокортексе и лимбической коре, прежде всего в передней поясной, парагиппокампальной извилинах, лобной и теменной коре. Как показывают современные методы функциональной нейровизуализации, уже на раннем этапе возникает снижение функции (гипометаболизм/гипоперфузия) затылочной коры, что может служить одним из дифференциально-диагностических признаков, отличающих ДТЛ от БА. Таким образом, дисфункция затылочной коры, которая может ассоциироваться с ранним развитием зрительно-пространственных нарушений, по-видимому, связана с нарушением нейрохимических процессов (например, холинергической денервацией). Развитие паркинсонизма, наблюдаемое у большинства больных ДТЛ, связано с вовлечением в дегенеративный процесс черной субстанции и полосатого тела, расстройство сна с поражением стволовых структур. Развитие вегетативной дисфункции объясняется как поражением стволовых ядер, так и вовлечением периферических вегетативных структур, что уже на раннем этапе заболевания ведет к вегетативной денервации сердца. Большинство случаев ДТЛ носит спорадический характер, тем не менее, складывается впечатление, что семейные случаи при ДТЛ встречаются чаще, чем при БА или сосудистой деменции [10].

Кортикобазальная дегенерация (КБД) - спорадическое дегенеративное заболевание ЦНС, вовлекающее преимущественно лобно-теменную кору и черную субстанцию, реже - стриатум, вентролатеральный таламус, ядра среднего мозга, зубчатые ядра мозжечка, нижние оливы [11].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

1.3.1. Эпидемиология болезни Паркинсона

Согласно популяционным исследованиям распространенность БП составляет от 120 до 180 на 100000 населения, заболеваемость - от 12 до 20 на 100000 населения [12]. До 50 лет БП встречается редко, но с возрастом показатели распространенности и заболеваемости неуклонно растут, причем у лиц старше 70 лет заболеваемость достигает 55 на 100000 в год [13, 14], а у лиц старше 85 лет - 220-304 на 100000 в год [15, 16]. Распространенность БП среди лиц старше 65 лет достигает 1-2% [17, 18]. Небольшое популяционное исследование, проведенное в Солнечногорском районе Московской области, показало, расчетная распространенность БП составила 139,9 случаев на 100000 населения, а заболеваемость - 16,3 случая на 100000 населения в год [19, 20, 21, 22].

БП несколько чаще встречается у мужчин. Соотношение заболеваемости у мужчин и женщин варьирует от 1,1 до 1,8, составляя в среднем 1,2-1,3. После 70 лет различия в заболеваемости между мужчинами и женщинами возрастают [23]. В большинстве эпидемиологических исследований показана относительная стабильность заболеваемости БП и тенденция к увеличению распространенности БП, связанная с "постарением" населения и улучшением выживаемости пациентов с БП. Предполагают, что в развитых странах указанная тенденция может привести к тому, что численность пациентов с БП увеличится в ближайшие десятилетия в 2-3 раза [24].

1.3.2. Эпидемиология вторичного паркинсонизма

Чаще всего лекарственный паркинсонизм связан с применением антипсихотических средств и развивается у 15-60% пациентов, принимающих эти препараты [25]. Заболеваемость нейролептическим паркинсонизмом составляет 2,1-4,3 на 100000 населения [26].

Сосудистый паркинсонизм (СП) относится к достаточно редким вариантам паркинсонизма. На его долю приходится не более 3-6% случаев паркинсонизма. Сочетание тех или иных признаков сосудистого заболевания и дегенеративного поражения головного мозга наблюдается в 4 раза чаще, чем истинный СП. Синдром паркинсонизма выявляется у 11% пациентов с ишемическими инсультами и 14% пациентов с "подкорковой" формой дисциркуляторной энцефалопатии, что может свидетельствовать о более широком распространении СП, особенно легких форм, чем это принято считать в последние годы [27, 28]. Более того, отдельные паркинсонические симптомы, не позволяющие согласно общепринятым критериям диагностировать синдром паркинсонизма, выявляются у 36% пациентов с ишемическими инсультами, в т.ч. брадикинезия - у 45% пациентов с лакунарными инфарктами и 7% пациентов с территориальными инфарктами [6].

1.3.3. Эпидемиология паркинсонизма при мультисистемных нейродегенеративных заболеваниях

Паркинсонизм при других мультисистемных нейродегенеративных заболеваниях составляет не более 10% всех случаев паркинсонизма. Распространенность прогрессирующего надъядерного паралича (ПНП), мультисистемной атрофии (МСА), деменции с тельцами Леви (ДТЛ), кортикобазальной дегенерации (КБД) не превышает 10 случаев на 100000 населения, а заболеваемость составляют около 1 на 100000 населения в год [29]. КБД встречается реже ДТЛ, ПНП и МСА, ее распространенность не превышает 5 человек на 100000 [30]. Возраст начала МСА колеблется в диапазоне 50-60 лет, КБД - 55-65, средний возраст дебюта ПНП составляет 62,9 года (диапазон 44-75 года), ДТЛ - 70 лет (65-75 лет). Гендерные различия при атипичном паркинсонизме незначительны, вместе с тем при КБД отмечается небольшое преобладание женщин, а ДТЛ чаще встречается у мужчин (соотношение 1,5:1) [31].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

Кодирование осуществляется по классу VI "Болезни нервной системы" (G)

G 20 Болезнь Паркинсона

G 21.1 Другие формы вторичного паркинсонизма, вызванного лекарственными

средствами

G 21.2 Вторичный паркинсонизм, вызванный другими внешними факторами

G 21.4 Сосудистый паркинсонизм

G 23.1 Прогрессирующий надъядерная офтальмоплегия (Стила-Ричардсона-Ольшевского)

G 23.2 Множественная системная атрофия, паркинсонический тип

G 23.3 Множественная системная атрофия, мозжечковый тип

G 23.8 Другие уточненные дегенеративные болезни базальных ганглиев

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

По этиологическому признаку паркинсонизм [19] может быть подразделен на:

Первичный паркинсонизм

Болезнь Паркинсона (80%)

Юношеский паркинсонизм

Вторичный (симптоматический) паркинсонизм

Сосудистый паркинсонизм

Лекарственный паркинсонизм

Токсические энцефалопатии

Постэнцефалитический паркинсонизм

Гидроцефалия

Опухоли

Посттравматический паркинсонизм

Метаболические энцефалопатии (печеночная недостаточность, гипотиреоз)

Паркинсонизм при других дегенеративных и наследственных заболеваниях ЦНС

Спорадические заболевания

Мультисистемная атрофия

Прогрессирующий надъядерный паралич (болезнь Стила-Ричардсона-Ольшевского)

Деменция с тельцами Леви

Кортикобазальная дегенерация

Болезнь Альцгеймера

Болезнь Крейтцфельдта-Якоба

Наследственные заболевания

Болезнь Гентингтона

Спиноцеребеллярные дегенерации

Болезнь Галлервордена-Шпатца

Лобно-височная деменция

Паркинсонизм-БАС-деменция

Паллидарные дегенерации

Семейная кальцификация базальных ганглиев

Нейроакантоцитоз

Гепатолентикулярная дегенерация

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

1.6.1. Клиническая картина болезни Паркинсона

У большинства пациентов заболевание проявляется в периоде от 50 до 70 лет. Случаи дебюта заболевания до 40 лет относят к раннему началу, до 20 лет - к ювенильным формам. Согласно современным представлениям, считают, что для БП характерен длительный продромальный период. Во время этого периода у пациента могут появляться различные неспецифические немоторные симптомы: аносмия, запоры, депрессия, расстройство поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз, хроническая усталость, синдром беспокойных ног. Первые признаки БП можно выявить за 5-10 лет до постановки диагноза при помощи современных методов функциональной нейровизуализации.

Ядро клинической картины заболевания составляет триада симптомов - гипокинезия, тремор, мышечная ригидность. Заболевание может начаться с одного из этих симптомов с последующим присоединением других. Моторные симптомы развиваются сначала на одной стороне туловища, а затем на противоположной стороне. Стадия гемипаркинсонизма является характерной особенностью БП, в отличие от сосудистого паркинсонизма и вариантов атипичного паркинсонизма. Четвертый важнейший признак заболевания - постуральная неустойчивость - обычно присоединяется на более поздней стадии [32].

Гипокинезия проявляется замедленностью движений (брадикинезия), затруднением начала движения, быстрым снижением амплитуды и скорости при повторяющихся движений. Проявлениями гипокинезии являются: нарушение мелкой моторики (затруднения при письме, чистке зубов, застегивании пуговиц, микрография), редкое моргание, гипомимия, накопление слюны в полости рта и слюнотечение (из-за нарушения глотания), изменения речи (замедленность, гипофония, монотонность, невнятность). Для выявления гипокинезии используют тесты с повторяющимися быстрыми движениями (сжимание и разжимание кисти, постукивания большого и указательного пальца с максимальной амплитудой и скоростью, пронация-супинация кисти, постукивание пяткой по полу). При выполнении тестов обращают внимание на снижение скорости, амплитуды (декремент) повторных движений.

Тремор. Для БП характерен ротаторный тремор кисти по типу "скатывания пилюль" или "счета монет" с частотой 4-6 Гц, появляющийся в состоянии покоя. Тремор в конечностях уменьшается при активных движениях, но усиливается при движении другими конечностями. При генерализации процесса может присоединиться тремор головы, нижней челюсти, губ, языка, голосовых связок. При первичном развитии тремора головы, голоса, или тремора при письме нехарактерно для БП и более характерно для эссенциального или дистонического тремора. Тремор покоя может сочетаться с постуральным тремором (тремор вытянутых рук). Для БП (в отличие от эссенциального) характерен возобновляющийся тремор, то есть тремор появляется не сразу, а через несколько секунд после вытягивания рук. Интенционный тремор не характерен для БП, однако при достижении конечной цели может появиться небольшой тремор вертикальной направленности, что является проявлением постурального тремора (терминальный). Часть пациентов на начальных стадиях отмечает наличие "внутренней дрожи" без видимых проявлений тремора.

Мышечная ригидность - представлена равномерным повышением тонуса в сгибателях и разгибателях конечностей и нарастает при повторных пассивных движениях (феномен "свинцовой трубки"). При наложении тремора развивается толчкообразное изменение тонуса по типу "зубчатого колеса". Ригидность преобладает в дистальных отделах конечностей (в лучезапястном, голеностопном суставах) и усиливается при движении в контралатеральных конечностях. Ригидность часто проявляется жалобами на боль и скованность в плечевом суставе, боль в спине, которые могут опережать появление других клинических симптомов БП. На развернутых стадиях БП присоединяется ригидность аксиальных мышц, в том числе мышц шеи, которую можно выявить при пассивных движениях головой. Нарастание ригидности в аксиальной группе мышц приводит к формированию "согбенной позы".

Постуральные нарушения складываются из нарушения позы и постуральной неустойчивости. Для согбенной позы ("позы просителя") характерен наклон головы и туловища вперед, сгибание в коленных суставах, приведение рук и бедер. В наиболее тяжелых случаях может развиваться выраженный наклон туловища вперед - камптокормия. Может наблюдаться также и боковое отклонение оси туловища Синдром "Пизанской башни", который сопровождается формированием сколиоза и болевым синдромом. Наличие постуральной неустойчивости проверятся с помощью толчкового теста, когда врач становится позади пациента и толкает его, предварительно предупредив, за плечи (пациент стоит, слегка расставив ноги). В норме происходит рефлекторное движение с поднятием рук вверх, наклоном туловища вперед и сохранением равновесия. На начальных стадиях БП можно наблюдать ретропульсию, когда пациент для удержания равновесия делает несколько шагов назад. На поздних стадиях пациент падает по направлению толчка.

Нарушения ходьбы. Первыми проявлениями нарушения ходьбы при БП являются: уменьшение длины шага (микробазия), снижение скорости ходьбы за счет микробазии, ослабление содружественных движений рук (ахейрокинез), затруднение инициации ходьбы, шарканье. На развернутой стадии развиваются непроизвольные ускорения (пропульсии), семенящая походка, феномен "застывания" (freezing) при ходьбе. Застывания чаще всего происходят при смене программы действия - при повороте, преодолении препятствия, необходимости пройти через узкое пространство, движении по неровной поверхности, при отвлечении внимания. К варианту застывания относят феномен топтания на месте [33].

Немоторные симптомы. Сопровождают все стадии заболевания. Гипосмия или аносмия встречается у 80% пациентов с БП и часто предшествует развитию моторных симптомов заболевания. Однако специфичность этого симптома невелика. На ранней стадии БП пациенты часто предъявляют жалобы на онемение, покалывание.

Нарушения сна и бодрствования могут быть представлены: инсомнией с нарушениями засыпания или поддержания сна, с частыми ночными и/или ранними утренними пробуждениями; гиперсомнией (увеличением продолжительности ночного сна или дневной сонливостью); парасомнией (расстройство поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз, ночные кошмары). Наиболее специфично расстройство поведения в фазу сна с быстрыми движениями глаз (РПБДГ). Для этой стадии сна характерно развитие физиологической атонии. В место этого у больных с БП отмечаются повторные вокализации, двигательная активность (размахивание руками, сгибание/разгибание ног, жестикуляции, более сложные движения), отражающие содержание сновидений, чаще всего устрашающего характера. Частота РПБДГ у пациентов с БП по данным ряда исследований достигает 60%. Кроме того, данное расстройство рассматривают как один из самых ранних и специфичных маркеров нейродегенеративного процесса [34].

Вегетативная дисфункция определяется у 70-100% пациентов с БП. Нарушения затрагивают сердечно-сосудистую, дыхательную, желудочно-кишечную, мочеполовую сферы. На развернутых стадиях заболевания вегетативные нарушения значительно снижают качество жизни пациентов и могут вызывать серьезные, угрожающих жизни осложнения - пневмонию, кишечную непроходимость, задержку мочеиспускания.

Психические нарушения. БП сопровождается целым спектром психических нарушений, которые включают в себя когнитивные, аффективные, психотические, личностные и поведенческие расстройства. Депрессия при БП встречается у 40-50% пациентов, ее распространенность в три раза превышает частоту депрессии в соответствующей возрастной популяции [35]. При БП преобладает депрессия легкой и умеренной степени выраженности. Симптомы депрессии могут развиваться за несколько лет до начала заболевания, но чаще возникают в начале заболевания и/или в период нарастания двигательных расстройств, при появлении флуктуаций и дискинезий. Возможно нарастание нарушений депрессивного спектра на фоне ослабления действия разовой дозы препаратов - в период "выключения". Ведущими симптомами депрессии при БП являются снижение настроения (печаль, тоска) и нарушение возможности получать удовольствие (ангедония). В отличие от депрессии иной этиологии, при БП реже наблюдаются чувство вины, пониженная самооценка и суицидальные действия [36].

Когнитивные нарушения (КН) различной степени выраженности выявляются не менее, чем у 95% пациентов с БП. По мере прогрессирования заболевания КН имеют тенденцию к нарастанию и у 80% пациентов на поздней стадии достигают степени деменции [37]. Скорость нарастания когнитивных нарушений особенно высока у лиц старше 70 лет. У пациентов более молодого возраста, а также лиц с ранним началом заболевания, деменция развивается реже [38]. На ранней стадии заболевания когнитивные нарушения представлены преимущественно нейродинамическими расстройствами в виде брадифрении (замедлением психических процессов, своеобразным аналогом гипокинезии), снижения внимания и скорости реакций. Характерны расстройства регуляторного типа - сложности обобщения, сравнения, решения логических схем, выработки алгоритма действий. Нарушения памяти носят негрубый характер и обусловлены нарушением запоминания нового материала, при сохранности долгосрочной памяти. Позднее могут присоединиться зрительно-пространственные нарушения, что проявляется ошибками при копировании рисунков, трудностями ориентировки. У пациентов с деменцией нередко возникают психотические эпизоды в виде зрительных или, гораздо реже, слуховых галлюцинаций, бредовых расстройств. На начальных этапах встречаются иллюзии (обманы восприятия, когда, например, тень от торшера воспринимается как сидящий человек или животное, при улучшении освещенности или надевании очков иллюзия пропадает) и "малые" (экстракампильные) галлюцинации (ощущение, что кто-то стоит рядом или проходит мимо). Затем развиваются истинные галлюцинации в виде реалистичных образов людей, животных, насекомых, предметов. Как правило, галлюцинации не носят устрашающего характера и к ним долгое время сохраняется частичная критика. Нередко галлюцинации возникают в вечернее или ночное время, при пробуждении. Своеобразным предшественником зрительных галлюцинаций являются яркие, красочные сновидения. Со временем галлюцинации приобретают постоянный характер, к ним присоединяются бредовые расстройства. Спровоцировать развитие психотического состояния могут противопаркинсонические препараты, особенно холинолитики, а также наращивание доз любых противопаркинсонических препаратов, их комбинации. Поэтому у пациентов с деменцией на фоне БП предпочтительно использовать монотерапию препаратов допа и ее производных. Ухудшение психического статуса может наблюдаться на фоне соматического заболевания - присоединившейся пневмонии, урогенитальной инфекции, желудочно-кишечных расстройств, обезвоживания, вирусной инфекции. Риск развития психотических нарушений более высок у пациентов с сопутствующей цереброваскулярной патологией.

Поведенческие расстройства (импульсивно-компульсивные расстройства) включают в себя:

- синдром дофаминовой дисрегуляции (развитие психологического пристрастия к дофаминергическим препаратам, что приводит к их неконтролируемому приему);

- нарушение импульсного контроля (пристрастие к азартным играм (гэмблинг), совершение покупок (патологический шопинг), гиперсексуальность, нарушение пищевого поведения (гиперфагия), агрессивное поведение, клептомания, импульсивное курение);

- пандинг (форма стереотипного поведения, проявляющаяся повторяющимися в течение длительного времени бессмысленными действиями, например, сортировкой, перекладыванием предметов).

1.6.2. Клиническая картина вторичного паркинсонизма

Нейролептический паркинсонизм относится к самым частым вариантам вторичного паркинсонизма. Характерно подострое развитие симптомов (в течение первых недель с момента начала терапии или повышения дозы) в виде развития симметричного акинетико-ригидного синдрома, постурального или постурально-кинетического тремора (тремор покоя по типу "счета монет" не характерен), "согбенной" позы, походки мелкими шагами. К частым проявлениям нейролептического паркинсонизма относят оробукколингвальную дискинезию ("симптом кролика"), акатизию, эндокринные нарушения, когнитивные расстройства. Симптомы паркинсонизма могут уменьшаться на фоне отмены антипсихотического средства, снижения его дозы или назначения корректоров (тригексифенидил**, бипериден**). У части пациентов течение нейролептического паркинсонизма может приобретать стационарный или даже прогрессирующий характер (в этом случае, антипсихотические средства, вероятно, способствуют более раннему проявлению скрыто текущего нейродегенеративного заболевания).

Токсический паркинсонизм

Эфедроновая энцефалопатия проявляется спастико-гипокинетической дизартрией, постуральной неустойчивостью, с частыми падениями, "петушиной" походкой, симптомами паркинсонизма (гипокинезия, гипомимия, мышечная ригидность), дистонией (чаще стоп, с подгибанием пальцев, а также спастической кривошеей, блефароспазмом, "дистоническая улыбкой"), миоклониями, брадифренией, гиперсомнией. Тремор покоя не характерен. Нередко выявляются симптомы пирамидной и мозжечковой недостаточности. У многих больных отмечается вегетативная дисфункция (сиалорея, импотенция, вазомоторные расстройства). В начале развития интоксикации могут появляться эмоциональная лабильность, эйфория, агрессивность, быстрая утомляемость. В последующем развивается апатия, депрессия, когнитивные нарушения подкорковолобного типа. Для эфедронового паркинсонизма характерен неуклонно прогрессирующий тип течения с нарастанием симптоматики.

Токсический эффект пестицидов может проявляться постурально-кинетическим тремором, акинетико-ригидным синдромом, постуральной неустойчивостью, дистонией, а также когнитивным снижением.

Отравление цианидами, особенно при ингаляционном или пероральном отравлении, сопровождается быстрым развитием неспецифической симптоматики в виде головной боли, тошноты, гиперестезии, нарушением дыхания, судорогами, симметричными симптомами паркинсонизма. В тяжелых случаях происходит нарушение сознания, нарушением сердечного ритма, кома и смерть.

Сосудистый паркинсонизм

Для сосудистого паркинсонизма характерно развитие симметричного акинетико-ригидного синдрома, постурально-кинетического тремора, реже тремора покоя, формирование сгибательной установки туловища, нарушение походки (с уменьшением высоты и длины шага, шарканьем или семенящей походкой, трудностями инициации ходьбы, застываниями, пропульсиями/ретропульсиями, ахейрокинезом). На поздних стадиях присоединяются частые падения. В отличие от БП не характерны: гипосмия, РПБДГ, асимметрия симптоматики в дебюте заболевания, высокая эффективность препаратов допа и ее производных, развитие флуктуаций и дискинезий. Важно различать СП и симптомы лобной дисбазии (ЛД). При лобной дисбазии отсутствует гипокинезия и ригидность, в том числе в нижних конечностях (более характерно повышение мышечного тонуса по спастическому типу), тремор не характерен, походка с увеличенной площадью опоры, стопы располагаются под углом (походка "Чарли Чаплина"), при ходьбе руки активно участвуют в процессе ходьбы, падения развиваются значительно раньше.

Течение СП может иметь стационарный характер или с частичным регрессом симптомов, а также прогрессирующее ступенеобразное (флуктуирующее) течение (с чередованием периодов прогрессирования, стабилизации и частичного регресса) [5, 6].

1.6.3. Клиническая картина паркинсонизма при мультисистемных нейродегенеративных заболеваниях

Деменция с тельцами Леви. Самая частая причина сочетания паркинсонизма и деменции. Клиническая картина складывается из неуклонно нарастающих когнитивных, психотических, двигательных, вегетативных и эмоционально-аффективных расстройств. Наиболее часто заболевание дебютирует с когнитивных нарушений нейродинамического и управляющего характера: брадифрения, снижение внимания, скорости реакции, аспонтанность, а также нарушение планирования, обобщения, сравнения, способности выполнять сложные задачи. Характерно раннее снижение речевой активности (прежде всего, фонетической речевой активности, а затем и семантической), развитие зрительно-пространственных расстройств, которые сначала выявляются при выполнении тестов на зрительно-пространственные функции, а затем приводят к трудностям ориентации на местности. Нарушения памяти долгое время остаются умеренными и обусловлены нарушениями внимания при запоминании информации, а также сложностями воспроизведения хранящейся информации из-за дисфункции подкорково-лобных путей. По мере прогрессирования ДТЛ формируется смешанный подкорково-корковый когнитивный дефект с грубыми нарушениями управляющих и зрительно-пространственных функций [10, 39].

Зрительные галлюцинации могут быть дебютными симптомами ДТЛ (у 10-20% пациентов), на поздней стадии встречаются у 80% пациентов [40]. Галлюцинации чаще всего представлены образами животных, людей, растений или предметов. Зрительные галлюцинации могут сопровождаться слуховыми, тактильными и обонятельными, которые обычно связаны со зрительными образами. Галлюцинации часто сочетаются с иллюзиями и являются основой для развития бредовых идей (бред ущерба, воровства, измены, преследования). Галлюцинаторные и бредовые расстройства усиливаются в вечернее и ночное время.

Синдром паркинсонизма может опережать появление когнитивной дисфункции, развиваться параллельно или вслед за ней. При развитии ДТЛ с симптомов паркинсонизма когнитивные расстройства присоединяются не позже, чем в течение 1 года, что является формальным критерием дифференциального диагноза между ДТЛ и БП с деменцией [41]. Синдром паркинсонизма при ДТЛ характеризуется: симметричностью развития, быстротой нарастания аксиальных двигательных расстройств (гипомимии, туловищной брадикинезии, нарушений ходьбы с застываниями, согбенной позы, дисфонии, дисфагии). Тремор покоя не характерен. Может развиваться симметричный постурально-кинетический тремор, достаточно часто присоединяются дистонические расстройства (блефароспазм, спастическая кривошея), миоклонии. Эффективность препаратов допа и ее производных невысока. Так же как и для больных с БП характерно расстройство поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз (РПБДГ) (речевая и двигательная активность), широкий спектр вегетативных расстройств (запоры, нарушение мочеиспускания, эректильная дисфункция, вариабельность АД и сердечного ритма, ортостатическая гипотензия, обмороки).

Характерной особенностью ДТЛ являются флуктуации в психическом статусе, выявляющихся у 80% пациентов, часто уже на ранней стадии заболевания. Флуктуации представляют собой отчетливые колебания психической и двигательной активности, продолжающиеся от нескольких минут до нескольких дней. В этот период пациент становится ареактивным, обездвиженным, перестает вступать в контакт.

Больных ДТЛ отличает повышенная чувствительность к антипсихотическим средствам с быстрым развитием обездвиженности, вегетативной дисфункции, спутанностью сознания по типу злокачественного нейролептического синдрома.

Мультисистемная атрофия. Основными симптомами МСА являются паркинсонизм, мозжечковые и пирамидные симптомы, а также вегетативные расстройства. В зависимости от преобладания тех или иных синдромов выделяют 2 основных клинических варианта МСА: паркинсонический тип (стриатонигральная дегенерация) и мозжечковый тип (оливопонтоцеребеллярная атрофия). Средний возраст начала от 50 до 60 лет [42, 43].

Вегетативная недостаточность либо предшествует развитию двигательных расстройств, либо присоединяется первые 2 года заболевания. Вегетативная дисфункция включает в себя: 1) ортостатическую гипотензию с падением систолического давления более, чем на 30 мм рт. ст., и/или диастолического ( мм рт. ст.) через 3 минуты после принятия вертикального положения. Клинически ортостатическая гипотензия проявляется жалобами на головокружение, потемнение в глазах, неустойчивость, шум в ушах, обмороками. Ортостатическая гипотензия усиливается при длительном пребывании в горизонтальном положении, обильном приеме пищи, употреблении алкоголя, обезвоживании. Для МСА также характерна гипертензия в положении лежа, "фиксированный пульс" (частота не меняется в зависимости от горизонтального и вертикального положения); 2) нейрогенные нарушения мочеиспускания; 3) расстройства половой сферы; 4) нарушение моторики ЖКТ (запоры, недержание кала); 5) синдром Рейно; 6) плохая переносимость жаркой погоды.

Симптомы паркинсонизма сочетаются с пирамидным синдромом (патологические стопные знаки, оживление рефлексов, псевдобульбарный синдром) и мозжечковыми симптомами (нарушения статики, координации движений, дизартрия, нистагм). При мозжечковом подтипе МСА нарушения координации являются первыми и доминирующими симптомами, при паркинсоническом варианте - присоединяются через 4-5 лет.

Симптомы паркинсонизма в отличие от БП характеризуются симметричностью развития, отсутствием тремора покоя, быстрым темпом прогрессирования, низкой эффективностью препаратов допа и ее производных. Ранним признаком МСА является нарушение поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз (РПБДГ). Характерны трудности засыпания, частые пробуждения, дыхательный стридор, апное во сне, дневная сонливость. В отличие от других видов атипичного паркинсонизма когнитивная дисфункция при МСА не достигает степени деменции.

Прогрессирующий надъядерный паралич. ПНП является причиной 2-5% случаев паркинсонизма. Есть несколько подтипов ПНП Классический вариант ПНП - синдром Ричардсона, характеризуется параличом вертикального взгляда, псевдобульбарным синдромом, ригидностью, акинезией, постуральной нестабильностью и когнитивными нарушениями. В отличие от типичного БП, для синдрома паркинсонизма при ПНП характерно: симметричность симптомов паркинсонизма, отсутствие классического ротаторного тремора покоя, большая выраженность гипокинезии в аксиальных отделах, что ведет к разгибательной установке туловища, ретроколлису, походка с расширенной площадью опоры, неустойчивая, с падениями назад, ответ на леводопу ограничен или отсутствует, дискинезии не характерны. Для ПНП характерен быстрый темп прогрессирования. Средняя продолжительность жизни составляет 5-8 лет. Развивается выраженная обездвиженность, деменция [44, 45]. Пневмония (респираторная инфекция, дыхательная недостаточность и аспирационная пневмония) является наиболее частой непосредственной причиной смерти, значительно чаще, чем при БП [46].

Наиболее характерной особенностью ПНП являются глазодвигательные расстройства в виде паралича вертикального взора, преимущественно вниз, при сохранности горизонтальных движений. На начальных стадиях заболевания можно отметить замедление, гипометрию и нарушение плавности вертикальных саккад, отсутствие подавления вестибулоокулярного рефлекса. Позднее присоединяются нарушения движения глаз в горизонтальной плоскости, а затем - тотальная офтальмоплегия. Уже через 1-2 года от начала заболевания развивается выраженный псевдобульбарный синдром с дизартрией, дисфагией, рефлексами орального автоматизма. Нарушения походки с частыми падениями (преимущественно назад) проявляются рано, уже на первом году заболевания. Для поздних стадий характерны дистонии различной локализации - конечностей, туловища, блефароспазм, которые, как правило, не связаны с приемом дофаминергических средств. Когнитивные нарушения неуклонно прогрессируют, наряду с моторной симптоматикой, вплоть до развития деменции.

Другие клинические подтипы ПНП включают - паркинсонический вариант ПНП, варианты с начальным преобладанием глазодвигательной дисфункции или постуральной нестабильности.

Кортикобазальная дегенерация (КБД) характеризуется прогрессирующим асимметричным акинетико-ригидным синдромом, дистонией конечностей, нарушением высших корковых функций, феноменом "чужой руки". Наряду с брадикинезией, ригидностью, постурально-кинетическим тремором для КБД характерно быстрое развитие нарушений ходьбы (по типу лобной дисбазии), постуральной неустойчивости с падениями назад. Дистония выявляется у 55-83% пациентов, носит фокальный или сегментарный характер. Наиболее часто встречается дистоническая установка руки с приведением в плечевом суставе, сгибанием в локтевом и лучезапястном суставах. На развернутых стадиях часто выявляются фокальные миоклонии, дизартрия, дисфагия, пирамидные знаки. Синдром паркинсонизма резистентен к приему препаратов допа и ее производных.

Специфичным симптомом КБД является феномен "чужой руки", проявляющийся ощущением отчуждения конечности и ее непроизвольной двигательной активностью при неспособности участвовать в произвольной деятельности. Пациенты с закрытыми глазами не могут сказать, где находится рука, при проверке выявляются нарушения глубокой и сложных видов чувствительности. Для "чужой руки" характерна спонтанная двигательная активность - поднятие руки вверх (левитация), ощупывание предметов, перебирание складок одежды, повторение движений здоровой руки или "чужая рука" вмешивается в действия другой руки.

Спектр нарушений высших корковых функций вариабелен. Наиболее часто встречается идеомоторная апраксия (в 80% случаев), когда нарушается выполнение действий по команде, с воображаемыми предметами, повторение только, что показанного движения. Для выявления идеомоторной апраксии может быть использована проба Лурия. Характерна также оральная апраксия (неспособность облизать губы, поместить язык между зубами), а также апраксия открывания глаз, апраксия ходьбы. Среди других нарушений встречается афазия (динамическая, семантическая), нарушения исполнительных функций.

Следует отметить, что кортикобазальный синдром встречается при целом ряде других нейродегенеративных заболеваний - лобно-височной деменции, прогрессирующем надъядерном параличе, болезни Альцгеймера [11].

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Диагноз БП устанавливается с помощью клинических данных. Поскольку на ранних стадиях дифференциальная диагностика между БП и другими заболеваниями из группы мультисистемных дегенераций затруднена, в связи с этим рекомендовано проводить повторный осмотр пациента.

На сегодняшний день диагноз болезни Паркинсона (БП) устанавливается на основании критериев Международного общества изучения расстройств движения и болезни Паркинсона (MDS) [47, 48]. Следует отметить, что исследование моторных проявлений БП должно быть проведено так, как это описано в MDS UPDRS.

Главным условием для постановки диагноза БП является наличие синдрома паркинсонизма, а именно - сочетание брадикинезии с тремором покоя и мышечной ригидностью.

Поддерживающие признаки:

- Явный и выраженный ответ на дофаминергическую терапию (подразумевается однозначное возвращение к нормальному или почти нормальному образу жизни после инициации терапии либо наличие флуктуаций);

- Наличие леводопаиндуцированных дискинезий;

- Тремор покоя, зафиксированный при осмотре;

- Наличие потери обоняния либо симпатической денервации миокарда по данным сцинтиграфии с радиофармпрепаратом йобенгуан [123]

Абсолютные критерии исключения:

- Признаки достоверного поражения мозжечка;

- Надъядерный парез вертикального взора вниз либо замедление вертикальных саккад;

- Диагноз возможного поведенческого варианта лобно-височной дегенерации (пвЛВД) или первичной прогрессирующей афазии (ППA), установленный согласно принятым диагностическим критериям в первые 5 лет заболевания;

- Синдром паркинсонизма, ограниченный нижней половиной тела, более 3 лет.

- Лечение препаратами, которые могут вызвать лекарственный паркинсонизм (см. Лекарственный паркинсонизм);

- Отсутствие четкого ответа на терапию высокими дозами препаратов допа и ее производных ( мг/сут);

- Нарушения сложных видов чувствительности, идеомоторная апраксия конечности, прогрессирующая афазия;

- Сохранность пресинаптических дофаминергических структур по данным функциональной нейровизуализации (данный пункт не подразумевает обязательное проведение исследования всем пациентам);

- Установлен альтернативный диагноз, объясняющий развитие у пациента паркинсонизма и других симптомов лучше, чем БП; это альтернативный диагноз установлен на основании экспертной оценки врача или имеет другое документальное подтверждение.

"Красные флажки":

- Быстрое прогрессирование нарушений ходьбы с инвалидизацией в течение 5 лет с момента начала заболевания;

- Полное отсутствие прогрессирования моторных и других симптомов в течение 5 и более лет (за исключением случаев, когда состояние поддерживается с помощью адекватной терапии);

- Раннее развитие бульбарных нарушений: выраженной дисфонии, или дизартрии, или выраженной дисфагии (требуется измельчение пищи, кормление через назогастральный зонд или гастростому) в течение 5 лет с начала заболевания;

- Инспираторные дыхательные нарушения: дневной или ночной инспираторный стридор или частые инспираторные симптомы;

- Выраженные вегетативные нарушения в первые пять лет с момента начала заболевания: либо ортостатическая гипотензия, которая определяется как снижение систолического АД не менее чем на 30 мм рт. ст. или диастолического АД не менее чем на 15 мм рт. ст. в течение 3 минут пребывания в положении стоя в отсутствии дегидратации, приёма антигипертензивных средств или других заболеваний, либо тяжёлые задержка или недержание мочи в течение первых 5 лет течения заболевания (за исключением стрессового недержания небольших количеств мочи или недержания при длительном нахождении в вертикальном положении у женщин). У мужчин задержка мочи не должна быть связана с заболеванием предстательной железы и должна сочетаться с эректильной дисфункцией;

- Повторные падения (более 1 раза в год) по причине нарушения равновесия в течение 3 лет с начала заболевания;

- Выраженный антероколлис или контрактуры конечностей в течение 10 лет с начала заболевания;

- Отсутствие распространённых немоторных симптомов БП в течение 5 и более лет: нарушений сна (частые пробуждения, избыточная сонливость в дневное время, симптомов расстройств поведения в фазу сна с быстрыми движениями глаз (РПБДГ), вегетативных нарушений (запоров, недержания мочи в дневное время, ортостатической гипотензии), гипосмии или психиатрических нарушений (депрессия, тревога или галлюцинации);

- Необъяснимые другими причинами пирамидные знаки (центральный парез или патологическое оживление глубоких рефлексов, за исключением лёгкой асимметрии рефлексов или изолированного симптома Бабинского);

- Двусторонний симметричный паркинсонизм. Пациент или ухаживающие лица сообщают о двустороннем развитии симптомов без преобладания одной из сторон; при осмотре также не выявляется асимметрии.

Клинически достоверной диагноз БП требует:

- отсутствия абсолютных критериев исключения;

- как минимум, 2 поддерживающих признаков;

- отсутствия "красных флажков".

Клинически вероятной диагноз БП требует:

- отсутствия абсолютных критериев исключения;

- при наличии "красных флажков" - присутствия поддерживающих признаков (если имеется 1 "красный флажок" - нужен 1 поддерживающий признак, если 2 "красных флажка" - 2 поддерживающих признака;

- присутствия не более чем 2 "красных флажков

Синдромом паркинсонизма, помимо БП, могут проявляться и другие заболевания. Другие состояния могут быть заподозрены при наличии "красных флажков" и критериев исключения БП [47, 48]. Краткое описание основных нозологических форм заболеваний, проявляющихся паркинсонизмом приведено в таблице ниже. Курсивом выделены потенциально курабельные состояния [48]:

Таблица 1. Основные заболевания, проявляющиеся синдромом паркинсонизма

Вторичный паркинсонизм
Сосудистый паркинсонизм	Преимущественное вовлечение нижних конечностей, наличие цереброваскулярного заболевания (ЦВЗ), выявленного клинически и/или с помощью методов нейровизуализации, наличие причинно-следственной связи между манифестацией синдрома паркинсонизма и ЦВЗ.
Токсический паркинсонизм	Наличие в анамнезе интоксикации соединениями марганца, 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином (МФТП), окисью углерода и др.
Лекарственный паркинсонизм	Наличие в анамнезе приема таких препаратов, как антипсихотические средства, метоклопрамид**, циннаризин и др.
Посттравматический паркинсонизм (хроническая травматическая энцефалопатия)	Причинно-следственная связь с тяжелой черепно-мозговой травмой (ЧМТ) либо частыми повторными легкими ЧМТ.
Нормотензивная гидроцефалия	Апраксия ходьбы, недержание мочи, деменция, положительный тап-тест (уменьшение клинической симптоматики в ответ на выведение 40-50 мл ликвора при люмбальной пункции), на МРТ - резкое расширение боковых желудочков головного мозга.
Структурные поражения (опухоли головного мозга, паразитарные образования и т.д.)	Диагноз подтверждается соответствующими данными нейровизуализационных исследований (КТ, МРТ).
Мультисистемные дегенерации
А. Спорадические формы:
Мультисистемная атрофия	Сочетание синдрома паркинсонизма с рано развивающимися вегетативными нарушениями (ортостатическая гипотензия, недержание или задержка мочи, сопровождающаяся у мужчин эректильной дисфункцией), возможно наличие признаков поражения мозжечка, на МРТ - изменение интенсивности сигнала от скорлупы, признаки оливопонтоцеребеллярной атрофии.
Прогрессирующий надъядерный паралич	Сочетание преимущественно аксиального паркинсонизма с парезом вертикального взора (в особенности вниз), ранним развитием выраженной постуральной неустойчивости, грубой дизартрией и дисфагией, на МРТ - атрофия среднего мозга ("симптом колибри").
Деменция с тельцами Леви	Раннее сочетание синдрома паркинсонизма с когнитивными нарушениями, сопровождающимися зрительными галлюцинациями и флуктуирующими в течение суток.
Кортикобазальная дегенерация	Сочетание паркинсонизма в одной из конечностей с дистонией и миоклониями, феномен "чужой руки", апраксия, асимметричная атрофия теменно-височных отделов мозга по данным МРТ.
Б. Наследственные формы:
Гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Вильсона - Коновалова)	Синдром паркинсонизма у лиц моложе 50 лет, наличие роговичного кольца Кайзера-Флейшера при исследовании со щелевой лампой, снижение уровня церулоплазмина в крови, изменения показателей обмена меди, накопление меди в подкорковых ядрах головного мозга на МРТ, наличие мутаций в гене ATP7B.
Болезнь Гентингтона	Положительный семейный анамнез (аутосомно-доминантное наследование болезни), наличие хореических гиперкинезов, когнитивных и психопатологических нарушений, наличие экспансии тринуклеотидных CAG-повторов в 1-м экзоне гена HTT.
Нейродегенерации с накоплением железа в головном мозге (NBIA)	Признаки накопления железа в подкорковых ядрах головного мозга на МРТ, генетическое исследование.

Критерии постановки клинического диагноза вторичного паркинсонизма и паркинсонизма при других мультисистемных нейродегенеративных заболеваниях приведены в Приложении А3. Алгоритм диагностики паркинсонизма представлен в Приложении Б.

2.1. Жалобы и анамнез

Основные жалобы и анамнез описаны в подразделе 1.6 "Клиническая картина". Поскольку диагноз ставится на основании вышеуказанных критериев MDS, важно при расспросе пациента и сопровождающих лиц проводить целенаправленный расспрос с целью выявления "красных флажков". Также следует узнать у пациента, принимает ли он противопаркинсоническую терапию, и если принимает, то какие препараты и в течение какого срока. Следует уточнить время последнего приема лекарственного средства.

Следует также оценить наличие немоторных нарушений: нарушений обоняния, сна (в особенности РПБДГ), дневной сонливости, склонности к запорам, учащенного мочеиспускания, эректильной дисфункции, ортостатической гипотензии, аффективных и когнитивных нарушений, а также наличия галлюцинаторной и бредовой симптоматики [48, 50].

- Рекомендуется проводить опрос не только у пациентов, но и у родственников или ухаживающих лиц (т.н. информантов) для уточнения анамнеза [50-52].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Когнитивные и аффективные нарушения, способные влиять на способность к критике собственного состояния, часто встречаются при БП [53, 54]. В силу того, что данные анамнеза имеют ценную роль в диагностике и лечении БП, нельзя недооценивать роль информантов в клинической практике.

- Рекомендуется уточнить влияние симптомов заболевания на повседневную активность и качество жизни всем пациентам для оценки тяжести заболевания [55-57].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Качество жизни и повседневная активность пациента не только отображают физическое и душевное благополучие пациента, но и служат ориентирами для контроля эффективности терапии. Для количественной оценки данных показателей применяется часть I шкалы MDS UPDRS "Немоторные аспекты повседневной жизни (nM-EDL)".

2.2. Физикальное обследование

Основные данные представлены в разделе 1.6 "Клиническая картина". Поскольку диагноз ставится на основании вышеуказанных критериев MDS, важно при физикальном осмотре обратить внимание на потенциальные критерии исключения и "красные флажки". Также следует отметить, что исследование двигательных функций проводится аналогично тому, как это описано в шкале MDS-UPDRS (Приложение Г1). Всем пациентам с подозрением на БП проводится полный неврологический осмотр. Следует также отметить, проводится ли осмотр на фоне приема противопаркинсонической терапии.

Во время беседы и осмотра оценивается речь пациента (её громкость, модуляция, четкость) и выразительность лица, общая двигательная активность. Дальше оценивается наличие мышечной ригидности, тремора покоя, постурального и кинетического тремора. Двигательная активность также оценивается при пробах: пробы на пронацию-супинацию кистей, пробы с постукиванием носками стоп. Также в обязательном порядке следует попросить пациента встать и пройти как минимум на 10 метров. Во время этого следует оценить, как пациент встает со стула или кресла, походку (длину шага, высоту подъёма стопы, скорость поворотов, амплитуду движений рук, а также наличие застываний), позу. Проводится проба на постуральную устойчивость, или проба Тевенара. При осмотре также рекомендовано проведение пробы на ортостатическую гипотензию [47, 48].

2.3. Лабораторные диагностические исследования

- Рекомендуется проводить общий (клинический) анализ крови, общий (клинический) анализ мочи, анализ крови биохимический общетерапевтический всем пациентам при наличии коморбидных заболеваний, которые могут влиять на течение заболевания и/или режим терапии [58].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: На данный момент не существует надежных лабораторных биомаркеров для БП. Однако груз коморбидных состояний (например, сахарного диабета и артериальной гипертензии) значительно влияет на качество жизни пациентов и прогноз заболевания, а также на терапевтическую тактику [58, 59].

- Рекомендуется проводить ДНК-диагностику пациентам с семейными случаями (при наличии заболевания у 2 и более родственников) для определения риска развития БП у родственников [52].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: По данным исследований, <10% всех случаев БП обусловлены мутациями известных генов, поэтому генетическое исследование позволяет поставить окончательный диагноз у небольшого количества пациентов. Поскольку на настоящее время не разработано специфического лечения для генетически обусловленной БП, целью данных исследований является определение прогноза течения заболевания и риска его возникновения у родственников. При аутосомно-доминантном типе наследования целесообразно проводить поиск мутаций в генах SNCA, LRRK2, GBA (для популяций, в которых характерна высокая частота встречаемости мутаций в данных генах). В случае раннего дебюта заболевания и наличия подозрений на аутосомно-рецессивный тип наследования целесообразно исследование генов PARK2, PINK1, DJ-1 [52].

2.4. Инструментальные диагностические исследования

- Рекомендуется проводить МРТ и/или КТ головного мозга пациентам с "красными флажками" или имеющих атипичную для БП клиническую картину с целью диагностики иных причин синдрома паркинсонизма [60, 61].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Несмотря на то, что пациентам с БП часто назначаются нейровизуализационные исследования, основным методом диагностики остается клинический.

В случае, если клиническая картина у пациента отличается от классической БП, нейровизуализация может оказаться полезной и выявить некоторые относительно специфические для МСА (атрофические изменения и гиперинтенсивность скорлупы, симптом "креста" и др.) (Приложение А3) или ПНП ("симптом колибри", расширение III желудочка) признаки (Приложение А3), а также структурные изменения (гидроцефалию, опухоли и др.). Некоторыми авторами рекомендуется дополнять стандартные режимы МРТ режимом T2*/SWI на аппаратах с напряженностью магнитного поля не менее чем 3 Тл, при котором оцениваются структуры компактной части черной субстанции (нигросома-1), в норме имеющие характерный вид "хвоста ласточки"; симптом "хвоста ласточки" исчезает уже в ранней стадии БП [48, 62].

- Рекомендуется проводить транскраниальную сонографию (ТКС) черной субстанции пациентам в диагностически сложных случаях, а также с целью ранней диагностики БП и выявления лиц из группы риска БП [63, 64].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Гиперэхогенность черной субстанции (ГЭЧС) при транскраниальной сонографии отмечается у 90% пациентов с БП и связана с повышенным содержанием железа в черной субстанции. В большинстве исследований пороговым значением для ГЭЧС принята площадь >0,2 . Специфичность данного метода составляет около 75%, потому его применение должно быть дополнено другими диагностическими процедурами. [48, 63].

- Не рекомендуется проводить ПЭТ-КТ головного мозга для рутинной диагностики БП; ПЭТ для пациентов с БП рекомендован только в исследовательских целях [48].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Не рекомендуется проводить ОФЭКТ головного мозга для рутинной диагностики БП; ОФЭКТ с радионуклеидными лигандами для пациентов с БП рекомендован в целях дифференциальной диагностики БП и других форм дрожательных гиперкинезов (например, эссенциального, дистонического тремора и др.), ДТЛ с БА и функциональных нарушений [48].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: ПЭТ-КТ и ОФЭКТ головного мозга с лигандами, тропными к нигростриарной системе являются методами, недоступными в широкой клинической практике [64, 65].

2.5. Иные диагностические исследования

- Не рекомендуется применение фармакологической пробы с препаратами допа и ее производные для всех групп пациентов с целью диагностики БП [52, 66].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Острая фармакологическая проба с препаратами допа и ее производные проводится пациентам, которые ранее не поучали терапию, либо получали ее в малых дозах (до 300 мг/сут) и заключается в однократном приеме 250-1000 мг препаратов допа ее производных и оценкой двигательной сферы (часть III шкалы MDS UPDRS) до и через час после приема препарата. Положительной считается проба, в результате которой отмечается улучшение по шкале не менее чем на 30%. В настоящее время вместо острой фармакологической пробы рекомендовано проводить оценку эффективности терапии спустя 1-3 месяца после инициации противопаркинсонической терапии [67].

- Рекомендуется проводить скрининговое исследование когнитивных функций всем пациентам БП для своевременного выявления и коррекции когнитивных нарушений [54].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Одними из наиболее распространенных немоторных симптомов БП являются когнитивные нарушения (КН). Наличие умеренных когнитивных нарушений на ранних стадиях БП является предиктором развития деменции. Для выявления КН применяется ряд нейропсихологических шкал, наиболее удобными из которых в клинической практике являются краткая шкала оценки психического статуса (КШОПС) (Приложение Г2) и Монреальская шкала оценки когнитивных функций (Приложение Г3) [48, 54].

- Рекомендуется проводить скрининговое исследование расстройств сна всем пациентам БП для их своевременного выявления и коррекции [68-70].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Нарушения сна характерны для БП и включают в себя инсомнические, гиперсомнические и парасомнические расстройства. Данные нарушения влияют на качество жизни, а РПБДГ встречаются у большого числа пациентов и часто могут быть причиной травм либо самих пациентов, либо членов их семей. Также исследования показывают, что они могут быть ранними (немоторными) признаками БП и предикторами более тяжелого течения заболевания. Для их выявления может применяться шкала MDS-UPDRS (Приложение Г1) [48, 66-68].

- Рекомендуется проводить скрининговое исследование аффективных нарушений всем пациентам БП для их своевременного выявления и коррекции [71, 72].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Аффективные нарушения при БП являются фактором, который снижает качество жизни пациентов и требует коррекции. В тяжелых случаях их наличие достоверно ухудшает прогноз заболевания. Для их выявления используется Госпитальная шкала тревоги и депрессии (ГШТД) (Приложение Г4) [48, 71, 72].

- Рекомендуется проводить скрининговое исследование психотических и поведенческих нарушений всем пациентам БП для их своевременного выявления и коррекции [52].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Психотические и поведенческие нарушения при БП являются фактором, который снижает качество жизни пациентов и требует коррекции. Достоверно ухудшают прогноз заболевания. Для их выявления может применяться шкала MDS-UPDRS (Приложение Г1).

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

В лечении БП выделяют основные направления: 1) нейропротекторная терапия, целью которой является замедлить/остановить процесс нейродегенерации; 2) симптоматическая терапия, позволяющая уменьшить основные симптомы заболевания за счет коррекции возникающего в мозге нейромедиаторного дисбаланса; 3) хирургическое лечение; 4) реабилитация.

3.1 Консервативное лечение болезни Паркинсона

Основные противопаркинсонические препараты представлены в таблице 2.

Таблица 2. Противопаркинсоническая симптоматическая терапия болезни Паркинсона

N	Группа АТХ	Механизм действия	МНН	начальная суточная доза	максимальная суточная доза
1.	Допа и ее производные	повышение синтеза дофамина	леводопа + карбидопа**	в соответствии с инструкцией	#1,5 г/сут (леводопа)
			леводопа + бенсеразид**	по 50 мг х 3 раза в день (леводопа) [81]
			леводопа+энтакапон+ [карбидопа]	50/12,5/200 100/25/200 150/37,5/200 200/50/200
			леводопа + карбидопа гель для интестинального введения	100-200 мг/сут	2 г/сут (леводопа)
2.	Агонисты дофаминовых рецепторов (АДР)	прямая стимуляция дофаминовых рецепторов (АДР), усиливает норадренергическую передачу (пирибедил**)	#пирибедил**	50 мг/сут [746]	250 мг/сут
			прамипексол**	0,125 мг 3 раза в день	4,5 мг /сут
			ропинирол	2 мг/сут	24 мг/сут
3.	Моноаминоксидазы (тип В) ингибитор	торможение катаболизма дофамина	разагилин	1 мг	1 мг/сут
4.	Производные адамантана	торможение обратного захвата дофамина пресинаптическим окончанием	амантадин**	100 мг/сут	600 мг/сут
5.	Антихолинергические средства (третичные амины)	снижение активности холинергической системы в условиях относительного ее преобладания над дофаминергической	тригексифенидил бипериден	1 мг 2 раза в день	#6 мг/сут

3.1.1. Лечение ранних стадий болезни Паркинсона

3.1.1.1. Нейропротективная, нейрорепаративная и модифицирующая течение заболевания терапия

- Рекомендуется в настоящий момент не назначать пациентам препараты в качестве начальной терапии, основываясь только на нейропротективное, нейрорепаративное и модифицирующее течение заболевания действием [73].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: На данный момент не существует убедительных доказательств, свидетельствующих об эффективности препаратов с нейропротективным, нейрорепаративным и, модифицирующим течение заболевания, действием. В отношении некоторых групп симптоматических препаратов (моноаминооксидазы (тип В) ингибиторы, агонистов дофаминовых рецепторов, производные адамантана**, препараты допа и ее производные) существуют косвенные доказательства нейропротективного потенциала.

Данные исследований противоречивы и не позволяют принять однозначное решение. В ряде исследований показано, что селегилин, назначаемый на ранних стадиях БП, позволяет отсрочить в среднем на несколько месяцев необходимость в терапии препаратов допа и ее производных и это может быть вызвано симптоматическим эффектом [74, 75] Результаты исследований TEMPO и ADAGIO с отсроченным назначением разагилина согласуются с возможностью модифицирующего действия данного препарата в дозе 1 мг/сут, однако данные исследования ADAGIO признаны как неоднозначные. [76-79]. Не существует убедительных данных о модифицирующем влиянии на течение болезни АДР [80-82]. В исследовании агониста дофаминовых рецепторов прамипексола** с отсроченным стартом (PROUD) не выявлено признаков модифицирующего действия препарата на течение болезни [80].

В двух плацебоконтролируемых исследованиях, в том числе в одном исследовании с отсроченным стартом, не продемонстрировано убедительных доказательств модифицирующего влияния на течение заболевания препаратов допы и ее производных [83 - 86]. Тем не менее, в одном исследовании с низкой достоверностью показано положительное действие препаратов допа и ее производных на выживаемость [87]. В отношении антихолинергических средств, производных адамантана** нет доступных для анализа исследований, которые бы свидетельствовали только о нейропротективном эффекте препарата. Лекарственные препараты без симптоматического эффекта в контролируемых исследованиях класса I-II [88, 89, 90], альфа-токоферола ацетат [74] не показали модифицирующего влияния на течение болезни. В настоящее время проводятся клинические исследования препаратов с новым механизмом действия.

3.1.1.2 Начальная симптоматическая терапия

В качестве начальной терапии БП могут применяться моноаминооксидазы (тип В) ингибиторы, АДР, производные адамантана, антихолинергические средства, препараты допа и ее производные. Тактика симптоматической терапии пациентов с БП зависит от возраста пациента, стадии заболевания, инвалидизирующих симптомов, трудовой и повседневной активности пациента (Приложение Б). При этом следует учитывать баланс между эффективностью лечения и его безопасностью, симптоматической эффективностью препарата и его способностью откладывать развитие осложнений терапии.

- Рекомендуется назначать дофаминергические средства пациентам с симптомами паркинсонизма, которые ограничивают повседневную активность и вызывают озабоченность больного в качестве начальной терапии [73, 74, 79].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Не доказано, что раннее начало дофаминергической терапии приводит к более благоприятному долгосрочному эффекту. Суточная доза препаратов подбирается постепенно, методом титрования или медленного наращивания дозы (Приложение А3).

- Рекомендуется начинать лечение с монотерапии для повышения безопасности терапии [73, 74, 79].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: В последующем, если первоначально назначенный препарат в средней терапевтической дозе не оказал ожидаемого эффекта, переходят на комбинированную терапию (одномоментно назначают или увеличивают дозу не более чем одного препарата) [73, 74, 79].

- Рекомендуется назначать лечение с моноаминооксидазы (тип В) ингибитора у пациентов с легкими двигательными нарушениями, независимо от возраста в качестве начальной терапии [75-79].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

- Рекомендуется назначать лечение с АДР у пациентов с умеренно выраженными двигательными нарушениями и в возрасте до 70-75 лет, учитывая высокий риск развития моторных флуктуаций и дискинезий при более раннем дебюте [73, 91-95].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Необходимо назначать пациентам более молодого возраста АДР в качестве начальной терапии снижая потребность в назначении препаратов допа и ее производных и тем самым отсрочить развитие моторных флуктуаций и дискинезий. АДР снижают потребность в назначении препаратов допа и ее производных и тем самым отсрочить развитие моторных флуктуаций и дискинезии.

- Рекомендуется отдавать предпочтение АДР, #прамипексолу** (0,125 мг - 1,5 мг 3 раза в день) в качестве начальной терапии у пациентов с симптомами депрессии или апатии для их коррекции [96, 97, 118, 141, 146].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).

- Рекомендуется отдавать предпочтение АДР #ропиниролу (2-24 мг в сутки), в качестве начальной терапии у пациентов с симптомами депрессии или апатии для их коррекции [97, 751].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется отдавать предпочтение АДР #пирибедилу** (50 - 250 мг в сутки) в качестве начальной терапии у пациентов с симптомами депрессии или апатии для их коррекции [97, 746].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: Кроме достаточного контроля двигательных нарушений, у АДР выявлен антидепрессивный эффект, что является важным, так как частота депрессивного синдрома при БП высока. Суточная доза АДР подбирается постепенно, методом титрования или медленного наращивания дозы (приложение A3).

- Не рекомендуются приметать эрголиновые производные АДР как препараты первой линии в связи с риском развития фиброза клапанов сердца и других фиброзирующих реакций (плевропульмонального/ретроперитонеального фиброза) [98, 99].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Эффективность и безопасность различных препаратов АДР в соответствующих дозах примерно равна [98-100], поэтому препарат выбирают на основе индивидуальной чувствительности, с учетом спектра побочных эффектов и дополнительного действия данного средства, а также переносимости. Нет доказательств, что АДР с замедленным высвобождением имеют дополнительный эффект или более безопасны, но в некоторых случаях, например, при заболеваниях желудочно-кишечного тракта они могут быть более предпочтительны. При назначении АДР необходим регулярный контроль за появлением осложнений, связанных с отеком нижних конечностей, дневной сонливостью, галлюцинациями, импульсивно-компульсивными расстройствами.

Препараты АДР в контролируемых исследованиях у пациентов на ранней стадии БП продемонстрировали большую эффективность в сравнении с плацебо [101-109]. Однако препараты допа и ее производные более эффективны, чем АДР. На фоне прогрессирования заболевания доля пациентов, способных оставаться на монотерапии АДР прогрессивно уменьшается до 20% после 5 лет лечения [82, 85, 88, 110-116]. В рандомизированных исследованиях препараты прамипексола** и ропинирола с длительным высвобождением, принимаемые один раз в день, продемонстрировали схожую эффективность и переносимость в сравнении со стандартными препаратами [117, 118]. АДР эффективны в коррекции симптомов паркинсонизма у пациентов, уже находящихся на терапии препаратов допа и ее производных [119-141]. В небольших контролируемых исследованиях продемонстрировано, что раннее применение АДР способно уменьшать частоту развития моторных осложнений в сравнении с использованием препаратов допа и ее производных [82]. В единственном опубликованном исследовании, сравнивающем ропинирол с бромокриптином** не было найдено различий в частоте возникновения дискинезий через 3 года [114]. При применении АДР чаще развивались галлюцинации, дневная сонливость, отеки нижних конечностей, чем при приеме препаратов допа и ее производных [81, 83, 92, 94-95]. При применении высоких доз АДР у 15% пациентов с БП развивается импульсивно-компульсивный синдром [95]. У больных с когнитивными нарушениями вероятность развития галлюциноза и обсессивно-компульсивного синдрома при применении АДР выше, поэтому при назначении АДР целесообразна краткая оценка нейропсихологического статуса. Прамипексол** и ропинирол длительного высвобождения способствовали уменьшению симптомов болезни Паркинсона в ночное время и улучшали качество сна [139]. В сравнительном рандомизированном исследовании пирибедила** и прамипексола** у первого показана более низкая частота дневной сонливости в отсутствие существенных различий в выраженности терапевтического эффекта.

- Рекомендуется отдавать преимущество препаратам допа и ее производным в качестве начальной терапии у пациентов с выраженными двигательными и когнитивными нарушениями, серьезными преморбидными заболеваниями, пожилого возраста (старше 70 лет) в связи с высоким риском нейропсихиатрических осложнений [85, 86, 140, 141].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

- Не рекомендуется начинать прием препаратов допа и ее производных с замедленным высвобождением или трехкомпонентного препарата леводопа+энтакапон+ [карбидопа] у пациентов в качестве начальной терапии, так как они не отдаляют развитие моторных осложнений [142-148].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: В исследовании класса I на фоне приема комбинированного препарата леводопа+энтакапон+[карбидопа] у пациентов с БП без флуктуаций было достигнуто более высокое качество жизни в сравнении с леводопой карбидопой**. Но в исследовании STRIDE - PD (класс I) период до появления дискинезий в группе пациентов, принимавших леводопа+энтакапон+[карбидопа] было достоверно короче, чем в группе пациентов, принимавших леводопу+карбидопу** с плацебо, при этом различий в отношении развития феномена "истощения конца дозы" не было отмечено [146].

- Рекомендуется применять производные адамантана или антихолинергические средства (тригексифенидил**, бипериден**) у пациентов при непереносимости дофаминергических средств и в некоторых других случаях (например, при невозможности исключить лекарственный паркинсонизм) в качестве начальной монотерапии [147, 148].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: Использование антихолинергических средств (тригексифенидил**, бипериден**) ограничено отрицательным влиянием на когнитивные функции и возможным развитием нейропсихиатрических расстройств [149]. Противопоказанием для назначения антихолинергических средств являются закрытоугольная глаукома, тахиаритмия и выраженная гипертрофия предстательной железы у мужчин. Внезапное прекращение приема антихолинергических средств может сопровождаться синдромом отмены, поэтому отмена препаратов должна производиться постепенно.

3.1.1.3. Последующая коррекция симптоматической терапии

- Рекомендуется поэтапно переходить на комбинированную терапию с применением 2-4 препаратов (АДР, препараты допа и ее производные, моноаминооксидазы (тип В) ингибитор, производные адамантана или антихолинергические средства) для поддержания двигательной активности [148].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).

- Рекомендуется увеличение дозы АДР, переход на другой АДР или добавление препаратов допа и ее производных у пациентов с начала лечения с АДР для поддержания двигательной активности [148].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 3).

- Рекомендуется увеличение дозы препаратов допа и ее производных, добавление АДР или моноаминооксидазы (тип В) ингибитора у пациентов с начала лечения с препаратов допа и ее производных для поддержания двигательной активности [148-153].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 3).

- Рекомендуется добавление к дофаминергическим средствам антихолинергических средств [149] или #пропранолола** (20, 40 и 80 мг/сут) для коррекции выраженного дрожания [148, 752].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

- Рекомендуется добавление к дофаминергическим средствам #клозапина (12,5-25 мг в сутки) для коррекции выраженного дрожания [148, 734].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: Оставлять выбор корректора дрожания с учетом риска его побочного действия. Решение о назначении антихолинергических средств в качестве корректора дрожания принимается после нейропсихологического тестирования и исключения когнитивных нарушений. Использование антихолинергических средств ограничено отрицательным влиянием на когнитивные функции и возможным развитием нейропсихиатрических расстройств [149]. Противопоказанием для назначения антихолинергических средств являются закрытоугольная глаукома, тахиаритмия, выраженная гипертрофия предстательной железы у мужчин. Внезапное прекращение приема антихолинергических средств может сопровождаться синдромом отмены, поэтому отмена препаратов должна производиться постепенно.

3.1.2. Лечение развернутой стадии болезни Паркинсона

Развернутая стадия болезни Паркинсона (соответствует 3, 4 стадии по шкале Хен-Яра) характеризуются нарастанием выраженности моторных и немоторных симптомов, что связано с неуклонным прогрессированием заболевания и гибелью значительной части нигростриарных нейронов. На данной стадии усиливаются выраженные моторные флуктуации (колебания эффекта препаратов допа и ее производных) и дискинезии (избыточные движения на пике действия препаратов допа и ее производных), которые приводят к ограничению повседневной активности. На этом этапе у пациентов отмечается значительное удлинение периодов "выключения" с нарастанием замедленности и появление застывания и выраженной гипофонии и других симптомов. Среди немоторных симптомов отмечается значительное нарастание болевых проявлений, тревоги, депрессии, апатии и когнитивных нарушений.

Лечение развернутых стадий болезни Паркинсона подразумевает коррекцию как двигательных симптомов, так и осложнений фармакотерапии, которые присоединяются по мере прогрессирования заболевания. Помимо моторного дефицита на развернутой стадии необходима оценка и коррекция широкого спектра немоторных симптомов (когнитивные, аффективные, психотические, вегетативные проявления, нарушения сна), которые представлены в соответствующих разделах.

3.1.2.1. Коррекция феномена "истощения конца дозы" препаратов допа и ее производных

- Рекомендуется увеличение кратности приема препаратов допа и ее производные до 4-6 раз при сохранении неизменной суточной дозы или ее увеличение для коррекции моторных флуктуаций [150]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Сокращение интервалов между приемами препаратов с увеличением кратности при сохранении суточной дозы. Такой подход, во-первых, позволяет уменьшить выраженность моторных флуктуаций за счет сокращения времени между приёмами препаратов допы и ее производных, а также может способствовать снижению риска лекарственных дискинезий за счет более длительного удержания пациента на относительно небольшой однократной дозе. Несмотря на то, что в связи с трудностью проведения исследований с плацебоконтролируемым дизайном, УУР и УУД недостаточно высоки, данный подход целесообразен по эмпирическим соображениям и может быть рекомендован практически всем пациентам на развернутой стадии болезни Паркинсона.

- Рекомендуется полный или частичный перевод на трехкомпонентный препарат леводопа+энтакапон+[карбидопа] для коррекции моторных флуктуаций [151-157].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Добавление к препарату допа и ее производные энтакапона позволяет продлить эффект разовой дозы и способствует уменьшению моторных флуктуаций. Замена проводится в эквивалентной двухкомпонентному препарату дозе (трехкомпонентный препарат леводопа+энтакапон+[карбидопа] по леводопе представлен в дозах 50/100/150 и 200 мг). Возможна комбинация в один прием трехкомпонентного и двухкомпонентного препарата, что позволяет продлить эффект разовой дозы.

- Рекомендуется возможная частичная замена двухкомпонентного препарата допа и ее производные на трехкомпонентный препарат леводопа+энтакапон+[карбидопа] в часы наибольшей активности пациента [154-157].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

- Рекомендуется прием разагилина в качестве адъювантной терапии для коррекции моторных флуктуаций [158-161].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: В контролируемых исследованиях показано способность разагилина в дозе 1 мг в сутки уменьшать периоды "выключения" и продлевать эффект разовой дозы, в среднем на 1 час. Препарат меньше провоцирует психотической симптоматики [158-161].

- Рекомендуется добавление одного из АДР, прамипексола**, ропинирола или повышение дозы или перевод с одного АДР на другой для коррекции моторных флуктуаций [162-169].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

- Рекомендуется добавление одного из АДР, пирибедила** или повышение дозы или перевод с одного АДР на другой для коррекции моторных флуктуаций [162-172].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Добавление АДР позволяет уменьшить период "выключения", более чем на 1 час. Эрголиновые АДР не рекомендованы в терапии развернутых стадий в связи с высоким риском побочных эффектов, который превышает ожидаемую эффективность. Решение о добавлении АДР к терапии пациентов с развернутыми стадиями болезни Паркинсона должно приниматься только после оценки когнитивного статуса и риска психотических симптомов. В случае выраженных когнитивных нарушений и наличия даже "малой" психотической симптоматики добавлений этой группы препаратов не рекомендовано.

- Рекомендуются оставлять выбор АДР на усмотрение врача в связи с недоказанностью преимуществ какого-либо из препаратов на развернутой стадии [173-177].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Нет данных о преимуществах одного АДР над другими. В ряде случаев, при недостаточной эффективности АДР и плохой переносимости может быть рекомендована замена одного препарата на другой в эквивалентных дозах. Может быть замена день в день из принципа эквивалентности доз: 1 мг прамипексола** - 4 мг ропинирола и 100 мг пирибедила**.

- Рекомендуются прием как стандартных, так и пролонгированных форм АДР для контроля за двигательными симптомами [178-180].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Нет убедительных доказательств о преимуществах пролонгированных форм над стандартными формами АДР и это остается на усмотрение врача. В ряде случаев пролонгированные формы могут иметь преимущества, но не по клинической эффективности. Однократный прием может обеспечить комплаентность к терапии и более удобен у некоторых пациентов. Данные о преимуществах по эффективности или безопасности у разных форм недостаточно убедительны.

3.1.2.2. Коррекция выраженных моторных флуктуаций и дискинезий при неэффективности доступных комбинаций противопаркинсонических препаратов

На развернутой (4 и 5 стадиях по шкале Хен-Яра) болезни Паркинсона с выраженными моторными флуктуациями и дискинезиями при неэффективности доступных комбинаций противопаркинсонических препаратов рекомендована установка помпы с леводопа+карбидопа гелем для интестинального введения.

Показания назначения терапии леводопа+карбидопа - гелем для интестинального введения в случае недостаточного контроля за двигательными симптомами на фоне адекватной пероральной терапии на развернутой стадии согласно экспертному консенсусу [190, 122]:

- не менее 5 раз в день прием препаратов допа и ее производных;

- не менее 2 часов периода "выключения" в течение дня;

- не менее 1 часа инвалидизирующих дискинезий в сутки.

Должен сохраняться высокий уровень повседневной активности в периоде "включения".

- Рекомендуется рассмотреть установку помпы с леводопа+карбидопа гелем для интестинального введения в случае отсутствия клинического эффекта других методов терапии с целью обеспечения непосредственного поступления препарата допа и ее производные к месту всасывания в тонком кишечнике и поддержания постоянного уровня ее концентрации в крови вплоть до 24 часов [190-201].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: На развернутой стадии отмечается снижение эффективности пероральной формы препаратов допа и ее производных и других таблетированных противопаркинсонических препаратов, поскольку на фоне прогрессирования заболевания и изменения моторики желудка, допа и ее производные перестают попадать в тонкий кишечник вместо непосредственного всасывания. Гель вводится с помощью портативной помпы непосредственно в просвет двенадцатиперстной или верхний отдел тощей кишки через постоянный дуоденальный зонд, установленный путем чрезкожной эндоскопической гастростомии [190-192].

- Рекомендуется переводить с пероральных форм препаратов допа и ее производных на леводопа+карбидопа гель для интестинального введения у пациентов на развернутой стадии для достижения контроля за двигательными симптомами и повышения качества жизни [194-201].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Применение терапии леводопа+карбидопа гель для интестинального введения приводит к статистически значимому увеличению количества часов без дезадаптирующих дискинезий у пациентов по сравнению с оптимизированной пероральной терапией [194]. Применение терапии леводопа/карбидопа геля для интестинального введения статистически значимо эффективнее по количеству часов без моторных флуктуаций по сравнению с пероральной стандартной формой леводопа+карбидопа [194]. Пролонгированное применение леводопа+карбидопа геля для интестинального введения способствует статистически значимому стойкому снижению выраженности моторных и немоторных симптомов, сокращению периодов "выключения" в среднем на 4,2-5,3 часа и дискинезий в среднем на 1,7 часа в сутки [195, 196]. Применение терапии леводопа+карбидопа геля для интестинального введения достоверно улучшает качество жизни [197].

- Рекомендуется рассмотреть нейрохирургическое лечение при недостаточно контролируемой консервативной терапии для коррекции моторных флуктуаций [202-205].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: см. соответствующий раздел "Нейрохирургическое лечение болезни Паркинсона".

3.1.2.3. Коррекция замедленного наступления или отсутствие эффекта разовой дозы препаратов допа и ее производных

- Рекомендуется прием препаратов допа и ее производных на пустой желудок (за 60 мин до еды), прием препаратов допа и ее производных в растворенном виде, соблюдение низкобелковой диеты в течение дня, назначение стимуляторов моторики желудочно-кишечного тракта (домперидона) для коррекции замедленного наступления или отсутствия эффекта конца дозы [206, 735].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Исследований клинической эффективности коррекции замедленного наступления или отсутствие эффекта разовой дозы препаратов допа и ее производных не проводилось, однако некоторые выводы можно сделать из рекомендаций экспертов.

3.1.2.4. Коррекция феномена "включения-выключения" и неравномерного эффекта разовой дозы препаратов допа и ее производных

- Рекомендуется использовать подходы к феномену "истощения конца дозы", а также к замедленному наступлению или отсутствию эффекта разовой дозы препаратов допа и ее производных для коррекции феномена "включения-выключения" [150, 206].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Применяются те же подходы, что и к коррекции феномена "истощения конца дозы" препаратов допа и ее производных (см. подраздел 3.1.2.1.), феномена замедленного наступления или отсутствия эффекта разовой дозы препаратов допа и ее производных (см. подраздел 3.1.2.3.).

3.1.2.5. Коррекция непредсказуемых флуктуаций эффекта разовой дозы препаратов допа и ее производных

- Рекомендуется оценить адекватность доз препаратов допа и ее производных (излишне малые дозы не обеспечивают полноценного длительного эффекта), увеличить разовую дозу, увеличив интервал между приемами препарата до 4-5 часов для коррекции непредсказуемых флуктуаций эффекта разовой дозы [150].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется рассмотреть нейрохирургическое лечение при недостаточно контролируемой консервативной терапии для коррекции непредсказуемых флуктуаций эффекта разовой дозы [202-205].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: см. соответствующий раздел "Нейрохирургическое лечение болезни Паркинсона".

- Рекомендуется использовать подходы к феномену "истощения конца дозы", а также к замедленному наступлению или отсутствию эффекта разовой дозы препаратов допа и ее производных для коррекции непредсказуемых флуктуаций эффекта разовой дозы препаратов допа и ее производных [150, 206].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

3.1.2.6. Коррекция феномена застываний при ходьбе

Застывания при ходьбе представляют собой уникальный феномен, встречающийся у пациентов с БП, который характеризуется внезапными короткими эпизодами нарушения способности инициировать ходьбу или продолжить движение.

- Рекомендуется при наличии застываний при ходьбе в периоде "выключения" использовать подходы к коррекции феномена "истощения конца дозы" препаратов допа и ее производных [150].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется при наличии застываний при ходьбе использовать методы реабилитации с зрительными или звуковыми сигналами для облегчения начала движения [73].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: см. соответствующий раздел "Медицинская реабилитация при болезни Паркинсона".

3.1.2.7. Коррекция дискинезий пика дозы

- Рекомендуется добавление АДР или повышение дозы АДР при одновременном снижении дозы препаратов допа и ее производных для коррекции лекарственных дискинезий [207-208].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: Возможность снижения риска дискинезий путем длительного применения более высокий доз АДР вместо наращивания дозы препаратов допа и ее производных в основном проведены на ропинироле, который обеспечивает наиболее значительный разброс рекомендованных к применению доз (от минимально эффективной 8 мг до максимальной 24 мг в сутки), причем исследования носили исключительно открытый дизайн. Учитывая риск провокации психотических и когнитивных нарушений при применении максимальных доз должно проводиться только при тщательном отборе пациентов с обязательной нейропсихологической оценкой.

- Рекомендуется увеличение кратности приемов с уменьшением однократной дозы препаратов допа и ее производных для коррекции лекарственных дискинезий пика дозы [206].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Увеличение количества приемов позволяет распределить суточную количество препарата с уменьшением однократной дозы препаратов допа и ее производных. Несмотря на то, что в связи с невозможностью проведения исследований с плацебоконтролируемым дизайном, УУР и УУД недостаточно высоки, данный подход эффективен и может быть рекомендован практически всем пациентам с лекарственными дискинезиями пика дозы.

- Рекомендуется прием амантадина** у пациентов для коррекции лекарственных дискинезий [209-213].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Добавление амантадина** к терапии препарата допа и ее производные в дозе 200 мг в сутки достоверно позволяет уменьшить проявления лекарственных дискинезий. Решение о добавлении амантадина** к терапии должно приниматься только после нейропсихологического тестирования и оценки когнитивного статуса. При выраженных когнитивных нарушениях с риском психозов терапия амантадином** не рекомендована.

- Рекомендуется рассмотреть пробную терапию #клозапином (6,25-25 мг) при неэффективности других препаратов, учитывая высокие риски побочных эффектов для коррекции лекарственных дискинезий [214-218, 734].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: Возможность уменьшения лекарственных дискинезий на фоне терапии показана в небольшом количестве исследований [214-218]. В связи с тем, что клозапин является атипичным антипсихотическим средством, который сам по себе может провоцировать развитие симптома паркинсонизма, применение его возможно только при тяжелых инвалидизирующих дискинезиях, когда ожидаемая польза превышает риск, а возможность использования других методов полностью исчерпана.

- Рекомендуется рассмотреть нейрохирургическое лечение при недостаточно контролируемой консервативной терапии у пациентов для коррекции дискинезии пика дозы [219-222].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: см. соответствующий раздел "Нейрохирургическое лечение болезни Паркинсона".

3.1.2.8. Коррекция двухфазных дискинезий

- Рекомендуется увеличить разовую дозу препаратов допа и ее производных, уменьшив число приемов (очередная доза должна быть принята не ранее, чем будет завершен полный цикл дискинезий) для коррекции двухфазных дискинезий [206, 223].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Увеличение разовой дозы препарата допа и ее производные, уменьшив число приемов позволяет привести к управляемости дискинезий и использование подходов к коррекции дискинезий пика дозы. Несмотря на то, что в связи с невозможностью проведения исследований с плацебо-контролируемым дизайном, данный подход может быть рекомендован пациентам с лекарственными двухфазными дискинезиями.

- Рекомендуется рассмотреть нейрохирургическое лечение при недостаточно контролируемой консервативной терапии для коррекции двухфазных дискинезий [219-222].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: см. соответствующий раздел "Нейрохирургическое лечение болезни Паркинсона".

3.1.2.9. Коррекция дистонии периода "выключения"

- Рекомендуется использование подходов к коррекции феномена истощения разовой дозы препаратов допа и ее производных у пациентов для коррекции дистонии периода "выключения" [223].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется увеличение дозы АДР или препаратов допа и ее производных для коррекции дистонии периода "выключения" [223].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: увеличение дозы АДР или препаратов допа и ее производных позволит удлинить период "включения" и тем самым снизить вероятность развития дистонии периода "выключения". Несмотря на то, что в связи с невозможностью проведения исследований с плацебоконтролируемым дизайном, данный подход может быть рекомендован пациентам.

- Рекомендуется рассмотреть нейрохирургическое лечение при недостаточно контролируемой консервативной терапии для коррекции дистонии периода "выключения" [219-222].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: см. соответствующий раздел "Нейрохирургическое лечение болезни Паркинсона".

- Рекомендуется введение инъекций ботулинического токсина тип А** в мышцы, вовлеченные в гиперкинез для коррекции дистонии периода "выключения" [223, 753].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Исследований клинической эффективности инъекции ботулинического токсина тип А** в мышцы, вовлеченные в гиперкинез у пациентов для коррекции фокальной дистонии периода "выключения" не проводилось, однако некоторые выводы можно сделать из рекомендаций экспертов. При цервикальной дистонии эффективные дозы варьируют от 50 до 150 единиц, при болезненной дистонии стопы - около 100 единиц. Действие препарата сохраняется до 3 месяцев. Желательно использование ультразвука в качестве метода наведения.

3.1.3. Лечение декомпенсации болезни Паркинсона

Можно выделить 5 факторов развития декомпенсации: 1) изменение схемы и неадекватность противопаркинсонической терапии; 2) прием средств, блокирующих дофаминовые рецепторы; 3) интеркуррентные заболевания (ОНМК, ОИМ); 4) состояния, связанные с развитием дегидратации; 5) особенности течения самого заболевания. По особенностям течения и механизмам развития можно выделить 5 вариантов острой декомпенсации: акинетическая форма (акинетический криз) - характеризуется в первую очередь, резким нарастанием гипокинезии и ригидности с развитием обездвиженности, анартрии и нарушения глотания; акинетико-гипертермическая форма (злокачественный синдром) - помимо проявлений акинетического криза, характеризуется гипертермией (гиперпирексией); дискинетическая форма - характеризуется тяжелыми дискинезиями, часто сопровождающимися моторными флуктуациями и иногда гипертермией; психотическая (делириозная) форма - характеризуется преобладанием спутанности сознания и психотическими расстройствами и смешанная форма характеризуется комбинацией различных симптомов. Кроме того, у пациентов с БП, принимающих моноаминооксидазы (тип В) ингибиторы в случае их сочетания с антидепрессантами из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, можно столкнуться с развитием серотонинергического синдрома.

- Рекомендуется исключить провоцирующие факторы у пациентов при развитии острой декомпенсации болезни Паркинсона для уменьшения их влияния на состояние [224].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: Наиболее значимым фактором развития острой декомпенсации является изменение схемы противопаркинсонической терапии. Препараты может отменить сам пациент или врач, считая их неэффективными, часто к декомпенсации приводит перерыв в приеме препаратов в момент длительных хирургических вмешательств. В этом случае чаще у пациента отмечается акинетический криз, либо может развиться злокачественная акинетико-гипертермическая форма, где помимо резкого нарастания мышечного тонуса и ограничений движения будет отмечаться повышение температуры тела и другие вегетативные проявления. Кроме того, доза препаратов может быть снижена через опосредованные механизмы: например, при нарушении всасывания. Поэтому в отсутствие произвольного изменения схемы приёма у пациентов с декомпенсацией необходимо исключать заболевания желудочно-кишечного тракта, которые могут привести к мальабсорбции. Пациент может значительно превысить принимаемую им дозу препаратов допа и ее производных, что приведёт к развитию некоррегируемых "изматывающих" дискинезий и декомпенсации в виде дискинетической формы, либо, злокачественного ее варианта с тяжелой гипертермией. Всем пациентам с острым ухудшением состояния необходим мониторинг интеркуррентных заболеваний/состояний (инфекции, кардиоваскулярная патология, травмы, метаболические нарушения), которые могут вызвать как декомпенсацию по двигательной сфере, так и по психической с развитием делирия [224].

- Рекомендуется обеспечить адекватную инфузионную терапию, а также контроль за обеспечением жизненно важных функций у пациентов при любом варианте декомпенсации для поддержания функции дыхания и гемодинамики [225-227].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: независимо от причины декомпенсации, первоочередное значение имеют поддержание дыхания и гемодинамики. При выраженной дыхательной недостаточности приходится прибегать к интубации и ИВЛ. При острой почечной недостаточности может потребоваться гемодиализ. Важное значение имеет инфузионная терапия, направленная на коррекцию нарушений водно-электролитного и кислотно-щелочного балансов, в частности метаболического ацидоза. Для снижения температуры применяются препараты из группы другие анальгетики и антипиретики и методы внешнего охлаждения. При необходимости проводится зондовое или парентеральное питание. Важное значение имеет предупреждение аспирации. Для профилактики инфекции, прежде всего пневмонии, у обездвиженных больных показана антибактериальная терапия. Одновременно необходима профилактика тромбоза глубоких вен голеней (малые дозы гепарина натрия**, бинтование нижних конечностей) и пролежней (регулярные повороты в постели), тщательный уход за кожей. У больных с БП по возможности следует избегать введения пропофола**, способного вызвать тяжелые дискинезии, также фентанила**, морфина** и других опиоидов**.

- Рекомендуется вернуться к приему отмененного/уменьшенного по дозе препарата у пациентов при акинетических вариантах декомпенсации, обусловленной нарушением приема дофаминергической терапии для восполнения дофаминергического дефицита [228, 229].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: При отмене АДР или прочих допаминергических средств (ингибиторов КОМТ) в зависимости от клинической ситуации возможно, как возобновление приема отмененного препарата, так и компенсирующее повышение дозы стандартного препарата допа и ее производные на 100-300 мг/сут. Если декомпенсация - результат отмены препарата допа и ее производные, то ее следует назначить вновь, но в более низкой дозе, а затем при необходимости осторожно повышать дозу до прежней в течение нескольких дней. Если декомпенсация вызвана снижением дозы препарата допа и ее производные, то ее следует постепенно повышать (на 100 мг/сут) до достижения эффекта. К повышению дозы препарата допа и ее производные прибегают и в том случае, если декомпенсация возникла спонтанно, на фоне неизменной схемы лечения. Учитывая нарушение глотания препарат допа и ее производные может быть введен в растворенном виде через назогастральный зонд [230-233].

- Рекомендуется обязательная отмена средств, блокирующих дофаминергические рецепторы у пациентов в случае развития акинетического криза и его злокачественного варианта для коррекции острой декомпенсации [234-236].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: К блокаторам дофаминовых рецепторов относятся в первую очередь антипсихотические средства, причем как типичные, так и атипичные их формы. Кроме этого, необходимо помнить, что такой препарат как метоклопрамид**, часто применяемый как в терапии, так и в хирургии для коррекции гастроэнтерологических расстройств и уменьшения тошноты и рвоты также может вызвать блокаду дофаминергических рецепторов и развитие острой декомпенсации. Возможно развитие декомпенсации даже при применении атипичного антипсихотического средства [234-240].

- Рекомендуется добавить к лечению инфузии амантадина** у пациентов при акинетическом кризе и злокачественном акинетико-гипертоническом варианте декомпенсации для коррекции акинетического состояния [241-243].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: несмотря на отсутствие систематизированных исследований амантадина** длительное время применяется как в лечении болезни Паркинсона, так и в коррекции злокачественного нейролептического синдрома, который по механизму развития очень схож с акинетико-гипертермическим вариантом декомпенсации. Механизм действия амантадина** связан с блокадой глутаматергических рецепторов NMDA-типа, чем и объясняется его эффективность в лечении декомпенсации БП, учитывая важнейшую роль усиления высвобождения глутамата в развитии острой декомпенсации. По данным J. Kornhuber и M. Weller (1994), снижение активности дофаминергической системы индуцирует гиперактивность глутаматергических систем, с которой могут быть связаны симптомы острого ухудшения состояния. При умеренно выраженной декомпенсации амантадин** вводят в/в в дозе 200 мг (500 мл) 2 раза в день в течение 5-10 дней. При тяжелой декомпенсации в дозе 200 мг (500 мл) 3 раза в день в течение 10-14 дней. Эффект амантадина** при парентеральном введении развивается в первые 5-10 дней, а затем стабилизируется. После прекращения парентерального введения во избежание ухудшения обязателен переход на прием амантадина** внутрь в дозе 300-600 мг/сут [241-243].

- Рекомендуется в первую очередь снизить дозу дофаминергических средств пациентов в случае развития дискинетической формы декомпенсации для уменьшения выраженности дискинезий [244-245].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: В ряде случаев на фоне избыточного поступления дофаминергических средств у пациентов развиваются тяжелые, некоррегируемые, изматывающие дискинезии. В ряде случаев они сопровождаются выраженной температурной реакцией с гипертермией до 40 градусов и повышением уровня КФК. В случае развития дискинетического варианта декомпенсации необходимо ограничить дозу дофаминергических средств, но при этом нельзя полностью их отменять. Снижение доз должно быть постепенным с уменьшением на 100 мг препарата допа и ее производные в сутки до достижения стабилизации [244-245].

- Рекомендуется использование инфузии амантадина** у пациентов при декомпенсации для уменьшения выраженности дискинезии [246-250].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Производные адамантана имеют хорошую доказательную базу и длительное время используются как средства коррекции лекарственных дискинезий у пациентов с БП. При ургентных состояниях предпочтение необходимо отдавать инфузионной форме, которая позволяет получить более быстрый ответ на терапию. Рекомендуемая доза 200 мг (500 мл) 2-3 раза в день в зависимости от состояния в течение 10-14 дней с последующим переводом на пероральный прием 300 - 600 мг в сутки. Учитывая частое наличие у пациентов с дискинезиями когнитивных и психотических проявлений необходимо соблюдать осторожность в ведении препарата и применять его только тогда, когда ожидаемая польза превышает возможные риски [246-250].

- Рекомендуется использовать только 2 атипичных антипсихотических средств - #кветиапин** и клозапин у пациентов с делириозным вариантом декомпенсации БП для коррекции психотических симптомов [251-256, 734].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: #Кветиапин** и клозапин являются наиболее изученными атипичными антипсихотическими средствами, применяющимися при психозах при БП.

- Рекомендуется начинать терапию с самых минимальных доз: клозапин - стартовая доза 6,25 мг на ночь с постепенным увеличением при необходимости до 12,5-75 мг/сут (ввиду угрозы агранулоцитоза рекомендуется контроль лейкоцитов раз в неделю в течение как минимум 6 месяцев); #кветиапин** - с постепенным увеличением от 12,5 мг на ночь при необходимости до 25-200 мг/сут (может провоцировать артериальную гипотензию и требует контроля АД) [256]. Вследствие гиперчувствительности к антипсихотическим средствам, назначение иных препаратов этой группы (помимо #кветиапина** и клозапина), прежде всего типичных антипсихотических средств, не рекомендуется, так как это может стать само по себе непосредственно причиной развития декомпенсации в виде злокачественного нейролептического синдрома или акинетического криза [251-255].

3.1.4. Лечение когнитивных нарушений при болезни Паркинсона

Лечение пациентов с когнитивными расстройствами (КР) при болезни Паркинсона определяется тяжестью когнитивного дефекта и его влиянием на разные стороны повседневной жизни пациента, а также основным и сопутствующими заболеваниями. Подходы к лечению принципиально разнятся в зависимости от того, достигают ли КР степени деменции. Они включают как лекарственные, так и немедикаментозные методы и подразумевают коррекцию не только когнитивных, но и других нервно-психических (поведенческих, психотических, аффективных) нарушений.

При появлении у пациентов когнитивных нарушений необходима оценка и, при необходимости, коррекция уже проводимой терапии: уменьшение дозировки или отмена препаратов, способных оказывать негативное влияние на познавательные функции.

Существуют отдельные исследования, свидетельствующие о возможном положительном влиянии на динамику когнитивных нарушений у пациентов с болезнью Паркинсона некоторых дофаминергических средств. В частности, есть данные в отношении амантадина**, моноаминооксидазы (тип В) ингибиторы разагилина, АДР пирибедила** [256-260], однако существующая база недостаточно для вынесения окончательного суждения. Следует также помнить, что в случае быстрого прогрессирования КР или развития деменции дофаминергические средства (главным образом, АДР) могут провоцировать появление у пациентов с БП психотических расстройств.

3.1.4.1. Лечение умеренного когнитивного расстройства при болезни Паркинсона

Тактика ведения пациентов с умеренными когнитивными расстройства включает две основные цели - вторичную профилактику прогрессирования КР (профилактику деменции) и уменьшение выраженности КР и их влияния на жизнь пациента. В настоящее время данных, подтверждающих преимущества какого-либо медикаментозного лечения у пациентов с УКР при болезни Паркинсона, не достаточно. Текущие исследования нефармакологических методов лечения когнитивной дисфункции при БП также очень ограничены по количеству и качеству. Необходимо придерживаться общих правил ведения пациентов с УКР, включающих коррекцию модифицируемых факторов риска, а также немедикаментозные методы, такие как физическая активность и тренинг когнитивных функций. Среди нефармакологических методов коррекции когнитивных нарушений при болезни Паркинсона рассматриваются варианты неинвазивной стимуляции мозга с использованием транскраниальной магнитной стимуляции (TMS) и транскраниальной стимуляции постоянным током (tDCS) [261]. Несмотря на отдельные данные, свидетельствующие о положительном влиянии стимуляции на некоторые когнитивные функции, требуется дополнительная оценка эффективности и безопасности в более широкомасштабных исследованиях [262, 263].

- Рекомендуется по мере возможности отмена препаратов с потенциально негативным действием на когнитивные функции у всех пациентов с БП для коррекции когнитивных расстройств [264, 265].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: КР могут быть прямым следствием приема препаратов с седативным и холинолитическим действием, бета-адреноблокаторов, что подчеркивает важность анализа и коррекции сопутствующей медикаментозной терапии [266, 267].

- Рекомендуется оптимальная физическая активность всем пациентам с УКР для улучшения общего состояния когнитивной сферы [268, 269].

Уровень убедительности рекомендаций - А (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Гиподинамия является одним из основных факторов риска деменции. В многочисленных исследованиях показан протективный эффект комбинированных физических упражнений у лиц пожилого возраста независимо от когнитивного статуса [270]. В клинических исследованиях показано, что у пациентов с болезнью Паркинсона различные формы и уровни интенсивности упражнений могут улучшить когнитивные функции, особенно регуляторные [271, 272]. Однако наиболее эффективные формы, интенсивность, механизмы и продолжительность упражнений еще не определены. Данные клинических исследований показывают, что более интенсивная программа аэробных упражнений, включающая силовые и на равновесие тренировки, может способствовать большему когнитивному эффекту [273-276].

- Рекомендуется выполнение упражнений для стимуляции когнитивных функций (проведение когнитивного тренинга) всем пациентам с УКР для улучшения повседневной активности [277-279].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: когнитивная стимуляция у пациентов может осуществляться как путем активных упражнений (когнитивного тренинга), так и за счет поддержания высокого уровня бытовой, социальной и профессиональной активности. Предполагается, что у пациентов с УКР когнитивная стимуляция позволяет более интенсивно задействовать когнитивный резерв. Предложено множество техник когнитивного стимулирования, что затрудняет анализ совокупной информации и не позволяет сделать однозначные выводы об эффективности той или иной методики [276]. Согласно систематическим обзорам, желательные эффекты такого вмешательства превышают возможные риски и, таким образом, могут быть рекомендованы всем пациентам с УКР, однако из-за ограниченного количества данных в отношении применения когнитивной стимуляции у пациентов с болезнью Паркинсона этот вывод носит условный характер [280-283].

- Не рекомендуется назначение антихолинэстеразных средств у пациентов с УКР при исключении деменции для коррекции когнитивных функций [284].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: ИХЭ относятся к медикаментозным средствам, применяемым в лечении различных нозологических форм деменции, в том числе при болезни Паркинсона. Тем не менее, в РКИ различных антихолинэстеразных средств (донепезила и ривастигмина**) не удалось показать эффектов данной терапии при УКР с позиции сроков развития последующей деменции [284, 285]. Кроме того, в терапевтических группах была достоверно повышена частота нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и сердца. В совокупности, это не позволяет рекомендовать подобную терапию при ведении пациентов с УКР. Поскольку граница между синдромом УКР и легкой деменцией не всегда отчетлива, при решении вопроса о назначении ИХЭ требуется тщательный анализ конкретной клинической ситуации.

3.1.4.2 Лечение деменции при болезни Паркинсона

Основой терапии является применение базисных препаратов для лечения деменции, к которым относятся два типа препаратов - антихолинэстеразные средства (ИХЭ) и мемантин** (по химическому действию представляющий собой антагонист глутаматных NMDA-рецепторов). Данные препараты не только влияют на ключевые проявления КР [286], но также способствуют улучшению общего функционального статуса пациента, качества жизни как самого пациента, так и окружающих его людей, оказывают положительное влияние на выраженность сопутствующих нервно-психических нарушений.

Оценка эффективности противодементной терапии должна осуществляться на регулярной основе не реже одного раза в 6 месяцев или в зависимости от изменения состояния пациента.

- Рекомендуется применение антихолинэстеразных средств (#донепезила (5, 10 мг в сут) или #ривастигмина** (3-12 мг в сут) для лечения легкой и среднетяжелой степени деменции [286-289].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).

- Рекомендуется возможное применение #галантамина** (8-24 мг/сут) при неэффективности и непереносимости других антихолинэстеразных средств для лечения легкой и среднетяжелой степени деменции [290].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Холинергический дефицит - один из факторов развития деменции при БП. Поэтому холинергическая терапия может считаться базовой в лечении когнитивных нарушений при болезни Паркинсона, а ИХЭ - препаратами выбора. ИХЭ оказывают значительное влияние на внимание, скорость обработки информации, регуляторные функции, память и речь по сравнению с плацебо. Для лечения деменции при болезни Паркинсона официально одобрен только один препарат из группы антихолинэстеразных средств - ривастигмин**, представляющий собой селективный ингибитор ацетил- и бутирилхолинэстераз головного мозга, имеющий наибольшую доказательную базу [291]. А галантамин менее хорошо изучен. В отношении других ингибиторов ацетилхолинэстеразы (донепезил и галантамин**) также проводились КИ с целью оценки эффективности и безопасности применения в лечении пациентов с деменцией при болезни Паркинсона. Результата клинических исследований в отношении применения донепезила носят противоречивый характер, что затрудняет оценку его эффективности в лечении деменции при болезни Паркинсона [287]. Оценка эффективности и безопасности применения галантамина** проведена в одном открытом контролируемом исследовании [290]. Тем не менее, многие эксперты, считают возможным назначение галантамина** для лечения деменции при болезни Паркинсона в связи доказанной антидементной активностью при других нейродегенеративных заболеваниях [290]. По данным метаанализа при применении ривастигмина** отмечено большее количество нежелательных явлений по сравнению с донепезилом, в частности усиление тремора [286]. Однако, долгосрочные данные по безопасности из 76-недельного проспективного открытого рандомизированного исследования у пациентов с деменцией легкой и средней степени тяжести (n = 583) показали, что лечение ривастигмином** в капсулах (12 мг/день) или пластыре (пластырь 9,5 мг /24 ч) хорошо переносится [291]. Не отмечено отрицательного влияния на выраженность двигательных нарушений ни у одного из препаратов из группы ИХЭ [284]. Титрация антихолинэстеразных средств должна осуществляться постепенно с начальных доз до достижения "целевой" дозы. При недостаточном эффекте целевой дозы возможно увеличение ее до максимальной (Приложение А3).

- Рекомендуется применение #мемантина** у пациентов с БП для лечения деменции [292-299].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Деменция при болезни Паркинсона не относится к зарегистрированным показаниям для #мемантина**, однако эффективность и безопасность #мемантина** в дозе 20 мг в сутки у пациентов доказана по результатам РКИ [294, 296]. #Мемантин** оказывает значительное влияние на внимание, скорость обработки и регуляторные функции [295]. Сравнительных исследований мемантина с антихолинэстеразными средствами не проводилось. В ряде исследований показан положительный эффект #мемантина** на качество жизни у пациентов с деменцией при болезни Паркинсона [298].

3.1.5. Лечение аффективных, поведенческих и психотических нарушений при болезни Паркинсона

Терапия депрессии проводится по трем направлениям: коррекция дофаминергической терапии, назначение антидепрессантов, применение нелекарственных методов лечения.

3.1.5.1. Коррекция дофаминергической терапии у пациентов с моторными флуктуациями и симптомами депрессии в периоде "выключения"

- Рекомендуется коррекция дофаминергической терапии у пациентов с моторными флуктуациями и возникновением симптомов депрессии в периоде "выключения" для коррекции аффективных проявлений, возникающих в рамках этих флуктуаций [300-301].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Снижение фона настроения является одним из характерных проявлений флуктуаций симптомов при "истощение конца дозы" (периода "выключения") [302].

3.1.5.2. Коррекция дофаминергической терапии у пациентов с депрессией, не связанной с флуктуациями симптомов

- Рекомендуется назначение АДР #прамипексола** пациентам с БП и депрессией легкой или умеренной степени при недостаточной компенсации двигательных симптомов для уменьшения тяжести двигательных нарушений и депрессии [303].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Антидепрессивный эффект #прамипексола** в дозе 1,5-3,0 мг/сут был подтвержден в международном многоцентровом двойном-слепом плацебоконтролируемом исследовании. Статистически значимое уменьшение проявлений депрессии на фоне терапии в целом не коррелировало от противопаркинсонического действия препарата. Отсутствие корреляции динамики двигательных симптомов и депрессии на фоне приема прамипексола** косвенно свидетельствует о независимом антидепрессивном эффекте препарата, не связанном с его антипаркинсоническим действием [303]. В рандомизированном исследовании прамипексола** и антидепрессанта сертралина** антидепрессивный эффект в виде улучшения показателей (на 50% и более) по шкале депрессии Гамильтона (ШДГ) был выявлен у 69,7% пациентов, получавших прамипексол**, и у 48,5%, принимавших сертралин** [305].

- Рекомендуется назначение АДР #ропинирола пациентам с БП и депрессией легкой или умеренной степени при недостаточной компенсации двигательных симптомов для уменьшения тяжести двигательных нарушений и депрессии [304].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Возможный антидепрессивный эффект показан в результате плацебоконтролируемых исследований #ропинирола в дозе 8-16 мг в сутки [305], разагилина [306]. Получен отрицательный результат оценки антидепрессивного эффекта терапии других АДР [307]. Контролируемых исследований влияния не проводилось препаратов допа и ее производных на депрессию не проводилось#. Имеются данные об уменьшении депрессии на фоне терапии препаратами допа и ее производных на ранней стадии заболевания [308].

3.1.5.3. Применение антидепрессантов при лечении депрессии при болезни Паркинсона

- Рекомендуется назначение антидепрессанта СИОЗС или СИОЗСН пациентам с БП и умеренной депрессией и достаточной коррекцией двигательных симптомов, а также пациентам с депрессией тяжелой степени (независимо от выраженности двигательных симптомов, вместе с коррекцией дофаминергической терапии) для уменьшения тяжести депрессии [309-313].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: В рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях у пациентов с БП антидепрессивный эффект был показан для селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) - сертралина** 25-50 мг/сут, пароксетина** 20-40 мг/сут, циталопрама 20 мг/сут; других антидепрессантов (ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН)) венлафаксина 75 - 150 мг/сут [309-312], неселективных ингибиторов обратного захвата моноаминов (ТЦА) - амитриптилин** 12,5-25 мг/сут [313]. При назначении СИОЗС/СИОЗСН в первые 2 недели терапии может быть назначен препарат с противотревожным действием (например, этифоксин 50 мг 3 раза в день, тофизопам 50 мг 2-3 раза в день).

СИОЗС могут усиливать тремор (в более, чем в 5% случаев) и крайне редко ухудшать паркинсонизм. Принимая во внимание более широкий спектр возможных нежелательных явлений ТЦА (усугубление когнитивных нарушений и провокация психотических расстройств; ОГ, нарушения ритма сердца, замедление моторики ЖКТ, задержка мочеиспускания). Препаратами первого выбора из антидепрессантов являются представители групп СИОЗС или СИОЗСН.

При недостаточном эффекте одного из препаратов СИОЗС или через шесть недель терапии он может быть заменен на СИОЗСН. В случае неэффективности СИОЗСН может быть рассмотрен вопрос о назначении ТЦА с контролем указанных выше нежелательных явлений. Продолжительность терапии должна быть не менее 6 месяцев [314] (Приложение Б).

- Рекомендуется назначение антидепрессанта с седативным действием (тразодон или миртазапин или агомелатин**) пациентам с БП при сочетании депрессии и инсомнии [313, 314, 737].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: В случае сочетания депрессии и инсомнии может рекомендоваться антидепрессанты с седативным действием (#тразодон 50-150 мг/сут, #миртазапин 7,5-30 мг/сут, агомелатин** 25-50 мг) [72, 314, 747].

3.1.5.4. Нелекарственная терапия депрессии при болезни Паркинсона

Наряду с коррекцией лекарственной терапии все пациенты нуждаются в психологической помощи, которая должна включать прежде всего элементы рациональной психотерапии с разъяснениями потенциальной курабельности большинства симптомов заболевания, современных возможностей терапии. Дополнительно могут применяться образовательные программы для пациентов и ухаживающих лиц, социальная поддержка в форме привлечения к участию в ассоциациях пациентов с БП.

- Рекомендуется пациентам с БП и депрессией в качестве дополнительных методов терапии повторная транскраниальная магнитная стимуляция (ПТКМС) для уменьшения тяжести депрессии [315].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).

- Рекомендуется пациентам с БП и депрессией в качестве дополнительных методов терапии когнитивно-поведенческая терапия (КПТ) для уменьшения тяжести депрессии [316].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: В ряде исследований у пациентов с БП отмечено улучшение формализованных оценок депрессии при проведении ПТКМС [317-318]. Антидепрессивное действие этих методов оценивается как возможное и нуждается в дальнейшем уточнении. Следует учитывать краткосрочность эффекта ПТКМС с необходимостью её регулярного повторения.

ГАРАНТ:

Нумерация разделов приводится в соответствии с источником

3.1.5.4. Терапия апатии при болезни Паркинсона

По данным наблюдательных исследований апатия отмечается у 13-60% пациентов с БП. Она рассматривается как самостоятельный синдром мотивационных нарушений при БП, в ряде случаев может являться симптомом депрессии. Основные проявления апатии: снижение мотивации с ограничением целенаправленного поведения, когнитивной активности, эмоциональных реакций.

- Рекомендуется назначение АДР пациентам с БП и апатией и без деменции и недостаточной коррекцией двигательных симптомов для уменьшения апатии [319-320].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: В метаанализе результатов рандомизированных контролируемых исследований прамипексола** из 70 пациентов с апатией у 63,2%, получавших терапию препаратом, отмечалось ее уменьшение по сравнению с 45% пациентов, получавших плацебо [321]. Эффективность АДР при апатии показана при назначении пирибедила** пациентам с БП и апатией, развившейся после глубокой стимуляции субталамического ядра [322].

- Рекомендуется применение антихолинэстеразного средства ривастигмина** пациентам с БП с апатией и деменцией для уменьшения тяжести апатии [323].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: Уменьшение апатии у пациентов с БП и деменцией было продемонстрировано в плацебоконтролируемом исследовании ривастигмина** [323].

В случае сочетания апатии и депрессии может быть эффективно назначение антидепрессанта. С целью коррекции апатии важно использовать комплекс нефармакологических методов - КПТ, реабилитации, направленной на повышение когнитивной, двигательной, социальной активности пациентов. Однако опыт в использовании этих методов, как и других видов нефармакологического воздействия: музыкотерапии, светотерапии, активационной, мультисенсорной терапии, пока недостаточен.

ГАРАНТ:

Нумерация разделов приводится в соответствии с источником

3.1.5.4. Лечение утомляемости при болезни Паркинсона

Под утомляемостью, которая встречается в среднем у 40-60% пациентов с БП, понимают ощущение почти постоянной усталости, отсутствия энергии, физического и/или психического истощения.

- Рекомендуется применение моноаминоксидазы (тип B) ингибитора разагилина в дозе 1 мг/сутки пациентам с утомляемостью и недостаточной коррекцией двигательных симптомов БП в дополнении к дофаминергической терапии для уменьшения проявлений утомляемости [324].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).

- Рекомендуется применение антидепрессанта СИОЗС или СИОЗСН пациентам с БП и утомляемостью и другими симптомами депрессии для уменьшения проявлений утомляемости [325, 738].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: При недостаточной коррекции двигательных нарушений целесообразно отрегулировать дозы препаратов допа и производных и/или АДР. В случае назначения разагилина у пациентов с достаточной коррекцией двигательных нарушений, может потребоваться снижение дозы препарата допа и ее производные и/или АДР. Принимая во внимание вероятную гетерогенность утомляемости, в случае диагностики депрессии, нарушений ночного сна, снижения когнитивных функций следует оценить динамику утомляемости после коррекции этих нарушений [325]. Уточняется эффективность физических методов лечения в отношении утомляемости [326].

3.1.6. Лечение нарушений сна и бодрствования при болезни Паркинсона

Встречаемость нарушений сна у пациентов с БП составляет 60-98%. Наиболее частым и значимым нарушением, ухудшающим повседневную активность пациентов с БП, является инсомния. Ведущими проявлениями инсомнии у пациентов с БП являются затруднения засыпания и частые пробуждения (фрагментарность сна), реже - ранние пробуждения, приводящие к снижению продолжительности и эффективности сна.

3.1.6.1. Лечение инсомнии

Лечение инсомнии у пациентов с БП требует уточнения вероятных причин нарушений засыпания и поддержания сна - двигательных симптомов БП, аффективных, психотических нарушений. Основными составляющими являются оптимизация дофаминергической терапии, коррекция циркадных нарушений, соблюдение гигиены сна, назначение мелатонина; лечение недвигательных симптомов БП, нарушающих сон (депрессии, тревоги, галлюцинаций, боли, нейрогенного мочевого пузыря, ночных апноэ).

- Рекомендуется коррекция дофаминергической терапии (повышение или снижение дозы дофаминергического средства) пациентам с нарушениями засыпания, ночными или ранними утренними пробуждениями, вызываемыми тремором, гипокинезией (проявляющейся, в частности, затруднениями при поворотах в постели), болезненными дистоническими спазмами (крампи) с целью коррекции симптомов, нарушающих засыпание и поддержание сна [327-330].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: В результате проведения небольших плацебо-контролируемых исследований показано увеличение продолжительности и улучшение качества ночного сна на фоне снижения ночной гипокинезии при назначении дозы стандартных препаратов допа и ее производных, принимаемой перед сном [331], применении АДР-прамипексола** [332], ропинирола [333], других АДР [334], не подтверждено улучшение ночного сна на фоне назначения пирибедила** [335]. У пациентов с феноменом "истощение дозы", в случае ночных пробуждений на фоне нарастания ночной гипокинезии, мышечной ригидности через 2-4 часа после засыпания и/или ранних утренних пробуждений на фоне проявления утренней гипокинезии, дистонических спазмов (крампи), доза стандартного препарата допа и ее производные, принимаемая перед сном, может быть заменена на комбинированный препарат леводопа+энтакапон+ [карбидопа] [336-339].

Таким образом, подбирая ночную дозу препарата допа и ее производные или АДР для коррекции двигательных симптомов необходимо внимательно оценивать динамику ночных симптомов для назначения минимальной эффективной дозы дофаминергических средств. Ограничением для назначения АДР являются их возможные нежелательные эффекты - галлюцинации, эпизоды ночной спутанности. Желательно не назначать АДР пациентам с выраженными когнитивными нарушениями или деменцией, на фоне которых высок риск провокации психотических нарушений. Инсомния является возможным нежелательным эффектом амантадина**, поэтому прием препарата должен осуществляться в первой половине дня.

- Рекомендуется назначение мелатонина пациентам с легкими или умеренными нарушениями засыпаний, ночными пробуждениями для улучшения засыпания, сокращения пробуждений [340].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Улучшение субъективной оценки качества ночного сна в виде уменьшения времени засыпания, сокращения числа и длительности ночных пробуждений в результате назначения мелатонина 3-6 мг перед сном было показано в ряде небольших контролируемых исследований. Мелатонин может быть рекомендован в качестве основного средства при нарушениях сна при условии коррекции вторичных причин инсомнии - двигательных, сенсорных, аффективных, поведенческих нарушений.

- Рекомендуется прием бензодиазепиноподобных средств временно (длительностью не более 4 недель) пациентам с эпизодическими нарушениями засыпания или при психофизиологической инсомнии [341, 342, 343].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Улучшение качества сна, уменьшения длительности периода засыпания, сокращение ночных пробуждений было у пациентов с БП было показано на примере залеплона 5-10 мг, зопиклона 7,5 мг, золпидема 10 мг. У пациентов пожилого возраста назначаются половинные дозы [341, 342, 343].

- Рекомендуется симптоматическая терапия аффективных, психотических нарушений, никтурии, болевого синдрома у пациентов для коррекции нарушений сна, обусловленными этими расстройствами [342, 343].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Для коррекции инсомнии, обусловленной депрессией и тревогой назначаются другие антидепрессанты с седативным действием (#тразодон 50-150 мг в сутки, #миансерин 15-30 мг/сут). Однако следует учитывать возможность усугубления СБН, РПБДГ на фоне их приема [342, 343, 747].

При нарушениях сна вследствие психотической симптоматики могут использоваться атипичные антипсихотические средства - #клозапин 12,5 - 25 мг, #кветиапин** 25-50 мг на ночь [342, 343, 747, 748].

При никтурии, обусловленной гиперактивностью мочевого пузыря (учащенных ночных позывах на мочеиспускание при отсутствии остаточной мочи (не более 50 мл) по данным УЗ-исследования), возможно применение антихолинергических средств. Необходимо иметь в виду возможность возникновения или утяжеления когнитивных и психотических нарушений при приеме препаратов этой группы.

- Рекомендуется применение когнитивно-поведенческой терапии всем пациентам с БП и инсомнией для нормализации сна [344].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: Когнитивно-поведенческая терапия (КПТ) инсомнии рекомендуется в качестве первой линии лечения хронической инсомнии в общей популяции [342]. У пациентов с БП эффективность КПТ показана в ряде небольших исследований [344].

Продемонстрировано улучшение качества сна у пациентов с БП на фоне повышения двигательной активности [345]. Отмечена эффективность светотерапии при нарушениях сна у пациентов с БП [346].

Нормализации сна способствует соблюдение правил гигиены сна - ограничение дневного сна (особенно во второй половине дня); оптимальная двигательная активность в течение дня; создание оптимальных условий для сна (сон в темной, тихой, хорошо проветриваемой комнате); пациентов обучают ассоциировать спальную комнату только со сном и сексом, избегать неприятных размышлений, попыток мысленного решения бытовых или профессиональных вопросов в постели; осуществлять утренний подъем с постели в одно и то же время; ложиться спать при ощущении сонливости; при отсутствии засыпания в течение 20 минут вставать и заняться спокойной деятельностью, а затем снова лечь при появлении сонливости; следует ограничить активирующие виды деятельности перед сном (просмотр телепередач, физические упражнения), уменьшение эмоциональной и умственной нагрузки в вечернее время; не употреблять на ночь крепкий чай, кофе, принимать тяжелую пищу. Нормализации сна способствует физическая нагрузка в течение дня, но не позднее чем за 3 часа до сна; полезным является ритуал - неизменный по времени и последовательности набор действий, предшествующих сну.

3.1.6.2. Лечение парасомнии - расстройства поведения в фазе сна с БДГ (РПБДГ)

- Рекомендуется назначение мелатонина 3-6 мг, #клоназепама** 0,5 - 1 мг за 40 минут до сна пациентам с дезадаптирующими проявлениями РПБДГ (пробуждениями, дезадаптацией близких, ухаживающего персонала) с целью уменьшения двигательной активности пациентов во сне [347-348].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: Эффективность мелатонина и #клоназепама** при РПБДГ показана в общей популяции. При БП эффективность терапии исследовалась в ходе единичных контролируемых исследований. При назначении #клоназепама** следует соотнести соотношение польза/риски терапии с учетом возможного ухудшения когнитивных функций, усугубления постуральной неустойчивости, развития привыкания. Следует иметь в виду возможное усугубление РПБДГ при повышении дозы дофаминергических средств, назначении антидепрессантов - СИОЗС и других антидепрессантов (СИОЗСН).

- Рекомендуется назначение ривастигмина** с постепенной титрацией дозы до 3-12 мг/сут пациентам с проявлениями РПБДГ и деменцией для уменьшения тяжести когнитивных нарушений и парасомнии [286, 349].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

3.1.6.3. Лечение дневной сонливости. неожиданных дневных засыпаний

Дневная сонливость (ДС) при БП проявляется ощущением сонливости в течение дня (в среднем у 40-50% пациентов) и/или короткими непроизвольными засыпаниями (НЗ) у 10-15% пациентов). ДС может быть обусловлена другими симптомами БП или являться самостоятельным проявлением заболевания. Коррекция ДС является важной в связи с потенциальным риском для жизни при вождении автомобиля, повышением риска травматизации в повседневной жизни.

Учитывая многофакторность ДС, необходим анализ возможных вторичных ее причин: нарушений ночного сна, изменения дофаминергической терапии (назначение АДР); наличия депрессии, деменции, апатии, вегетативных нарушений (постпрандиальной гипотензии), приема препаратов с седативным эффектом.

- Рекомендуется коррекция дофаминергической терапии путем снижения дозы АДР или замена на другой препарат АДР у пациентов с дезадаптирующими проявлениями ДС для уменьшения ее тяжести [350, 739].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: Риск возникновения ДС возрастает с увеличением суммарной дозы дофаминергических средств. Больший риск ДС связывается с приемом АДР (в сравнении с препаратами допы и ее производных) [350]. В связи с этим отмена или снижение дозы АДР, замена АДР на разагилин или амантадин**, а также снижение при возможности дозы препарата допа и ее производные могут уменьшить ДС. В случае возникновения сонливости на начальном этапе применения АДР или препарата допа и ее производные, может быть возможно добиться уменьшения ДС при более медленном режиме наращивания их дозы.

- Рекомендуется коррекция нарушений ночного сна у пациентов с сочетанием ДС и нарушений сна для улучшения качества сна и уменьшения дневной сонливости [351].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Уменьшение сонливости на фоне коррекции нарушений ночного сна продемонстрирована у пациентов с БП при СИПАП - терапии обструктивных апноэ сна [351].

3.1.7. Лечение психотических нарушений при болезни Паркинсона

Основными составляющими терапии психотических нарушений являются коррекция провоцирующих факторов, оптимизация противопаркинсонической терапии, назначение антипсихотических средств.

- Рекомендуется выявление и коррекция возможных провоцирующих психотические нарушения факторов (обезвоживания, инфекции, декомпенсации сопутствующего соматического заболевания, изменения схемы приема противопаркинсонических препаратов) у пациентов с возникновением психотических нарушений для их устранения [352].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: Выявление и коррекция провоцирующих факторов актуальна при проявлении психотических нарушений любой степени тяжести, особенно при развитии делирия. Терапию делирия возможно проводить в палате интенсивного наблюдения или, при необходимости, в психосоматическом отделении. Необходимы меры по предупреждению соматических расстройств, вызывающих делирий; оптимальная гидратация, полноценное питание; у иммобилизованных больных - применение антибиотиков и малых доз гепарина натрия** и др.

- Рекомендуется коррекция противопаркинсонической терапии с переходом на монотерапию препаратами допа и ее производными, пациентам с психотическими нарушениями с целью уменьшения тяжести и минимизации риска дальнейшего усиления психотических расстройств [353].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Коррекция схемы приема дофаминергических средств должна проводиться путем постепенной отмены противопаркинсонических препаратов с учетом их психотогенного потенциала. Обычно препараты выводятся из схемы в следующем порядке: антихолинергические средства (третичные амины) - производные адамантана - АДР или моноаминоксидазы (тип В) ингибитор - допаминергические препараты другие (ингибитор КОМТ). После отмены каждого из препаратов следует оценить эффект в отношении как психотических расстройств, так и двигательных функций. В случае клинически значимого ухудшения двигательных функций проводится повышение дозы препарата допа и ее производные. В случаях зрительных галлюцинаций на фоне сохранной критики пациента коррекция схемы приема дофаминергических средств является достаточно эффективным терапевтическим подходом.

- Рекомендуется назначение атипичного антипсихотического средства клозапина в дозе 12,5-100 мг/сут пациентам с делирием, галлюцинаторным или галлюцинаторно-бредовым синдромом на фоне снижения критики для уменьшения тяжести/устранения психотической симптоматики [354].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

- Рекомендуется назначение атипичного антипсихотического средства #кветиапина** в дозе от 25 до 150 мг/сут пациентам с делирием, галлюцинаторным или галлюцинаторно-бредовым синдромом на фоне снижения критики для уменьшения тяжести/устранения психотической симптоматики [355, 749].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: Несмотря на относительно небольшой риск усиления паркинсонизма на фоне приема атипичных антипсихотических средств, они должны применяться в минимальных эффективных дозах, длительного приема этих препаратов следует по возможности избегать. Большей эффективностью с позиции доказательной медицины обладает клозапин, чем кветиапин**. Однако, принимая во внимание даже и невысокий риск развития агранулоцитоза на фоне приема клозапина (в 1% случаев), требующего мониторинга формулы крови, терапия кветиапином** считается более безопасной.

- Рекомендуется назначение #ривастигмина** с постепенной титрацией дозы от 3 до 12 мг/сут и трансдермальной формы #ривастигмина** - от 4,6 до 9,5 мг/сут пациентам с деменцией и зрительными галлюцинациями для уменьшения тяжести и снижении риска возобновления психотической симптоматики [293, 356, 357, 750, 759, 760].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

- Рекомендуется назначение #донепезила с постепенной титрацией дозы от 5 мг до 10 мг/сут пациентам с деменцией и зрительными галлюцинациями для уменьшения тяжести и снижении риска возобновления психотической симптоматики [256].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: Уменьшение галлюцинаций у пациентов с БП и деменцией было показано в небольших контролируемых исследованиях #ривастигмина** и #донепезила. Применение ИХЭ может рассматриваться не только как симптоматическая, но и патогенетическая терапия психотических нарушений (также, как и для когнитивных расстройств).

3.1.8. Лечение поведенческих нарушений при болезни Паркинсона

Основными составляющими терапии поведенческих и психотических нарушений являются коррекция дофаминергической терапии, КПТ, лечение сопутствующих аффективных расстройств, назначение антипсихотической терапии.

- Рекомендуется снижение суммарной суточной дозы препарата допа и ее производные и/или АДР с соблюдением графика приема препарата допа и ее производные пациентам с синдромом дофаминовой дисрегуляции (СДД); снижение дозы или отмена АДР или перевод на другой АДР в меньшей эквивалентной дозе для устранения синдрома нарушения импульсного контроля (НИК) [358].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: Доказательная база терапии поведенческих нарушений в настоящее время недостаточна. Основные рекомендации приведены на основании данных немногочисленных исследований, принципов "хорошей клинической практики".

Рекомендуется назначение антидепрессантов из группы СИОЗС или других антидепрессантов (СИОЗСН) при сочетании поведенческих нарушений с депрессией, тревогой с целью коррекции аффективных нарушений. Рекомендуется назначение антипсихотической терапии, особенно в случаях сочетания поведенческих нарушений с психотическими расстройствами для уменьшения тяжести поведенческих и психотических нарушений [358, 359]. Показана эффективность КПТ, её методы и эффективность уточняются [360].

3.1.9. Лечение вегетативных нарушений при болезни Паркинсона

Основные направления терапии: коррекция сердечно-сосудистых, желудочно-кишечных и мочеполовых расстройств.

3.1.9.1. Лечение ортостатической гипотензии

Ортостатическая гипотензия (ОГ) - снижение систолического давления больше чем на 20 мм рт. ст. и/или диастолического более 10 мм рт. ст. через 3 минуты после перехода в вертикальное положение из положения лежа [361, 362]. Клинически проявляется симптомами ортостатического головокружения, легкости в голове, пелены или потемнения в глазах, неустойчивости, общей слабости и обморочных состояний. Целью терапии ОГ является улучшение функциональных возможностей пациента и его качества жизни, предотвращение обмороков, падений, травм и других осложнений. ОГ при БП может усугубляться сердечно-сосудистыми и другими соматическими заболеваниями, а также приемом ряда лекарственных средств. Все случаи тяжелой ОГ и других сердечно-сосудистых нарушений при БП требуют наблюдения врача терапевта. Фармакотерапия ОГ обычно требуется, если ОГ имеет клиническую значимость и нарушает повседневную активность [363, 364].

Тактика лечения ОГ включает несколько последовательных этапов [360, 363, 364, 366]:

1) оценка и пересмотр схем приема лекарственных препаратов, способных снижать артериальное давление, в том числе средств, применяемых для лечения урологических расстройств и БП, с целью отмены или снижения дозы (необходимо обсудить с назначившим их врачом);

2) обучение пациентов и ухаживающих лиц стратегии избегания факторов, вызывающих снижение давления и нефармакологические методы борьбы с ОГ (приложение В) [367-372];

3) фармакотерапия.

При наличии частых синкоп и падений необходимые экстренные меры по стабилизации состояния [361, 365].

- Рекомендуется избегать факторов, провоцирующих ОГ у пациентов с БП с целью профилактики ОГ [365].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Провоцирующие ОГ факторы и стратегия их избегания подробно изложены в приложении А3.

- Рекомендуется сон с поднятым на 10-15° головным концом кровати у пациентов с БП и ОГ [365, 373, 374, 736].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется ношение компрессионных колготок или тугое бинтование ног эластичным бинтом до уровня паха у пациентов с БП и ОГ [365, 375, 376].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется выполнение легких физических упражнений у пациентов с БП и ОГ [365, 377].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется повышение употребления соли с пищей до 8 г в день у пациентов с БП и ОГ [378, 379, 380].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Повышение употребления соли возможно только у пациентов не имеющих гипертензии лежа, риска сердечной недостаточности или выраженных периферических отеков.

- Рекомендуется прием 2-2,5 л воды в день (гиповолемия усугубляет ОГ) пациентам с БП и ОГ [365].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Разовый прием 500 мл воды поможет сразу повысить артериальное давление 5-10 мм рт. ст. при его резком падении у пациента с БП [381-384].

- Рекомендуется прием флудрокортизона** (синтетический гормон коры надпочечников) у пациентов при недостаточной эффективности нефармакологических методов терапии и выраженной ОГ на фоне БП [385, 386].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Флудрокортизон** усиливает почечную реабсорбцию натрия и экскрецию калия, увеличивает объем крови и сердечный выброс. Препарат считается эффективным при ОГ у пациентов с БП [365, 387]. Наиболее полного терапевтического эффекта позволяет достичь комбинация применения препарата с высокой солевой диетой (8 г в день), адекватным приемом жидкости (2-2,5 литра в день) и подъемом головного конца кровати на 20-30 см [373]. Однако, следует обратить особенное внимание на многочисленные побочные эффекты препарата: артериальная гипертензия (особенно в положении лежа), нарушения ритма сердца, электролитного баланса (гипокалиемия), отеки (чаще ног, но возможен отек легких) и другие. Для предотвращения гипокалиемии, рекомендуется еда, богатая калием (фрукты, овощи, птица, рыба и мясо) [361]. В случае гипертензии лежа может быть рассмотрен прием блокаторов кальциевых каналов (например, нифедипин**) перед сном [361, 363].

В случае ОГ усиливающейся на фоне приема дофаминергических средств целесообразно назначение домперидона (стимулятора моторики желудочно-кишечного тракта) в КИ показан его положительный эффект при ОГ у пациентов с БП [387, 388].

3.1.9.2. Лечение сиалореи при БП

Сиалорея при БП может быть связана с гиперпродукцией слюны, но и с нарушением глотания [389, 390], что повышает риск аспирации, пневмонии, инфекции полости рта и кожи, дневная сиалорея снижает социальную адаптацию [391, 392].

Методы терапии сиалореи при БП на сегодняшний день активно разрабатываются, но пока не имеют достаточной степени доказательности, наиболее эффективным метод уменьшение сиалореи является применение ботулинического токсина тип А** [392].

Из нелекарственных методов для стимуляции глотательных движений и сглатывания слюны можно рекомендовать пациентам с БП и сиалореей использование жвачки или твердых леденцов [393, 394].

Следует учитывать, что ряд препаратов, применяемых при терапии БП могут усиливать слюноотделение: антихолинэстеразные средства, кветиапин**, клозапин [395, 396], и их надо по возможности отменить или уменьшить дозу [396].

Коррекция дофаминергической терапии может улучшить глотание и уменьшить сиалорею [397].

- Рекомендуется применение # ботулинический токсин типа А** у пациентов с БП для уменьшения сиалореи [398-400, 753].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Пациентам с выраженной сиалореей при БП возможно введение #ботулинического токсина тип А**. Препарат блокирует пресинаптическое высвобождение ацетилхолина в парасимпатических ганглиях. Эффективность препарата у пациентов с БП при сиалорее показана в систематических обзорах с использованием 12 [398] и затем 21 [399] КИ, а также с помощью метаанализа ряда рандомизированных контролированных КИ [400]. Однако, на сегодня методология и рекомендации по местам введения и дозам препарата еще разрабатываются [498]. В обзорах сообщается о преимуществе двухсторонних инъекций в околоушные или субмандибулярные слюнные железы; эффективные дозы варьируют от 100 до 250 единиц, действие препарата сохраняется до 3 месяцев. Желательно использование ультразвука в качестве метода наведения. Побочные эффекты имеют легкий преходящий характер и включают: сухость во рту, изменения в составе слюны и легкие трудности глотания.

Антихолинергические средства могут уменьшить сиалорею, но надо соблюдать осторожность ввиду ухудшения когнитивных функций, мочеиспускание, усиливать запоры, вызывать сонливость [401].

3.1.9.3. Лечение нарушение моторики желудка при БП

Феномен медленного и неполного освобождения желудка может протекать бессимптомно или вызывать тошноту, рвоту, чувство вздутия, раннего насыщения, постпрандиального переполнения желудка и боль. Нарушение моторики желудка влияет на усвоение пищи, приводит к недоеданию, затрудняет всасывание лекарственных препаратов, в том числе дофаминергических, ухудшая двигательные симптомы паркинсонизма, снижает качество жизни пациентов. Целью лечения нарушения моторики желудка при БП является облегчение симптомов, коррекция недостаточности питания, улучшение опорожнения желудка [402]. Нефармакологические методы терапии нарушения моторики желудка мало изучены. Целесообразно советовать пациентам легкие физические упражнения и коррекцию питания: есть меньше и чаще, использовать мягкие или жидкие продукты [403].

- Рекомендуется применение домперидона (стимулятора моторики ЖКТ) у пациентов с БП для улучшения функции моторики желудка [404, 405].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: Домперидон ускоряет опорожнение желудка и снижает дофаминергические желудочно-кишечные симптомы (блокирует периферические эффекты препарата допа и ее производные, стимулирует моторику ЖКТ), назначается 10 мг за 20-30 мин до еды 3 раза в день

- Не рекомендуется применение метоклопрамида** у пациентов с БП в связи с ухудшением симптомов паркинсонизма и функции моторики желудка [365, 406].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Метоклопрамид** являются блокаторами допаминовых рецепторов и оказывают периферическое и центральное действие, в связи с которым могут ухудшить двигательные симптомы паркинсонизма и дискинезии, усилить гипотензию, особенно у пациентов с периферической вегетативной недостаточностью [406].

3.1.9.4. Лечение запора при БП

Запор (менее трех опорожнений кишечника в неделю и напряжение при дефекации) значительно снижает качество жизни пациентов, приводит к нарушению всасывания в том числе и препаратов допа и ее производных, недоеданию и потере веса. Возникновение запора при БП кроме вегетативных нарушений обусловлено воздействием таких факторов, как прием ряда лекарственных препаратов (особенно холинолитического действия и опиоидов), низкая физическая активность и неадекватное потребление жидкости, коррекция этих факторов обязательно ходит в схему терапии. Лечение запора должно происходить поэтапно, с применением сначала нефармакологических методов, а затем, в случае их неэффективности, фармакотерапии [407]:

1) изменение стиля жизни и модификация диеты, Применение волоконных пищевых добавок;

2) по возможности - минимизация приема или отмены препаратов усугубляющих запор;

3) применение осмотических слабительных средств;

4) применение раздражающих слабительных средств.

Алгоритм лечения запора при БП представлен в Приложении Б [407, 408].

- Рекомендуется модификация диеты с увеличением потребления жидкости и продуктов, содержащих пищевые волокна у пациентов с БП при запорах [365].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Целесообразно увеличение потребления жидкости до 2 л/сут и включение в пищевой рацион продуктов с высоким содержанием пищевых волокон (овощи, фрукты). Эффективен прием пищевых волоконных добавок, например с отрубями, (если нет проблем с глотанием) между приемами пищи, запивая 2 стаканами воды [365]. Прием волоконных добавок обязательно сопровождается большим количеством воды, в противном случае запор может ухудшиться. Полезным может быть назначение молочных продуктов с пробиотиками, содержащими бифидобактерии, и пребиотиков, содержащих фруктоолигосахариды [409]. Также нужно советовать пациентам соблюдать режим, то есть принимать пищу в одно и то же время.

- Рекомендуется увеличение физической активности у пациентов с БП при запорах [365].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Полезны физические упражнения и массаж живота. В тяжелых случаях могут потребоваться клизмы, мануальные приемы очищения [365].

- Рекомендуется применение макрогола** (осмотического слабительного средства) у пациентов с БП при запорах [410].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Макрогол** увеличивает осмотическое давление и объем содержащейся в кишечнике жидкости, усиливая перистальтику. Эффективность препарата продемонстрирована в рандомизированном плацебоконтролируемом КИ у пациентов с БП: отмечалось повышение частоты стула, уменьшение напряжения при дефекации и нормализация консистенции стула, а также отказ от ректальных слабительных. Из нежелательных явлений отмечались легкое вздутие и тошнота, иногда диарея [410].

- Рекомендуется применение лубипростона (активатора хлорных каналов местного действия) у пациентов с БП при запорах [411].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Лубипростон усиливает секрецию жидкости в просвет кишечника, облегчает пассаж содержимого кишечника или каловых масс, приводя к увеличению частоты дефекаций, исчезновению вздутия, абдоминального дискомфорта, нормализует консистенцию каловых масс, уменьшает период натуживания. Препарат не влияет на электролитный баланс, не вызывает обезвоживания при длительном применении. В рандомизированном плацебоконтролируемом КИ у пациентов с запорами и БП лубипростон показал значимую эффективность в дозе 24 мкг 2 раза в день, нежелательные явления были легкими, чаще всего встречалась эпизодическая диарея [411].

- Рекомендуется применение лактулозы** (осмотического слабительного средства) при запорах у пациентов с БП [365].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Лактулоза** оказывает гиперосмотическое слабительное действие, размягчает стул, стимулирует перистальтику кишечника (действует только в толстой кишке), как пребиотическое средство нормализует микрофлору.

Раздражающие контактные слабительные средства, такие как бисакодил** (в таблетках или ректальных суппозиториях), сеннозиды А и Б**, натрия пикосульфат, могут назначаться на короткое время при тяжелых запорах у пациентов с БП при условии неэффективности осмотических слабительных средств [412, 365]. Ежедневный длительный прием высоких доз данных препаратов не желателен, поскольку может приводить к потере жидкости, нарушению баланса электролитов, гипокалиемии.

Прукалоприд является селективным, высокоаффинным агонистом рецепторов, что, скорее всего, объясняет его действие на моторику кишечника, считается что он может быть эффективен у пациентов с запорами при БП [412].

- Не рекомендуется применение антихолинергических средств у пациентов с БП при запорах [412].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Препараты, обладающие холинолитическим действием (антихолинергические средства, трициклические антидепрессанты, опиоиды) могут усилить запор, некоторые из этих препаратов часто применяются при БП и в случае появления запора должны быть по возможности отменены [412].

3.1.9.5. Лечение синдрома гиперактивного мочевого пузыря при БП

Гиперактивность мочевого пузыря сопровождается учащенным мочеиспусканием, императивных позывов иногда с неудержанием мочи, никтурии, которые могут выражено снижать качество жизни пациентов, и требовать коррекции. Синдром гиперактивного мочевого пузыря при БП развивается вследствие нарушений вегетативной регуляции. Однако, перед началом терапии необходимо исключить другие возможные причины возникновения ирритативных симптомов: слабость мышц тазового дна, последствия оперативных вмешательств, прием ряда лекарственных средств, мочеполовые инфекции. Все пациенты с урологической патологией нуждаются в консультации врача уролога и коллегиальном выборе тактики лечения. Нелекарственные методы воздействия при гиперактивности мочевого пузыря у пациентов с БП направлены на модификацию поведения и образа жизни, и на сегодня не имеют убедительной доказательной базы. Фармакологическая терапия включает коррекцию приема дофаминергических средств (в сторону усиления), назначение антихолинергических средств и средств для лечения учащенного мочеиспускания и недержание мочи [413, 365].

При наличии ирритативной симптоматики у пациентов с БП целесообразны тренировки мышц тазового дна, мочеиспускание по часам, исключение из рациона кофеина и алкоголя [414]. Ограничение потребления жидкости перед сном не менее чем за 4 часа [414], сон с приподнятым головным концом кровати на 15-20° и использование ночного прикроватного судна могут помочь пациентам с никтурией [365, 414].

У пациентов с БП (особенно не получавших ранее дофаминергическую терапию), адекватный подбор дофаминергических средств (леводопа+бенсеразид**, леводопа+карбидопа**) может уменьшить нарушения мочеиспускания [415-417], а оптимизация дофаминергической терапии в ночное время может помочь пациентам страдающим никтурией [365, 418-422].

- Рекомендуется #десмопрессин спрей назальный дозированный (10 мкг) для терапии никтурии пациентов с БП [421-425].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: #Десмопрессин спрей назальный дозированный (синтетический аналог антидиуретического гормона) показал свою эффективность при никтурии у пациентов с БП в ряде КИ [365, 421-425]. Необходима осторожность при его назначении в связи с возможным развитием гипонатриемии, особенно у пациентов старше 65 лет [414].

- Рекомендуется применение солифенацина** (средство для лечения учащенного мочеиспускания и недержание мочи) у пациентов с БП для терапии гиперактивного мочевого пузыря [426].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Солифенацин** является специфическим конкурентным ингибитором м-холинорецепторов, преимущественно , тем не менее, следует с осторожностью использовать препарат у пожилых пациентов из-за возможности ухудшения когнитивных функций [427]. Другие антихолинергические препараты, такие как троспия хлорид и дарифенацин (имеют низкую способность проникновения в центральную нервную систему, что снижает риск центральных побочных эффектов), а также толтеродин и оксибутинин, могут быть использованы для терапии гиперактивного мочевого пузыря у пациентов с БП, однако имеют более низкий уровень доказательности [365]. Частыми побочными эффектами такой терапии у пациентов с БП являются, сухость во рту, диспепсия и запоры, кроме того, необходима настороженность в плане снижения когнитивных функций и появления обструктивной урологической симптоматики [414].

- Рекомендуется применение толтеродина (средство для лечения учащенного мочеиспускания и недержание мочи) у пациентов с БП при гиперактивном мочевом пузыре [365].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Толтеродин, могут быть использованы для терапии гиперактивного мочевого пузыря у пациентов с БП

- Рекомендуется применение мирабегрона (средство для лечения учащенного мочеиспускания и недержание мочи) у пациентов с БП при гиперактивном мочевом пузыре [428, 429].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: Мирабегрон улучшает резервуарную функцию мочевого пузыря за счет стимуляции его стенок. В метаанализе КИ мирабегрон показал лучшую переносимость в отношении сухости во рту, по сравнению с солифенацином**, эффективность препаратов была одинакова [428]. Тем не менее, возможны нежелательные явления: гипертензия, нарушения сердечного ритма, боль в животе или в тазовой области [429].

- Рекомендуется введение в детрузор #ботулинического токсина тип A** при гиперактивном мочевом пузыре у пациентов с БП для улучшения уродинамики [430-432, 753].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: Введение в детрузор #ботулинического токсина тип A** может на несколько месяцев улучшить уродинамику при гиперактивном мочевом пузыре у пациентов с БП. Эффективная доза - 100 единиц (максимум 300 единиц) [430-432, 753].

Существуют КИ показывающие, что глубокая мозговая стимуляция (DBS субталамического ядра) может оказать положительное действие при гиперактивности детрузора у пациентов с БП [433, 434]. Чрескожная стимуляция большеберцового нерва может помочь пациентам с БП при гиперактивном мочевом пузыре, если противопоказано медикаментозное лечение [435].

3.1.9.6. Лечение нарушения опорожнений мочевого пузыря при БП

Гипоактивность мочевого пузыря проявляется обструктивной симптоматикой в виде увеличения времени мочеиспускания, напряжении при мочеиспускании, прерывающейся, слабой струи, чувства неполного опорожнения и задержек мочи. Гипоактивность мочевого пузыря встречается при БП гораздо реже гиперактивности. Для уточнения характера нарушений, рекомендуется проведение ультразвукового исследования мочевого пузыря с определением остаточного объема мочи (объем более 100 мл свидетельствует о гипорефлексии детрузора) и уродинамическое исследование с электромиографией. Обычно симптоматика бывает обусловлена наличием обструктивной уропатии (обычно обусловленной аденомой предстательной железы у мужчин, стенозом шейки мочевого пузыря у женщин), в противном случае необходимо проводить дифференциальный диагноз с мультисистемной атрофией, а также исключить влияние препаратов холинолитического действия [418]. Пациенты с обструктивной симптоматикой до начала какого-либо лечения нуждаются в отмене антихолинергических средств (третичных аминов). Терапия для пациентов с БП не разработана, лечение осуществляется врачом урологом согласно общепринятым рекомендациям терапии гипоактивного мочевого пузыря [365].

3.1.9.7. Лечение половой дисфункции при БП

У пациентов с БП могут наблюдаться нарушения эрекции и/или эякуляции у мужчин, снижение либидо, нарушения оргазма и сухость влагалища у женщин [436]. Эти симптомы при БП обычно имеют мультифакториальную природу, включающую кроме вегетативных нарушений, сопутствующие соматические заболевания, депрессивные и двигательные расстройства, которые нуждаются в коррекции [437]. Терапия сексуальных расстройств при БП на сегодня имеет небольшую доказательную базу.

Целесообразно советовать пациентам коррекцию образа жизни (отказ от курения, адекватное питание, физическая активность, нормализация сна), и консультацию психотерапевта. Необходима коррекция депрессии и тревоги, оптимизация приема дофаминергических средств, отмена препаратов, провоцирующих эректильную дисфункцию или аноргазмию (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ). В случае неэффективности нелекарственных мер, при необходимости назначение фармакотерапии. Иногда добавление агонистов дофаминовых рецепторов может улучшить половую функцию у пациентов с БП [365].

- Рекомендуется применение силденафила (ингибитор фосфодиэстеразы-5) для лечения эректильной дисфункции у пациентов с БП [437-439].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Силденафил показал эффективность при нарушении половой функции у пациентов с БП в ряде КИ [437-439], тем не менее следует предупреждать пациентов, что прием препарата не приводит к немедленной эрекции, не вызывает ее без сексуальной стимуляции и может иногда не срабатывать [439]. Следует соблюдать осторожность при применении силденафила ввиду риска усиления ортостатической гипотензии и появления других легких (головная боль, размытость зрения) и тяжелых (гипотензия, приапизм, остановка сердца) нежелательных явлений [365]. Перед назначением силденафила рекомендуется провести ортостатическую пробу и уведомить пациента о необходимости медицинской консультации в случае появления симптомов ортостаза после приема препарата [436]. В качестве альтернативы, возможно использование другого ингибитора фосфодиэстеразы-5 - тадалафила, с теми же предосторожностями [436].

3.1.10. Лечение вторичного паркинсонизма

3.1.10.1 Лечение лекарственного паркинсонизма

- Рекомендуется незамедлительная отмена подозреваемого препарата в развитии лекарственного паркинсонизма у пациентов для коррекции экстрапирамидных осложнений; если отменить антипсихотическое средство невозможно, то следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата, вызвавшего паркинсонизм, либо о замене его другим средством, в меньшей степени вызывающим экстрапирамидные осложнения, например, атипичным антипсихотическим средством [440, 441].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: После отмены препарата симптомы паркинсонизма, как правило, регрессируют в течение нескольких недель (в большинстве случаев до 4 мес.). Но у небольшой части больных (чаще у пожилых) восстановление происходит более медленно, и симптомы могут сохраняться в течение года и даже более длительное время. Более медленный регресс симптомов отмечается и при применении препаратов длительного действия [442, 443].

- Рекомендуется фармакологическое лечение лекарственного паркинсонизма у пациентов в случае, если симптомы паркинсонизма ограничивают повседневную активность или отмена подозреваемого препарата не приводит к редукции симптомов паркинсонизма в течение 1 мес. для коррекции экстрапирамидных осложнений [443, 444].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: Препаратами выбора являются антихолинергические средства (тригексифенидил** и бипериден**) или амантадин**. Не выявлено клинически значимого различия между существующими антихолинергическими средствами по эффективности и безопасности. С осторожностью следует применять антихолинергические средства у пациентов преклонного возраста ввиду возможного возникновения побочных эффектов (запоров, задержки мочи, нарушения памяти и делирия). Не следует использовать холинолитики для лечения больных с сопутствующей поздней дискинезией из-за риска ее ухудшения.

Сопоставимая эффективность амантадина** и антихолинергических средств показана в нескольких контролируемых исследованиях. Более высокая безопасность производных амантадина в этой возрастной категории определяет ее предпочтительность в этой возрастной категории.

Амантадин** можно применять как внутрь, так и в/в капельно. Капельное введение показано в наиболее тяжелых случаях, особенно при нарушении глотания.

При недостаточной эффективности монотерапии прибегают к комбинации амантадина** и антихолинергического средства. По достижении эффекта дозу амантадина** и антихолинергического средства постепенно в течение 2-3 месяцев снижают до полной отмены препаратов. Если больной продолжает принимать антипсихотическое средство, то в отсутствие симптомов паркинсонизма спустя 4 месяца можно сделать попытку постепенно отменить антихолинергическое средство. Если на фоне отмены антихолинергического средства симптомы паркинсонизма вновь появляются, то следует продолжить прием антихолинергического средства в течение длительного времени.

АДР и препараты допа и ее производные не рекомендуются при нейролептическом паркинсонизме в связи с возможностью ухудшения симптомов психического заболевания, по поводу которого был назначено антипсихотическое средство. В то же время они могут быть назначены на непродолжительное время, если больной не страдает психиатрическим заболеванием, и принимал антипсихотическое средство как противорвотный препарат, а его отмена не привела к быстрому регрессу симптомов.

Поскольку, в отличие антипсихотических средств, метоклопрамид** в большинстве случаев назначают людям, не имеющим психические расстройства, то для облегчения симптомов вплоть до восстановления функций используют не только антихолинергические средства и амантадин**, но и препараты допа и ее производные.

При паркинсонизме, вызванном средствами, истощающими запасы дофамина в пресинаптических терминалях, также возможно применение препаратов допа и ее производных.

- Не рекомендуется применение пропранолола** у пациентов для лечения дрожания при нейролептическом паркинсонизме в связи с неэффективностью, что подтверждено двухнедельным плацебоконтролируемым исследованием [445, 740].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: У части больных даже после отмены антипсихотического средства симптоматика продолжает прогрессировать. Чаще подобное развитие событий наблюдается в тех случаях, когда симптомы с самого начала бывают асимметричными, как и при болезни Паркинсона. Следует предположить, что у этих больных лекарственные средства способствовали проявлению дегенеративного процесса в базальных ганглиях, остававшегося до времени субклиническим. Но нельзя исключить и возможность так называемого "позднего паркинсонизма" - аналога поздней дискинезии, возникающего в результате необратимого повреждения (под действием нейролептиков) нейронов черной субстанции. У отдельных пациентов признаки болезни Паркинсона или другого нейродегенеративного заболевания развиваются спустя несколько месяцев или лет после регресса лекарственного паркинсонизма. Вероятно, в подобных случаях лекарственный паркинсонизм возникал на фоне ранней стадии скрыто протекавшего дегенеративного процесса, который повышал чувствительность к побочному действию антипсихотических средств [446-448].

3.1.10.2 Лечение сосудистого паркинсонизма

В лечении СП выделяют:

- базисную терапию, направленную на предупреждение дальнейшего повреждения мозга, которая должна включать коррекцию основных сосудистых факторов риска (прежде всего артериальной гипертензии) и проводиться с учетом ведущего механизма повреждения мозга (микроангиопатия, церебральный атеросклероз, кардиоэмболия),

- симптоматическую терапию, направленную на коррекцию паркинсонизма, сопутствующих двигательных и немоторных нарушений,

- реабилитацию, включающий тренинг двигательных функций (прежде всего ходьбы, постуральной устойчивости, застываний, артикуляции), а также когнитивных функций.

- Не рекомендуется прием антитромботических средств у пациентов для сдерживания нарастания двигательных и когнитивных нарушений [6, 449, 741].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: В соответствии с рекомендациями по лечению цереброваскулярных заболеваний, у больных, перенесших клинический эпизод ишемического инсульта или ишемический эпизод иной локализации, с целью профилактики повторных ишемических эпизодов показано длительное применение антиагрегантов, кроме гепарина (ацетилсалициловой кислоты** 50-100 мг/сут, или клопидогрела** 75 мг/сут). Назначение антиагрегантов, кроме гепарина возможно также при прогредиентном течении сосудистого поражения мозга без клинических эпизодов инсульта, если оно подтверждается клиническими и нейровизуализационными данными. При фибрилляции предсердий назначаются антитромботические средства. При иной опасности кардиогенной эмболии или неэффективности антиагрегантов, кроме гепарина также возможно назначение антитромботических средств (варфарин**, дабигатрана этексилат** и др.) [449]. При наличии обширного лейкоареоза и микрогеморрагий на МРТ применение высоких доз антиагрегантов, кроме гепарина и антитромботических средств связано с высоким риском кровоизлияний.

При назначении антигипертензивных средств важно избегать чрезмерного снижения артериального давления, особенно у пожилых больных с обширным поражением белого вещества или двусторонними стенозами магистральных артерий головы. Коррекция гиперлипидемии позволяет замедлить развитие атеросклеротического стеноза крупных мозговых артерий, снижает вязкость крови (что особенно важно при диффузном поражении мелких мозговых артерий), предупреждает прогрессирование ишемической болезни сердца и, возможно, улучшает функцию эндотелия, препятствуют воспалительным изменениям и отложению амилоида в веществе мозга [450].

При высоком уровне гомоцистеина показано назначение фолиевой кислоты** (2-3 мг/сут), пиридоксина** (20-30 мг/сут) и цианокобаламина** (200 мкг /сут), однако до сих пор в контролируемых исследованиях не удалось доказать способность этой меры предупреждать новые цереброваскулярные эпизоды или прогрессирование неврологического дефицита. Необходима адекватная коррекция сопутствующей соматической патологии, в частности сердечной и дыхательной недостаточности, гипотиреоза и т.д.

Как одну из наиболее перспективных мишеней для терапевтического воздействия при ДЭП можно рассматривать нейроваскулярную единицу. На настоящий момент показано, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, селективные антагонисты кальция с преимущественным действием на сосуды, ингибиторы АПФ, а также некоторые фосфодиэстеразы ингибиторы способы повышать реактивность мелких сосудов и улучшать перфузию мозга, однако имеет ли этот эффект клиническое значение, остается неясным. Улучшение кровообращения в системе мелких мозговых сосудов может быть обеспечено также мерами, направленными на уменьшение вязкости крови (например, отказ от курения) и улучшение венозного оттока. Тем не менее, неизвестно, способны ли эти подходы предупредить прогрессирование двигательных и когнитивных нарушений [468].

- Рекомендуется пробное лечение препаратами допа и ее производными у пациентов с сосудистым паркинсонизмом; если препараты допа и ее производные неэффективны в оптимальной дозе, то применение других противопаркинсонических препаратов нецелесообразно [6, 451, 742].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Симптоматическая терапия заключается прежде всего в применении противопаркинсонических препаратов. Препарат первого выбора - допа и ее производные. Пробное назначение препаратов допа и ее производных должно быть сделано у всех пациентов с СП. При хорошей переносимости доза препаратов допа и ее производные должна быть постепенно доведена до 1000-1500 мг/сут.

Длительное время считалось, что допа и ее производные неэффективны при СП, а первичная резистентность к ней - один из важных диагностических аргументов в пользу СП. Тем не менее, положительное действие допа и ее производные отмечается у 20-40% пациентов (в том числе у больных с патоморфологически подтвержденным диагнозом). Более того, при длительной терапии допа и ее производные почти в половине случаев отмечается хотя бы минимальный положительный эффект. Общая длительность пробной терапии должна быть не менее 3 мес. Только при этих условиях может быть сделан вывод и неэффективности дофаминергических средств прежде. Тем не менее, даже при эффективности допа и ее производные оценка двигательных нарушений при СП снижается в среднем на 19%, тогда как при БП - более 50%). Кроме того, эффект допа и ее производные, как правило, не бывает столь же стойким, как при БП, и редко сохраняется более 1-2 лет.

Реакция на препарат допа и ее производные возможна при поражении нигростриарных путей и чаще наблюдается при лакунарном поражении среднего мозга и скорлупы, чем при диффузном поражении перивентрикулярного белого вещества (по данным МРТ).

- Рекомендуется применение ИХЭ и мемантином** в дозе, ограничиваемой переносимостью у пациентов с сосудистым паркинсонизмом для коррекции когнитивных нарушений [453].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: В соответствии с рекомендациями по лечению сосудистого когнитивного расстройства, для коррекции когнитивных нарушений, выявляемых у больных с сосудистым паркинсонизмом, могут применяться ИХЭ и мемантин** в дозе, ограничиваемой переносимостью.

Лечение когнитивных нарушений при сосудистом паркинсонизме плохо разработано и, в целом, может быть расценено как малоэффективное. Тем не менее, ИХЭ и мемантин** могут ослаблять степень дисрегуляторного дефекта у части больных, хотя и в меньшей степени влияют на уровень повседневной активности, чем у пациентов с БА.

- Рекомендуется применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) или других антидепрессантов (СИОЗСН) у пациентов с сосудистым паркинсонизмом для лечения тревоги и депрессии [6, 454, 743].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: Препаратами выбора при лечении тревоги и депрессии являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или другие антидепрессанты (СИОЗСН), при этом следует учитывать относительную резистентность сосудистой депрессии к антидепрессантам и возможность других антидепрессантов СИОЗСН (например, венлафаксина) повышать артериальное давление [454]. Коррекция аффективных нарушений, в первую очередь тревоги и депрессии, оказывающих негативное влияние на субъективное состояние пациентов и качество жизни, а также усугубляющих инвалидизирующее влияние неврологического дефицита, может иметь важное значение.

- Рекомендуется проведение реабилитации в соответствии с МКФ у пациентов с сосудистым паркинсонизмом для улучшение навыков ходьбы, поддержания равновесия, речи и глотания, а также когнитивных функций, особенно относящихся к регуляторной группе [454].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: Более детальные рекомендации невозможны ввиду ограниченности доказательной базы.

- Не рекомендуется проведение стереотаксических вмешательств у пациентов с сосудистым паркинсонизмом в связи с неэффективностью [6, 454, 743].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Эффективность стереотаксических вмешательств систематически не изучена, однако как показывает ограниченный опыт стереотаксических вмешательств при мультисистемных дегенерациях, при экстранигральных (не связанных с поражением черной субстанции) формах паркинсонизма и тем более при мультифокальном поражении мозга разработанные к настоящему времени стереотаксические операции, как правило, оказываются неэффективными [454].

3.1.11. Лечение паркинсонизма при мультисистемных дегенерациях

Лечение различных проявлений при мультисистемных дегенерациях и при вторичном паркинсонизме изучена недостаточно. Общим является то, что для уменьшения выраженности двигательных симптомов рекомендуется использовать только препараты допа и ее производные. Однако, в отличие от болезни Паркинсона при прогрессирующем надъядерном параличе (ПНП), мультисистемной атрофии (МСА) и деменции с тельцами Леви (ДТЛ) назначение дофаминергических средств должно проводиться более осторожно в связи с более высоким риском побочных эффектов, при меньшей ожидаемой пользе. Кроме того, при мультисистемных дегенерациях уже с самого дебюта заболевания двигательные симптомы комбинируются с немоторными проявлениями, которые влияют на течение болезни, определяют особенности подбора противопаркинсонических препаратов, а также необходимость симптоматической терапии.

- Рекомендуется применение препаратов допа и ее производных у пациентов с ПНП для коррекции двигательных нарушений [455].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Несмотря на то, что отсутствие эффекта допа и ее производных является одним из критериев ПНП, положительный ответ на препараты допа и ее производные в дозе 1500 мг в сутки отмечается у 25-38% пациентов. Клинический отклик варьирует в зависимости от формы ПНП и максимален при паркинсоническом подтипе с легкими и умеренными проявлениями двигательного дефицита. Однако окончательных рекомендаций по дозе, кратности приема и продолжительности нет - все определяется лечащим врачом в зависимости от переносимости, побочных эффектов и отмечаемого клинического эффекта [455].

- Не рекомендуется применение моноаминоксидазы (тип B) ингибитор у пациентов с ПНП в связи с недоказанной эффективностью [457].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Не рекомендуется применение АДР и другие дофаминергические средства (ингибитор КОМТ) у пациентов с ПНП в связи с недоказанной эффективностью [456].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: По результатам единичных плацебоконтролируемых исследований не удалось получить убедительных доказательств клинической эффективности разагилина при МСА и ПНП [456, 457].

- Рекомендуется применение с осторожностью ИХЭ у пациентов с ПНП для уменьшения выраженности когнитивных нарушений [458-461].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: При ПНП отмечается значимое снижение активности холинергических систем, которое коррелирует как с моторными, так и с немоторными проявлениями заболевания. В единственном плацебоконтролируемом исследовании донепезила 10 мг в сутки, а также по данным открытого исследования показано уменьшение выраженности когнитивных расстройств на фоне терапии [462]. Однако, возможное ухудшение двигательных симптомов требует осторожности в применении и тщательного отбора пациентов.

- Рекомендуется применение препаратов допа и ее производных у пациентов с кортикобазальной дегенерацией для коррекции симптомов паркинсонизма [463-466].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: Данные об эффективности препаратов допа и ее производных для коррекции двигательных нарушений при КБД очень неоднозначны. Однако, в связи с умеренным положительным эффектом, показанным в ряде работ, и отсутствием альтернативных терапевтических стратегий для уменьшения синдрома паркинсонизма при КБД препараты допа и ее производные должны быть рекомендованы всем пациентам. Доза допа и ее производные при КБД выше, чем для терапии болезни Паркинсона и может быть достаточно быстро увеличена до 1500 мг в сутки. Для оценки возможной клинической пользы, прежде чем отменять препарат в связи с отсутствием эффекта, рекомендована пробная терапия в дозе не менее 1000 мг в течение 2 месяцев. Большие дозы могут применяться достаточно спокойно в связи с низким риском побочных эффектов в виде моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий [463-465].

- Рекомендуется введение ботулинического токсина тип А** у пациентов с КБД для коррекции дистонии при спастичности в конечностях и контрактур [466, 467, 753].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: В связи с комбинацией паркинсонизма, дистонии, пирамидной недостаточности у пациентов с КБД часто отмечается выраженная деформация верхней конечности с формированием контрактур. При значимом влиянии этих изменений на мобильность и возможности использования руки в повседневной жизни возможно использование ботулинического токсина тип А** в соответствии с протоколами принятыми для лечения фокальных дистоний. Доза и кратность инъекций подбирается индивидуально в зависимости от тяжести и выраженности дефекта, а также вовлеченных мышц [466, 467].

- Рекомендуется применение транскраниальной магнитной стимуляции (ТКМС) у пациентов с КБД в качестве дополнительной немедикаментозной терапии [468-470].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Наиболее изучена возможность дополнительной стимуляции теменной коры. В ряде исследований использовался плацебоконтролируемый дизайн, но с ограниченным количеством включенных пациентов. Для более убедительных рекомендаций необходимы более крупные исследования с более репрезентативной выборкой и созданием единого одобренного протокола проведения ТКМС [468-470].

- Рекомендуется применение препаратов допа и ее производных у пациентов с мультисистемной атрофией для уменьшения выраженности паркинсонизма [471, 472].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: Препараты допы и ее производные могут быть эффективны у 30-40% пациентов с МСА, однако длительный положительный эффект (более 2 лет), сохраняется только у 13% пациентов. Дозировка подбирается индивидуально в зависимости от переносимости, выраженности двигательных немоторных проявлений. При низком риске осложнений (флуктуаций и дискинезий) доза допа и ее производных может быть достаточно быстро увеличена до высоких доз в 1500 мг в сутки. Решение о неэффективности терапии следует принимать только после трехмесячного приема допа и ее производных в дозе не менее 1 грамма. Однако, при использовании больших доз необходим тщательный контроль за ортостатической гипотензией, которая может значительно ухудшиться. Имеются данные о возможной эффективности разагилина 1 мг в сутки у пациентов с МСА, однако исследования ограничены единственным плацебоконтролируемым исследованием, что не позволяет сделать окончательных выводов [473-475].

- Не рекомендуется применение АДР и амантадина** у пациентов с МСА в связи с недоказанной эффективностью и высоким риском побочных эффектов [476, 477].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Не проведено ни одного систематизированного исследования по эффективности АДР. Ретроспективная оценка демонстрирует улучшение не более чем у 10% пациентов с высоким риском осложнений в виде усугубления ортостатической гипотензии. Единственное плацебоконтролируемое исследование амантадина** не показало улучшений, а по ретроспективной оценке на терапию среагировали не более 15% пациентов, что также не позволяет рекомендовать эту группу препаратов для коррекции паркинсонизма у пациентов с МСА [476].

- Рекомендуется применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина у пациентов с МСА для уменьшения выраженности аффективных нарушений [478-481].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: По данным постмортальных исследований у пациентов с МСА отмечается снижение численности серотонинергических нейронов, что коррелирует с развитием дыхательных и других нарушений при МСА. В плацебоконтролируемом исследовании показано уменьшение двигательных нарушений при назначении пароксетина**. Несмотря на то, что данных о возможности коррекции двигательных симптомов и дыхательных нарушений на фоне применения СИОЗС недостаточно, препараты могут быть рекомендованы для коррекции аффективных расстройств, учитывая, что значимая депрессия и тревога отмечается у 70% пациентов [481]. Учитывая сопутствующую ортостатическую гипотензию, препаратом выбора могут быть другие антидепрессанты (венлафаксин). Не рекомендуется прием трициклических антидепрессантов в связи с холинолитическими побочными эффектами и риском усугубления дыхательных нарушений и вегетативной недостаточности (как ортостатической гипотензии, так и нарушений мочеиспускания).

- Рекомендуется применение немедикаментозных методов у пациентов с МСА для коррекции двигательных нарушений [482-484].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Эрготерапия терапия и физическая реабилитация являются безопасными, практически лишенными побочных эффектов методами улучшения качества жизни пациентов. В контролируемом исследовании показана возможность уменьшения выраженности проявления МСА при применении эрготерапии, что позволяет рекомендовать ее всем пациентам с данным заболеванием [482].

- Рекомендуется применение #флудрокортизона** (0,1-0,5 мг в сутки) у пациентов с МСА для коррекции ортостатической гипотензии [485-488, 530-531, 744].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Для коррекции ортостатической гипотензии при МСА, как и при других формах синуклеинопатий, таких как болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви, может быть рекомендован прием #флудрокортизона** с дозы 0,1 мг через день, до дозы 0,5 мг в сутки [487]. Препарат рекомендован к применению совместно с другими минеральными веществами (препаратами калия). При применении минералокортикоидов важен контроль гипертензии в положении лежа (!), которая является наиболее встречаемым и значимым побочным эффектом приёма препарата.

- Рекомендуется применение #мирабегрона у пациентов с МСА для коррекции нарушений мочеиспускания [489-491, 745, 754].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Исследования мирабегрона в основном проводились на пациентах с болезнью Паркинсона, однако, учитывая общие механизмы развития вегетативной дисфункции при синуклеинопатиях эти данные могут быть экстраполированы на пациентов с МСА. Мирабегрон - селективный агонист , способный расслаблять гладкую мускулатуру и корректировать как задержку мочеиспускания, так и гиперактивный мочевой пузырь. Применяется #мирабегрон 25-50 мг 1 раз в сутки [754]. На настоящий момент не проведено систематизированных исследований по эффективности антихолинергических средств, но они традиционно применяются согласно общим протоколам лечения пациентов с нейрогенным нарушением мочеиспускания. Все препараты для лечения учащенного мочеиспускания и недержания мочи должны применяться строго под контролем объема остаточной мочи (!). В тяжелых случаях возможно рассмотреть применение ботулинического токсина тип А**, однако данные об его эффективности ограничены небольшим количеством наблюдений [492-495].

- Не рекомендуется нейрохирургическое лечение у пациентов с МСА в связи с недоказанной эффективностью и риском побочных эффектов [496-498, 745].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Данные о возможности применения стимуляции подкорковых структур при МСА ограничены. По данным немногочисленных исследований клинический ответ на нейрохирургическое вмешательство практически отсутствует, что не позволяет рекомендовать данные подходы в терапии пациентов [496].

- Рекомендуется применение немедикаментозных методов коррекции (компрессионное белье/бинтование, коррекция водно-солевого режима, физическая активность) у пациентов с МСА для коррекции ортостатической гипотензии [499-501].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Коррекция ортостатической гипотензии важная задача терапии всех синуклеинопатий (МСА, ДТЛ), однако убедительной доказательной базы по эффективности того или иного метода нет. Однако, учитывая высокий риск падений у пациентов с ортостатической гипотензией, усиление слабости и нетолерантность к физической активности, всем пациентам обязательно должны проводиться мероприятия по уменьшению выраженности данного вегетативного нарушения. Безопасность немедикаментозных методов делает их средствами выбора, даже в отсутствии подтвержденной эффективности. [502, 503].

- Рекомендуется применение препаратов допа и ее производных у пациентов с ДТЛ для коррекции синдрома паркинсонизма [504-509].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: Синдром паркинсонизма относится к одним из ключевых критериев ДТЛ. Примерно 30% пациентов дают хороший клинический отклик на назначение дофаминергической терапии. Учитывая психотические и когнитивные нарушения применение других противопаркинсонических препаратов противопоказано. По данным наблюдательных исследований допа и ее производные не ухудшают когнитивный статус, хорошо переносятся пациентами и не способствуют ухудшению сна [504, 505].

- Рекомендуется применение ИХЭ у пациентов с ДТЛ для коррекции когнитивных нарушений [510-515].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Снижение когнитивных функций при ДТЛ напрямую коррелирует со степенью холинергического дефицита, что подтверждается данными нейровизуализации. Поэтому холинергическая терапия может считаться базовой в лечении ДТЛ, а ИХЭ - препаратами выбора. Эффективность ИХЭ подтверждена в крупных метаанализах, причем это касается влияния не только на когнитивные, но и на другие нейропсихиатрические расстройства [512]. По степени эффективности достоверных различий между ривастигмином**, галантамином** и донепезилом установлено не было. Количество нежелательных побочных эффектов в группах донепезила и галантамина** было сопоставимо с группой плацебо, что говорит об их хорошей переносимости и безопасности. По данным метаанализа при применении ривастигмина** отмечено достоверно большее количество нежелательных явлений, однако, это связано с включением в анализ различных лекарственных форм: капсул, раствора и трансдермальной терапевтической системы. Отмечено, что применение ривастигмина** в наиболее популярной в клинической практике форме в виде пластыря ассоциировано со значительно более низкой частотой нежелательных явлений, чем при использовании пероральных препаратов, что не позволяет считать различия по переносимости между 3 основными ИХЭ достоверными. Титрация ИХЭ должна осуществляться постепенно с начальных доз до достижения "целевой" эффективной дозы (Приложение А3). При недостаточном эффекте целевой дозы возможно увеличение ее до максимальной.

- Рекомендуется применение #мемантина** как в виде монотерапии, так и в комбинации с ИХЭ у пациентов с ДТЛ для коррекции когнитивных нарушений в случае непереносимости или недостаточной эффективности ИХЭ рекомендуется назначение [516]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: ДТЛ не относится к зарегистрированным показаниям для #мемантина**, однако эффективность и безопасность #мемантина** у подобных пациентов доказана по результатам метаанализов РКИ, хотя препарат и уступает по эффективности ИХЭ. У #мемантина** минимальное количество противопоказаний, а переносимость и безопасность сопоставима с плацебо, что делает его препаратом выбора в случае противопоказаний к назначению ИХЭ. Титрация должна осуществляться, начиная с 5 мг и увеличением на 5 мг 1 раз в 1-2 недели до достижения целевой дозы в 20 мг. Прием препарата продолжается до тех пор, пока польза от его применения преобладает над возможными рисками [516, 755].

- Рекомендуется применение ИХЭ у пациентов с ДТЛ в отсутствии противопоказаний для коррекции психотических нарушений [517-519].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: По результатам метаанализов ИХЭ достоверно уменьшают выраженность зрительных галлюцинаций и других психотических нарушений. Учитывая риски назначения нейролептической терапии ввиду гиперчувствительности к этой группе пациентов с ДТЛ, коррекция психотических нарушений должна всегда начинаться с назначения базисной противодементной терапии [517].

- Рекомендуется применение малых доз клозапина у пациентов с ДТЛ в острых ситуациях, сопровождающихся выраженным возбуждением, угрозой жизни и здоровья как самого пациента, так и окружающих; применение других атипичных или типичных антипсихотических средств не рекомендуется [520-524, 527, 529, 756].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Клозапин является наиболее изученным антипсихотическим средством, применяемым при ДТЛ. Начинают терапию с самых минимальных доз: клозапин - стартовая доза 6,25 мг на ночь с постепенным увеличением при необходимости до 12,5-75 мг/сут (ввиду угрозы агранулоцитоза рекомендуется контроль лейкоцитов раз в неделю в течение как минимум 6 месяцев) [520-524, 527, 529, 756].

Рекомендуется применение малых доз #кветиапина** у пациентов с ДТЛ в острых ситуациях, сопровождающихся выраженным возбуждением, угрозой жизни и здоровья как самого пациента, так и окружающих; применение других атипичных или типичных антипсихотических средств не рекомендуется [520-526, 528-529, 757].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: #Кветиапин** является наиболее изученным антипсихотическим средством, применяемым при ДТЛ. Начинают терапию с самых минимальных доз: кветиапин** - с 12,5 мг на ночь с постепенным увеличением при необходимости до 25-200 мг/сут (может провоцировать артериальную гипотензию и требует контроля АД) [520-526, 528-529, 757].

- Рекомендуется начинать терапию у пациентов с ДТЛ с самых минимальных доз клозапина и кветиапина для коррекции психотических расстройств [520-529, 756-757].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Назначение антипсихотиков должно происходить только тогда, когда не удается добиться коррекции симптомов другими подходами (назначение ИХЭ, мемантина** и применение немедикаментозных методов). Вследствие гиперчувствительности к нейролептикам, назначение иных препаратов этой группы (помимо #кветиапина** и клозапина), прежде всего типичных антипсихотических средств, не рекомендуется, так как использование даже их малых доз чревато резким ухудшением с развитием состояния, сходного со злокачественным нейролептическим синдромом или акинетическим кризом (при ДТЛ аналогичное состояние может быть также спровоцировано отменой препарата допа и ее производные, наркозом или интеркуррентным заболеванием) [520-529, 756-757].

- Рекомендуется назначение #флудрокортизона** (0,1-0,3 мг/сут) у пациентов с МСА при неэффективности немедикаментозных методов для коррекции ортостатической гипотензии [530-531].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Не проведено ни одного исследования эффективности флудрокортизона у пациентов с ДТЛ. Однако некоторые положительные результаты, полученные у пациентов с болезнью Паркинсона, позволяют рекомендовать применение #флудрокортизона** для коррекции ортостатической гипотензии, но с низкой достоверностью рекомендаций. Прием необходимо начинать с дозы 0,05 мг через день с возможным увеличением до 0,1-0,3 мг в сутки под контролем артериального давления в положении лежа. При применении минералокортикоидов необходимо дополнительно назначать препараты калия. На протяжении всего периода терапии следует контролировать артериальное давление в положении лежа [530, 531].

- Рекомендуется применять троспия хлорид (15 мг 3 раза в сутки) или #мирабегрон (25-50 мг вечером) у пациентов с ДТЛ для коррекции проявлений гиперактивного мочевого пузыря (особенно никтурии) [531, 758].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: Применение солифенацина**, оксибутинина, толтеродина способно ухудшить когнитивные нарушения за счет центрального холинолитического действия.

- Рекомендуется применение домперидона в дозе 10 мг 2-3 раза в день у пациентов с ДТЛ для коррекции гастропареза и нарушении перистальтики кишечника [531].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: При назначении домперидона следует помнить о возможности удлинения интервала QT, что требует контроля ЭКГ у пациентов из группы риска (сопутствующие заболевания сердца, прием других лекарственных препаратов, способствующих удлинению QT) [549].

- Рекомендуется применение #клоназепама** у пациентов с ДТЛ для коррекции расстройства сна в фазу с быстрыми движения глаз [347, 532-534].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: Нарушение поведение в фазу с быстрыми движениями глаз (совершение целенаправленных, имитирующих реальные, движений, сноговорение) достаточно часто требует медикаментозной коррекции, так как у 33-65% пациентов с ДТЛ могут отмечаться самоповреждения в момент ночного сна. #Клоназепам** должен назначаться пациентам с осторожностью, так как может способствовать ухудшению когнитивного статуса, увеличению риска падения. Рекомендовать 0,5 мг #клоназепама** на ночь можно только тем пациентом, у которых риск получить тяжелые травмы в момент фазы быстрого сна превышает риски ухудшить течение болезни [532-534].

- Рекомендуется применение мелатонина у пациентов с ДТЛ для коррекции расстройства сна в фазу с быстрыми движения глаз [347, 532-534].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: В качестве альтернативного метода, при противопоказаниях к применению клоназепама, можно использовать мелатонин 3-6 мг на ночь, однако его эффективность в коррекции парасомнии значительно уступает клоназепаму** [532-534]. В некоторых исследованиях показано положительное влияние ИХЭ на нарушение в фазу сна с быстрыми движениями глаз, однако данные ограничиваются серией наблюдений, что не позволяет сделать окончательные выводы. Назначение дофаминергических средств может способствовать ухудшению клинических проявлений парасомнического синдрома [535-538].

3.2. Диетотерапия при болезни Паркинсона

Нарушения параметров основного обмена проявляются при начальных проявлениях болезни Паркинсона [539-541]. Ряд исследований связывают риск развития болезни Паркинсона с особенностями питания. Так, в ретроспективном исследовании была показана обратная связь между диетой с достаточным количеством овощей, фруктов и рыбы (так называемая средиземноморская диета) и риском развития болезни Паркинсона [542, 543].

Высокое потребление флавоноидов и их подклассов (флаван-3-олов, флаванолов, флавонов, флавононов, антоцианов), содержащихся в ягодах и фруктах, (яблоки, апельсины), чае, красном вине ассоциировалось с низким риском развития болезни Паркинсона у мужчин [544]. С другой стороны, показано, что избыточное потребление железа и животных жиров в рационе питания увеличивают риск развития болезни Паркинсона [545].

В структуре пищевого поведения пациентов с начальными проявлениями болезни Паркинсона отмечено избыточное потребление насыщенных жирных кислот, дефицит ненасыщенных жирных кислот, особенно группы . Также отмечался выраженный дефицит потребления пищевых волокон, избыточное потребление железа и дефицит потребления витаминов А, В1, В2, B5(PP).

- Рекомендуется индивидуализированный подход к питанию у всех пациентов для оценки индивидуальных показателей метаболизма с последующей выработкой диетологических рекомендаций [546-549].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: При болезни Паркинсона важное значение имеют изменения метаболического статуса, а также способы их коррекции с помощью возможностей нутрициологии. На современном этапе нет единых стандартов диетологических рекомендаций при болезни Паркинсона.

Диетотерапию при болезни Паркинсона рекомендуется основывать на представлениях о рациональном питании, принятых в нутрициологии.

Принципы рационального питания

1. Изокалорийность питания (полное удовлетворение энергетических, пластических и др. потребностей организма).

2. Оптимальное соотношение поступления макронутриентов (белка, жиров, углеводов и др.) в зависимости от антропометрии, возраста, пола, особенности заболевания и др.

3. Поступление в достаточном количестве витаминов, микроэлементов, пищевых волокон и других эссенциальных (незаменимых) компонентов пищи (нутриентов).

4. Оптимальный режим питания (кратность приема, распределение различных макронутриентов в течение дня).

Учитывая принципы рационального питания, исследования, характеризующие факторы риска, рекомендуются следующие диетологические рекомендации при болезни Паркинсона:

1) коррекция калорийности питания со снижением количества насыщенных жиров (к пищевым продуктам, богатым насыщенными жирными кислотами (НЖК), относятся сыры, мраморные сорта мяса, говядина, свинина, баранина и мясные изделия из них, мороженое, кремы и другие кондитерские изделия), снижения количества углеводов (за счет простых углеводов и крахмала: соотношение общие/рафинированные углеводы должно быть равным, не менее чем 7:1) до уровня метаболических потребностей;

2) увеличение квоты жиров за счет полиненасыщенных жирных кислот, семейства , жирных кислот (смещение соотношения НЖК/ПНЖК в сторону полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК)) источником которых являются жирные виды рыбы - скумбрия, сардина, сельдь, палтус и др. и растительные масла (оливковое, рапсовое, кунжутное, льняное, соевое, горчичное и др.) [550-553];

3) увеличение квоты пищевых волокон (содержащих целлюлозу, гемицеллюлозу, пектиновые вещества и др.). Их положительное действие связано с усилением моторной функции кишечника, пробиотическим действием, и выведением холестерина, попадающего в полость тонкой кишки с желчью, что прерывает гепатоеюнальную циркуляцию холестерина и оказывает положительное влияние на обмен липопротеидов, а также улучшает моторику ЖКТ;

4) увеличение квоты витамина Д, витаминов группы В до уровня метаболических потребностей, редукция потребления железа до метаболических потребностей [554-556];

5) достаточное потребление жидкости (свободная жидкость 1-1,5 л);

6) частое дробное питание в течение дня. Рекомендуется 5-6 разовый прием пищи небольшими порциями. Последний прием не позднее, чем за 2-3 часа до сна.

- Рекомендуется принимать препараты допа и ее производные на пустой желудок (за 60 мин до еды) или, в случае необходимости, через 2 часа после еды для улучшения опорожнения желудка [557-559].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется отказаться от одновременного приема с препаратами допа и ее производных белковой пищи у пациентов с моторными флуктуациями связанными с неравномерностью действия препарата допа и ее производных в течение дня для улучшения всасывания препаратов допа и ее производных в желудочно-кишечном тракте [560].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Необходимо учитывать, что препараты допа и ее производные применяются чаще всего на развернутых стадиях заболевания и конкурируют с аминокислотами в процессе всасывания в желудочно-кишечном тракте. В связи с этим, необходимо отказаться от одновременного приема с препаратами допа и ее производных белковой пищи.

3.3. Хирургическое лечение болезни Паркинсона

Нейрохирургическое лечение болезни Паркинсона включает деструктивные операции и стимуляцию подкорковых структур головного мозга (DBS).

В качестве основных мишеней для DBS рассматривают субталамическое ядро (STN), внутренний сегмент бледного шара (GPi) и вентральное промежуточное ядро таламуса (VIM). Основным преимуществом DBS перед другими операциями является возможность проведения одномоментных двусторонних вмешательств.

- Рекомендуется односторонняя таламотомия или односторонняя стимуляция VIM у пациентов с дрожательной формой БП для уменьшения тремора, преимущественно контралатерального [561-563].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Вариантами таламотомии могут быть стереотаксическая радиочастотная, радиохирургическая и с использованием фокусированного ультразвука. Обе процедуры - деструкция VIM (таламотомия) или стимуляция позволяет почти полностью подавить контралатеральный тремор, вызывает уменьшение мышечной ригидности без влияния на брадикинезию. Обе процедуры могут оказывать неблагоприятное воздействие на речь (левосторонние и двусторонние процедуры примерно в 3 раза чаще вызывают затруднения речи), вызывать атаксию [562]. Стимуляция VIM может вызывать парестезии в контралатеральных конечностях и лице. Радиохирургическая таламотомия может быть рассмотрена у пациентов с коагулопатиями, характеризуется отсроченным эффектом лечения (3-9 месяцев). Двусторонние таламотомии имеют высокий риск преходящих и стойких неврологических осложнений. При двустороннем треморе может быть использована двусторонняя стимуляция VIM.

- Рекомендуется односторонняя паллидотомия у пациентов с БП для уменьшения дискинезий и моторных флуктуаций [564-566].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Односторонняя паллидотомия может оказывать неблагоприятное воздействие на речь. Двусторонние паллидотомии имеют высокий риск преходящих и стойких неврологических осложнений.

- Рекомендуется DBS подкорковых структур (STN или GPi) у пациентов с БП при наличии лекарственных дискинезий и/или моторных флуктуаций, не поддающихся адекватной медикаментозной коррекции [567-581].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Стимуляция STN и GPi обладает сопоставимой эффективностью в отношении уменьшения выраженности моторных симптомов и качества жизни, а также влияния на психические функции (тревогу и депрессию). Различий в долгосрочной эффективности при стимуляции обеих мишеней в отношении двигательных симптомов не выявлено. Стимуляция GPi приводит к уменьшению лекарственных дискинезий, тогда как стимуляция STN в большей степени позволяет снизить эквивалентную суточную дозу препарата допа и ее производных. Стимуляция STN может быть связана с умеренным снижением подкорково-лобных когнитивных функций у некоторой части больных. В отношении нежелательных явлений недостаточно данных чтобы рекомендовать конкретную мишень, в связи с чем выбор той или иной мишени должен осуществляться с учетом технических возможностей выполнения, когнитивного статуса пациента, необходимости уменьшение дозы препаратов допа и ее производных. У пациентов с дрожательной формой БП и хорошим ответом на допа и ее производные целесообразно рассматривать стимуляцию STN.

- Рекомендуется при отборе больных для DBS STN и GPi у пациентов с БП учитывать эффективность препаратов допа и ее производных, возраст, длительность заболевания, которые определяют эффективность операции [582-598].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: При отборе пациентов на DBS должна быть проведена проба с препаратом допа и ее производными. Провокационную пробу с использованием обычной утренней дозы препарата допа и ее производных следует проводить после 12-часового перерыва в приеме противопаркинсонических препаратов. Если пациент не переносит такой промежуток, рекомендовано определить максимально допустимую продолжительность отмены и сохранить этот период для всех последующих оценок. Рекомендуется назначать 120% от обычной утренней дозы препарата допа и ее производных, при необходимости могут использоваться более высокие дозы в 150% и 200% утренней дозы. Оценка должна включать шкалу UPDRS III часть. Разница между состоянием включения и выключения должна быть не менее 33-50%. Улучшение >50% может быть связано с большей общей пользой для большинства пациентов. Важно оценивать аксиальные симптомы (такие как ходьба, застывания и нарушения равновесия) независимо от процентного улучшения общего балла. Сохранение аксиальных симптомов в состоянии включения является предиктором плохого прогноза.

Более молодые пациенты с более короткой продолжительностью заболевания могут иметь большее улучшение, чем пожилые пациенты с более длительной продолжительностью заболевания. Возраст не должен быть основным фактором исключения при отборе на DBS. Пациенты с длительностью заболевания менее 4 лет не должны рассматриваться как кандидаты на DBS, кроме ситуаций, когда мишенью является инвалидизирующий тремор.

- Не рекомендуется проведения DBS при выраженной депрессии и тревоги, наличие выраженных когнитивных нарушений, деменции (MMSE баллов) у пациентов с БП в связи с высоким риском развития психических осложнений [598-601].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

3.4. Паллиативная медицинская помощь при болезни Паркинсона

Паллиативная медицинская помощь представляет собой комплекс мероприятий, включающих медицинские вмешательства, мероприятия психологического характера и уход, осуществляемые в целях улучшения качества жизни пациентов и направленные на облегчение боли, и других тяжелых проявлений заболевания [602].

Ухудшение состояния на поздних стадиях заболевания с# возрастающая зависимость от медицинской помощи, нарушения глотания, дыхания, ограничение подвижности, галлюцинации приводят к тому, что пациенты болезнью Паркинсона нуждаются в госпитализации [603-606].

Лечение дисфагии при БП

Дисфагия значительно снижает качество жизни пациента с БП, приводит к аспирации, асфиксии, аспирационной пневмонии, недоеданию и дегидратации, особенно на поздних стадиях заболевания, поэтому нуждается в коррекции.

- Рекомендуется модификация напитков с приданием им более густой консистенции у пациентов с нарушением глотания жидкости [607, 608, 365].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Возможность модификации напитков должна рассматриваться индивидуально, не все пациенты согласны на прием густых жидкостей (консистенция меда или киселя), кроме того, пациенты с деменцией имеют меньшую эффективность данного метода, возможны нежелательные отдаленные последствия в виде гипогидратации, скопления остатков в глотке, отдаленные последствия изучены недостаточно; целесообразно также рекомендовать пациентам прием жидкости в положении с опущенным подбородком, подбирать пищу удобной консистенции, глотать медленно и маленькими порциями [607-609].

Для улучшения глотания могут применяться занятия по тренировке речевых и глотательных функций (мышц языка и орофарингеальной мускулатуры) и экспираторных дыхательных мышц [610-612].

- Рекомендуется применение препаратов допа и ее производных (леводопа+бенсеразид** или леводопа+карбидопа**) у пациентов с нарушением глотания [613-616].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: Показано, что оптимизация двигательного контроля приводит к улучшению глотания, и адекватное повышение доз дофаминергических средств часто уменьшает выраженность дисфагии при БП. Кроме препаратов допа и ее производных, возможно применение АДР [617].

Пациентам с БП и дисфагией целесообразно отмена препаратов с холинолитическими свойствами, поскольку они ухудшают глотание.

- Рекомендуется применение энтерального питания у пациентов с тяжелыми нарушениями глотания [365].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Целесообразно в случае тяжелых нарушений глотания временное краткосрочное применение назогастрального зонда или гастростомы [365];

Глубокая мозговая стимуляция (DBS) в ряде КИ показала положительные результаты в плане улучшения функций глотания при БП, однако, согласно систематическому обзору 2020 г. имеющиеся на сегодня КИ не обладают высокими уровнями доказательности [618].

Показания для паллиативной помощи

Развитие службы первичной амбулаторной паллиативной помощи и паллиативного ухода на дому для родственников и пациентов с этими заболеваниями приведет к снижению случаев неоправданных госпитализаций на поздних стадиях болезни.

Необходима своевременная оценка пациента в потребностях в паллиативной помощи. Европейской ассоциацией паллиативной помощи (EAPS) совместно с Европейской Федерацией неврологических сообществ (EFNS) в 2016 году был выпущен консенсусный обзор по развитию паллиативной помощи пациентам с хроническими прогрессирующими неврологическими заболеваниями. В документе обсуждается необходимость проведения научных исследований в этой области, поскольку в настоящее время различные аспекты паллиативной помощи (физические, психологические, социальные и духовные) имеют только IV класс доказательности [619].

- Рекомендуется проводить оценку нуждаемости пациентов с БП в паллиативной помощи [619-620].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: для оценки нуждаемости пациента в паллиативной помощи рекомендуется использовать следующие инструменты представленные в Приказе Департамента здравоохранения г. Москвы от 28.08.2017 N 605 (ред. от 31.05.2021) "Об организации оказания паллиативной медицинской помощи взрослому населению":

- анкету пациента, имеющего признаки нуждаемости в оказании паллиативной медицинской помощи,

- шкалу PPS (Palliative performance scale) - шкалу для оценки общей активности больных при паллиативном лечении,

- аналоговую шкалу боли.

- Рекомендуется своевременно решать вопрос о оказания паллиативной медицинской помощи пациентам с БП при появлении первого эпизода аспирации и таких ключевых (критических) клинических признаков, как галлюцинации, деменция, частые падения и госпитализации [621-632].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Предикторами необходимости паллиативной помощи при болезни Паркинсона является: прогрессирующее ухудшение физической и/или когнитивной функции, несмотря на оптимальную терапию или снижение эффективности медикаментозного лечения, критическое увеличение длительности периодов выключения, критичное нарастание не контролируемых дискинезий; критическое нарастание постуральной неустойчивости; критическое нарастание психических нарушений (деменции, галлюцинаций, возникновение психозов, депрессии); критическое нарастание вегетативных нарушений (ортостатической гипотензии); критическое уменьшение независимости, необходимость в посторонней помощи; частые госпитализации по поводу падений, инфекций мочевыводящих путей и пневмоний; потеря веса вследствие дисфагии, потери аппетита или изменения обмена веществ; постепенный отказ от социализации, часто с повышенной сонливостью; ускорение темпов функционального снижения; критические проблемы с глотанием (дисфагия), приводящие к рецидивирующей аспирационной пневмонии, сепсису, одышке или дыхательной недостаточности; проблемы с речью: возрастающие трудности в общении. Решение об условиях оказания паллиативной медицинской помощи (амбулаторно, стационарно, либо выездной бригадой) определяется на основании приказа по маршрутизации в регионе [633-636].

4. Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов

4.1. Медицинская реабилитация, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации при болезни Паркинсона

Реабилитация при болезни Паркинсона в дополнение к медикаментозному лечению позволяет улучшить мобильность, ходьбу, баланс и мышечную силу у пациентов.

Целью реабилитации при болезни Паркинсона является улучшение качества жизни путем поддержания или увеличения независимости пациента, безопасности и благополучия. Это достигается за счет профилактики малоподвижного образа жизни и падений, улучшения повседневной активности и снижение ограничений в повседневной деятельности.

К общим принципам реабилитации пациентов с болезнью Паркинсона относят:

1. Персонализированный подход к реабилитации

2. Системный подход к осуществлению реабилитационных мероприятий

3. Лекарственное сопровождение реабилитационного процесса

4. Соблюдение основных принципов медицинской реабилитации (обоснованность, этапность, непрерывность, преемственность)

5. Начало ранней реабилитации

Персонализированный подход к реабилитации пациентов с болезнью Паркинсона:

1. Осмотр пациента с оценкой двигательных (физическая активность, трансфер, постуральная устойчивость, мышечная сила, объем движений, ходьба) и недвигательных функций

2. Постановка реабилитационного диагноза по МКФ

3. Анализ (определение цели реабилитации)

4. Индивидуальная программа реабилитации

5. Оценка эффективности

6. Динамическое наблюдение

Основными долгосрочными задачами реабилитации у пациентов с болезнью Паркинсона являются:

1. обеспечение безопасности и независимости пациента в повседневной жизни с акцентом на трансфер, постуральную устойчивость, мышечную силу, объем движений и ходьбу;

2. сохранение или улучшение двигательной активности;

3. сохранение и увеличение выносливости;

4. профилактика падений;

5. профилактика пролежней;

6. улучшение когнитивных расстройств

7. улучшение эмоциональных расстройств

При отборе на проведение реабилитационных мероприятий необходимо:

- Врач-невролог при направлении на реабилитацию указывает тяжесть болезни Паркинсона (стадию заболевания), наличие моторных флуктуаций, дискинезий, застываний, нарушения позы, немоторных нарушений (ортостатическая гипотензия, расстройства мочеиспускания, когнитивные нарушения и др.), сопутствующих заболеваний (например, остеопороз и другие заболевания, которые снижают двигательную активность, таких, как артрит, сердечная недостаточность и ХОБЛ). Координатором всего реабилитационного процесса от диагностики до составления индивидуального плана реабилитации пациентам с болезнью Паркинсона должен быть врач-невролог.

- Проводить оценку моторных и немоторных функций, а также активность и участие, и факторы среды, участвующие в обеспечении функционирования при болезни Паркинсона в соответствии с МКФ, и с помощью валидизированных шкал и опросников. Оценку проводит как сам пациент, так и врач по медицинской реабилитации, логопед, клинический психолог, эрготерапевт, психотерапевт. Оценка по МКФ позволит поставить реабилитационный диагноз и определиться с постановкой краткосрочных задач для реабилитации.

- Выделить факторы, а именно наличие падений и застываний при ходьбе, которые могут ограничивать проведение тех или иных методов реабилитации при сборе жалоб у пациента. В случае, если у пациента выявляются когнитивные нарушения, для получения дополнительной информации должны привлекаться родственник или ухаживающее лицо.

- Оценивать при неврологическом осмотре двигательные функции: физическую активность, трансфер, постуральную устойчивость, мышечную силу, мышечный тонус, объем движений, ходьбу, наличие тремора, непроизвольных движений и моторных флуктуаций; когнитивные и эмоциональные функции; односторонняя или двухсторонняя симптоматика. Наличие моторных флуктуаций приводит к колебанию двигательной активности у пациентов в течение дня. В связи с этим, во время осмотра врач по медицинской реабилитации должен знать, в каком состоянии пациент находится ("включении" или "выключении"). Для регистрации колебания двигательной активности в течение дня, пациент должен вести дневник, который будет отражать периоды "включения" и "выключения".

Что нужно учитывать при проведении реабилитационных мероприятий у пациентов с болезнью Паркинсона:

- наличие периодов "включения и "выключения" в течение дня с применением различных реабилитационных методов, продолжительности и интенсивности занятий;

- оценку когнитивных функций и возраст пациента, которые определяют степень сложности выбора метода реабилитации;

- наличие застываний, которые определяют выбор метода реабилитации;

- наличие утомляемости, которая определяют выбор метода реабилитации, продолжительность и интенсивность занятий.

Относительные противопоказания к реабилитации пациентов с болезнью Паркинсона:

- у пациентов после DBS-стимуляция противопоказано проведение диатермии (терапия короткими волнами, микроволнами).

- наличие психотических расстройств и выраженных когнитивных нарушений

Особенности реабилитации при наличии феномена "включения-выключения"

- В периоде "включения" нет ограничений в применении рекомендованных методов реабилитации. Аэробные нагрузки высокой интенсивности не должны быть продолжительностью более 10 минут.

- В периоде "выключения" - необходимо избегать двойной постановки задач при проведении занятия. Двойная задача может оказать негативное влияние на ходьбу и баланс, что может привести к падению. Избегание выполнения двойной задачи во время ходьбы может уменьшить падения.

Условно реабилитационные методы при БП можно разделить на: 1) комплекс различных методик для восстановления и поддержания различных двигательных функций (двигательная реабилитация); 2) технологии с БОС и виртуальной реальностью; 3) когнитивный тренинг для улучшения когнитивных функций; 4) социальную поддержку и психотерапию; 5) эрготерапию для поддержания и восстановления повседневных навыков; 6) логопедическую коррекцию.

К основным методам двигательной реабилитации относят лечебную физкультуру, скандинавскую ходьбу, тредмил-тренинг, данстерапию, китайскую гимнастику тай-чи.

Лечебная физкультура

- Рекомендуется применять комплекс физических упражнений всем пациентам с БП, направленный на улучшение ходьбы, баланса и толерантности к физической нагрузке [637-662].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Большинство исследований изучали влияние физических упражнений на функциональную мобильность при БП [637-662]. Кроме того, оценивали влияние на силу мышц при применении высокоамплитудных движений или на ходьбу при применении скандинавской ходьбы.

Главными задачами применения физических упражнений являются улучшение показателей ходьбы (длины шага, скорости и продолжительности ходьбы), улучшение амплитуды движений, физических показателей (силы, подвижности и выносливости) и равновесия. При этом чаще используется комплекс упражнений, включающий в себя активные или пассивные движения для конечностей и позвоночника, растяжку, силовые упражнения и ходьбу. Физические упражнения позволяют с высокой степенью достоверности влиять на двигательные функции, скорость ходьбы, силу мышц. В средней степени достоверности - на функциональную мобильность, баланс. В меньше степени достоверности - на падения, застывания при ходьбе, длину шага, продолжительность ходьбы, скорость поворотов, эффективность баланса, уровень повседневной активности и качество жизни.

Продолжительность курса реабилитации в амбулаторных условиях минимум восемь недель три раза в неделю по 45 минут. Возможны индивидуальные или групповые занятия. В дальнейшем реабилитация в домашних условиях по разработанной программе.

Тредмил-тренинг

- Рекомендуется применять тредмил-тренинг пациентам с БП, направленный на улучшение функции ходьбы [663-681].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: В исследованиях тредмил-тренинг (беговая дорожка) применялся как отдельный метод, так и комплексной реабилитации при БП [663-681]. В большинстве исследований тредмил-тренинг проводился с использованием подвесных ремней безопасности. Только в одном исследовании тредмил-тренинг оценивался в домашних условиях без применения ремней безопасности у пациентов без постуральной неустойчивости и без застываний при ходьбе. В связи с тем, что у пациентов с БП отмечаются нарушения ходьбы в виде уменьшение скорости и амплитуды движения, нарушения проприоцепции и тактильных функций, лучше применять тредмил-тренинг с БОС. Тредмил-тренинг с высокой степенью достоверности влияет на увеличение скорости ходьбы и длины шага. Тредмил-тренинг со средней степенью достоверности влияет на продолжительность ходьбы и баланс. Тредмил-тренинг с низкой степенью достоверности может влиять на функциональную мобильность при ходьбе, двигательные функции, увеличение силы в мышцах разгибателя коленного сустава. Противопоказано применение тредмил-тренинга у пациентов с когнитивными нарушениями, при застываниях при ходьбе без использования подвесных ремней безопасности и наблюдения реабилитолога. Продолжительность курса реабилитации в амбулаторных условиях должно быть минимум четыре недели три раза в неделю по 30 минут.

Данстерапия (танцевальная терапия)

Данстерапия рассматривается как дополнительная форма упражнений для пациентов с БП. Самый распространенный вид данстерапии - бальные танцы. Данстерапия показана пациентам с застываниями при ходьбе, так как музыка обеспечивает внешний ритм, который можно рассматривать как коррегирующий прием. Поскольку танцевальные движения являются многозадачными и требуют обучения их можно отнести как к двигательной, так и к когнитивной реабилитации.

- Рекомендуется применять данстерапию пациентам с БП, направленную на улучшение функциональной мобильности [681-687].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Данстерапия со средней степенью достоверности влияет на функциональную мобильность и равновесие. С низкой степенью достоверности влияет на скорость ходьбы, длину шага, продолжительность ходьбы, застывания при ходьбе, двигательные функции, качество жизни. Данстерапия позволяет увеличивать амплитуду движений, сложные последовательные движения, шаги в разных направлениях, ходьбу назад, ходьбу в узком пространстве, баланс стоя на одной ноге, смещение веса, контролируемое смещение центра масс.

Выбор танца для пациента будет зависеть от индивидуальных особенностей пациента.

Гимнастика тай-чи

- Рекомендуется применять гимнастику тай-чи пациентам с БП, направленную на улучшение двигательных функций [688-698].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Гимнастика тай-чи применялась для улучшения равновесия и походки у пациентов с БП. Гимнастика тай-чи является безопасным методом реабилитации, с сохранением долгосрочной эффективности. Однако, обучение гимнастики тай-чи сложно пройти. Гимнастика тай-чи с высокой степенью достоверности влияет на улучшение двигательных функций. Со средней степенью достоверности влияет на число падений, баланс, скорость ходьбы, длину шага, продолжительность ходьбы, функциональную мобильность, мышечную силу.

Эффективность курса реабилитации в амбулаторных условиях составляет минимум 24 недели два раза в неделю по 60 минут.

Коррекция функции дыхания

Тренировка дыхательных мышц - это техника, направленная на улучшение функции дыхательных мышц с помощью специальных упражнений. В частности, было показано, что тренировка инспираторных мышц улучшает дыхательную функцию и может уменьшить одышку при физической нагрузке.

Опубликованы два контролируемых исследования, оценивающих эффективность физических упражнений для уменьшения дыхательных нарушений при болезни Паркинсона. Однако, ни одно исследование не показало эффективность. Поэтому рекомендаций с применением доказательной базы в настоящее время нет.

Коррекция болевого синдрома

Исследований по влиянию методов реабилитации на болевой синдром при болезни Паркинсона не проводилось. Поэтому рекомендаций в настоящее время нет. Однако, скелетно-мышечные боли часто возникают при болезни Паркинсона и при исключении других причин может быть показана реабилитация. Методы реабилитации, основаны на понимании механизмов боли, включая устранение влияния страха на боль и важность сохранения физической активности. Для оценки может использоваться визуальная аналоговая шкала боли. Лечение болевого синдрома может включать: 1) физические упражнения при скелетно-мышечной и нейропатической боли, 2) методики обезболивания с помощью TENS и мануальной терапии, 3) техники периферической десенсибилизации, 4) моторные образы и зеркальная терапия, 4)# когнитивные стратегии.

Моторное переобучение

Моторное переобучение определяется как "набор методов, связанных с практическими двигательными навыками, способных к изменению". Эти процессы включают взаимодействие лобно-теменной коры, базальных ганглиев и мозжечка. Различают три фазы моторного обучения:

1. Концентрации: процесс освоения со значительным улучшением двигательных функций во время занятия

2. Автоматизация: движения становятся точными, выполняются без излишнего напряжения, требующие минимальных когнитивных ресурсов, стабильные во времени и устойчивые, например, при выполнении двойных задач

3. Стабилизации (сохранение): сформирован двигательный навык, движения легко выполняются с высокой степенью координации и автоматизации

Способность выполнять сложные задачи и согласовывать сложные условия зависит от автоматизма. Автоматизм зависит от функции базальных ганглиев и поэтому у пациентов с БП эта функция в большей степени нарушается. Несмотря на эти расстройства, пациенты способны к моторному обучению в связи с тем, что базальные ганглии играют ключевую роль в автоматизации. Однако, удержание (сохранение) двигательных навыков затруднено у пациентов с БП. Способность выработать новый навык можно путем компенсации дисфункции базальных ганглиев с помощью активации других структур мозга, таких как мозжечок. Поскольку считается, что потенциал к обучению уменьшается с течением болезни, наибольшие преимущества могут быть получены на ранней и развернутой стадиях заболевания. Принятие во внимание общих принципов моторного переобучения и использование внешних стимулов позволит улучшить концентрацию, автоматизацию и стабилизацию.

Моторный контроль

У здоровых людей моторные области коры участвуют не только во время фактического выполнения движения, но также во время мысленного образа движения (воображение движения) или просто во время наблюдения за кем-то, выполняющим движение (наблюдение за действием). Следовательно, наблюдение за движением и мысленные образ движения может привести к улучшению навыков ходьбы. Обе стратегии в значительной степени основаны на полученной сенсорной информации и как полагают, задействуют одни и те же механизмы зеркальными нейронами. Зеркальные нейроны участвуют при выполнении действия, но также возбуждаются и при воображения того же действия, что способствует активации премоторной области коры.

Обучение компенсаторным стратегиям движения

Основа тренинга компенсаторным стратегиям при ходьбе состоит в том, чтобы компенсировать нарушения с помощью внутренней (автоматической) генерации поведения. Он включает в себя подсказки, концентрация внимания и компенсаторные стратегии для сложных двигательных актов.

- Рекомендуется применять компенсаторные стратегии, направленную на улучшение скорости и продолжительности ходьбы [699-719].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: В исследованиях применялись слуховые и зрительные стимулы. Компенсаторные стратегии с применением слуховых и зрительных стимулов с высокой степенью достоверности влияет на скорость при ходьбе. Со средней степенью достоверности влияет на длину шага, двигательные функции, застывания при ходьбе. С низкой степенью достоверности влияет на функциональную мобильность, баланс, качество жизни. Амбулаторный курс обучения компенсаторным стратегиям составляет минимум три недели три раза в неделю по 30 минут.

Логопедическая коррекция при БП

При болезни Паркинсона развиваются нарушения речи и глотания, особенно выраженные на поздней стадии заболевания. Речь становится монотонной без эмоциональной окраски, гипофоничной. При разговоре отмечается утихание голоса. Нарушается артикуляция, в частности при произношении согласных звуков, объясняется сужением голосового тракта и снижением подвижности губ, нижней челюсти и языка из-за ригидности мышц, участвующих в речевой продукции. Также у пациентов с БП нарушается темп речи. На фоне общего снижения скорости речи возможны пропульсии - эпизоды ускорения речи, длительные паузы, удлинения момента инициации речи, плавности речи.

- Рекомендуется проводить занятия с логопедом для коррекции речевых нарушений [720].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Пациентам с БП при наличии нарушений речи показаны логопедические занятия с применением артикуляционной гимнастики, работы со звуками, логопедического массажа, мультисистемного речевого тренажера с БОС для усиления голоса. Одним из наиболее широко распространённых методов лечения речевых нарушений, связанных с болезнью Паркинсона, является логопедическая коррекция по методике Ли Сильверман (LSVT) [720].

Также, при дисфагии и дизартрии рекомендовано применение занятий на аппарате нейромышечной электрофонопедической стимуляции VocaSTIM.

4.2. Санаторно-курортное лечение, методы медицинской реабилитации, основанные на использовании природных лечебных факторов

В соответствии с приказом Министерства здравоохранения РФ от 28 сентября 2020 г. N 1029н "Об утверждении перечней медицинских показаний и противопоказаний для санаторно-курортного лечения" Болезнь Паркинсона не является противопоказанием для санаторно-курортного лечения [733].

Санаторно-курортное лечение организуется в соответствии с приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации N 279н от 05 мая 2016 года "Об утверждении порядка организации санаторно-курортного лечения" с изменениями, внесенными Приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 25.09.2020 N 1028н.

Длительность санаторно-курортного лечения составляет от 14 до 21 дня.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

Основные факторы риска развития болезни Паркинсона немодифицируемые: возраст, положительный семейный анамнез (вероятность генетического варианта выше при возрасте начала заболевания до 40 лет), мужской пол, контакт с гербицидами и пестицидами, тяжелыми металлами (магний, марганец, железо), раса (европеоидная), частые ЗЧМТ. Доказательных исследований по методам профилактики болезни Паркинсона не проводилось.

С учетом прогрессирования заболевания можно выделить: - немодифицируемые факторы, указывающие на быстрое прогрессирование: 1) поздний возраст начала заболевания; 2) наличие тяжелой депрессии; 3) деменция; 4) коморбидные проблемы; 5) акинетико-ригидная форма; и модифицируемые факторы: 1) низкая физическая активность и 2) падения. В сочетании с повышенным риском развития остеопороза, падение может привести к переломам или другой травме и появлению астазобазофобии, что приводит к снижению уровня двигательной активности и дальнейшему увеличению причин для падений.

Основными осложнениями болезни Паркинсона являются ТЭЛА, застойная или аспирационная пневмония, пролежни, мочевая инфекция, нарушение питания, иммобилизация, дыхательная недостаточность.

Профилактика осложнений болезни Паркинсона сводится к мероприятиям, направленным на повышение двигательной активности, предотвращение осложнений заболевания (ТЭЛА, застойная или аспирационная пневмония, пролежни, мочевая инфекция, нарушение питания). В многочисленных исследованиях показано, что регулярные физические упражнения, активная интеллектуальная деятельность, когнитивный тренинг начиная с ранних стадий оказывают положительное влияние на двигательные, когнитивные и эмоциональные функции.

Этапы инициации и последующего длительного применения леводопа+карбидопа геля для интестинального введения

I. Скрининг (до 14 дней) - на данном этапе проводятся необходимые обследования для подтверждения, что данному пациенту показана терапия препаратом леводопа+карбидопа геля для интестинального введения и нет противопоказаний к оперативному вмешательству.

II. Этап госпитализации (до 14 дней) - включает два этапа:

1. Этап в неврологическом отделении: установка назодуоденального зонда, введение препарата леводопа+карбидопа геля для интестинального введения, титрация и подбор дозы с использованием специальной внешней помпы, которая находится в проекции передней стенки живота и крепится с помощью специальной сумки. Этап титрации продолжается до 9 дней.

2. Этап в хирургическом отделении: установка постоянного гастродуоденального зонда по средством проведения чрескожной гастродуоденостомии под эндоскопическим и/или рентгенологическим контролем, продолжительностью до 5 дней.

III. Период длительного лечения - после установки гастродуоденального зонда начинается продолжительный период лечения. Данное лечение может длиться неопределенно долгий период времени, ровно до тех пор, пока оно будет клинически обосновано.

IV. Кратность контрольных амбулаторных визитов составляет 1 раз в 3-6 месяцев.

Роль мультидисциплинарной команды на этапах инициации и последующего длительного применения леводопа+карбидопа геля для интестинального введения:

1. Врач-невролог (клинико-поликлинического кабинета):

- невролог поликлинического звена, который осуществляет сбор и анализ первичных данных, анамнеза, клинических симптомов, соответствие симптоматики развернутым стадиям болезни Паркинсона, определяет необходимость инициации инвазивной терапии и направляет на консультацию с последующей госпитализацией в отделение специализированного неврологического центра.

2. Врач-невролог (специализированного неврологического центра):

- повторная оценка клинических симптомов на соответствие критериям, требующих назначения инвазивной терапии. Далее осуществляется выбор инвазивного метода лечения врачом совместно с пациентом и/или ухаживающим за ним лицом. Выдает направления на необходимое для дальнейшей госпитализации лабораторное и инструментальное обследование. Выдает направление на госпитализацию. Осуществляет последующее наблюдение за пациентом после установки помпы и перехода на рутинный этап терапии, оказывает консультативную помощь на всех этапах установки помпы и зондов, осуществляет обучение пациентов и ухаживающих за ними лиц особенностям работы и ухода за стомой, зондами и помпой.

3. Врач-хирург: проводит предварительную оценку на возможность проведения пациенту гастростомии с подключение помпы для подачи препарата, осуществляет наблюдение на ранних этапах послеоперационного периода, оказывает консультативную поддержку на этапе рутинного применения терапии

4. Врач-эндоскопист: проводит эндоскопию на этапе скрининга для исключения противопоказаний к проведению эндоскопического вмешательства. Участвует в установке назоеюнального и гастростомического зондов, осуществляет консультативную поддержку на раннем послеоперационном этапе и этапе рутинного применения терапии.

5. Врач-рентгенолог: осуществляет поддержку на назоеюнальном и гастростомическом этапах для контроля установки зондов, осуществляет последующую консультативную поддержку при наличии показаний

6. Врач-анестезиолог: оценивает наличие противопоказаний к проведению анестезиологического пособия, осуществляет анестезиологическое пособие на назоеюнальном этапе (по необходимости), на этапе установки гастростомы, а также осуществляет консультативную поддержку на этапе рутинной терапии.

Наблюдению пациентов с БП после нейрохирургического лечения

- Рекомендуется после проведения операции по имплантации системы DBS у пациентов с БП в течение 1 месяца подбор первичной программы стимуляции и коррекция медикаментозной терапии. Далее подбор программы стимуляции и коррекция медикаментозной терапии осуществляется в зависимости от состояния пациента [721].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Решение о сроках послеоперационного программирования зависит от доступных ресурсов и удобства в отдельных центрах. Первичный подбор программы осуществляется через 1-4 недели. Отсроченное начало первичного программирования связано с эффектом микроповреждения после операции, в связи с этим, пациент должен быть осведомлен о возможных колебаниях состояния после операции, а также в течение нескольких месяцев после имплантации электродов. Необходимость коррекции программы стимуляции и терапии в последующем обусловлена прогрессированием заболевания

Основными этапами начального программирования являются:

- начало программирования в периоде выключения (OFF), как правило утром, до приема первой дозы противопаркинсонических препаратов

- уточнение данных анамнеза о клинических особенностях течения БП, медикаментозной терапии и хирургических деталях имплантации (тип стимулятора, результаты интраоперационной микроэлектродной регистрации и тестовой стимуляции)

- проверка сопротивления (импеданса) каждого электродного контакта (значения импеданса менее 100 и более 4000 Ом свидетельствуют о наличии проблем в системе)

- начало программирования с монополярного режима, режим с частотой 130 Гц, шириной импульса 60 мкс.

- оценка стимуляции каждого электродного контакта для каждой стороны на основные симптомы (гипокинезия, ригидность и тремор), выявление побочных эффектов, определение т.н. "терапевтического окна". (скорость уменьшения тяжести основных симптомов ригидность - секунды, тремор - секунды - минуты, гипокинезия - минуты - часы)

- шаг изменения амплитуды 0,2-0,5 В. Установка минимально эффективной амплитуды

- прием препаратов допа и ее производных (как правило, в сниженной в 1,5-2 раза дозе) и оценка тяжести дискинезий

- в последующие дни дополнительная коррекция программы и оптимизация противопаркинсонической терапии. Возможно использование в домашних условиях пациентом нескольких программ по очереди и выбор наиболее эффективной

Прием невролога, осуществляющего первичное программирование может длиться от 60 до 90 минут, поскольку требует подбора программы как в периоде выключения, так и включения.

Показаниями для коррекции программы стимуляции и медикаментозной терапии на фоне DBS являются:

- недостаточный эффект на моторные и/или немоторные симптомы;

- побочные эффекты стимуляции

Диспансерное наблюдение

Все пациенты с БП нуждаются в диспансерном наблюдении, целью которого является достижение улучшения или стабилизации состояния функций и улучшение клинического течения основного заболевания, предупреждение прогрессирования или острой декомпенсации, улучшение качества жизни пациента и лиц, осуществляющих за ним уход. К задачам диспансерного наблюдения относятся: коррекция терапии основного заболевания; оценка коморбидности и при необходимости решение вопроса о дообследовании и потребности в консультациях смежных специалистов. Диспансерное наблюдение осуществляется в соответствии с приказом Министерства здравоохранения РФ от 29 марта 2019 г. N 173н "Об утверждении порядка проведения диспансерного наблюдения за взрослыми". Всем пациентам старшего возраста с КР рекомендуется динамическое наблюдение у невролога, по показаниям у психиатра или врача общей практики раз в 3-6 месяцев для оценки динамики состояния, оптимизации лечения и реабилитации. Оценка сопутствующих коморбидных заболеваний и их терапии осуществляется не реже 1 раза в 6 месяцев или по необходимости.

6. Организация оказания медицинской помощи

- Рекомендуется для оказания помощи пациентам с БП организовывать отдельные структуры (клинико-диагностические кабинеты) с целью диагностики, диспансерного наблюдения за данной категорией пациентов [48, 722].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Организация отдельных специализированных клинико-диагностических кабинетов, федеральных и региональных центров как единственно эффективная мера организации высокоспециализированная помощи пациентам с БП, а также способ сбора актуальной информации о распространённости заболевания, реабилитации и других мероприятиях.

- Рекомендуется в случае декомпенсации болезни Паркинсона проводить стационарное лечение либо в условиях отделения ОРИТ или в условиях неврологического отделения в зависимости от тяжести состояния [48, 722].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: Не все пациенты нуждаются в госпитализации в круглосуточный стационар для лечения.

Этапы реабилитационной помощи больным с БП

Модель	Критерии диагноза, шкалы	Задачи реабилитации	Методы реабилитации	Этап реабилитации
Модель А - пациент на ранней стадии болезни Паркинсона	критерии Международного общества изучения расстройств движения и болезни Паркинсона (MDS) (2015) 1 и 2 стадии по Хен-Яру	1. профилактика малоподвижного образа жизни; 2. профилактика страха ходьбы и падений; 3. сохранение или улучшение физической активности.	1. двигательная реабилитация 2. когнитивный тренинг 3. психотерапия 4. логопедическая коррекция 5. технологии с БОС и виртуальной реальностью	2 и 3 этапы реабилитации
Модель В - пациент на развернутой стадии болезни Паркинсона	критерии Международного общества изучения расстройств движения и болезни Паркинсона (MDS) (2015) 3 стадия по Хен-Яру	1. сохранение или улучшение физической активности (трансфер, постуральная устойчивость, мышечная сила, объем движений, ходьба). 2. когнитивные стратегии и компенсаторные стратегии. 3. обучение ухаживающего лица.	1. двигательная реабилитация 2. когнитивный тренинг 3. психотерапия 4. логопедическая коррекция 5. технологии с БОС и виртуальной реальностью 6. эрготерапия	2 и 3 этапы реабилитации
Модель С - пациент на развернутой стадии болезни Паркинсона, с выраженными моторными флуктуациями и дискинезиями, частично нуждающийся в посторонней помощи	критерии Международного общества изучения расстройств движения и болезни Паркинсона (MDS) (2015) 4 стадия по Хен-Яру	1. сохранение физической активности (трансфер, постуральная устойчивость, мышечная сила, объем движений, ходьба). 2. когнитивные стратегии и компенсаторные стратегии. 3. обучение ухаживающего лица.	1. двигательная реабилитация 2. когнитивный тренинг 3. логопедическая коррекция 4. эрготерапия	2 и 3 этапы реабилитации
Модель D - пациент на поздней стадии болезни Паркинсона, нуждающийся в уходе	критерии Международного общества изучения расстройств движения и болезни Паркинсона (MDS) (2015) 5 стадия по Хен-Яру	1. сохранение жизненно важных функций и профилактика осложнений, таких как пролежни, контрактуры, пневмония, венозные тромбозы.	1. двигательная реабилитация 2. эрготерапия	паллиативная помощь

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

На течение и исход болезни Паркинсона оказывают влияние как приверженность базисной медикаментозной терапии, своевременная компенсация сопутствующих соматических заболеваний, так и должная организация долгосрочного ухода.

Необходимо контролировать приверженность пациента терапии, поскольку самостоятельный прием лекарственных препаратов в нужное время и в нужных дозировках такими пациентами затруднен. Пропуск приема или временный отказ пациента от симптоматического лечения негативно влияет на течение болезни и прогноз.

По мере прогрессирования болезни Паркинсона все большее значение приобретают немедикаментозные меры, с их преобладающей ролью на терминальном этапе, что включает как медицинский, так и немедицинский уход и зависит от координации медицинских и социальных служб.

Критерии оценки качества медицинской помощи

N	Критерии качества	Выполнено/Не выполнено
1.	Проведен сбор жалоб и анамнеза не только у пациентов, но и у информаторов	Да/Нет
2.	Выполнена оценка двигательных нарушений и повседневная активность пациентов	Да/Нет
3.	Проведена оценка коморбидных состояний с сопутствующими заболеваниями, назначена медикаментозная терапия, их дозы и регулярность приема	Да/Нет
4.	Проведен неврологический осмотр с оценкой двигательных нарушений (шкала Хен-Яра). По показаниям ортостатическая проба	Да/Нет
5.	Проведена скрининговая нейропсихологическая оценка когнитивных функций	Да/Нет
6.	Проведено скрининговое исследование аффективных нарушений, нарушений сна и бодрствования, поведенческих и психотических расстройств	Да/Нет
7.	Выполнен общий (клинический) анализ крови (при наличии коморбидных заболеваний, которые могут влиять на течение заболевания и/или режим терапии)	Да/Нет
8.	Выполнен общий (клинический) анализ мочи (при наличии коморбидных заболеваний, которые могут влиять на течение заболевания и/или режим терапии)	Да/Нет
9.	Выполнен анализ крови биохимический общетерапевтический (при наличии коморбидных заболеваний, которые могут влиять на течение заболевания и/или режим терапии)	Да/Нет
10.	Выполнено нейровизуализационное обследование (КТ/МРТ головного мозга) для исключения структурных изменений	Да/Нет
11.	Назначена симптоматическая терапия в зависимости от возраста, нарушенных функций, сопутствующих заболеваний и предполагаемого нозологического варианта	Да/Нет
12.	Назначена двигательная и нейропсихологическая реабилитация, логопедическая коррекция	Да/Нет
13.	Проведена оценка показаний для инвазивных методов лечения (нейрохирургического и другого лечения)	Да\Нет
14.	Проведен подбор и\или коррекция программы стимуляции и медикаментозной терапии у пациента на фоне DBS	Да\нет
15.	Поставлен на диспансерный учет	Да/Нет

Список литературы

1. Schapira A.H., Jenner J. Etiology and pathogenesis of Parkinson's disease. Mov Disord 2011; N 26(6):1049-55.

2. Blauwendraat C., Nalls M.A., Singleton A.B. The genetic architecture of Parkinson's disease. Lancet Neurology 2020; N 19(2):170-178.

3. Saiki S., Sato S., Hattori N. Molecular pathogenesis of Parkinson's disease: update. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2012; N 83 (4): 430-436.

4. Gibb W.R.G., Lees A.J. The relevance of the Lewy body to the pathogenesis of idiopathic Parkinson's disease. J. Neurol.Neurosurg. Psychiatry 1988; N 51 (6): 745-752.

5. M. Secondary parkinsonism due to drugs, vascular lesions, tumors, trauma, and other insults. Neurobiol 2019; N 149:377-418.

6. Левин О.С. Сосудистый паркинсонизм: 20 лет спустя. РМЖ 2017; N 21: с. 1500-1506.

7. Terashi H., Taguchi T., Aizawa H. Secondary parkinsonism. Nihon Rinsho 2017; N 75 (1): 63-70.

8. Coon E.A., Singer W. Synucleinopathies. Continuum 2020; N 26(1):72-92.

9. Kovacs G.G. Tauopathies. Clin Neurol 2017; N 145: 355-368.

10. McKeith I.G., Boeve B.F., Dickson D.W. et al. Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: Fourth consensus report of the DLB Consortium. Neurology 2017; N 89: c. 1-13.

11. Lang A.E. Corticobasal degeneration: selected developments. Mov Disord 2003; N 18 (6): 51-56.

12. Twelves D., Perkins K.S., Counsell С. Systematic review of incidence studies of Parkinson's disease. MovDisord 2003; N 18 (1): 19-31.

13. Factor S.A., Weiner W.J. Parkinson's Disease. Diagnosis and Clinical Management. 2008; 819.

14. Van Den Eeden S.K., Tanner C.M., Bernstein A.L. et al. lncidence of Parkinson's Disease: Variation by Age, Gender, and Race/Ethnicity. Am J Epidemiol 2003; N 157: 1015-1022.

15. J., Bermejo-Pareja F., Morales-Gonzalez J.M. et al. Incidence of Parkinson disease and parkinsonism in three elderly populations of central Spain. Neurology 2004; 734-741.

16. Baldereschi M., Di Carlo A., Vanni P., et al. Italian Longitudinal Study on Aging Working Group. Lifestyle-related risk factors for Parkinson's disease: a population-based study. Ada Neurol Scand 2003; N 108: 10: 239-244.

17. Wirdefeldt K., Adami H.O., Cole P., et al. Epidemiology and etiology of Parkinson's disease: a review of the evidence. Eur J Epidemiol 2011; N 26(1): 1-58.

18. Hirtz D., Thurman D.J., Gwinn-Hardy K., et al. How common are the "common" neurologic disorders? Neurology 2007; N 68: 326-337.

19. Гашилова Ф.Ф. Клинические и параклинические аспекты паркинсонизма в Томске. Автореферат дис... канд. мед. наук. Новосибирск, 2006.

20. Докадина Л.В. Паркинсонизм: Клинико-эпидемиологические аспекты и состояние амбулаторной помощи на регионарном уровне. Автореферат дис... канд. мед. наук. М, 2004.

21. Саютина С.Б., Валиулин М.А., Блохина И.А. Распространённость, диагностика и лечение болезни Паркинсона в Иркутской области. Руководство для врачей по материалам 1 Национального конгресса. М, 2008; 280 с.

22. Страчунская Е.Я. Паркинсонизм с позиции современных информационных концепций медицины. Смоленск, 2008; 208 с.

23. Campenhausen S., Bornschein B. Prevalence and incidence of Parkinson's disease in Europe. European Neuropsychopharmacology 2005; N 15: 473-490.

24. Pringsheim T., Jette N., Frolkis A. et al. The prevalence of Parkinson's disease: a systematic review and meta-analysis. Mov Disord. 2014; N 29(13):1583-1590.

25. Savica R., Grossardt B.R., Bower J. et al. Incidence and Time Trends of Drug- Induced Parkinsonism: A 30-Year Population-Based Study. Movement Disorders, 2017; N 2: 227-234.

26. Jellinger K.A. Vascular parkinsonism. Therapy 2008; N 5(2): 237-255.

27. Van Zagten M., Lodder J., Kessels F. Gait disorder and parkinsonian signs in patients with stroke related to small deep infarcts and white matter lesions. Mov disord 1998; N 13: 89-95.

28. Левин О.С. Экстрапирамидные синдромы при цереброваскулярных заболеваниях. Диагностика и лечение экстрапирамидных расстройств. Под ред. В.Н. Штока., И.А. Ивановой-Смоленской, О.С. Левина. М.: Медпресс-информ, 2003. с. 503-519.

29. Lo R.Y. Epidemiology of atypical parkinsonian syndromes. Tzu Chi Medical Journal 2021; 1-13.

30. Fleury V., Brindel P., Nicastro N. et al. Descriptive epidemiology of parkinsonism in the Canton of Geneva, Switzerland. Parkinsonism Relat Disord 2018; N 54:30-39.

31. Golbe L.I., Davis P.H., Schoenberg B.S. et al. Prevalence and natural history of progressive supranuclear palsy. Neurology 1988; N 38 (7): 1031-1034.

32. Jankovic J. Parkinson's disease: clinical features and diagnosis. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 2008; N 79(4): 368-376.

33. Kim H., Mason S., Foltynie T. et al. Motor complications in Parkinson's disease: 13-year follow-up of the CamPaIGN cohort. Movement Disorders 2020; N 35 (1): 185-190.

34. Van Gilst M. M., Bloem B. R., Overeem S. "Sleep benefit" in Parkinson's disease: A systematic review. Parkinsonism & Related Disorders 2013; N 19(7): 654-659.

35. Leentjens A.F.G., Dujardin K., Marsh L. et al. Anxiety and motor fluctuations in Parkinson's disease: a cross-sectional observational study. Parkinsonism & Related Disorders 2012; N 18(10):1084-1088.

36. Bronnick K., Ehrt U., Emre M., et al. Attentional deficits affect activities of daily living in dementia-associated with Parkinson's disease. Neurol Neurosurg Psychiatry, 2006; N 77 (10): 1136-1142.

37. Aarsland D., Marsh L., Schrag A. Neuropsychiatric symptoms in Parkinson's disease. Mov Disord 2009; N 24(15): 2175-2186.

38. Williams-Gray C. H., Foltynie T., Brayne C.E. et al. Evolution of cognitive dysfunction in an incident Parkinson's disease cohort. Brain 2007; N 130 (7):1787-1798.

39. Ferman T.J., Smith G.E., Boeve B.F. et al. Neuropsychological differentiation of dementia with Lewy bodies from normal aging and Alzheimer's disease. The Clinical Neuropsychologist 2006; N 20(4): 623-636.

40. McKeith I.G. Dementia with Lewy bodies: a clinical overview. Dementia CRC Press., 2017. c. 739-749.

41. Thomas A.J., Taylor J.P., McKeith I. et al. Revision of assessment toolkits for improving the diagnosis of Lewy body dementia: The DIAMOND Lewy study. Int J Geriatr Psychiatry 2018; N 33(10): 1293-1304.

42. Wenning G.K., Geser F., Krismer F. et al. The natural history of multiple system atrophy: A prospective European cohort study. Lancet Neurol 2013; N 12 (3):264-274.

43. Low P.A., Reich S.G., Jankovic J. et al. Natural history of multiple system atrophy in the USA: A prospective cohort study. Lancet Neurol 2015; N 14 (7):710-719.

44. Nath U., Ben-Shlomo Y., Thomson R.G. et al. Clinical features and natural history of progressive supranuclear palsy: A clinical cohort study. Neurology 2003; N 60 (6): 910-916.

45. Glasmacher S.A., Leigh P.N., Saha R.A. Predictors of survival in progressive supranuclear palsy and multiple system atrophy: A systematic review and meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017; N 88 (5): 402-411.

46. Papapetropoulos S., Singer C., McCorquodale D. et al. Cause, seasonality of death and co-morbidities in progressive supranuclear palsy (PSP). Parkinsonism Relat Disord 2005; N 11 (7): 459-463.

47. Postuma R.B. et al. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson's disease//Mov. Disord. 2015. Vol. 30, N 12. P. 1591-1601.

48. Руководство по диагностике и лечению болезни Паркинсона/под ред. Иллариошкина С.Н., Левина О.С. Москва: ООО "ИПК Парето-Принт, 2017. 336 с.

49. Houlden H. et al. Multiple system atrophy: Genetic risks and alpha-synuclein mutations//F1000Research. 2017. Vol. 6, N 0. P. 1-10.

50. Papay K. et al. Patient versus informant reporting of ICD symptoms in Parkinson's disease using the QUIP: Validity and variability//Parkinsonism Relat. Disord. 2011. Vol. 17, N 3. P. 153-155.

51. Pluim C.F. et al. Changes in Self- and Informant-Reported Frontal Behaviors in Parkinson's Disease: A Longitudinal Study//J. Geriatr. Psychiatry Neurol. 2020. P. 089198872096425.

52. Berardelli A. et al. EFNS/MDS-ES recommendations for the diagnosis of Parkinson's disease//Eur. J. Neurol. 2013. Vol. 20, N 1. P. 16-34.

53. Abraham D.S. et al. Annual Prevalence of Use of Potentially Inappropriate Medications for Treatment of Affective Disorders in Parkinson's Disease//Am. J. Geriatr. Psychiatry. 2021. Vol. 29, N 1. P. 35-47.

54. Baiano C. et al. Prevalence and Clinical Aspects of Mild Cognitive Impairment in Parkinson's Disease: A Meta-Analysis//Mov. Disord. 2020. Vol. 35, N 1. P. 45-54.

55. Koerts J. et al. Working capacity of patients with Parkinson's disease - A systematic review//Parkinsonism Relat. Disord. 2016. Vol. 27. P. 9-24.

56. Hariz G.-M., Forsgren L. Activities of daily living and quality of life in persons with newly diagnosed Parkinson's disease according to subtype of disease, and in comparison to healthy controls//Acta Neurol. Scand. 2011. Vol. 123, N 1. P. 20-27.

57. Zhao N. et al. Quality of life in Parkinson's disease: A systematic review and meta-analysis of comparative studies//CNS Neurosci. Ther. 2021. Vol. 27, N 3. P. 270-279.

58. Wang X. et al. Comorbidity burden of patients with Parkinson's disease and Parkinsonism between 2003 and 2012: A multicentre, nationwide, retrospective study in China//Sci. Rep. 2017. Vol. 7, N 1. P. 1671.

59. Santiago J.A., Bottero V., Potashkin J.A. Biological and Clinical Implications of Comorbidities in Parkinson's Disease//Front. Aging Neurosci. 2017. Vol. 9.

60. Bajaj S. et al. Diffusion-weighted MRI distinguishes Parkinson disease from the parkinsonian variant of multiple system atrophy: A systematic review and meta-analysis//PLoS One/ed. Kassubek J. 2017. Vol. 12, N 12. P. e0189897.

61. Zhang K. et al. Diagnostic validity of magnetic resonance parkinsonism index in differentiating patients with progressive supranuclear palsy from patients with Parkinson's disease//Parkinsonism Relat. Disord. 2019. Vol. 66. P. 176-181.

62. Schwarz S.T. et al. The 'Swallow Tail' Appearance of the Healthy Nigrosome - A New Accurate Test of Parkinson's Disease: A Case-Control and Retrospective Cross-Sectional MRI Study at 3T//PLoS One/ed. Bush A.I. 2014. Vol. 9, N 4. P. e93814.

63. Shafieesabet A. et al. Hyperechogenicity of substantia nigra for differential diagnosis of Parkinson's disease: A meta-analysis//Parkinsonism Relat. Disord. 2017. Vol. 42. P. 1-11.

64. Zhou H.Y. et al. The role of substantia nigra sonography in the differentiation of Parkinson's disease and multiple system atrophy//Transl. Neurodegener. Translational Neurodegeneration, 2018. Vol. 7, N 1. P. 1-7.

65. Heiss W.-D., Hilker R. The sensitivity of 18-fluorodopa positron emission tomography and magnetic resonance imaging in Parkinson's disease//Eur. J. Neurol. 2004. Vol. 11, N 1. P. 5-12.

66. Booth T.C. et al. The Role of Functional Dopamine-Transporter SPECT Imaging in Parkinsonian Syndromes, Part 1//Am. J. Neuroradiol. 2015. Vol. 36, N 2. P. 229-235.

67. Clarke C.E., Davies P. Systematic review of acute levodopa and apomorphine challenge tests in the diagnosis of idiopathic Parkinson's disease//J. Neurol. Neurosurg. & Psychiatry. 2000. Vol. 69, N 5. P. 590 LP - 594.

68. Li K. et al. Diagnostic accuracy of REM sleep behaviour disorder screening questionnaire: a meta-analysis//Neurol. Sci. 2017. Vol. 38, N 6. P. 1039-1046.

69. Chahine L.M., Amara A.W., Videnovic A. A systematic review of the literature on disorders of sleep and wakefulness in Parkinson's disease from 2005 to 2015//Sleep Med. Rev. 2017. Vol. 35. P. 33-50.

70. Zhang Y. et al. Sleep in Parkinson's disease: A systematic review and metaanalysis of polysomnographic findings//Sleep Med. Rev. 2020. Vol. 51. P. 101281.

71. Broen M.P.G. et al. Prevalence of anxiety in Parkinson's disease: A systematic review and meta-analysis//Mov. Disord. 2016. Vol. 31, N 8. P. 1125-1133.

72. Reijnders J.S.A.M. et al. A systematic review of prevalence studies of depression in Parkinson's disease//Mov. Disord. 2008. Vol. 23, N 2. P. 183-189.

73. Fox SH, Katzenschlager R, Lim SY, et al. International Parkinson and movement disorder society evidence-based medicine review: Update on treatments for the motor symptoms of Parkinson's disease. Mov Disord 2018; 33:1248.

74. Parkinson Study Group. Effect of deprenyl on the progression of disability in early Parkinson's disease N Engl J Med 1989; 321: 1364-1371.

75. Palhagen S, Heinonen ЕН, Hagglund J, et al. Selegiline delays the onset of disability in de novo parkinsonian patients. Swedish Parkinson Study Group. Neurology 1998; 51: 520-525.

76. Parkinson Study Group. A controlled trial of rasagiline in early Parkinson disease: the TEMPO Study. Arch Neurol 2002; 59: 1937-1943.

77. Parkinson Study Group. A controlled, randomized, delayed-start study of rasagiline in early Parkinson disease. Arch Neurol 2004; 61: 561-566.

78. Olanow CW, Rascol O, Hauser R, et al. A double blind, delayed-start trial of rasagiline in Parkinson'sdisease. N Engl J Med 2009; 361: 1268-1278.

79. Oertel WH et al. Pergolide versus levodopa monotherapy in early Parkinson's disease patients: The PELMOPET study. Movement Disorders 2006; 21.-N 3: 343-353.

80. Parkinson Study Group. Dopamine transporter brain imaging to assess the effects of pramipexole vs levodopa on Parkinson disease progression. JAMA 2002; 287: 1653-1661.

81. Rascol O, Brooks DJ, Korczyn AD, De Deyn PP, Clarke СЕ, Lang АЕ. A five-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson's disease who were treated with ropinirole or levodopa. 056 Study Group. N Engl J Med 2000; 342: 1484-1491.

82. Whone AL, Watts RL, Stoessl AJ, et al. REAL-PET Study Group. Slower progression of Parkinson's disease with ropinirole versus levodopa: the REAL-PET study. Ann Neurol 2003; 54: 93-101

83. Oertel WH, Wolters E, Sampaio C, et al. Pergolide versus levodopa monotherapy in early Parkinson's disease patients: the PELMOPET study. Mov Disord 2006; 21: 343-353.

84. Fahn S, Oakes D, Shoulson I, et al. Levodopa and the progression of Parkinson's disease. The Parkinson Study Group. N Engl J Med 2004; 351: 2498-2508.

85. Quinn N, Critchley P, Marsden CD. Young onset Parkinson's disease. Mov Disord 1987; 2:73.

86. Kumar N, Van Gerpen JA, Bower JH, Ahlskog JE. Levodopa-dyskinesia incidence by age of Parkinson's disease onset. Mov Disord 2005; 20:342.

87. Rajput АН. Levodopa prolongs life expectancy and is non-toxic to substantia nigra. Parkinsonism Relat Disord 2001; 8: 95-100.

88. Jankovic J, Hunter С. A double-blind, placebo-controlled and longitudinal study of riluzole in early Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord 2002; 8: 271-276.

89. Shults CW, Oakes D, Kieburtz K, et al. Effects of coenzyme Q10 in early Parkinson disease: evidence of slowing of the functional decline. The Parkinson Study Group. Arch Neurol 2002; 59: 1541-1550.

90. Nutt JG, Burchiel KJ, Cornelia CL, et al. Randomized, double-blind trial of glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) in PD. The ICV GDNF Study Group. Neurology 2003; 60: 69-73.

91. Parkinson Study Group. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson disease: a randomized controlled trial. Parkinson Study Group. JAMA 2000; 284: 1931-1938.

92. Watts RL, Lyons KE, Pahwa R, et al. Onset of dyskinesia with adjunct ropinirole prolonged-release or additional levodopa in early Parkinson's disease. Mov Disord 2010; 25: 858-866.

93. Bracco F, Battaglia A, Chouza C, et al. The long-acting dopamine receptor agonist cabergoline in early Parkinson's disease: final results of a 5-year, double-blind, levodopa-controlled study. PKDS009 Study Group. CNS Drugs 2004; 18: 733-746.

94. Etminan M, Samii A, Takkouche B, Rochon PA. Increased risk of somnolence with the new dopamine agonists in patients with Parkinson's disease: a meta-analysis of randomised controlled trials. Drug Saf 2001; 24: 863-868.

95. Antonini A, Cilia R. Behavioural adverse effects of dopaminergic treatments in Parkinson's disease: incidence, neurobiological basis, management and prevention. Drug Saf 2009; 32: 475-488.Rektorova I, Rektor I, Bares M, et al. Pramipexole and pergolide in the treatment of depression in Parkinson's disease: a national multicentre prospective randomized study. Eur J Neurol 2003; 10: 399-406.

96. Barone P, Poewe W, Albrecht S, et al. Pramipexole for the treatment of depressive symptoms in patients with Parkinson's disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2010; 9: 573-580.

97. Leentjens AF The role of Dopamine Agonists with Parkinson's disease. Drugs 2011; 71.-N 3: 273-286.

98. Van Camp G, Flamez A, Cosyns B, et al. Treatment of Parkinson's disease with pergolide and relation to restrictive valvular heart disease. Lancet 2004; 363: 1179-1183.

99. Antonini A, Poewe W. Fibrotic heart-valve reactions to dopamine-agonist treatment in Parkinson's disease. Lancet Neurol 2007; 6: 826-829.

100. Katzenschlager R, Head J, Schrag A, et al. Fourteen-year final report of the randomized PDRG-UK trial comparing three initial treatments in PD. Neurology 2008; 71:474.

101. Parkinson Study Group CALM Cohort Investigators. Long-term effect of initiating pramipexole vs levodopa in early Parkinson disease. Arch Neurol 2009; 66:563.

102. PD Med Collaborative Group, Gray R, Ives N, et al. Long-term effectiveness of dopamine agonists and monoamine oxidase В inhibitors compared with levodopa as initial treatment for Parkinson's disease (PD MED): a large, open-label, pragmatic randomised trial. Lancet 2014; 384:1196.

103. Bergamasco B, Frattola L, Muratorio A, Piccoli F, Mailland F, Parnetti L. Alpha- dihydroergocryptine in he treatment of de novo parkinsonian patients: results of a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Acta Neurol Scand 2000; 101: 372-380.

104. Barone P, Bravi D, Bermejo-Pareja F, et al. Pergolide monotherapy in the treatment of early PD: a randomized, controlled study. Pergolide Monotherapy Study Group. Neurology 1999; 53: 573-579.

105. Shannon KM, Bennett JP Jr, Friedman JH. Efficacy of pramipexole, a novel dopamine agonist, as monotherapy in mild to moderate Parkinson's disease. The Pramipexole Study Group. Neurology 1997; 49: 724-728.

106. Kieburtz K. Parkinson Study Group PramiBID Investigators. Twice-daily, low-dose pramipexole in early Parkinson's disease: a randomized, placebo-controlled trial. Mov Disord 2011; 26: 37-44.

107. Adler CH, Sethi KD, Hauser RA, et al. Ropinirole for the treatment of early Parkinson's disease. The Ropinirole Study Group. Neurology 1997; 49: 393-399.

108. Rascol O, Dubois B, Caldas AC, Senn S, Del Signore S, Lees A. Early piribedil monotherapy of Parkinson's disease: a planned seven-month report of the REGAIN study. The Parkinson REGAIN Study Group. Mov Disord 2006; 21: 2110-2115.

109. Giladi N, Boroojerdi B, Korczyn AD, Bum DJ, Clarke СЕ, Schapira АН. Rotigotine transdermal patch in early Parkinson's disease: a randomized, double-blind, controlled study versus placebo and ropinirole. Mov Disord 2007; 22: 2398-2404.

110. Jankovic J, Watts RL, Martin W, Boroojerdi B. Transdermal rotigotine: doubleblind, placebo-controlled trial in Parkinson disease. Arch Neurol 2007; 64: 676-682

111. Parkinson Study Group. A controlled trial of rotigotine monotherapy in early Parkinson's disease. Arch Neurol 2003; 60: 1721-1728.

112. Oertel WH, Wolters E, Sampaio C, et al. Pergolide versus levodopa monotherapy in early Parkinson's disease patients: the PELMOPET study. Mov Disord 2006; 21: 343-353.

113. Parkinson's Disease Research Group in the United Kingdom. Comparisons of therapeutic effects of levodopa, levodopa and selegiline, and bromocriptine in patients with early, mild Parkinson's disease: three year interim report. BMJ 1993; 307: 469-472.

114. Korczyn AD, Brooks DJ, Brunt ER, Poewe WH, Rascol O, Stocchi F. Ropinirole versus bromocriptine in the treatment of early Parkinson's disease: a 6-month interim report of a 3-year study. 053 Study Group. Mov Disord 1998; 13: 46-51.

115. Korczyn AD, Brunt ER, Larsen JP, Nagy Z, Poewe WH, Ruggieri S. A 3-year randomized trial of ropinirole and bromocriptine in early Parkinson's disease. The 053 Study Group. Neurology 1999; 53: 364-370.

116. Mizuno Y, Kondo T, Narabayashi H. Pergolide in the treatment of Parkinson's disease. Neurology 1995; 45: S13-S21.

117. Stocchi F, Hersh ВР, Scott BL, Nausieda PA, Giorgi L. Ease-PD Monotherapy Study Investigators. Ropinirole 24-hour prolonged release and ropinirole immediate release in early Parkinson's disease: a randomized, double-blind, non-inferiority crossover study. Curr Med Res Opin 2008; 24: 2883-2895.

118. Hauser RA, Schapira АН, Rascol O, et al. Randomized, double-blind, multicenter evaluation of pramipexole extended release once daily in early Parkinson's disease. Mov Disord 2010; 25: 2542-2549.

119. Dewey RB Jr, Hutton JT, LeWitt PA, Factor SA. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of subcutaneously injected apomorphine for parkinsonian off-state events. Arch Neurol 2001; 58: 1385-1392.

120. Guttman M. Double-blind comparison of pramipexole and bromocriptine treatment with placebo in advanced Parkinson's disease. International Pramipexole-Bromocriptine Study Group. Neurology 1997; 49: 1060-1065.

121. Mizuno Y, Yanagisawa N, Kuno S, et al. Randomized, double-blind study of pramipexole with placebo and bromocriptine in advanced Parkinson's disease. The Japanese Pramipexole Study Group. Mov Disord 2003;18: 1149-1156.

122. Hutton JT, Koller WC, Ahlskog JE, et al. Multicenter, placebo-controlled trial of cabergoline taken once daily in the treatment of Parkinson's disease. Neurology 1996; 46: 1062-1065.

123. Olanow CW, Fahn S, Muenter M, et al. A multicenter double-blind placebo-controlled trial of pergolide as an adjunct to Sinemet in Parkinson's disease. Mov Disord 1994; 9: 40-47.

124. Ziegler M, Castro-Caldas A, Del Signore S, Rascol O. Efficacy of piribedil as early combination to levodopa in patients with stable Parkinson's disease: a 6-month, randomized, placebo-controlled study. Mov Disord 2003; 18: 418-425.

125. Pinter ММ, Pogarell O, Oertel WH. Efficacy, safety, and tolerance of the non-ergoline dopamine agonist pramipexole in the treatment of advanced Parkinson's disease: a double blind, placebo controlled, randomised, multicentre study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 66: 436-441.

126. Pogarell O, Gasser T, van Hilten JJ, et al. Pramipexole in patients with Parkinson's disease and marked drug resistant tremor: a randomised, double blind, placebo controlled multicentre study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 72: 713-720.

127. Moller JC, Oertel WH, Koster J, Pezzoli G, Provinciali L. Long-term efficacy and safety of pramipexole in advanced Parkinson's disease: results from a European multicenter trial. Mov Disord 2005; 20: 602-610.

128. Mizuno Y, Abe T, Hasegawa K, et al. Ropinirole is effective on motor function when used as an adjunct to levodopa in Parkinson's disease: STRONG study. The STRONG Study Group. Mov Disord 2007; 22:1860-1865.

129. Trenkwalder C, Kies B, Rudzinska M, et al. The RECOVER Study Group. Rotigotine effects on early morning motor function and sleep in Parkinson's disease: a double-blind, randomized, placebo-controlled study (RECOVER). Mov Disord 2011; 26: 90-99

130. Hely MA, Morris JG, Reid WG, et al. The Sydney Multicentre Study of Parkinson's disease: a randomised, prospective five year study comparing low dose bromocriptine with low dose levodopa-carbidopa. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994; 57: 903-910.

131. Jorgensen PB, Bergin JD, Haas L, et al. Controlled trial of amantadine hydrochloride in Parkinson's disease. N Z Med J 1971; 73: 263-267.

132. Goetz CG, Shannon KM, Tanner CM, Carroll VS, Klawans HL. Agonist substitution in advanced Parkinson's disease. Neurology 1989; 39: 1121-1122.

133. Goetz CG, Blasucci L, Stebbins GT. Switching dopamine agonists in advanced Parkinson's disease: is rapid titration preferable to slow? Neurology 1999; 52: 1227-1229.

134. Canesi M, Antonini A, Mariani СВ, et al. An overnight switch to ropinirole therapy in patients with Parkinson's disease. Short communication. J Neural Transm 1999; 106: 925-929.

135. Gimenez-Roldan S, Esteban EM, Mateo D. Switching from bromocriptine to ropinirole in patients with advanced Parkinson's disease: open label pilot responses to three different dose-ratios. Clin Neuropharmacol 2001; 24: 346-351.

136. Chen X, Ren С, Li J, Wang S, Dron L, Harari O, Whittington C. The Efficacy and Safety of Piribedil Relative to Pramipexole for the Treatment of Early Parkinson Disease: A Systematic Literature Review and Network Meta-Analysis. Clin Neuropharmacol. 2020 Jul/Aug;43(4): 100-106

137. Reichmann H, Herting B, Miller A, Sommer U. Switching and combining dopamine agonists. J Neural Transm 2003; 110: 1393-1400.

138. Grosset K, Needleman F, Macphee G, Grosset D. Switching from ergot to nonergot dopamine agonists in Parkinson's disease: a clinical series and five-drug dose conversion table. Mov Disord 2004; 19: 1370-1374.

139. Lewitt PA, Boroojerdi B, Macmahon D, Patton J, Jankovic J. Overnight switch from oral dopaminergic agonists to transdermal rotigotine patch in subjects with Parkinson disease. Clin Neuropharmacol 2007; 30: 256-265.

140. Linazasoro G. Conversion from dopamine agonists to pramipexole. An open-label trial in 227 patients with advanced Parkinson's disease. Spanish Dopamine Agonists Study Group. J Neurol 2004; 251: 335-339.

141. Rascol O, Barone P, Hauser RA, et al. Efficacy, safety, and tolerability of overnight switching from immediatet о once daily extended-release pramipexole in early Parkinson's disease. The Pramipexole Switch Study Group. Mov Disord 2010; 25: 2326-2332.

142. Koller WC, Hutton JT, Tolosa E, Capilldeo R. Immediate-release and controlled-release carbidopa/levodopa in PD: a 5-year randomized multicenter study. Carbidopa/Levodopa Study Group. Neurology 1999; 53: 1012-1019.

143. Goetz CG, Tanner CM, Shannon KM, et al. Controlled-release carbidopa/levodopa (CR4-Sinemet) in Parkinson's disease patients with and without motor fluctuations. Neurology 1988; 38: 1143-1146.

144. Lees AJ. A sustained-release formulation of L-dopa (Madopar HBS) in the treatment of nocturnal and early-morning disabilities in Parkinson's disease. Eur Neurol 1987; 27(Suppl. 1): 126-134.

145. Block G, Liss C, Reines S, Irr J, Nibbelink D. Comparison of immediate-release and controlled release carbidopa/levodopa in Parkinson's disease. A multicenter 5-year study. The CR First Study Group. Eur Neurol 1997; 37: 23-27.

146. Stocchi F, Rascol O, Kieburtz K, et al. Initiating levodopa/carbidopa therapy with and without entacapone in early Parkinson disease: the STRIDE-PD study. Ann Neurol 2010; 68: 18-27.

147. Parkes JD, Baxter RC, Marsden CD, Rees JE. Comparative trial of benzhexol, amantadine, and levodopa in the treatment of Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1974; 37: 422-426.

148. Goetz CG, Roller WC, Poewe W, et al. Management of Parkinson's disease: an evidence-based review. Mov Disord 2002; 17(Suppl. 4): S1-S166.

149. Katzenschlager R, Sampaio C, Costa J, Lees A. Anticholinergics for symptomatic management of Parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev 2003; 2:CD003735.

150. Lees A.J. The on-off phenomenon. Journal of Neurology, Neurosurgery, Psychiatry 1989; 52: 29-37.

151. Brooks DJ, Sagar H. UK-Irish Entacapone Study Group. Entacapone is beneficial in both fluctuating and non-fluctuating patients with Parkinson's disease: a randomised, placebo controlled, double blind, six month study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74: 1071-1079.

152. Fung VS, Herawati L, Wan Y. Movement Disorder Society of Australia Clinical Research and Trials Group, QUEST-АР Study Group. Quality of life in early Parkinson's disease treated with levodopa/carbidopa/entacapone. Mov Disord 2009; 24: 25-31.

153. Hauser RA, Panisset M, Abbruzzese G, Mancione L, Dronamraju N, Kakarieka A. Double-blind trial of levodopa/carbidopa/entacapone versus levodopa/carbidopa in early Parkinson's disease. The FIRST-STEP Study Group. Mov Disord 2009; 24: 541-550

154. Yi ZM, Qiu TT, Zhang Y, Liu N, Zhai SD. Levodopa/carbidopa/entacapone versus levodopa/dopa-decarboxyiase inhibitor for the treatment of Parkinson's disease: systematic review, meta-analysis, and economic evaluation. Ther Clin Risk Manag. 2018 Apr 16;14:709-719. doi: 10.2147/TCRM.S163190. PMID: 29713179; PMCID: PMC5907888.

155. Brooks DJ, Sagar H; UK-Irish Entacapone Study Group. Entacapone is beneficial in both fluctuating and non-fluctuating patients with Parkinson's disease: a randomised, placebo controlled, double blind, six month study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003 Aug;74(8):1071-9. doi: 10.1136/jnnp.74.8.1071. PMID: 12876237; PMCID: PMC1738605.

156. Poewe WH, Deuschl G, Gordin A, Kultalahti ER, Leinonen M; Celomen Study Group. Efficacy and safety of entacapone in Parkinson's disease patients with suboptimal levodopa response: a 6-month randomized placebo-controlled double-blind study in Germany and Austria (Celomen study). Acta Neurol Scand. 2002 Apr;105(4):245-55. doi: 10.1034/j.1600-0404.2002.1o174.x. PMID: 11939936.

157. VV, Kultalahti ER, Haapaniemi H, Leinonen M; FILOMEN Study Group. Twelve-month safety of entacapone in patients with Parkinson's disease. Eur J Neurol. 2001 Jan;8(1):53-60. doi: 10.1046/j.1468-1331.2001.00168.x. PMID: 11509081.

158. Chang Y, Wang LB, Li D, Lei K, Liu SY. Efficacy of rasagiline for the treatment of Parkinson's disease: an updated meta-analysis. Ann Med. 2017 Aug;49(5):421-434. doi: 10.1080/07853890.2017.1293285. Epub 2017 Mar 15. PMID: 28293967.

159. S, Del Pozo J, J. Rasagiline in Parkinson's disease: a review based on meta-analysis of clinical data. Pharmacol Res. 2013 Aug;74:78-86. doi: 10.1016/j.phrs.2013.05.005. Epub 2013 Jun 2. PMID: 23735235.

160. Rascol O, Brooks DJ, Melamed E, Oertel W, Poewe W, Stocchi F, Tolosa E; LARGO study group. Rasagiline as an adjunct to levodopa in patients with Parkinson's disease and motor fluctuations (LARGO, Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given Once daily, study): a randomised, double-blind, parallel-group trial. Lancet. 2005 Mar 12-18;365(9463):947-54. doi: 10.1016/S0140-6736(05)71083-7. PMID: 15766996.

161. Binde CD, Tvete IF, Л, Natvig B, Klemp M. Comparative effectiveness of dopamine agonists and monoamine oxidase type-B inhibitors for Parkinson's disease: a multiple treatment comparison meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol. 2020 Dec;76(12):1731-1743. doi: 10.1007/s00228-020-02961-6. Epub 2020 Jul 24. PMID: 32710141; PMCID: PMC7661406.

162. Clarke С E, Speller J M, Clarke J A. Pramipexole for levodopa-induced complications in Parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(3):CD002261. doi: 10.1002/14651858.CD002261. PMID: 10908540.

163. Clarke СЕ, Deane KH. Ropinirole for levodopa-induced complications in Parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2001;(1):CD001516. doi: 10.1002/14651858.CD001516. PMID: 11279718.

164. Rascol O, Lees AJ, Senard JM, Pirtosek Z, Montastruc JL, Fuell D. Ropinirole in the treatment of levodopa-induced motor fluctuations in patients with Parkinson's disease. Clin Neuropharmacol 1996; 19: 234-245.

165. Lieberman A, Olanow CW, Sethi K, et al. A multicen- ter trial of ropinirole as adjunct treatment for Parkin- son's disease. Ropinirole Study Group. Neurology 1998; 51: 1057-1062.

166. Hersh ВР, Earl NL, Hauser RA, Stacy M. Early treatment benefits of ropinirole prolonged release in Parkinson's disease patients with motor fluctuations. Mov Disord. 2010 May 15;25(7):927-31. doi: 10.1002/mds.23040. PMID: 20461810.

167. Pahwa R, Stacy MA, Factor SA, et al. Ropinirole 24-hour prolonged release: randomized, controlled study in advanced Parkinson disease. Neurology 2007; 68: 1108-1115

168. Schapira АН, Barone P, Hauser RA, Mizuno Y, Rascol O, Busse M, Salin L, Juhel N, Poewe W; Pramipexole ER Studies Group. Extended-release pramipexole in advanced Parkinson disease: a randomized controlled trial. Neurology. 2011 Aug 23;77(8):767-74. doi: 10.1212/WNL.0b0 13е3 1822affdb. Epub 2011 Aug 10. PMID: 21832216.

169. JC, Oertel WH, J, Pezzoli G, Provinciali L. Long-term efficacy and safety of pramipexole in advanced Parkinson's disease: results from a European multicenter trial. Mov Disord. 2005 May;20(5):602-10. doi: 10.1002/mds.20397. PMID: 15726540.

170. Nomoto M, Mizuno Y, Kondo T, Hasegawa K, Murata M, Takeuchi M, Ikeda J, Tomida T, Hattori N. Transdermal rotigotine in advanced Parkinson's disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Neurol. 2014 Oct;261(10): 1887-93. doi: 10.1007/s00415-014-7427-3. Epub 2014 Jul 15. PMID: 25022939.

171. LeWitt PA, Poewe W, Elmer LW, Asgharnejad M, Boroojerdi B, Grieger F, Bauer L. The Efficacy Profile of Rotigotine During the Waking Hours in Patients With Advanced Parkinson's Disease: A Post Hoc Analysis. Clin Neuropharmacol. 2016 Mar-Apr;39(2):88-93. doi: 10.1097/WNF.0000000000000133. PMID: 26882318; PMCID: PMC4791317.

172. LeWitt PA, Lyons KE, Pahwa R; SP 650 Study Group. Advanced Parkinson disease treated with rotigotine transdermal system: PREFER Study. Neurology. 2007 Apr 17;68(16):1262-7. doi: 10.1212/01.wnl.0000259516.61938.bb. PMID: 17438216.

173. Zhao H, Ning Y, Cooper J, Refoios Camejo R, Ni X, Yi B, Parks D. Indirect Comparison of Ropinirole and Pramipexole as Levodopa Adjunctive Therapy in Advanced Parkinson's Disease: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Adv Ther. 2019 Jun;36(6): 1252-1265. doi: 10.1007/sl2325-019-00938-1. Epub 2019 Apr 8. PMID: 30963514.

174. Clarke С E, Speller J M, Clarke J A. Pramipexole versus bromocriptine for levodopa-induced complications in Parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2000; (3):CD002259. doi: 10.1002/14651858.CD002259. PMID: 10908539.

175. Poewe WH, Rascol O, Quinn N, Tolosa E, Oertel WH, Martignoni E, Rupp M, Boroojerdi B; SP 515 Investigators. Efficacy of pramipexole and transdermal rotigotine in advanced Parkinson's disease: a double-blind, double-dummy, randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2007 Jun;6(6):513-20. doi: 10.1016/S1474-4422(07)70108-4. PMID: 17509486.

176. Guttman M. Double-blind comparison of pramipexole and bromocriptine treatment with placebo in advanced Parkinson's disease. International Pramipexole-Bromocriptine Study Group. Neurology. 1997 Oct;49(4): 1060-5. doi: 10.1212/wnl.49.4.1060. PMID: 9339690.

177. Kulisevsky J, Pagonabarraga J. Tolerability and safety of ropinirole versus other dopamine agonists and levodopa in the treatment of Parkinson's disease: meta-analysis of randomized controlled trials. Drug Saf. 2010 Feb 1;33(2): 147-61. doi: 10.2165/11319860- 000000000-00000. PMID: 20082541.

178. Schapira АН, Barone P, Hauser RA, Mizuno Y, Rascol O, Busse M, Debieuvre C, Fraessdorf M, Poewe W. Success rate, efficacy, and safety/tolerability of overnight switching from immediate- to extended-release pramipexole in advanced Parkinson's disease. Eur J Neurol. 2013 Jan;20(1): 180-7. doi: 10.1111/j.1468-1331.2012.03822.x. Epub 2012 Jul 31. PMID: 22845710.

179. Mizuno Y, Yamamoto M, Kuno S, Hasegawa K, Hattori N, Kagimura T, Sarashina A, Rascol O, Schapira АН, Barone P, Hauser RA, Poewe W; Pramipexole ER Study Group. Efficacy and safety of extended- versus immediate-release pramipexole in Japanese patients with advanced and L-dopa-undertreated Parkinson disease: a double-blind, randomized trial. Clin Neuropharmacol. 2012 Jul-Aug;35(4):174-81. doi: 10.1097/WNF.0b013e31825f77b9. PMID: 22801294.

180. Wang Y, Sun SG, Zhu SQ, Liu CF, Liu YM, Di Q, Shang HF, Ren Y, Xiang W, Chen SD. Analysis of pramipexole dose-response relationships in Parkinson's disease. Drug Des Devel Ther. 2016 Dec 23;11:83-89. doi: 10.2147/DDDT.S112723. PMID: 28096656; PMCID: PMC5207331.

181. Talati R, Baker WL, Patel AA, Reinhart K, Coleman CI. Adding a dopamine agonist to preexisting levodopa therapy vs. levodopa therapy alone in advanced Parkinson's disease: a metaanalysis. Int J Clin Pract. 2009 Apr;63(4):613-23. doi: 10.1111/j.1742- 1241.2009.02027.x. Epub 2009 Feb 16. PMID: 19222614.

182. Stowe R, Ives N, Clarke СЕ, Deane K; van Hilten, Wheatley K, Gray R, Handley K, Furmston A. Evaluation of the efficacy and safety of adjuvant treatment to levodopa therapy in Parkinson s disease patients with motor complications. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jul 7;(7):CD007166. doi: 10.1002/14651858.CD007166.pub2. PMID: 20614454.

183. Yi ZM, Qiu TT, Zhang Y, Liu N, Zhai SD. Levodopa/carbidopa/entacapone versus levodopa/dopa-decarboxyiase inhibitor for the treatment of Parkinson's disease: systematic review, meta-analysis, and economic evaluation. Ther Clin Risk Manag. 2018 Apr 16;14:709-719. doi: 10.2147/TCRM.S163190. PMID: 29713179; PMCID: PMC5907888.

184. Li J, Lou Z, Liu X, Sun Y, Chen J. Efficacy and Safety of Adjuvant Treatment with Entacapone in Advanced Parkinson's Disease with Motor Fluctuation: A Systematic Meta- Analysis. Eur Neurol. 2017;78(3-4):143-153. doi: 10.1159/000479555. Epub 2017 Aug 16. PMID: 28813703.

185. Marsala SZ, Gioulis M, Ceravolo R, Tinazzi M. A systematic review of catechol- 0-methyltransferase inhibitors: efficacy and safety in clinical practice. Clin Neuropharmacol. 2012 Jul-Aug;35(4):185-90. doi: 10.1097/WNF.0b013e31825c034a. PMID: 22805229.

186. Deane KH, Spieker S, Clarke СЕ. Catechol-O-methyltransferase inhibitors for levodopa-induced complications in Parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2004 Oct 18;(4):CD004554. doi: 10.1002/14651858.CD004554.pub2. PMID: 15495119.

187. Brooks DJ, Sagar H; UK-Irish Entacapone Study Group. Entacapone is beneficial in both fluctuating and non-fluctuating patients with Parkinson's disease: a randomised, placebo controlled, double blind, six month study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003 Aug;74(8):1071-9. doi: 10.1136/jnnp.74.8.1071. PMID: 12876237; PMCID: PMC1738605.

188. Poewe WH, Deuschl G, Gordin A, Kultalahti ER, Leinonen M; Celomen Study Group. Efficacy and safety of entacapone in Parkinson's disease patients with suboptimal levodopa response: a 6-month randomized placebo-controlled double-blind study in Germany and Austria (Celomen study). Acta Neurol Scand. 2002 Apr;105(4):245-55. doi: 10.1034/j.1600- 0404.2002.1o174.x. PMID: 11939936.

189. VV, Kultalahti ER, Haapaniemi H, Leinonen M; FILOMEN Study Group. Twelve-month safety of entacapone in patients with Parkinson's disease. Eur J Neurol. 2001 Jan;8(1):53-60. doi: 10.1046/j.1468-1331.2001.00168.x. PMID: 11509081.

190. Armstrong M, Okun M. Diagnostic and Treatment of Parkinson Disease. A Rewiew. JAMA 2020; 323(6):546-560.

191. Левин О.С., Федорова Н.В. Москва, Медиресс, 4-е издание, 2014 г.

192. Balestrino R., Schapira A.H.V. Parkinson Disease .Europien Journal of Neuropogy 2020, 27:27-42.

193. Olanow C.W., Kieburtz K, Odin P. et all. Continuous intrajejunal infusion of levodopa-carbidopa intestinal gel for patients with advances Parkinson's disease% a randomized, controlled, double-blined, double-dummy study. Lancet Neurol. 2014 Feb;13(2):141-9.

194. Antonini A., Marano P. et all. Long-term effectiveness of levodopa-carbidopa intestinal gel on motor and non-motor symptoms in advanced Parkinson's disease: result of the Italian GLORIA patient population. Neurological Sciences, 2020, 41:2929-2937.

195. Antonini A. et all. The Tandem investigation: efficacy and tolerability of levodopa-carbidopa intestinal gel (LCIG) in advanced Parkinson's disease patients. Journal of Neural Transmission, 2020. 127: 881-891.

196. Honig H., Antonini A. et all. Intrajejunal levodopa infusion in Parkinson's disease: a pilot multicentral study of effects on nonmotor symptoms and quality of life. Movement disorders. Vol..24, No 10, 2009, 1468-1474.

197. Zhang XR, Jiang ZY, Zhang ZR, Chen HJ, Wu K, He JC, Xie CL. The Advantages of Levodopa-Carbidopa Intestinal Gel for Patients with Advanced Parkinson's Disease: A Systematic Review. Drug Des Devel Ther. 2020 Feb 26;14:845-854. doi: 10.2147/DDDT.S229621. PMID: 32161444; PMCID: PMC7050037.

198. Marsili L, Bologna M, Miyasaki JM, Colosimo C. Parkinson's disease advanced therapies - A systematic review: More unanswered questions than guidance. Parkinsonism Relat Disord. 2021 Feb;83:132-139. doi: 10.1016/j.parkreldis.2020.10.042. Epub 2020 Nov 2. PMID: 33158747.

199. Wang L, Li J, Chen J. Levodopa-Carbidopa Intestinal Gel in Parkinson's Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Neurol. 2018 Jul 30;9:620. doi: 10.3389/fneur.2018.00620. PMID: 30104997; PMCID: PMC6077236.

200. Wirdefeldt K, Odin P, Nyholm D. Levodopa-Carbidopa Intestinal Gel in Patients with Parkinson's Disease: A Systematic Review. CNS Drugs. 2016 May;30(5):381-404. doi: 10.1007/s40263-016-0336-5. PMID: 27138916.

201. O, Ene A, Popescu ВО, JA, M, DF, Perju-Dumbrava L, Popescu CD, Constantinescu A, Buraga I, Simu M. The effect of levodopa-carbidopa intestinal gel infusion long-term therapy on motor complications in advanced Parkinson's disease: a multicenter Romanian experience. J Neural Transm (Vienna). 2016 Apr;123(4):407-14. doi: 10.1007/s00702-015-1496-z. Epub 2015 Dec 23. PMID: 26699635; PMCID: PMC4805768.

202. Mansouri A, Taslimi S, Badhiwala JH, Witiw CD, Nassiri F, Odekerken VJJ, De Bie RMA, Kalia SK, Hodaie M, Munhoz RP, Fasano A, Lozano AM. Deep brain stimulation for Parkinson's disease: meta-analysis of results of randomized trials at varying lengths of follow-up. J Neurosurg. 2018 Apr;128(4):1199-1213. doi: 10.3171/2016.11.JNS16715. Epub 2017 Jun 30. PMID: 28665252.

203. Tan ZG, Zhou Q, Huang T, Jiang Y. Efficacies of globus pallidus stimulation and subthalamic nucleus stimulation for advanced Parkinson's disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Interv Aging. 2016 Jun 21;11:777-86. doi: 10.2147/CIA.S105505. PMID: 27382262; PMCID: PMC4922790.

204. Xie CL, Shao B, Chen J, Zhou Y, Lin SY, Wang WW. Effects of neurostimulation for advanced Parkinson's disease patients on motor symptoms: A multiple-treatments meta-analysas of randomized controlled trials. Sci Rep. 2016 May 4;6:25285. doi: 10.1038/srep25285. PMID: 27142183; PMCID: PMC4855136.

205. Xu H, Zheng F, Krischek B, Ding W, Xiong C, Wang X, Niu C. Subthalamic nucleus and globus pallidus intemus stimulation for the treatment of Parkinson's disease: A systematic review. J Int Med Res. 2017 Oct;45(5): 1602-1612. doi: 10.1177/0300060517708102. Epub 2017 Jul 12. PMID: 28701061; PMCID: PMC5718722.

206. Tambasco N., Romoli М., Calabresi P. Levodopa in Parkinson's disease: current status and future developments. Current neuropharmacology. 2018; 16(8): 1239-1252.

207. Cristina S, Zangaglia R, Mancini F, Martignoni E, Nappi G, Pacchetti C. High-dose ropinirole in advanced Parkinson's disease with severe dyskinesias. Clin Neuropharmacol. 2003 May-Jun;26(3): 146-50. doi: 10.1097/00002826-200305000-00008. PMID: 12782917.

208. S, Esteban EM, Mateo D. Switching from bromocriptine to ropinirole in patients with advanced Parkinson's disease: open label pilot responses to three different dose-ratios. Clin Neuropharmacol. 2001 Nov-Dec;24(6):346-51. doi: 10.1097/00002826-200111000-00006. PMID: 11801810.

209. Pajo AT, Espiritu AI, Jamora RDG. Efficacy and safety of extended-release amantadine in levodopa-induced dyskinesias: a meta-analysis. Neurodegener Dis Manag. 2019 Aug;9(4):205-215. doi: 10.2217/nmt-2019-0011. Epub 2019 Aug 8. PMID: 31392922.

210. Elahi B, Phielipp N, Chen R. N-Methyl-D-Aspartate antagonists in levodopa induced dyskinesia: a meta-analysis. Can J Neurol Sci. 2012 Jul;39(4):465-72. doi: 10.1017/s0317167100013974. PMID: 22728853.

211. Sawada H, Oeda T, Kuno S, et al. Amantadine for dyskinesias in Parkinson's disease: a randomized controlled trial. PloS ONE 2010;5:e15298.

212. Ory-Magne F, Corvol JC, Azulay JP, et al. Withdrawing amantadine in dyskinetic patients with Parkinson disease: the AMAN-DYSK trial. Neurology 2014;82:300-307

213. da FP, Braga-Neto P, Sueli Monte F, de Bruin VM. Amantadine reduces the duration of levodopa-induced dyskinesia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Parkinsonism Relat Disord. 2005 Nov;11(7):449-52. doi: 10.1016/j.parkreldis.2005.05.008. Epub 2005 Sep 9. PMID: 16154788.

214. Stathis P, Konitsiotis S, Tagaris G, Peterson D. Levetiracetam for the management of levodopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease. Mov Disord 2011;26:264-270.

215. Durif F, Debilly B, Galitzky M, Morand D, Viallet F, Borg M, Thobois S, Broussolle E, Rascol O. Clozapine improves dyskinesias in Parkinson disease: a double-blind, placebo-controlled study. Neurology. 2004 Feb 10;62(3):381-8. doi: 10.1212/01.wn1.0000110317.52453.6c. PMID: 14872017.

216. Pierelli F, Adipietro A, Soldati G, Fattapposta F, Pozzessere G, Scoppetta C. Low dosage clozapine effects on L-dopa induced dyskinesias in parkinsonian patients. Acta Neurol Scand. 1998 May;97(5):295-9. doi: 10.1111/j.1600-0404.1998.tb05955.x. PMID: 9613557.

217. Gomide L, Kummer A, Cardoso F, Teixeira AL. Use of clozapine in Brazilian patients with Parkinson's disease. Arq Neuropsiquiatr. 2008 Sep;66(3B):611-4. doi: 10.1590/s0004-282x2008000500001. PMID: 18949249.

218. de Germay S, Montastruc F, Carvajal A, Lapeyre-Mestre M, Montastruc JL. Drug-induced parkinsonism: Revisiting the epidemiology using the WHO pharmacovigilance database. Parkinsonism Relat Disord. 2020 Jan;70:55-59. doi: 10.1016/j.parkreldis.2019.12.011. Epub 2019 Dec 17. PMID: 31865063.

219. Mansouri A, Taslimi S, Badhiwala JH, Witiw CD, Nassiri F, Odekerken VJJ, De Bie RMA, Kalia SK, Hodaie M, Munhoz RP, Fasano A, Lozano AM. Deep brain stimulation for Parkinson's disease: meta-analysis of results of randomized trials at varying lengths of follow-up. J Neurosurg. 2018 Apr;128(4):1 199-1213. doi: 10.3171/2016.11.JNS16715. Epub 2017 Jun 30. PMID: 28665252.

220. Tan ZG, Zhou Q, Huang T, Jiang Y. Efficacies of globus pallidus stimulation and subthalamic nucleus stimulation for advanced Parkinson's disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Interv Aging. 2016 Jun 21;11:777-86. doi: 10.2147/CIA.S105505. PMID: 27382262; PMCID: PMC4922790.

221. Xie CL, Shao B, Chen J, Zhou Y, Lin SY, Wang WW. Effects of neurostimulation for advanced Parkinson's disease patients on motor symptoms: A multiple-treatments meta-analysis of randomized controlled trials. Sci Rep. 2016 May 4;6:25285. doi: 10.1038/srep25285. PMID: 27142183; PMCID: PMC4855136.

222. Xu H, Zheng F, Krischek B, Ding W, Xiong C, Wang X, Niu C. Subthalamic nucleus and globus pallidus intemus stimulation for the treatment of Parkinson's disease: A systematic review. J Int Med Res. 2017 Oct;45(5): 1602-1612. doi: 10.1177/0300060517708102. Epub 2017 Jul 12. PMID: 28701061; PMCID: PMC5718722.

223. DeMaagd G, Fhilip A. Parkinson's disease and its management: part4: treatment of motor complications. Pharmacy and therapeutics. 2015; 40 (11) 747

224. Koay L, Rose J, Abdelhafiz АН. Factors that lead to hospitalisation in patients with Parkinson disease-A systematic review. Int J Clin Pract. 2018 Jan;72(1). doi: 10.1111/ijcp.13039. Epub 2017 Nov 9. PMID: 29119656

225. Simonet C, Tolosa E, Camara A, Valldeoriola F. Emergencies and critical issues in Parkinson's disease. Pract Neurol. 2020;20(1):15-25. doi:10.1136/practneurol-2018-002075

226. Ghosh R, Liddle BJ. Emergency presentations of Parkinson's disease: early recognition and treatment are crucial for optimum outcome. Postgrad Med J. 2011 Feb;87(1024): 125-31. doi: 10.1136/pgmj.2010.104976. Epub 2010 Nov 24. PMID: 21106801.

227. Prasad S, Pal PK. When time is of the essence: Managing care in emergency situations in Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord. 2019 Feb;59:49-56. doi: 10.1016/j.parkreldis.2018.09.016. Epub 2018 Sep 18. PMID: 30253924.

228. Kaasinen V, Joutsa J, Noponen T, Paivarinta M. Akinetic crisis in Parkinson's disease is associated with a severe loss of striatal dopamine transporter function: a report of two cases. Case Rep Neurol. 2014 Nov 26;6(3):275-80. doi: 10.1159/000369448. PMID: 25566059; PMCID: PMC4280458.

229. E, Albani C. Die akinetische Krise beim Morbus Parkinson [Akinetic crisis in Parkinson disease], Schweiz Med Wochenschr. 1994 Jun 11;124(23):1017-23. German. PMID: 8023100.

230. Wang M, Wang W, Gao Z, Yin X, Chen T, Jiang Z, Wang Z. Dyskinesia-hyperpyrexia syndrome in Parkinson's disease: a systematic review. Clin Auton Res. 2021 Apr 7. doi: 10.1007/s10286-021-00801-w. Epub ahead of print. PMID: 33826041.

231. Temlett JA, Thompson PD. Reasons for admission to hospital for Parkinson's disease. Intern Med J. 2006 Aug;36(8):524-6. doi: 10.1111/j.1445-5994.2006.01123.x. PMID: 16866658.

232. Chan DK, Cordato DJ, O'Rourke F. Management for motor and non-motor complications in late Parkinson's disease. Geriatrics. 2008 May;63(5):22-7. PMID: 18447408.

233. Ebersbach G, Iр CW, Klebe S, Koschel J, Lorenzl S, Schrader C, Winkler C, Franke C. Management of delirium in Parkinson's disease. J Neural Transm (Vienna). 2019 Jul;126(7):905-912. doi: 10.1007/s00702-019-01980-7. Epub 2019 Feb 6. PMID: 30725186.

234. Dag Aarsland, MD, PhD; Robert Perry, FrCPath; Jan P. Larsen, MD, PhD; Ian G. McKeith, FRCPysch; John T. O'Brien, MRCPsych; Elaine K. Perry, PhD; David Burn, MD; and Clive G. Ballard, MRCPsych, MD. Neuroleptic Sensitivity in Parkinson's Disease and Parkinsonian Dementias. J Clin Psychiatry 2005;66(5):633-637

235. Ware MR, Feller DB, Hall KL. Neuroleptic Malignant Syndrome: Diagnosis and Management. Prim Care Companion CNS Disord. 2018 Jan 4;20(1):17r02185. doi: 10.4088/PCC.17r02185. PMID: 29325237.

236. Lai CH, Yeh YC, Chen YY. Metoclopramide as a prokinetic agent for diabetic gastroparesis: revisiting the risk of Parkinsonism. Ther Adv Drug Saf. 2019 Jun 20; 10:2042098619854007. doi: 10.1177/2042098619854007. PMID: 31258887; PMCID: PMC6587390.

237. de Germay S, Montastruc F, Carvajal A, Lapeyre-Mestre M, Montastruc JL. Drug-induced parkinsonism: Revisiting the epidemiology using the WHO pharmacovigilance database. Parkinsonism Relat Disord. 2020 Jan;70:55-59. doi: 10.1016/j.parkreldis.2019.12.011. Epub 2019 Dec 17. PMID: 31865063.

238. Jeong S, Cho H, Kim YJ, Ma HI, Jang S. Drug-induced Parkinsonism: A strong predictor of idiopathic Parkinson's disease. PLoS One. 2021 Mar 1;16(3):e0247354. doi: 10.1371/journal.pone.0247354. PMID: 33647030; PMCID: PMC7920346.

239. Kornhuber J, Weller M, Riederer P. Glutamate receptor antagonists for neuroleptic malignant syndrome and akinetic hyperthermic parkinsonian crisis. J Neural Transm Park Dis Dement Sect. 1993;6(1):63-72. doi: 10.1007/BF02252624. PMID: 8105799.

240. Ware MR, Feller DB, Hall KL. Neuroleptic Malignant Syndrome: Diagnosis and Management. Prim Care Companion CNS Disord. 2018 Jan 4;20(1):17r02185. doi: 10.4088/PCC.17r02185. PMID: 29325237.

241. Onofij M. et al. Emergencies in parkinsonism: akinetic crisis, life-threatening dyskinesias, and polyneuropathy during L-Dopa gel treatment//Parkinsonism & related disorders. - 2009. - T. 15. C. S233-S236.

242. Lee JY, Oh S, Kim JM, Kim JS, Oh E, Kim HT, Jeon BS, Cho JW. Intravenous amantadine on freezing of gait in Parkinson's disease: a randomized controlled trial. J Neurol. 2013 Dec;260(12):3030-8. doi: 10.1007/s00415-013-7108-7. Epub 2013 Sep 22. PMID: 24057149.

243. Butzer JF, Silver DE, Sahs AL. Amantadine in Parkinson's disease. A double-blind, placebo-controlled, crossover study with long-term follow-up. Neurology. 1975 Jul;25(7):603-6. doi: 10.1212/wnl.25.7.603. PMID: 807867.

244. Wang M, Wang W, Gao Z, Yin X, Chen T, Jiang Z, Wang Z. Dyskinesia-hyperpyrexia syndrome in Parkinson's disease: a systematic review. Clin Auton Res. 2021 Apr 7. doi: 10.1007/s10286-021-00801-w. Epub ahead of print. PMID: 33826041.

245. Baek MS, Lee HW, Lyoo CH, Seok Baek M, Woo Lee H, Hyoung Lyoo C. A patient with recurrent dyskinesia and hyperpyrexia syndrome. JMD 2017;10:154-7.

246. Crosby NJ, Deane KH, Clarke СЕ. Amantadine for dyskinesia in Parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(2):CD003467. doi: 10.1002/14651858.CD003467. PMID: 12804468.

247. Kong M, Ba M, Ren C, Yu L, Dong S, Yu G, Liang H. An updated meta-analysis of amantadine for treating dyskinesia in Parkinson's disease. Oncotarget. 2017 May 5;8(34): 57316-57326. doi: 10.18632/oncotarget. 17622. PMID: 28915672; PMCID: PMC5593643.

248. Sawada H, Oeda T, Kuno S, Nomoto M, Yamamoto K, Yamamoto M, Hisanaga K, Kawamura T; Amantadine Study Group. Amantadine for dyskinesias in Parkinson's disease: a randomized controlled trial. PLoS One. 2010 Dec 31;5(12):e15298. doi: 10.1371/journal.pone.0015298. PMID: 21217832; PMCID: PMC3013111.

249. Del Dotto P, Pavese N, Gambaccini G, Bemardini S, Metman LV, Chase TN, Bonuccelli U. Intravenous amantadine improves levadopa-induced dyskinesias: an acute double-blind placebo-controlled study. Mov Disord. 2001 May;16(3):515-20. doi: 10.1002/mds.1112. PMID: 11391748.

250. Metman LV, Del Dotto P, LePoole K, Konitsiotis S, Fang J, Chase TN. Amantadine for levodopa-induced dyskinesias: a 1-year follow-up study. Arch Neurol. 1999 Nov;56(11):1383-6. doi: 10.1001/archneur.56.11.1383. PMID: 10555659.

251. Widman LP, Burke WJ, Pfeiffer RF, McArthur-Campbell D. Use of clozapine to treat levodopa-induced psychosis in Parkinson's disease: retrospective review. J Geriatr Psychiatry Neurol. 1997 Apr;10(2):63-6. doi: 10.1177/089198879701000205. PMID: 9188021.

252. Factor SA, Brown D. Clozapine prevents recurrence of psychosis in Parkinson's disease. Mov Disord. 1992;7(2): 125-31. doi: 10.1002/mds.870070205. PMID: 1350059.

253. Lonergan E, Britton AM, Luxenberg J, Wyller T (2007) Antipsychotics for delirium. Cochrane Database Syst Rev. https://doi. org/10.1002/14651858.CD005594.pub2

254. Boettger S, Jenewein J, Breitbart W (2015) Haloperidol, risperidone, olanzapine and aripiprazole in the management of delirium: a comparison of efficacy, safety, and side effects. Palliat Support Care 13:1079-1085

255. Dag Aarsland, MD, PhD; Robert Perry, FrCPath; Jan P. Larsen, MD, PhD; Ian G. McKeith, FRCPysch; John T. O'Brien, MRCPsych; Elaine K. Perry, PhD; David Bum, MD; and Clive G. Ballard, MRCPsych, MD. Neuroleptic Sensitivity in Parkinson's Disease and Parkinsonian Dementias. J Clin Psychiatry 2005;66(5):633-637

256. Seppi K, Weintraub D, Coelho M, Perez-Lloret S, Fox SH, Katzen-schlager R, Hametner EM, Poewe W, Rascol O, Goetz CG, Sam-paio С (2011) The movement disorder society evidence-based medicine review update: treatments for the non-motor symptoms of Parkinson's disease. Mov Disord 26(Suppl 3):42-80

257. Inzellberg R., Bonuccelli U., Schechtman E. Association between amantadine and onset of dementia in Parkinson disease. Mov Disord.2006; 21(9): 1375-9.

258. Hanagasi H.A., Gurvit H., Unsalan P., et al. The effects of rasagiline on cognitive deficits in Parkinson's disease patients without dementia: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study. Mov Disord. 2011;26(10):1851-8.

259. Frakey L.L., Friedman J.H. Cognitive effects of rasagiline in mild-to-moderate stage Parkinson's disease without dementia. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2017;29:22-25.

260. Скоромец А.А., Тимофеева А.А., Алиев К.Т. и др. Когнитивные функции при болезни Паркинсона и паркинсонизме, их коррекция пронораном. Эффективная фармакотерапия. 2014; N.17: С. 6-14.

261. Begemann M. J., Brand B.A., B. et al. Efficacy of non-invasive brain stimulation on cognitive functioning in brain disorders: a meta-analysis. Psychol Med. 2020; 50(15):2465-2486.

262. Biundo R., Weis L., Fiorenzato E. et al. Double-blind randomized trial of tDCS versus sham in Parkinson patients with mild cognitive impairment receiving cognitive training. Brain Stim. 2015;8:1223-1225.

263. Nikolin S., Huggins C., Martin D. et al. Safety of repeated sessions of transcranial direct current stimulation: a systematic review. Brain Stim. 2018; 11:278-288.

264. Petersen R.C., Lopez O.L., Armstrong M.J. Practice guideline update summary: Mild cognitive impairment. Neurology. 2018; 90: 126-135.

265. Ferreira J.J., Katzenschlager R., Bloem B. R. et al. Summary of the recommendations of the EFNS/MDS-ES review on therapeutic management of Parkinson's disease. Eur J Neurol. 2013; 20(1):5-15.

266. Green A.R., Oh E., Hilson L. et al. Anticholinergic burden in older adults with mild cognitive impairment. J. Am. Geriatr. Soc. 2016; 64: 313 - e314.

267. Ehrt U., Broich K., Larsen J.P. et al. Use of drugs with anticholinergic effect and impact on cognition in Parkinson's disease: a cohort study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2010; 81:160-165.

268. Song D., Yu D.S.F., Li P.W.C., Lei Y. The effectiveness of physical exercise on cognitive and psychological outcomes in individuals with mild cognitive impairment: A systematic review and meta-analysis. Int J Nurs Stud. 2018; 79: с. 155-164.

269. Northey J.M., Cherbuin N., Pumpa K.L. et al. Exercise interventions for cognitive function in adults older than 50: a systematic review with meta-analysis. Br J Sports Med. 2018; 52(3): с. 154-160.

270. Murray D. K. The effects of exercise on cognition in Parkinson's disease: a systematic review. Transl Neurodegener. 2014; 3(1): p. 5.

271. Seppi K., Chaudhuri K.R., Coelho M. et al. Update on treatments for nonmotor symptoms of Parkinson's disease-an evidence-based medicine review. Mov Disord. 2019; 34(2): 180-198.

272. Barha C.K., Davis J.C., Falck R.S. et al. Sex differences in exercise efficacy to improve cognition: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials in older humans. Front Neuroendocrinol. 2017; 46: с. 71-85.

273. Teixeira-Machado L., Araujo F.M., Cunha F.A. et al. Feldenkrais method-based exercise improves quality of life in individuals with Parkinson's disease: a controlled, randomized clinical trial. Altern Ther Health Med. 2015;21:8-14.

274. Chandler M.J., Parks A.C., Marsiske M. et al. Everyday Impact of Cognitive Interventions in Mild Cognitive Impairment: a Systematic Review and Meta-Analysis. Neuropsychol Rev. 2016; 26(3): с. 225-251.

275. Hill N.T., Mowszowski L., Naismith S.L., et al. Computerized Cognitive Training in Older Adults With Mild Cognitive Impairment or Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Psychiatry.2017; 174(4): с. 329-340.

276. Leung I.H., Walton C.C., Hallock H. et al. Cognitive training in Parkinson disease: a systematic review and meta-analysis. Neurology. 2015; 85:1843-1851.

277. Cerasa A., Gioia M.C., Salsone M. et al. Neurofunctional correlates of attention rehabilitation in Parkinson's disease: an explorative study. Neurological Sci. 2014;35:1173-1180.

278. Petrelli A., Kaesberg S., Barbe M.T. et al. Effects of cognitive training in Parkinson's disease: a randomized controlled trial. Parkinsonism Relat Disord.2014;20:1196-1202.

279. Alzahrani H., Venneri A. Cognitive rehabilitation in Parkinson's disease: a systematic review. Journal of Parkinson's Disease. 2018; 8(2):233-245.

280. Mamikonyan E., Xie S.X., Melvin E., Weintraub D. Rivastigmine for mild cognitive impairment in Parkinson disease: A placebo-controlled study. Mov. Disord. 2015; 30:912-918.

281. Baik K., Kim S.M., Jung J. H. et al. Donepezil for mild cognitive impairment in Parkinson's disease. Sci Rep. 2021;11(1):4734.

282. Knight R., Khondoker M., Magill N. et al. A systematic review and meta-analysis of the effectiveness of acetylcholinesterase inhibitors and memantine in treating the cognitive symptoms of dementia. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders. 2018; 45: с. 131-151.

283. Rolinski M., Fox C., Maidment I., McShane R. Cholinesterase inhibitors for dementia with Lewy bodies, Parkinson's disease dementia and cognitive impairment in Parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2012;(3):CD006504.

284. Wang H.-F., Yu J.-T., Tang S.-W. et al. Efficacy and safety of cholinesterase inhibitors and memantine in cognitive impairment in Parkinson's disease, Parkinson's disease dementia, and dementia with Lewy bodies: systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015; 86:135-143.

285. Bohnen N. I., Kaufer D. I., Ivanco L. S. et al. Cortical cholinergic function is more severely affected in parkinsonian dementia than in alzheimer disease. Archives of Neurology. 2003; 60(12):1745-1748.

286. Emre M., Aarsland D., Albanese A. et al. Rivastigmine for dementia associated with Parkinson's disease. New England Journal of Medicine. 2004; 351(24):2509-2518.

287. Dubois B., Tolosa E., Katzenschlager R. et al. Donepezil in Parkinson's disease dementia: a randomized, double-blind efficacy and safety study. Mov Disord. 2012;27:1230-1238.

288. Aarsland D., Laake K., Larsen J.P., Janvin C. Donepezil for cognitive impairment in Parkinson's disease: a randomised controlled study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002; 72: 708-712.

289. Leroi I., Brandt J., Reich S.G. et al. Randomized placebo-controlled trial of donepezil in cognitive impairment in Parkinson's disease. Int J Geriatr Psychiatry. 2004; 19: 1-8.

290. Litvinenko I.V., Odinak M.M., Mogil'naya V.I., Emelin A.Y. Efficacy and safety of galantamine (reminyl) for dementia in patients with Parkinson's disease (an open controlled trial). Neurosci Behav Physiol. 2008; 38: 937-945.

291. Emre M., Poewe W., De Deyn P.P. et al. Long-term safety of rivastigmine in parkinson disease dementia: an open-label, randomized study. Clin Neuropharmacol. 2014;37(1):9-16.

292. McShane_R., Westby_M.J., Roberts_E..et al. Memantine for dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2019; Issue 3. Art. No.: CD003154.

293. Meng Y.-H., Wang P.-P., Song Y.-H., Wang J-H. Cholinesterase inhibitors and memantine for Parkinson's disease dementia and Lewy body dementia: A meta-analysis Experimental and therapeutic medicine. 2019; (17): 1611-1624.

294. Brennan L., Pantelyat A., Duda J.E. et al. Memantine and Cognition in Parkinson"s Disease Dementia/Dementia With Lewy Bodies: A Meta-Analysis. Mov Disord Clin Pract. 2015; 3(2): с. 161-167.

295. Wesnes K.A., Aarsland D., C., Londos E. Memantine improves attention and episodic memory in Parkinson's disease dementia and dementia with Lewy bodies. Int J Geriatr Psychiatry. 2015;30(1):46-54.

296. Aarsland D., Ballard C., Walker Z. et al. Memantine in patients with Parkinson's disease dementia or dementia with Lewy bodies: A double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet Neurol. 2009; 8: 613-618.

297. Matsunaga S., Kishi T., Iwata N. Memantine for Lewy body disorders:systematic review and meta-analysis. Am J Geriatr Psychiatry. 2015; 23:373-383.

298. Larsson V., Engedal K., Aarsland D. et al. Quality of life and the effect of memantine in dementia with lewy bodies and Parkinson's disease dementia. Dement Geriatr Cogn Disord. 2011;32:227-234.

299. Stubendorff K., Larsson V., Ballard C. et al. Treatment effect of memantine on survival in dementia with Lewy bodies and Parkinson's disease with dementia: a prospective study. BMJ Open. 2014; 4:e005158.

300. Marsh L., McDonald W.M., Cummings J., et.al. NINDS/NIMH Work Group on Depression and Parkinsons Disease. Provisional diagnostic criteria for depression in. Provisional diagnostic criteria for depression in Parkinsons Disease: report of an NINDS/NIMH Work Group. Mov.Dis.2006;21:148-158.

301. Maricle RA, Nutt JG, Valentine RJ, Carter JH. Dose-response relationship of levodopa with mood and anxiety in fluctuating Parkinson's disease: a double-blind, placebo-controlled study. Neurology. 1995;45:1757-1760.

302. Witjas T, Kaphan E, Azulay JP, et al. Nonmotor fluctuations in Parkinson's disease: frequent and disabling. Neurology. 2002;59:408-413.

303. Barone P, Poewe W, Albrecht S, et al. Pramipexole for the treatment of depressive symptoms in patients with Parkinson's disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2010; 9:573-580.

304. Pahwa R., Stacy M.A., Factor S.A., Lyons K.E., et.al. Ropinirole 24-hour prolonged release. Randomized, controlled study in advanced Parkinson disease on behalf of the EASE-PD Adjunct Study Investigators. Neurology 2008;68:1108-1115.

305. Barone P., Scarzella L., Antonini A. et al. Pramipexole versus sertraline in the treatment of depression in Parkinsons disease. J Neurol.2005; 4: 1-7.

306. Barone P, Santangelo G, Morgante L, et al. A randomized clinical trial to evaluate the effects of rasagiline on depressive symptoms in non-demented Parkinson's disease patients. Euro J Neurol 2015;22:1184-1191.

307. Chung SJ, Asgharnejad M, Bauer L, Ramirez F, Jeon B. Evaluation of rotigotine transdermal patch for the treatment of depressive symptoms in patients with Parkinson's disease. Expert Opin Pharmacother 2016;17:1453-1461.

308. Lemke M.R. Depressive symptoms in Parkinsons disease. Eur.J.of Neurol.2008;15(Suppl.1):21-25.

309. Angelo Antonini, Silvana Tesei, Anna Zecchinelli, Paolo Barone, Danilo De Gaspari, Margherita Canesi, Giorgio Sacilotto, Nicoletta Meucci, Claudio Mariani, Gianni Pezzoli. Randomized study of sertraline and low-dose amitriptyline in patients with Parkinson's disease and depression: effect on quality of life. Mov Disord.2006 Aug;21(8): 1119-22.

310. Richard IH, McDermott MP, Kurlan R, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of antidepressants in Parkinson disease. Neurology 2012;78:1229-1236.

311. F. Fregn , C M Santos, M L Myczkowski, R Rigolino, J Gallucci-Neto, E R Barbosa, K D Valente, A Pascual-Leone, M A Marcolin. Repetitive transcranial magnetic stimulation is as effective as fluoxetine in the treatment of depression in patients with Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004 Aug;75(8):1171-4.

312. David Devos, Kathy Dujardin, Isabelle Poirot, Caroline Moreau, Olivier Cottencin, Pierre Thomas, Alain Destee, Regis Bordet, Luc Defebvre Comparison of desipramine and citalopram treatments for depression in Parkinson's disease: a double-blind, randomized, placebo-controlled study.Mov Disord. 2008 Apr 30;23(6):850-7.

313. Menza M, Dobkin R, Marin H, et al. A controlled trial of antidepressants in patients with Parkinson disease and depression. Neurology 2009;72:886-892.

314. Seppi K, Ray Chaudhuri K, Coelho M, Fox SH, Katzenschlager R, Perez Lloret S, Weintraub D, Sampaio C; the collaborators of the Parkinson's Disease Update on Non-Motor Symptoms Study Group on behalf of the Movement Disorders Society Evidence-Based Medicine Committee. Update on treatments for nonmotor symptoms of Parkinson's disease-an evidence-based medicine review. Mov Disord. 2019 Feb;34(2):180-198. doi: 10.1002/mds.27602. Epub 2019 Jan 17. Erratum in: Mov Disord. 2019 May;34(5):765. PMID: 30653247; PMCID: PMC6916382

315. Makkos A, Pal E, Aschermann Z, et al. High-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation can improve depression in Parkinson's disease: a randomized, doubleblind, placebo-controlled study. Neuropsychobiology 2016;73:169-177,

316. Dobkin RD, Menza M, Allen LA, et al. Cognitive-behavioral therapy for depression in Parkinson's disease: a randomized, controlled trial. Am J Psych 2011;168:1066-1074.

317. Makkos A, Pal E, Aschermann Z, et al. High-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation can improve depression in Parkinson's disease: a randomized, doubleblind, placebo-controlled study. Neuropsychobiology 2016;73:169-177], КПT[Dobkin RD, Menza M, Allen LA, et al. Cognitive-behavioral therapy for depression in Parkinson's disease: a randomized, controlled trial. Am J Psych 2011;168:1066-1074.

318. Lesenskyj AM, Samples MP, Farmer JM, Maxwell CR. Treating refractory depression in Parkinson's disease: a meta-analysis of transcranial magnetic stimulation. Transl Neurodegener. 2018 Mar 22;7:8. doi: 10.1186/s40035-018-0113-0.

319. Thobois S, Lhommee E, Klinger H, et al. Parkinsonian apathy responds to dopaminergic stimulation of D2/D3 receptors with piribedil.Brain 2013;136:1568-1577

320. Leentjens A, Koester J, Fruh B, et al. The effect of pramipexole on mood and motivotional symptoms in Parkinson disease: a meta-analysis of placebo-controlled studies. Clin Ther. 2009;31(1):89-92.

321. Leentjens A, Koester J, Fruh B, et al. The effect of pramipexole on mood and motivotional symptoms in Parkinson disease: a meta-analysis of placebo-controlled studies. Clin Ther. 2009;31(1):89-92.

322. Thobois S, Lhommee E, Klinger H, et al. Parkinsonian apathy responds to dopaminergic stimulation of D2/D3 receptors with piribedil.Brain 2013;136:1568-1577.].

323. Aarsland D, Mosimann UP, McKeith IG. Role of cholinesterase inhibitors in Parkinsons disease and dementia with Levy bodies. J Geriatr Psychiatry. 2000;15(5):387-92.

324. Lim TT, Kluger BM, Rodriguez RL, et al. Rasagiline for the symptomatic treatment of fatigue in Parkinson's disease. Mov Disord 2015;30:1825-1830.

325. Нодель М.Р., Яхно Н.Н. Утомляемость при болезни Паркинсона. Неврологический Журнал.2017;5:244-251.Siciliano M, Trojano L, Santangelo G, De Micco R, Tedeschi G, Tessitore A. Fatigue in Parkinson's disease: A systematic review and meta-analysis. Mov Disord. 2018 Nov;33(11):1712-1723. doi: 10.1002/mds.27461.

326. Ortiz-Rubio A, Cabrera-Martos I, I, J, L, Valenza MC. Effects of a resistance training program on balance and fatigue perception in patients with Parkinson's disease: A randomized controlled trial. Med Clin (Barc). 2018 Jun 22;150(12):460-464. English, Spanish. doi: 10.1016/j.medcli.2017.10.022. Epub 2017 Nov 22. PMID: 29173985

327. Leeman AL, O'Neill CJ, Nicholson PW, et al. Parkinson's disease in the elderly: response to and optimal spacing of night time dosing with levodopa. Br J Clin Pharmacol 1987; 24: 637-643.

328. Stocchi F, Barbato L, Nordera G, Berardelli A, Ruggieri S. Sleep disorders in Parkinson's disease. J Neurol1998; 45(Suppl. 1): S15-S18

329. Trenkwalder C, Kies B, Rudzinska M, Fine J, Nikl J, Honczarenko K, Dioszeghy P, Hill D, Anderson T, Myllyla V, Kassubek J, Steiger M, Zucconi M, Tolosa E, Poewe W, Surmann E, Whitesides J, Boroojerdi B, Chaudhuri KR; Recover Study Group. Rotigotine effects on early morning motor function and sleep in Parkinson's disease: a double-blind, randomized, placebo-controlled study (RECOVER). Mov Disord. 2011 Jan;26(1):90-9/

330. Xiang W, Sun YQ, Teoh HC. Comparison of nocturnal symptoms in advanced Parkinson's disease patients with sleep disturbances: pramipexole sustained release versus immediate release formulations. Drug Des Devel Ther. 2018 Jul 4;12:2017-2024

331. Leeman AL, O'Neill CJ, Nicholson PW, et al. Parkinson's disease in the elderly: response to and optimal spacing of night time dosing with levodopa. Br J Clin Pharmacol 1987; 24: 637-643.

332. Xiang W, Sun YQ, Teoh HC. Comparison of nocturnal symptoms in advanced Parkinson's disease patients with sleep disturbances: pramipexole sustained release versus immediate release formulations. Drug Des Devel Ther. 2018 Jul 4;12:2017-2024],

333. Ray Chaudhuri K, Martinez-Martin P, Rolfe K.A, Cooper J, Rockett CB, Giorgi L, Ondo WG. Improvements in nocturnal symptoms with ropinirole prolonged release in patients with advanced Parkinson's disease. Eur J Neurol. 2012 Jan; 19(1): 105-13.

334. Trenkwalder C, Kies B, Rudzinska M, Fine J, Nikl J, Honczarenko K, Dioszeghy P, Hill D, Anderson T, Myllyla V, Kassubek J, Steiger M, Zucconi M, Tolosa E, Poewe W, Surmann E, Whitesides J, Boroojerdi B, Chaudhuri KR; Recover Study Group. Rotigotine effects on early morning motor function and sleep in Parkinson's disease: a double-blind, randomized, placebo-controlled study (RECOVER). Mov Disord. 2011 Jan;26(1):90-9. doi: 10.1002/mds.23441. Epub 2010 Nov 18. PMID: 21322021; PMCID: PMC3072524.

335. Eggert K, Ohlwein C, Kassubek J, et al. Influence of the nonergot dopamine agonist piribedil on vigilance in patients With Parkinson Disease and excessive daytime sleepiness (PiViCog-PD): an 11-week randomized comparison trial against pramipexole and ropinirole. Clin Neuropharmacol 2014;37:116-122.

336. Яхно Н.Н., Нодель М.Р., Федорова Н.В., Левин О.С., Артемьев Д.В., Смоленцева И.Г., Кулуа Т.К. Эффективность и переносимость препарата Сталево при болезни Паркинсона. Неврологический журнал. 2007. N 6. С. 48-52.

337. Кулуа Т.К., Федорова Н.В., Поповкина O.A. Ночные моторные симптомы болезни Паркинсона и их коррекция трехкомпонентным препаратом леводопа/карбидопа/энтакапон. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2011, N 9(2). С. 45-50.

338. Park KW, Jo S, Lee SH, Hwang YS, Lee D, Ryu HS, Chung SJ. Therapeutic Effect of Levodopa/Carbidopa/Entacapone on Sleep Disturbance in Patients with Parkinson's Disease. J Mov Disord. 2020 Sep;13(3):205-212.

339. Videnovic A. Management of Sleep Disorders in Parkinsons Disease and multiple system atrophy. Movement Disorders 2017; 32(5):659-668.

340. Dowling G., Mastick J., Colling E, et.al. Melatonin for sleep disturbances in in PD. Sleep Med. 2005;6:459-466. Medeiros CA. Carvalhedo de Bruin PF, Lopes LA, Magalhaes MC, de Lourdes Seabra M, Sales de Bruin VM. Effect of exogenous melatonin on sleep and motor dysfunction in Parkinson's disease. A randomized, double blind, placebo-controlled study. J Neurol 2007; 254:459-464.

341. Matthew Menza, Roseanne DeFronzo Dobkin, Humberto Marin, Michael Gara, Karina Bienfait, Allison Dicke, Cynthia L Comella, Charles Cantor, Lee Hyer. Treatment of insomnia in Parkinson's disease: a controlled trial of eszopiclone and placebo. Randomized Controlled Trial. Mov Disord. 2010 Aug 15;25(11):1708-14.

342. Riemann D. et al. European guideline for the diagnosis and treatment of insomnia J Sleep Res. 2017 Dec;26(6):675-700

343. Loddo G. et al. The treatment of sleep disorders in Parkinson's disease: from research to clinical practice//Frontiers in neurology. - 2017. - Т. 8. C. 42.

344. Yang H, Petrini M.Effect of cognitive behavior therapy on sleep disorder in Parkinson's disease in China: a pilot study.Nurs Health Sci. 2012 Dec;14(4):458-63.

345. Nascimento CM, Ayan C, Cancela JM, Gobbi LT, Gobbi S, Stella F. Effect of a multimodal exercise program on sleep disturbances and instrumental activities of daily living performance on Parkinson's and Alzheimer's disease patients.Geriatr Gerontol Int. 2014 Apr;14(2):259-664.

346. Videnovic A, Klerman EB, Wang W, Marconi A, Kuhta T, Zee PC. Timed Light Therapy for Sleep and Daytime Sleepiness Associated With Parkinson Disease: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2017 Apr 1;74(4):411-418].

347. Carlos Mauricio Oliveira de Almeida, Daniela Vianna Pachito, Manoel Alves Sobreira-Neto, Vitor Tumas, Alan Luiz Eckeli. Pharmacological treatment for REM sleep behavior disorder in Parkinson disease and related conditions: A scoping review. J Neurol Sci. 2018 Oct 15;393:63-68.

348. Moran Gilat, Alessandra Coeytaux Jackson, Nathaniel S Marshall, Deborah Hammond, Anna E Mullins, Julie M Hall, Bernard A M Fang, Brendon J Yee, Keith K H Wong , Ron R Grunstein, Simon J G Lewis. Melatonin for rapid eye movement sleep behavior disorder in Parkinson's disease: A randomised controlled trial. Mov Disord. 2020 Feb;35(2):344-349].

349. Di Giacopo R, Fasano A, Quaranta D, Della Marca G, Bove F, Bentivoglio AR. Rivastigmine as alternative treatment for refractory REM behavior disorder in Parkinson's disease. Mov Disord 2012;27:559-561.

350. Paus S., Brecht H.M., J. Sleep attacks, daytime sleepiness, and dopamine agonists in parkinson's disease. Mov. Disord. 2003; 18 (6): 659-67.

351. Neikrug AB, Liu L, Avanzino JA, Maglione JE, Natarajan L,Bradley L, et al. Continuous positive airway pressure improves sleep and daytime sleepiness in patients with Parkinson disease and sleep apnea. Sleep 2014;37:177-85.

352. Papapetropoulos S, Mash DC. Psychotic symptoms in Parkinson's disease. From description to etiology. J Neurol. 2005 Jul;252(7):753-64. doi: 10.1007/s00415-005-0918-5. PMID: 15999234.

353. Zahodne L. B., Fernandez H. H. Pathophysiology and treatment of psychosis in Parkinson's disease//Drugs & aging. - 2008. - T. 25. - N . 8. C. 665-682

354. Pintor L, Valldeoriola F, Bailies E, Marti MJ, Muniz A, Tolosa E. Ziprasidone versus clozapine in the treatment of psychotic symptoms in Parkinson disease: a randomized open clinical trial. Clin Neuropharmacol 2012;35:61-66.

355. Sarah Horn, Hayley Richardson, Sharon X Xie, Daniel Weintraub, Nabila Dahodwala. Pimavanserin versus quetiapine for the treatment of psychosis in Parkinson's disease and dementia with Lewy bodies. Parkinsonism Relat Disord. 2019 Dec;69:119-124.

356. David Burn, Murat Emre, Ian McKeith, Peter Paul De Deyn, Dag Aarsland, Chuanchieh Hsu, Roger Lane. Effects of rivastigmine in patients with and without visual hallucinations in dementia associated with Parkinson's disease. Mov Disord 2006 Nov;21(11): 1899-907

357. Yoon-Sang Oh, Joong-Seok Kim, Phil Hyu Lee Effect of Rivastigmine on Behavioral and Psychiatric Symptoms of Parkinson's Disease Dementia J Mov Disord 2015 May;8(2):98-102.

358. Fasano A, Ricciardi L, Pettorruso M, Bentivoglio AR. Management of punding in Parkinson's disease: an open-label prospective study. J Neurol. 2011 Apr;258(4):656-60. https://doi.org/10.1007/s00415-010-5817-8.

359. Cilia R, Siri C, Canesi M, Zecchinelli AL, De Gaspari D, Natuzzi F et al. Dopamine dysregulation syndrome in Parkinson's disease: from clinical and neuropsychological characterisation to management and long-term outcome. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014 Mar;85(3):311-8.

360. Okai D, Askey-Jones S, Samuel M, et al. Trial of CBT for impulse+ control behaviors affecting Parkinson patients and their caregivers.Neurology 2013;80:792-799].

361. Lahrmann H., Cortelli P., Hilz М., et al. EFNS guidelines on the diagnosis and management of orthostatic hypotension. Eur J Neurol. 2006; 13(9): 930-936.

362. Freeman R., Wieling W., Axelrod F.B., et al. Consensus statement on the definition of orthostatic hypotension, neurally mediated syncope and the postural tachycardia syndrome. Auton Neurosci 2011; 161(1-2):46-48.

363. Gibbons C.H., Schmidt P., Biaggioni I., et al. The recommendations of a consensus panel for the screening, diagnosis, and treatment of neurogenic orthostatic hypotension and associated supine hypertension. J Neurol. 2017; 264(8): 1567-1582.

364. Centi J., Freeman R., Gibbons C.H., et al. Effects of orthostatic hypotension on cognition in Parkinson disease. Neurology. 2017; 88(1): 17-24.

365. Ferreira J., Katzenschlager R., Bloem B., et al. Summary of the recommendations of the EFNS/MDS-ES review on therapeutic management of Parkinson's disease European Journal of Neurology 2013, 20: 5-15.

366. Grosset D., Grosset K., Okun М., et al. Parkinson's Disease. Manson Publishing Ltd. 2009. P. 176.

367. Puvi-Rajasingham S., Mathias C.J. Effect of meal size on post-prandial blood pressure and on postural hypotension in primary autonomic failure. Clin Auton Res. J Clin AutonRes Soc. 1996; 6(2): 111-114.

368. Puisieux F., Boumbar Y., Bulckaen FL, et al. Intraindividual variability in orthostatic blood pressure changes among older adults: the influence of meals. J Am Geriatr Soc. 1999; 47(11): 1332-1336.

369. Mathias C.J., Fosbraey P., Da Costa D.F., et al. The effect of desmopressin on nocturnal polyuria, overnight weight loss, and morning postural hypotension in patients with autonomic failure. British Medical Journal (Clinical Research Ed.) 1986; 293: 353-354.

370. Ten Harkel A.D., Van Lieshout J.J., Wieling W. Effects of leg muscle pumping and tensing on orthostatic arterial pressure: a study in normal subjects and patients with autonomic failure.Clinical Science (London). 1994; 87: 553-558.

371. Van Dijk N., De Bruin I.G.J.M., Gisolf J., et al. Hemodynamic effects of legcrossing and skeletal muscle tensing during free standing in patients with vasovagal syncope. Journal of Applied Physiology. 2005; 98: 584-590.

372. Harms M.P., Wieling W., Colier W.N., et al. Central and cerebrovascular effects of leg crossing in humans with sympathetic failure. Clin Sci (Lond). 2010;118(9):573-581.

373. Van Lieshout J.J., Ten Harkel A.D., et al. Fludrocortisone and sleeping in the head-up position limit the postural decrease in cardiac output in autonomic failure. Clinical Autonomic Research. 2000; 10: 35-42.

374. Wieling W., van Lieshout J.J., van Leeuwen A.M. Physical manoeuvres that reduce postural hypotension in autonomic failure. J Clin Auton Res Soc. 1993; 3(1):57-65.

375. Denq J.C., Opfer-Gehrking T.L., Giuliani М., et al. Efficacy of compression of different capacitance beds in the amelioration of orthostatic hypotension. Clinical Autonomic Research. 1997; 7: 321-326.

376. Smeenk H.E., Koster M.J., Faaij R.A., et al. Compression therapy in patients with orthostatic hypotension: a systematic review. Neth J Med. 2014;72(2):80-85.

377. Smith G.D., Mathias C.J. Postural hypotension enhanced by exercise in patients with chronic autonomic failure. QJM 1995;88(4):251-256

378. Mathias C.J., Young T.M. Water drinking in the management of orthostatic intolerance due to orthostatic hypotension, vasovagal syncope and the postural tachycardia syndrome. European Journal of Neurology. 2004; 11: 613-619

379. Mtinangi B.L., Hainsworth R. Early effects of oral salt on plasma volume, orthostatic tolerance, and baroreceptor sensitivity in patients with syncope. J Clin Auton Res Soc. 1998; 8(4):231-235

380. Kerstens M.N., Kobold A.C., Volmer М., et al. Reference Values for Aldosterone-Renin Ratios in Normotensive Individuals and Effect of Changes in Dietary Sodium Consumption. Clin Chem 2011; 57(11): 1607-1611.

381. Jordan J., Shannon J.R., Black B.K., et al. The pressor response to water drinking in humans: a sympathetic reflex? Circulation 2000; 101(5):504-509

382. Young T.M., Mathias C.J. The effects of water ingestion on orthostatic hypotension in two groups of chronic autonomic failure: multiple system atrophy and pure autonomic failure. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004; 75(12):1737-41.

383. May М., Jordan J. The osmopressor response to water drinking. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2011; 300(1):R40-6.

384. Claydon V.E., Schroeder C., Norcliffe L.J., et al. Water drinking improves orthostatic tolerance in patients with posturally related syncope. Clin Sci (Lond). 2006; 110(3):343-52.

385. Hoehn M.M. Levodopa-induced postural hypotension. Treatment with fludrocortisone. Arch Neurol. 1975; 32: 50-51.

386. Schoffer K.L., Henderson R.D., O'Maley K, et al. Nonpharmacological treatment, fludrocortisone, and domperidone for orthostatic hypotension in Parkinson's disease. Mov Disord. 2007; 22: 1543-1549.

387. Schoffer K.L., Henderson R.D., O'Maley K, et al. Nonpharmacological treatment, fludrocortisone, and domperidone for orthostatic hypotension in Parkinson's disease. Mov. Disord. 2007; 22: 1543-1549.

388. Sigurdardottir G.R., Nilsson C., Odin P., et al. Cardiovascular effects of domperidone in patients with Parkinson's disease treated with apomorphine. Acta neurologica Scandinavica. 2001;104(2):92-96.

389. Proulx M., de Courval F.P., Wiseman M., et al. Salivary production in Parkinson's Disease. Movement Disorders. 2005; 20: 204-207

390. van Wamelen D.J., Leta V., Johnson J., et al. Drooling in Parkinson's Disease: Prevalence and Progression from the Non-motor International Longitudinal Study. Dysphagia. 2020; 35(6):955-961.

391. Nobrega A.C., Rodrigues B., Torres A.C., et al. Is drooling secondary to a swallowing disorder in patients with Parkinson's disease? Parkinsonism Relat Disord. 2008; 14(3): 243-245.

392. Chen Z., Li G., Liu J. Autonomic dysfunction in Parkinson's disease: Implications for pathophysiology, diagnosis, and treatment. Neurobiol Dis. 2020; 134:104700.

393. South A. R., Somers S. M., Jog M. S. Gum chewing improves swallow frequency and latency in Parkinson patients: a preliminary study. Neurology. 2010; 15:1198-1202.

394. Zhang Z., Chen S.D. Autonomic Dysfunctions in Parkinson's Disease: Prevalence, Clinical Characteristics, Potential Diagnostic Markers, and Treatment. Hindawi Parkinson's Disease. 2020; ID 8740732, 10 p. https://doi.org/10.1155/2020/8740732.

395. Davydov L., Botts S.R. Clozapine-induced hypersalivation Ann Pharmacother. 2000; 34: 662-665.

396. Chatelut E., Rispail Y., Berlan M., et al. Yohimbine increases human salivary secretion Br J Clin Pharmacol. 1989; 28:366-368.

397. Srivanitchapoom P., Pandey S., Hallett M. Drooling in Parkinson's disease: A review. Parkinsonism & Related Disorders. 2014; 20(Issue 11):1109-1118.

398. Egevad, G., Petkova, V.Y., et al. Sialorrhea in patients with Parkinson's disease: safety and administration of botulinum neurotoxin. J. Parkinsons Dis. 2014; 4, 321-326.

399. Ruiz-Roca J.A., Pons-Fuster E., Lopez-Jornet P. Effectiveness of the Botulinum Toxin for Treating Sialorrhea in Patients with Parkinson's Disease: A Systematic Review. J Clin Med. 2019;8(3):317.

400. Sridharan K., Sivaramakrishnan G. Pharmacological interventions for treating sialorrhea associated with neurological disorders: A mixed treatment network metaanalysis of randomized controlled trials. J. Clin. Neurosci. 2018;51:12-17.

401. Chou K. L., Evatt M., Hinson V., et al. Sialorrhea in Parkinson's disease: a review. Movement Disorders. 2007; 16: 2306-2313.

402. Camilleri M., Parkman H.P., Shafi M.A., et al. American College of G. Clinical guideline: management of gastroparesis. Am J Gastroenterol.2013; 108(1): 18-37.

403. Palma J.A., Kaufmann H. Treatment of autonomic dysfunction in Parkinson disease and other synucleinopathies.Mov Disord. 2018;33(3):372-390.

404. Soykan I., Sarosiek I., Shifflett J., et al. Effect of chronic oral domperidone therapy on gastrointestinal symptoms and gastric emptying in patients with Parkinson's disease. Movement disorders: official journal of the Movement Disorder Society. 1997; 12(6): 952-957.

405. Agid Y., Pollak P., Bonnet A.M., et al. Bromocriptine associated with a peripheral dopamine blocking agent in treatment of Parkinson's disease. Lancet. 1979; 1:570-572.

406. Magnifico F., Pierangeli G., Barletta G., et al. The cardiovascular effects of metoclopramide in multiple system atrophy and pure autonomic failure. Clinical autonomic research: official journal of the Clinical Autonomic Research Society.2001; 11(3): 163-168.

407. Ashraf W., Pfeiffer R.F., Park F., et al. Constipation in Parkinson's disease: objective assessment and response to psyllium. Mov Disord 1997; 12: 946-951.

408. Perez-Lloret S., Rey M.V., Pavy-Le Traon A., et al. Emerging drugs for autonomic dysfunction in Parkinson's disease. Expert Opin Emerg Drugs. 2013; 18(1):39-53.

409. Barichella M., Pacchetti C., Bolliri C., et al. Probiotics and prebiotic fiber for constipation associated with Parkinson disease: An RCT.Neurology. 2016; 87(12):1274-1280

410. Zangaglia R., Martignoni E., Glorioso M., et al. Macrogol for the treatment of constipation in Parkinson's disease. A randomized placebo-controlled study. Mov Disord. 2007; 22: 1239-1244.

411. Ondo W.G., Kenney C., Sullivan K., et al. Placebo-controlled trial of lubiprostone for constipation associated with Parkinson disease. Neurology. 2012;78(21):1650-1654.

412. Poirier A.A., B., M., et al. Gastrointestinal Dysfunctions in Parkinson's Disease: Symptoms and Treatments. Parkinson's Disease. 2016; ID 6762528, 23 p.

413. Batla A., Tayim N., Pakzad M., et al. Treatment Options for Urogenital Dysfunction in Parkinson's Disease. Curr Treat Options Neurol. 2016; 18(10):45.

414. Griffiths D.J., McCracken P.N., Harrison G.M., et al. Relationship of fluid intake to voluntary micturition and urinary incontinence in geriatric patients. Neurourol Urodyn.1993;12(1):1-7.

415. Aranda B., Cramer P. Effects of apomorphine and L-dopa on the parkinsonian bladder.Neurourol Urodyn. 1993; 12: 203-209.

416. Benson G.S., Raezer D.M., Anderson J.R., et al. Effect of levodopa on urinary bladder. Urology 1976; 7: 24-28.

417. Winge K., Werdelin L.M., Nielsen K.K., et al. Effects of dopaminergic treatment on bladder function in Parkinson's disease. Neurourol Urodyn. 2004; 23: 689-696.

418. Sakakibara, R., Panicker, J., Finazzi-Agro, E., et al. Parkinson's Disease Subcomittee, T.N.P.C.i.T.I.C.S,. A guideline for the management of bladder dysfunction in Parkinson's disease and other gait disorders. Neurourol. Urodynam. 2016: 35, 551-563.

419. Christmas T.J., Kempster P.A., Chapple C.R., et al. Role of subcutaneous apomorphine in parkinsonian voiding dysfunction. Lancet 1988; 2:1451-1453.

420. Brusa L., Petta F., Farullo G., et al. Rotigotine Effects on Bladder Function in Patients with Parkinson's Disease. Mov Disord Clin Pract. 2017; 4(4):586-589.

421. Suchowersky O., Furtado S., Rohs G. Beneficial effect of intranasal desmopressin for nocturnal polyuria in Parkinson's disease. Mov Disord 1995; 10:337-340.

422. Sakakibara R., Matsuda S., Uchiyama T., et al. The effect of intranasal desmopressin on nocturnal waking in urination in multiple system atrophy patients with nocturnal polyuria. Clin Auton Res. 2003;13:106-108.

423. Mattiasson A., Abrams P., Van Kerrebroeck P., et al. Efficacy of desmopressin in the treatment of nocturia: a double-blind placebo-controlled study in men. BJU Int. 2002; 89:855-862.

424. Batla A., V., De Min L., et al. Nocturia in Parkinson's Disease: Why Does It Occur and How to Manage? Mov Disord Clin Pract. 2016;3(5):443-451.

425. Reynard J.M., Cannon A., Yang Q., et al. A novel therapy for nocturnal polyuria: a double-blind randomized trial of frusemide against placebo. Br J Urol 1998; 81:215-218.

426. Zesiewicz, T.A., Evatt, M., Vaughan, C.P., et al. Randomized, controlled pilot trial of solifenacin succinate for overactive bladder in Parkinson's disease. Parkinsonism Relat. Disord. 2015; 21: 514-520.

427. Gray SL, Anderson ML, Dublin S, Hanlon JT, Hubbard R, Walker R, et al. Cumulative use of strong anticholinergics and incident dementia: a prospective cohort study. JAMA Int Med. 2015; 175(3):401-407.

428. Peyronnet, B., Vurture, G., Palma, J.A., et al. Mirabegron in patients with Parkinson disease and overactive bladder symptoms: A retrospective cohort. Parkinsonism Relat. Disord. 2018; 57: 22-26.

429. Wang J., Zhou Z., Cui Y., et al. Meta-analysis of the efficacy and safety of mirabegron and solifenacin monotherapy for overactive bladder. Neurourol Urodyn. 2019;38(1):22-30.

430. Giannantoni A., Rossi A., Mearini E., et al. Botulinum toxin A for overactive bladder and detrusor muscle overactivity in patients with Parkinson's disease and multiple system atrophy. J Urol 2009; 182: 1453-1457.

431. Giannantoni A., Conte A., Proietti S., et al. Botulinum toxin type A in patients with Parkinson's disease and refractory overactive bladder. J Urol. 2011; 186(3):960-4.

432. Kulaksizoglu H., Parman, Y. Use of botulinim toxin-A for the treatment of overactive bladder symptoms in patients with Parkinsons's disease. Parkinsonism Relat. Disord. 2010; 16: 531-534.

433. Finazzi-Agro E., Peppe A., D'Amico A., et al. Effects of subthalamic nucleus stimulation on urodynamic findings in patients with Parkinson's disease. J Urol. 2003; 169: 1388-1391.

434. Seif C., Herzog J., van der Horst C., et al. Effect of subthalamic deep brain stimulation on the function of the urinary bladder. Ann Neurol. 2004; 55: 118-120.

435. Kabay S.C., Kabay S., Yucel M., et al. Acute urodynamic effects of percutaneous posterior tibial nerve stimulation on neurogenic detrusor overactivity in patients with Parkinson's disease. Neurourol Urodyn. 2009;28(1):62-67.

436. Mobley D.F., Khera M., Baum N. Recent advances in the treatment of erectile dysfunction. Postgrad Med J. 2017; 93(1105):679-685.

437. Hussain I.F., Brady C.M., Swinn M.J., et al. Treatment of erectile dysfunction with sildenafil citrate (Viagra) in parkinsonism due to Parkinson's disease or multiple system atrophy with observations on orthostatic hypotension. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2001; 71: 371-374.

438. Zesiewicz T. A., Helal M., Hauser R.A. Sildenafil citrate (Viagra) for the treatment of erectile dysfunction in men with Parkinson's disease. Movement disorders: official journal of the Movement Disorder Society. 2000; 15(2):305-308.

439. Raffaele R., Vecchio I., Giammusso B., et al. Efficacy and safety of fixed-dose oral sildenafil in the treatment of sexual dysfunction in depressed patients with idiopathic Parkinson's disease. Eur Urol 2002; N 41(4): 382-386.

440. Friedman JH. Viewpoint: Challenges in our understanding of neuroleptic induced parkinsonism. Park Relat Disord; 2014; 20:1325-8.

441. Susatia F, Fernandez H. Drug-induced parkinsonism. Curr Treat Options Neurol. 2009;11:162-9.

442. Weiden PJ. EPS profiles: the atypical antipsychotics are not all the same. J Psychiatr Pract. 2007;13(1):13-24.

443. Satterthwaite TD, Wolf DH, Rosenheck RA, Gur RE, Caroff SN. A meta-analysis of the risk of acute extrapyramidal symptoms with intramuscular antipsychotics for the treatment of agitation. J Clin Psychiatry. 2008;69(12):1869-79.

444. Hardie RJ, Lees AJ. Neuroleptic-induced Parkinson's syndrome: clinical features and results of treatment with levodopa. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1988;51:850-4

445. Marjama-Lyons J., Koller W. Tremor-predominant Parkinson's disease//Drugs & aging. - 2000. - Т. 16. - N . 4. C. 273-278

446. Hassin-Baer S, Sirota P, Korczyn AD, Treves TA, Epstein B, Shabtai H, et al. Clinical characteristics of neuroleptic-induced parkinsonism. J Neural Transm. 2001;108(11):1299-308

447. Bohlega SA, Al-Foghom NB. Drug-induced Parkinson's disease. Neurosciences. 2013;18(3):215-21.

448. Hardie RJ, Lees AJ. Neuroleptic-induced Parkinson's syndrome: clinical features and results of treatment with levodopa. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988;51:850-4.

449. Wardlaw J., Debette S., Jokinen H., et al. ESO Guideline on covert cerebral small vessel disease. European Stroke Journal, First Published May 11, 2021, https://doi.org/10.1177/23969873211012132

450. Spence JD. Management of asymptomatic carotid stenosis. Ann Transl Med 2020;8(19):1262. doi: 10.21037/atm-20-975

451. Vizcarra, J.A., Lang, A.E., Sethi, K.D., Espay, A.J., 2015. Vascular parkinsonism: Deconstructing a syndrome. Movement Disorders 30 (7), 886-894.ъ

452. Zijlmans, J. C. M., Katzenschlager, R., Daniel, S. E., Lees, A. J. L. 2004. The L-dopa response in vascular parkinsonism. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 75(4), 545-547.

453. Knight R, Khondoker M, Magill N, Stewart R, Landau S. A Systematic Review and Meta-Analysis of the Effectiveness of Acetylcholinesterase Inhibitors and Memantine in Treating the Cognitive Symptoms of Dementia. Dement Geriatr Cogn Disord. 2018;45(3-4): 131-151. doi: 10.1159/000486546. Epub 2018 May 7. PMID: 29734182.

454. Moretti DV. Available and future treatments for atypical parkinsonism. A systematic review. CNS Neurosci Ther. 2019 Feb;25(2):159-174. doi: 10.1111/cns.13068. Epub 2018 Oct 7. PMID: 30294976; PMCID: PMC6488913.

455. Stamelou M, G. A Review of Treatment Options for Progressive Supranuclear Palsy. CNS Drugs. 2016 Jul;30(7):629-36. doi: 10.1007/s40263-016-0347-2. PMID: 27222018.

456. Kompoliti K. et al. Pharmacological therapy in progressive supranuclear palsy//Archives of neurology. - 1998. - Т. 55. - N . 8. C. 1099-1102.

457. Nuebling G, Hensler M, Paul S, Zwergal A, Crispin A, Lorenzl S. PROSPERA: a randomized, controlled trial evaluating rasagiline in progressive supranuclear palsy. J Neurol. 2016 Aug;263(8):1565-74.

458. Poewe W, Seppi K, Fitzer-Attas CJ, Wenning GK, Gilman S, Low PA, Giladi N, Barone P, Sampaio C, Eyal E, Rascol O; Rasagiline-for-MSA investigators. Efficacy of rasagiline in patients with the parkinsonian variant of multiple system atrophy: a randomised, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2015 Feb;14(2):145-52.

459. Moretti DV, Binetti G, Zanetti O, Frisoni GB. Non-ergot dopamine agonist rotigotine as a promising therapeutic tool in atypical parkinsonism syndromes: a 24 months pilot observational open-label study. Neuropharmacology. 2014 Oct;85:284-9.

460. Moretti DV, Binetti G, Zanetti O, Frisoni GB. Rotigotine is safe and efficacious in Atypical Parkinsonism Syndromes induced by both and tauopathy. Neuropsychiatr Dis Treat. 2014 Jun 5;10:1003-9.

461. Litvan I, Phipps M, Pharr VL, Hallett M, Grafman J, Salazar A. Randomized placebo-controlled trial of donepezil in patients with progressive supranuclear palsy. Neurology. 2001 Aug 14;57(3):467-73.

462. Fabbrini G, Barbanti P, Bonifati V, Colosimo C, Gasparini M, Vanacore N, Meco G. Donepezil in the treatment of progressive supranuclear palsy. Acta Neurol Scand. 2001 Feb;103(2):123-5.

463. Kompoliti K, Goetz CG, Boeve BF, Maraganore DM, Ahlskog JE, Marsden CD, Bhatia KP, Greene PE, Przedborski S, Seal EC, Burns RS, Hauser RA, Gauger LL, Factor SA, Molho ES, Riley DE. Clinical presentation and pharmacological therapy in corticobasal degeneration. Arch Neurol. 1998 Jul;55(7):957-61.

464. Ling H, O'Sullivan SS, Holton JL, Revesz T, Massey LA, Williams DR, Paviour DC, Lees AJ. Does corticobasal degeneration exist? A clinicopathological re-evaluation. Brain. 2010 Jul;133(Pt 7):2045-57.

465. Marsili L, Suppa A, Berardelli A, Colosimo C. Therapeutic interventions in parkinsonism: Corticobasal degeneration. Parkinsonism Relat Disord. 2016 Jan;22 Suppl 1:S96-100.

466. Cordivari C, Misra VP, Catania S, Lees AJ. Treatment of dystonic clenched fist with botulinum toxin. Mov Disord. 2001 Sep;16(5):907-13.

467. Zoons E, Dijkgraaf MG, Dijk JM, van Schaik IN, Tijssen MA. Botulinum toxin as treatment for focal dystonia: a systematic review of the pharmaco-therapeutic and pharmaco-economic value. J Neurol. 2012 Dec;259(12):2519-26.

468. Bianchi M, Cosseddu M, Cotelli M, Manenti R, Brambilla M, Rizzetti MC, Padovani A, Borroni B. Left parietal cortex transcranial direct current stimulation enhances gesture processing in corticobasal syndrome. Eur J Neurol. 2015 Sep;22(9):1317-22. doi: 10.1111/ene.12748. Epub 2015 Jun 13.

469. Manenti R, Bianchi M, Cosseddu M, Brambilla M, Rizzetti C, Padovani A, Borroni B, Cotelli M. Anodal transcranial direct current stimulation of parietal cortex enhances action naming in Corticobasal Syndrome. Front Aging Neurosci. 2015 Apr 14;7:49.

470. Civardi C, Pisano F, Delconte C, Collini A, Monaco F. Effects of slow repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with corticobasal syndrome. Neurol Sci. 2015 Jun;36(6):1007-9.

471. Rajput AH, Rozdilsky B, Rajput A, Ang L. Levodopa efficacy and pathological basis of Parkinson syndrome. Clin Neuropharmacol. 1990 Dec;13(6):553-8.

472. Parati EA, Fetoni V, Geminiani GC, Soliveri P, Giovannini P, Testa D, Genitrini S, Caraceni T, Girotti F. Response to L-DOPA in multiple system atrophy. Clin Neuropharmacol. 1993 Apr;16(2):139-44.

473. Wenning GK, Ben Shlomo Y, M, Daniel SE, Quinn NP. Clinical features and natural history of multiple system atrophy. An analysis of 100 cases. Brain. 1994 Aug;117 (Pt 4):835-45.

474. Flabeau O, Meissner WG, Tison F. Multiple system atrophy: current and future approaches to management. Ther Adv Neurol Disord. 2010 Jul;3(4):249-63.

475. Fanciulli A, Stankovic I, Krismer F, Seppi K, Levin J, Wenning GK. Multiple system atrophy. Int Rev Neurobiol. 2019;149:137-192.

476. Wenning GK; Working Group on Atypical Parkinsonism of the Austrian Parkinson's Society. Placebo-controlled trial of amantadine in multiple-system atrophy. Clin Neuropharmacol. 2005 Sep-Oct;28(5):225-7.

477. Rajrut AH, Uitti RJ, Fenton ME, George D. Amantadine effectiveness in multiple system atrophy and progressive supranuclear palsy. Parkinsonism Relat Disord 1997;3 211-214.

478. Friess E, Kuempfel T, Modell S, Winkelmann J, Holsboer F, Ising M, Trenkwalder C. Paroxetine treatment improves motor symptoms in patients with multiple system atrophy. Parkinsonism Relat Disord. 2006 Oct;12(7):432-7.

479. Tada M, Kakita A, Toyoshima Y, Onodera O, Ozawa T, Morita T, Nishizawa M, Takahashi H. Depletion of medullary serotonergic neurons in patients with multiple system atrophy who succumbed to sudden death. Brain. 2009 Jul;132(Pt 7): 1810-9.

480. Benarroch EE. Brainstem respiratory control: substrates of respiratory failure of multiple system atrophy. Mov Disord. 2007 Jan 15;22(2): 155-61.

481. Zhang LY, Cao B, Zou YT, Wei QQ, Ou RW, Zhao B, Wu Y, Shang HF. Depression and anxiety in multiple system atrophy. Acta Neurol Scand. 2018 Jan;137(1):33-37.

482. Jain S, Dawson J, Quinn NP, Playford ED. Occupational therapy in multiple system atrophy: a pilot randomized controlled trial. Mov Disord 2004;19:1360-1364.

483. Silva-Batista C, Kanegusuku H, Roschel H, Souza EO, Cunha TF, Laurentino GC, Manoel N Jr, De Mello MT, Piemonte ME, Brum PC, Forjaz CL, Tricoli V, Ugrinowitsch C. Resistance training with instability in multiple system atrophy: a case report. J Sports Sci Med. 2014 Sep 1;13(3):597-603.

484. Hohler AD, Tsao JM, Katz DI, Dipiero TJ, Hehl CL, Leonard A, Allen V, Gardner M, Phenix H, Saint-Hilaire M, Ellis T. Effectiveness of an inpatient movement disorders program for patients with atypical parkinsonism. Parkinsons Dis. 2012;2012:871974.

485. Jankovic J, Gilden JL, Hiner BC, et al. Neurogenic orthostatic hypotension: a double-blind, placebo-controlled study with midodrine. Am J Med 1993;95:38-48.

486. Ten Harkel AD, Van Lieshout JJ, Wieling W. Treatment of ortho-static hypotension with sleeping in the head-up tilt position, alone and in combination with fludrocortisone. J Intern Med 1992;232139-145.

487. Schoffer KL, Henderson RD, O'Maley K, O'Sullivan JD. Nonpharmacological treatment, fludrocortisone, and domperidone for orthostatic hypotension in Parkinson's disease. Mov Disord 2007;22:1543-1549.

488. Brooks DJ, Redmond S, Mathias CJ, Bannister R, Symon L. The effect of orthostatic hypotension on cerebral blood flow and mid-dle cerebral artery velocity in autonomic failure, with observations on the action of ephedrine. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989;52 962-966.

489. Peyronnet B, Vurture G, Palma JA, et al. Mirabegron in patients with Parkinson disease and overactive bladder symptoms: a retrospective cohort. Parkinsonism Relat Disord 2018;57:22-26.

490. Gubbiotti M, Conte A, Di Stasi SM, Tambasco N, Giannantoni A. Feasibility of mirabegron in the treatment of overactive bladder in patients affected by Parkinson's disease: a pilot study. Ther Adv Neurol Disord 2019;12:1756286419843458.

491. Athanasiou S, Pitsouni E, Grigoriadis T, Zacharakis D, Salvatore S, Serati M. Mirabegron in female patients with overactive bladder syndrome: what's new? A systematic review and meta-analysis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2020;251:73-82.

492. Giannantoni A, Rossi A, Mearini E, Del Zingaro M, Porena M, Berardelli A. Botulinum toxin A for overactive bladder and detrusor muscle overactivity in patients with Parkinson's disease and multiple system atrophy. J Urol 2009;182 1453-1457.

493. Knuepfer S, Juenemann KP. Experience with botulinum toxin type A in the treatment of neurogenic detrusor overactivity in clinical practice. Ther Adv Urol 2014;6:34-42.

494. Papatsoris AG, Papapetropoulos S, Singer C, Deliveliotis C. Urinary and erectile dysfunction in multiple system atrophy (MSA). Neurourol Urodyn. 2008;27(1):22-7.

495. Moussa M, Papatsoris A, Chakra MA, Fares Y, Dellis A. Lower urinary tract dysfunction in common neurological diseases. Turk J Urol. 2020 Nov;46(Supp. 1):S70-S78.

496. Chou KL, Forman MS, Trojanowski JQ, Hurtig HI, Baltuch GH. Subthalamic nucleus deep brain stimulation in a patient with levodopa-responsive multiple system atrophy. Case report. J Neurosurg 2004;100 553-556.

497. Lezcano E, Gomez-Esteban JC, Zarranz JJ, et al. Parkinson's disease-like presentation of multiple system atrophy with poor response to STN stimulation: a clinicopathological case report. Mov Disord 2004;19 973-977.

498. Meissner WG, Laurencin C, Tranchant C, et al. Outcome of deep brain stimulation in slowly progressive multiple system atrophy: a clinico-pathological series and review of the literature. Parkinsonism Relat Disord 2016;24:69-75.

499. Arnold AC, Raj SR. Orthostatic Hypotension: A Practical Approach to Investigation and Management. Can J Cardiol. 2017 Dec; 33(12):1725-1728

500. Palma J.A., Kaufmann H. Treatment of autonomic dysfunction in Parkinson disease and other synucleinopathies. Mov Disord. 2018 Mar; 33(3):372-390

501. Gibbons CH, Schmidt P, Biaggioni I, Frazier-Mills C, Freeman R, Isaacson S, Karabin B, Kuritzky L, Lew M, Low P, Mehdirad A, Raj SR, Vernino S, Kaufmann H. The recommendations of a consensus panel for the screening, diagnosis, and treatment of neurogenic orthostatic hypotension and associated supine hypertension. J Neurol. 2017 Aug; 264(8):1567-1582

502. Bassani T, Bari V, Marchi A, Tassin S, Dalla Vecchia L, Canesi M, Barbic F, Furlan R, Porta A. Model-free causality analysis of cardiovascular variability detects the amelioration of autonomic control in Parkinson's disease patients undergoing mechanical stimulation. Physiol Meas. 2014 Jul; 35(7):1397-408.

503. Barbic F, Galli M, Dalla Vecchia L, Canesi M, Cimolin V, Porta A, Bari V, Cerri G, Dipaola F, Bassani T, Cozzolino D, Pezzoli G, Furlan R. Effects of mechanical stimulation of the feet on gait and cardiovascular autonomic control in Parkinson's disease. J Appl Physiol (1985). 2014 Mar 1; 116(5):495-503.

504. Lucetti, Claudio et al. Levodopa response in dementia with lewy bodies: A 1-year follow-up study. Parkinsonism & Related Disorders, Vol 16, Issue 8, 522-52

505. Molloy S, McKeith IG, O'Brien JT, Burn DJ. The role of levodopa in the management of dementia with Lewy bodies. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005;76(9):1200-1203.

506. Goldman J. G. et al. Effects of dopaminergic medications on psychosis and motor function in dementia with Lewy bodies//Movement disorders: official journal of the Movement Disorder Society. - 2008. - Т. 23. - N . 15. C. 2248-2250

507. Molloy, S., Minett, T., O'Brien, J.T., McKeith, IG. and Burn, D.J. (2009), Levodopa use and sleep in patients with dementia with Lewy bodies. Mov. Disord., 24: 609-612.

508. Fujishiro, H., Kasanuki, K. and Nakamura, S. (2013), L-dopa and mood fluctuation in DLB. Psychogeriatrics, 13: 250-253. doi:10.1111/psyg.12025

509. Molloy SA, Rowan EN, O'Brien JT, McKeith IG, Wesnes K, Burn DJ. Effect of levodopa on cognitive function in Parkinson's disease with and without dementia and dementia with Lewy bodies. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006;77(12):1323-1328.

510. Stinton C. et al. Pharmacological management of Lewy body dementia: a systematic review and meta-analysis//American Journal of Psychiatry. - 2015. - Т. 172. - N . 8. C. 731-742

511. Wang H, Yu J, Tang S, et al. Efficacy and safety of cholinesterase inhibitors and memantine in cognitive impairment in Parkinson's disease, Parkinson's disease dementia, and dementia with Lewy bodies: systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2015;86:135-143.

512. Meng YH, Wang PP, Song YX, Wang JH. Cholinesterase inhibitors and memantine for Parkinson's disease dementia and Lewy body dementia: A meta-analysis. Exp Ther Med. 2019;17(3):1611-1624.

513. Rolinski M, Fox C, Maidment I, McShane R. Cholinesterase inhibitors for dementia with Lewy bodies, Parkinson's disease dementia and cognitive impairment in Parkinson's disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 3.

514. Wild R, Pettit TACL, Burns A. Cholinesterase inhibitors for dementia with Lewy bodies. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 3.

515. Dou KX, Tan MS, Tan CC, et al. Comparative safety and effectiveness of cholinesterase inhibitors and memantine for Alzheimer's disease: a network meta-analysis of 41 randomized controlled trials. Alzheimers Res Ther. 2018; 10(1): 126.

516. Brennan L., Pantelyat A., Duda J.E. et al. Memantine and Cognition in Parkinson's Disease Dementia/Dementia With Lewy Bodies: A Meta-Analysis. Mov Disord Clin Pract. 2015;3(2): 161-167.

517. Fischer C., Bozanovic R., Atkins J., Rourke S. Treatment of Delusions in Dementia with Lewy Bodies - Response to Pharmacotherapy. Dement Geriatr Cogn Disord 2007;23:307-311.

518. Schneider L.S., Dagerman K.S., Insel P. Risk of Death With Atypical Antipsychotic Drug Treatment for Dementia: Meta-analysis of Randomized Placebo-Controlled Trials. JAMA. 2005;294(15):1934-1943.

519. Yunusa I., Alsumali A, Garba AE, Regestein QR, Eguale T. Assessment of Reported Comparative Effectiveness and Safety of Atypical Antipsychotics in the Treatment of Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia: A Network Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2019;2(3):e190828. Published 2019 Mar 1.

520. Ma Huia; Huang Yinglina; Cong Zhengtua, Wang, Yuana, Jiang, Wenhaid, Gao Shuhed, Zhun Ganga The Efficacy and Safety of Atypical Antipsychotics for the Treatment of Dementia: A Meta-Analysis of Randomized Placebo-Controlled Trials

521. Aarsland D., Perry R., Larsen J.P., McKeith I. G., et al. Neuroleptic Sensitivity in Parkinson's Disease and Parkinsonian Dementias. J Clin Psychiatry 2005;66(5):633-637

522. Akiko Kobayashi, Chiaki Kawanishi, Takehiko Matsumura, Daiji Kato, Ryoko Furukawa, Ikuko Kishida, Yoshio Hirayasu. Quetiapine-induced neuroleptic malignant syndrome in dementia with Lewy bodies: A case report. Progress in NeuroPsychopharmacology and Biological Psychiatry, Volume 30, Issue 6, 2006, Pages 1170-1172.

523. Piggott M. A. et al. Nigrostriatal dopaminergic activities in dementia with lewy bodies in relation to neuroleptic sensitivity: comparisons with parkinson's disease. Biological Psychiatry, Volume 44, Issue 8, 765-774

524. Sechi G., Agnetti V., Masuri R., Deiana A. G. et al. Risperidone, neuroleptic malignant syndrome and probable dementia with Lewy bodies, Progress in NeuroPsychopharmacology and Biological Psychiatry, Volume 24, Issue 6, 2000, Pages 1043-1051.

525. Hubert H. Fernandez, Martha E. Trieschmann, Monica A. Burke, and Joseph H. Friedman Quetiapine for Psychosis in Parkinson's Disease Versus Dementia With Lewy Bodies. J Clin Psychiatry 2002;63(6):513-515.

526. Kurlan R. et al. Quetiapine for agitation or psychosis in patients with dementia and parkinsonism//Neurology. - 2007. - Т. 68. - N. 17. C. 1356-1363.

527. Bhamra M, Rajkumar AP, Ffytche DH, et al. Successful management of persistent distressing neuropsychiatric symptoms by clozapine in a patient suffering from dementia with Lewy bodies. Case Reports 2018;2018:bcr-2018-224710.

528. Hitoshi Takahashi, Keizo Yoshida, Takio Sugita, Hisashi Higuchi, Tetsuo Shimizu, Quetiapine treatment of psychotic symptoms and aggressive behavior in patients with dementia with Lewy bodies: A case series, Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, Volume 27, Issue 3, 2003, Pages 549-553,

529. Andrius Baskys, MD, PhD. Lewy Body Dementia: The Litmus Test for Neuroleptic Sensitivity and Extrapyramidal Symptoms. J Clin Psychiatry 2004;65(suppl 11):16- 22

530. Shibao CA, Kaufmann H. Pharmacotherapy of Cardiovascular Autonomic Dysfunction in Parkinson Disease. CNS Drugs. 2017 Nov; 31(11):975-989

531. Taylor J.P, McKeith I.G. New evidence on the management of Lewy body dementia. Lancet Neurol. 2020;19(2): с.157-169

532. Comella CL, Nardine TM, Diederich NJ, Stebbins G.T. Sleep-related violence, injury, and REM sleep behavior disorder in Parkinson's disease. Neurology. 1998 Aug; 51(2):526-9.

533. Aurora RN, Zak RS, Maganti RK, Auerbach SH, Casey KR, Chowdhuri S, Karippot A, Ramar K, Kristo DA, Morgenthaler TI, Standards of Practice Committee., American Academy of Sleep Medicine. Best practice guide for the treatment of REM sleep behavior disorder (RBD). J Clin Sleep Med. 2010 Feb 15; 6(1):85-95.

534. Schenck CH, Montplaisir JY, Frauscher B et al. Rapid eye movement sleep behavior disorder: devising controlled active treatment studies for symptomatic and neuroprotective therapy--a consensus statement from the International Rapid Eye Movement Sleep Behavior Disorder Study Group. Sleep Med. 2013 Aug; 14(8):795-806.

535. Fantini ML, Gagnon JF, Filipini D, Montplaisir J. The effects of pramipexole in REM sleep behavior disorder. Neurology. 2003 Nov 25; 61(10):1418-20.

536. Ringman JM, Simmons J.H. Treatment of REM sleep behavior disorder with donepezil: a report of three cases. Neurology. 2000 Sep 26; 55(6):870-1.

537. Massironi G*, Galluzzi S, Frisoni G.B. Drug treatment of REM sleep behavior disorders in dementia with Lewy bodies. Int Psychogeriatr. 2003 Dec;15(4):377-83

538. Larsson V., Aarsland D., Ballard C., Minthon L. and Londos E. (2010), The effect of memantine on sleep behaviour in dementia with Lewy bodies and Parkinson's disease dementia. Int. J. Geriat. Psychiatry, 25: 1030-1038.

539. Chen H., Zhang S., Hernan M., et al. Weight loss in Parkinson's disease. Ann Neurol. 2003;53:676-9.

540. Uc E., Struck L., Rodnitzky R., et al. Predictors of weight loss in Parkinson's disease. Mov Disord. 2006;21:930-6.

541. Markus H., Cox M., Tomkins A. Raised resting energy expenditure in Parkinson's disease and its relationship to muscle rigidity. Clin Sci (Lond).1992;83:199-204

542. Barclay L., High-Fiber D. Low-Saturated-Fat Diet May Protect Against Parkinson's Disease. Am J Clin Nutr. 2007;86:1486-1494.;

543. Alcalay R. N., Gu Y., Mejia-Santana H., Cote L., Marder K. S., Scarmeas N. The association between Mediterranean diet adherence and Parkinson's disease. Movement Disorders. 2012;27:771-774.

544. Gao X., Cassidy A., Schwarzschild M.A. et al. Habitual intake of dietary flavonoids and risk of Parkinson's disease. Neurology. 2012; 78. (15): 1138-45.

545. Powers K., Smith-Weller T., G. M. Franklin, et al. Dietary fats, cholesterol and iron as risk factors for Parkinson's disease. Parkinsonism and Related Disorders 2009;15:47-52.

546. Anderson C, Checkoway H, Franklin GM, et al. Dietary factors in Parkinson's disease: the role of food groups and specific foods. Mov Disord. 1999; 14(1):21-7.

547. Barclay L., High-Fiber D. Low-Saturated-Fat Diet May Protect Against Parkinson's Disease. Am J Clin Nutr. 2007;86:1486-1494.

548. Logroscino G, Marder K, Cote L, et al. Dietary lipids and antioxidants in Parkinson's disease: a population-based, case-control study. Ann Neurol. 1996;39(1):89-94.

549. Hooper L, Abdelhamid A, Bunn D, Brown T, Summerbell CD, Skeaff CM. Effects of total fat intake on body weight. Cochrane Database Syst Rev. 2015; (8):CD011834.

550. Hooper L, Abdelhamid A, Bunn D, Brown T, Summerbell CD, Skeaff CM. Effects of total fat intake on body weight. Cochrane Database Syst Rev. 2015; (8):CD011834.

551. Fats and fatty acids in human nutrition: report of an expert consultation. FAO Food and Nutrition Paper 91. Rome: Food and Agriculture Organization of the United Nations; 2010;

552. Agim ZS, Cannon JR. Dietary factors in the etiology of Parkinson's disease. Biomed Res Int. 2015;2015:672838.

553. Wang A, Lin Y, Wu Y, et al. Macronutrients intake and risk of Parkinson's disease: A meta-analysis. Geriatr Gerontol Int. 2015;15(5):606-16

554. Costantini A, Fancellu R. An open-label pilot study with high-dose thiamine in Parkinson's disease. Neural Regen Res. 2016;11(3):406-7. [PMID:27127471];

555. Luong KV, Nguyen LT. The beneficial role of thiamine in Parkinson disease. CNS Neurosci Ther. 2013;19(7):461-8. [PMID:23462281];

556. Suzuki M, Yoshioka M, Hashimoto M, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of vitamin D supplementation in Parkinson disease. Am J Clin Nutr. 2013;97(5):1004-13.

557. Nutt J.G., Fellman J.H. Pharmacokinetics of levodopa. Clin. Neuropharmacol. 1984; 7: 35-49. Jankovic J. Levodopa strengths and weaknesses. Neurology. 2002; 58: 19-32.;

558. Pletscher A., DaPrada M. Pharmacotherapy of Parkinson's disease: research from 1960 to 1991. Acta. Neurol. Scand. Suppl. 1993;146: 26-31.;

559. Yahr M.D., Duvoisin R.C., Schear M.J., Barrett R.E., Hoehn M.M.: Treatment of parkinsonism with levodopa. Arch. Neurol. 1969; 21: 343-354.

560. Cereda E, Barichella M, Pezzoli G. Controlled-protein dietary regimens for Parkinson's disease. Nutr Neurosci. 2010 Feb;13(1):29-32. doi: 10.1179/147683010X12611460763760. PMID: 20132652

561. Schuurman PR, Bosch DA, Merkus MP, Speelman JD. Long-term follow-up of thalamic stimulation versus thalamotomy for tremor suppression. Mov Disord 2008;23:1146-1153.

562. Alomar S, King NK, Tam J, Bari AA, Hamani C, Lozano AM. Speech and language adverse effects after thalamotomy and deep brain stimulation in patients with movement disorders: A meta-analysis. Mov Disord. 2017 Jan;32(1):53-63. doi: 10.1002/mds.26924. PMID: 28124434.

563. Bond, Aaron E et al. "Safety and Efficacy of Focused Ultrasound Thalamotomy for Patients With Medication-Refractory, Tremor-Dominant Parkinson Disease: A Randomized Clinical Trial." JAMA neurology vol. 74,12 (2017): 1412-1418. doi:10.1001/jamaneurol.2017.3098

564. Esselink RA, de Bie RM, de Haan RJ, et al. Unilateral pallidotomy versus bilateral subthalamic nucleus stimulation in Parkinson's disease: one year follow-up of a randomised observer-blind multi centre trial. Acta Neurochir (Wien) 2006;148:1247-1255; discussion 1255.

565. Esselink RA, de Bie RM, de Haan RJ, et al. Long-term superiority of subthalamic nucleus stimulation over pallidotomy in Parkinson disease. Neurology 2009;73:151-153.

566. Vitek JL, Bakay RA, Freeman A, et al. Randomized trial of pallidotomy versus medical therapy for Parkinson's disease. Ann Neurol 2003;53:558-569

567. Odekerken VJ, Boel JA, Schmand ВА et al. GPi vs STN deep brain stimulation for Parkinson disease. Neurology. 2016;86(8):755-761.

568. Deep-Brain Stimulation for Parkinson's Disease Study. G Obeso JA, Olanow CW et al. Deep-brain stimulation of the subthalamic nucleus or the pars interna of the globus pallidus in Parkinson's disease. N Engl J Med. 2001;345(13):956-963.

569. Minguez-Castellanos A, Escamilla-Sevilla F, Katati MJ et al. Different patterns of medication change after subthalamic or pallidal stimulation for Parkinson's disease: target related effect or selection bias? J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005;76(1):34-39.

570. Evidente VG, Premkumar AP, Adler CH, Caviness JN, Driver-Dunckley E, Lyons МК. Medication dose reductions after pallidal versus subthalamic stimulation in patients with Parkinson's disease. Acta Neurol Scand. 2011; 124(3):211-214

571. Rodriguez-Oroz MC, Obeso JA, Lang AE et al. Bilateral deep brain stimulation in Parkinson's disease: a multicentre study with 4 years follow-up. Brain. 2005;128(10):2240-2249

572. Volkmann J, Allert N, Voges J, Weiss PH, Freund HJ, Sturm V. Safety and efficacy of pallidal or subthalamic nucleus stimulation in advanced PD. Neurology. 2001;56(4):548-551

573. Odekerken VJ, van Laar T, Staal MJ et al. Subthalamic nucleus versus globus pallidus bilateral deep brain stimulation for advanced Parkinson's disease (NSTAPS study): a randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2013;12(1):37-44

574. Weaver FM, Follett KA, Stern M et al. Randomized trial of deep brain stimulation for Parkinson disease: thirty-six-month outcomes. Neurology. 2012;79(1):55-65.

575. Krause M, Fogel W, Heck A et al. Deep brain stimulation for the treatment of Parkinson's disease: subthalamic nucleus versus globus pallidus internus. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2001;70(4):464-470.

576. Volkmann J, Albanese A, Kulisevsky J et al. Long-term effects of pallidal or subthalamic deep brain stimulation on quality of life in Parkinson's disease. Mov Disord. 2009;24(8):1154-1161.

577. Zhang J, Li J, Chen F, Liu X, Jiang C, Hu X, Ma L, Xu Z. STN versus GPi deep brain stimulation for dyskinesia improvement in advanced Parkinson's disease: A meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Neurol Neurosurg. 2021 Feb;201:106450. doi: 10.1016/j.clineuro.2020.106450. Epub 2020 Dec 31. PMID: 33421741.

578. Wang JW, Zhang YQ, Zhang XH, Wang YP, Li JP, Li YJ. Cognitive and Psychiatric Effects of STN versus GPi Deep Brain Stimulation in Parkinson's Disease: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. PLoS One. 2016 Jun 1;11(6):e0156721. doi: 10.1371/journal.pone.0156721. PMID: 27248139; PMCID: PMC4889151.

579. Peng L, Fu J, Ming Y, Zeng S, He H, Chen L. The long-term efficacy of STN vs GPi deep brain stimulation for Parkinson disease: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2018 Aug;97(35):e12153. doi: 10.1097/MD.0000000000012153. PMID: 30170458; PMCID: PMC6393030.

580. Parihar R, Alterman R, Papavassiliou E, Tarsy D, Shih LC. Comparison of VIM and STN DBS for Parkinsonian Resting and Postural/Action Tremor. Tremor Other Hyperkinet Mov (N Y). 2015;5:321. Published 2015 Jul 6. doi:10.7916/D81V5D35

581. Limousin P, Speelman JD, Gielen F, Janssens M. Multicentre European study of thalamic stimulation in parkinsonian and essential tremor. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999;66(3):289-296. doi:10.1136/jnnp.66.3.289

582. Charles, P. D., Van Blercom, N., Krack, P., Lee, S. L., Xie, J., Besson, G., et al. (2002). Predictors of effective bilateral subthalamic nucleus stimulation for PD. Neurology 59, 932-934. doi: 10.1212/wnl.59.6.932

583. Kim HY, Chang WS, Kang DW, Sohn YH, Lee MS, Chang JW. Factors related to outcomes of subthalamic deep brain stimulation in Parkinson's disease. J Korean Neurosurg Soc. 2013;54(2):118-124. doi:10.3340/jkns.2013.54.2.118

584. Welter, M. L., Houeto, J. L., Tezenas du Montcel, S., Mesnage, V., Bonnet, A. M., Pillon, B., et al. (2002). Clinical predictive factors of subthalamic stimulation in Parkinson's disease. Brain 125, 575-583. doi: 10.1093/brain/awf050

585. Piboolnurak, P., Lang, A. E., Lozano, A. M., Miyasaki, J. M., Saint-Cyr, J. A., Poon, Y.-Y. W., et al. (2007). Levodopa response in long-term bilateral subthalamic stimulation for Parkinson's disease. Mov. Disord. 22, 990-997. doi: 10.1002/mds.2148

586. Zaidel, A., Bergman, H., Ritov, Y., and Israel, Z. (2010). Levodopa and subthalamic deep brain stimulation responses are not congruent. Mov. Disord. 25, 2379-2386. doi: 10.1002/mds.23294

587. Lin Z, Zhang X, Wang L, Zhang Y, Zhou H, Sun Q, Sun B, Huang P, Li D. Revisiting the L-Dopa Response as a Predictor of Motor Outcomes After Deep Brain Stimulation in Parkinson's Disease. Front Hum Neurosci. 2021 Feb 4;15:604433. doi: 10.3389/fnhum.2021.604433. PMID: 33613209; PMCID: PMC7889513.

588. Kleiner-Fisman, G.; Herzog, J.; Fisman, D.N.; Tamma, F.; Lyons, K.E.; Pahwa, R.; Lang, A.E.; Deuschl, G. Subthalamic nucleus deep brain stimulation: Summary and meta-analysis of outcomes. Mov. Disord. 2006, 21 (Suppl. S14), S290-S304

589. Defer GL, Widner H, RM, P, Levivier M. Core assessment program for surgical interventional therapies in Parkinson's disease (CAPSIT-PD). Mov Disord 1999;14:572-584

590. Bronstein, J.M.; Tagliati, M.; Alterman, R.L.; Lozano, A.M.; Volkmann, J.; Stefani, A.; Horak, F.B.; Okun, M.S.; Foote, K.D.; Krack, P.; et al. Deep brain stimulation for Parkinson disease: An expert consensus and review of key issues. Arch. Neurol. 2011, 68, 165

591. Artusi CA, Lopiano L, Morgante F. Deep Brain Stimulation Selection Criteria for Parkinson's Disease: Time to Go beyond CAPSIT-PD. J Clin Med. 2020 Dec 4;9(12):3931. doi: 10.3390/jcm9123931. PMID: 33291579; PMCID: PMC7761824.

592. Saranza G, Lang AE. Levodopa challenge test: indications, protocol, and guide. J Neurol. 2020 Apr 24. doi: 10.1007/s00415-020-09810-7. Epub ahead of print. PMID: 32333167

593. Fabbri M, Coelho M, Guedes LC et al (2017) Response of nonmotor symptoms to levodopa in late-stage Parkinson's disease: results of a levodopa challenge test. Parkinsonism Relat Disord 39:37-43

594. Feng T, Li W, Lu L, Wang Y, Shi W, Zhang J, Wang Y, Chan P. Acute stepwise challenge test with levodopa in treated patients with parkinsonism. Parkinsonism Relat Disord. 2009 Jun;15(5):354-8. doi: 10.1016/j.parkreldis.2008.08.010. Epub 2008 Nov 14. PMID: 19010079.

595. Schuepbach WM, Rau J, Knudsen K, Volkmann J, Krack P, Timmermann L, TD, Hesekamp H, Navarro SM, Meier N, Falk D, Mehdorn M, Paschen S, Maarouf M, Barbe MT, Fink GR, Kupsch A, Gruber D, Schneider GH, Seigneuret E, Kistner A, Chaynes P, Ory-Magne F, Brefel Courbon C, Vesper J, Schnitzler A, Wojtecki L, Houeto JL, Bataille B, D, Damier P, Raoul S, Sixel-Doering F, Hellwig D, Gharabaghi A, R, Pinsker MO, Amtage F, JM, Witjas T, Thobois S, Mertens P, Kloss M, Hartmann A, Oertel WH, Post B, Speelman H, Agid Y, Schade-Brittinger C, Deuschl G; EARLYSTIM Study Group. Neurostimulation for Parkinson's disease with early motor complications. N Engl J Med. 2013 Feb 14;368(7):610-22. doi: 10.1056/NEJMoa1205158. PMID: 23406026.

596. DeLong MR, Huang KT, Gallis J, Lokhnygina Y, Parente B, Hickey P, Turner DA, Lad SP. Effect of advancing age on outcomes of deep brain stimulation for Parkinson disease. JAMA Neurol. 2014 Oct;71(10):1290-5. doi: 10.1001/jamaneurol.2014.1272. PMID: 25155481.

597. Mansouri A, Taslimi S, Badhiwala JH, Witiw CD, Nassiri F, Odekerken VJJ, De Bie RMA, Kalia SK, Hodaie M, Munhoz RP, Fasano A, Lozano AM. Deep brain stimulation for Parkinson's disease: meta-analysis of results of randomized trials at varying lengths of follow-up. J Neurosurg. 2018 Apr;128(4):1199-1213. doi: 10.3171/2016.11.JNS16715. Epub 2017 Jun 30. PMID: 28665252.

598. Rothlind JC, York MK, Carlson K, Luo P, Marks WJ Jr, Weaver FM, Stern M, Follett K, Reda D; CSP-468 Study Group. Neuropsychological changes following deep brain stimulation surgery for Parkinson's disease: comparisons of treatment at pallidal and subthalamic targets versus best medical therapy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015 Jun;86(6):622-9. doi: 10.1136/jnnp-2014-308119. Epub 2014 Sep 2. PMID: 25185211.

599. Deuschl G, Herzog J, Kleiner-Fisman G, Kubu C, Lozano AM, Lyons KE, Rodriguez-Oroz MC, Tamma F, AI, Vitek JL, Volkmann J, Voon V. Deep brain stimulation: postoperative issues. Mov Disord. 2006 Jun;21 Suppl 14:S219-37. doi: 10.1002/mds.20957. PMID: 16810719.

600. Volkmann J, Moro E, Pahwa R. Basic algorithms for the programming of deep brain stimulation in Parkinson's disease. Mov Disord 2006;21: S284-9

601. Volkmann J, Herzog J, Kopper F, Deuschl G. Introduction to the programming of deep brain stimulators. Mov Disord. 2002;17 Suppl 3:S181-7. doi: 10.1002/mds.10162. PMID: 11948775.

602. Deaths from Neurodegenerative Diseases in England, 2002 to 2008. National end of life care intelligence network. N 1, 2010

603. Gomes B, Calanzani N, Gysels M, Hall S, Higginson I. Heterogeneity and changes in preferences for dying at home: a systematic review. BMC Palliative Care. 2013; 12(7): 1-13. doi: 10.1186/1472-684X-12-7

604. Annette Hand, William K. Gray, Lloyd L. Oates, Megan Woolford, Anna Todd, Elizabeth Bale, Catherine Jones, Brian H. Wood, Richard W. Walker. Medication use in people with late stage Parkinson's disease and parkinsonism living at home and in institutional care in north-east England: A balance of symptoms and side-effects? Parkinsonism and Related Disorders 32 (2016) 120-123.doi: 10.1016/j.parkreldis.2016.09.001

605. Kluger BM, Miyasaki J, Katz M, Galifianakis N, Hall K, Pantilat S, Khan R, Friedman C, Cernik W, Goto Y, Long J, Fairclough D, Sillau S, Kutner JS. Comparison of Integrated Outpatient Palliative Care With Standard Care in Patients With Parkinson Disease and Related Disorders: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2020 May 1;77(5):551-560. doi: 10.1001/jamaneurol.2019.4992

606. Holford N, Nutt JG. Disease progression, drug action and Parkinson's disease: why time cannot be ignored. Eur J Clin Pharmacol. 2008 Feb; 64(2):20716. DOI: 10.1007/s00228-007-0427-9

607. Logemann J.A., Gensler G., Robbins J., et al. A randomized study of three interventions for aspiration of thin liquids in patients with dementia or Parkinson's disease. J Speech Lang Hear Res. 2008; 51(1):173-183.

608. Flynn E., Smith C.H., Walsh C.D., et al. Modifying the consistency of food and fluids for swallowing difficulties in dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2018;9(9):CD011077.

609. Newman R., Vilardell N., P., et al. Effect of Bolus Viscosity on the Safety and Efficacy of Swallowing and the Kinematics of the Swallow Response in Patients with Oropharyngeal Dysphagia: White Paper by the European Society for Swallowing Disorders (ESSD). Dysphagia. 2016;31(2):232-249.

610. El Sharkawi A., Ramig L., Logemann J.A., et al. Swallowing and voice effects of Lee Silverman Voice Treatment (LSVT): a pilot study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002;72(1):31-36.

611. Miles A., Jardine M., Johnston F., et al. Effect of Lee Silverman Voice Treatment (LSVT LOUD) on swallowing and cough in Parkinson's disease: A pilot study. J Neurol Sci. 2017; 383:180-187.

612. Pitts D., Bolser J., Rosenbek M. et al. Impact of expiratory muscle strength training on voluntary cough and swallow function in Parkinson disease. Chest. 2009; 135: 1301-1308.

613. van Hooren M.R., Baijens L.W., Voskuilen S., et al. Treatment effects for dysphagia in Parkinson's disease: a systematic review.Parkinsonism & related disorders. 2014; 20(8):800-807.

614. Warnecke I., Suttrup J.B., Schroder N., et al. Dziewas Levodopa responsiveness of dysphagia in advanced Parkinson's disease and reliability testing of the FEES-Levodopa-test Parkinsonism Relat. Disord. 2016; 28: 100-106

615. Lim A., Leow L., Huckabee M.L., et al. A pilot study of respiration and swallowing integration in Parkinson's disease: "on" and "off" levodopa. Dysphagia. 2008; 23:76-81.

616. Hunter P.C., Crameri J., Austin S., et al. Response of parkinsonian swallowing dysfunction to dopaminergic stimulation. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1997; 63: 579-583.

617. Hirano M., Isono C., Sakamoto H., et al. Rotigotine transdermal patch improves swallowing in dysphagic patients with Parkinson's disease. Dysphagia. 2015; 30: 452-456.

618. Yu H., Takahashi K., Bloom L., et al. Effect of Deep Brain Stimulation on Swallowing Function: A Systematic Review. Front Neurol. 2020; 11:547.

619. Kluger BM, Fox S, Timmons S, Katz M, Galifianakis NB, Subramanian I, Carter JH, Johnson MJ, Richfield EW, Bekelman D, Kutner JS, Miyasaki J. Palliative care and Parkinson's disease: Meeting summary and recommendations for clinical research. Parkinsonism Relat Disord. 2017 Apr;37:19-26. doi: 10.1016/j.parkreldis.2017.01.008. Epub 2017 Jan 11. PMID: 28108265.

620. Oliver D, Borasio GD, Caraceni A, de Visser M, Grisold W, Lorenzl S, Veronese S, Voltz R.A. Consensus review on the development of palliative care for patients with chronic and progressive neurological disease Eur J Neurol. 2016 Jan;23(1):30-8 doi: 10.1111/ene.12889. Epub 2015 Oct 1

621. The GSF Proactive Identification Guidance (PIG) 2016 vs6 The Gold Standards Framework Centre in End of Life Care. Accessed 1 December 2017.

622. Lugassy М. A palliative care approach to Parkinson's and other neurodegenerative diseases. National Hospice and Palliative Care Organization Palliative Care Resource Series. Copyright 2016 National Hospice and Palliative Care Organization

623. Lau F, Downing M, Lesperance M, et al. Using the Palliative Performance Scale to provide meaningful survival estimates. J Pain Symptom Manage 2009;38:134-44

624. Richfield EW, Jones EJ, Alty JE Palliative care for Parkinson's disease: a summary of the evidence and future directions. Palliat Med. 2013 Oct; 27(9):805-10, doi: 10.1177/0269216313495287

625. Anneser J., Arenz V., and G. Domenico Borasio. Neurological Symptoms in Palliative Care Patients. Front Neurol. 2018; 9: 275. doi: 10.3389/fneur.2018.00275

626. Colin W Campbell, Edward JS Jones, Jane Merrills, Hull Royal. Palliative and end-of-life care in advanced Parkinson's disease and multiple sclerosis. Clinical Medicine 2010, Vol 10, No 3: 290-2. DOI: 10.7861/clinmedicine. 10-3-290

627. Isabel Boersma, Janis Miyasaki, Jean Kutner, Benzi Kluger. Palliative care and neurology Time for a paradigm shift. Neurology. 2014 Aug 5;83(6):561-7. doi: 10.1212/WNL.0000000000000674

628. Bloem BR, Darweesh SKL, Meinders MJ. Palliative Programs for Persons With Parkinsonism-The Next Frontier. JAMA Neurol. 2020 May 1;77(5):548-550. doi: 10.1001/jamaneurol.2019.4697. PMID: 32040140

629. Klietz M, Tulke A, LH, Paracka L, Schrader C, Dressier DW, Wegner F. Impaired Quality of Life and Need for Palliative Care in a German Cohort of Advanced Parkinson's Disease Patients. Front Neurol. 2018 Mar 6;9:120. doi: 10.3389/fneur.2018.00120. PMID: 29559949; PMCID: PMC5845640.

630. Kluger BM, Shattuck J, Berk J, Sebring K, Jones W, Brunetti F, Fairmont I, Bowles DW, Sillau S, Bekelman DB. Defining Palliative Care Needs in Parkinson's Disease. Mov Disord Clin Pract. 2018 Nov 16;6(2):125-131. doi: 10.1002/mdc3.12702. PMID: 30838311; PMCID: PMC6384178.

631. Tarolli CG, Holloway RG. Palliative care and Parkinson's disease: outpatient needs and models of care over the disease trajectory. Ann Palliat Med. 2020 Feb;9(Suppl 1):S44-S51. doi: 10.21037/apm.2019.11.11. Epub 2019 Dec 13. PMID: 31865745.

632. Kwok JYY, Huang TW, Tretriluxana J, Auyeung M, Chau PH, Lin CC, Chan HYL. Symptom Burden and Unmet Support Needs of Patients With Parkinson's Disease: A Cross-Sectional Study in Asia-Pacific regions. J Am Med Dir Assoc. 2020 Oct 22:S1525-8610(20)30795-7. doi: 10.1016/j.jamda.2020.09.012. Epub ahead of print. PMID: 33268298.

633. Приказ Минздрава России N 345н, Минтруда России N 372н от 31.05.2019 "Об утверждении Положения об организации оказания паллиативной медицинской помощи, включая порядок взаимодействия медицинских организаций, организаций социального обслуживания и общественных объединений, иных некоммерческих организаций, осуществляющих свою деятельность в сфере охраны здоровья" Зарегистрировано в Минюсте России 26 июня 2019 г. N 55053

634. Порядок оказания медицинской помощи взрослому населению при заболеваниях нервной системы (утв. приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 15 ноября 2012 г. N 926н)

635. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 15 ноября 2012 г. N 931н "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи взрослому населению по профилю "нейрохирургия"

636. Приказ Департамента здравоохранения города Москвы от 28.08.2017 N 605 "Об организации оказания паллиативной медицинской помощи взрослому населению

637. Allen NE, Canning CG, Sherrington C, Lord SR, Latt MD, Close JC et al. The effects of an exercise program on fall risk factors in people with Parkinson's disease: a randomized controlled trial. Mov Disord 2010; 25(9):1217-1225.

638. Ashburn A, Fazakarley L, Ballinger C, Pickering R, McLellan LD, Fitton C. A randomised controlled trial of a home-based exercise programme to reduce the risk of falling among people with Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007; 78(7):678-684.

639. Bridgewater KJ, Sharpe M. Trunk muscle training and early parkinson's disease. Physiother Th Pract 1997; 13(2):139-153.

640. Caglar AT, Gurses HN, Mutluay FK, Kiziltan G. Effects of home exercises on motor performance in patients with Parkinson's disease. Clin Rehabil 2005; 19(8):870-877.

641. Chandler C, Plant R. A targeted physiotherapy service for people with Parkinson's disease from diagnosis to end stage: a pilot study. In: Percival R, Hobson P, editors. Parkinson's disease: Studies in psychological and social care. Leicester: BPS Books; 1999. 256-269.

642. Comella CL, Stebbins GT, Brown-Toms N, Goetz CG. Physical therapy and Parkinson's disease: a controlled clinical trial. Neurology 1994; 44(3 Pt 1):376-378.

643. Cruise KE, Bucks RS, Loftus AM, Newton RU, Pegoraro R, Thomas MG. Exercise and Parkinson's: benefits for cognition and quality of life. Acta Neurol Scand 2011; 123(1): 13-19.

644. Dibble LE, Hale TF, Marcus RL, Droge J, Gerber JP, LaStayo PC. High-intensity resistance training amplifies muscle hypertrophy and functional gains in persons with Parkinson's disease. Mov Disord 2006; 21(9):1444-1452.

645. Dibble LE, Hale TF, Marcus RL, Gerber JP, LaStayo PC. High intensity eccentric resistance training decreases bradykinesia and improves Quality Of Life in persons with Parkinson's disease: a preliminary study. Parkinsonism Relat Disord 2009; 15(10):752-757.

646. Ebersbach G, Ebersbach A, Edler D, Kaufhold O, Kusch M, Kupsch A et al. Comparing exercise in Parkinson's disease--the Berlin LSVT(R)BIG study. Mov Disord 2010; 25(12):1902-1908.

647. Ellis T, de Goede CJ, Feldman RG, Wolters EC, Kwakkel G, Wagenaar RC. Efficacy of a physical therapy program in patients with Parkinson's disease: A randomized controlled trial. Arch Phys Med Rehabil 2005; 86(4):626-632.

648. Fisher BE, Wu AD, Salem GJ, Song J, Lin CH, Yip J et al. The effect of exercise training in improving motor performance and corticomotor excitability in people with early Parkinson's disease. Arch Phys Med Rehabil 2008; 89(7):1221-1229.

649. Goodwin VA, Richards SH, Henley W, Ewings P, Taylor AH, Campbell JL. An exercise intervention to prevent falls in people with Parkinson's disease: a pragmatic randomised controlled trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011; 82(11): 1232-1238.

650. Hass CJ, Buckley TA, Pitsikoulis C, Barthelemy EJ. Progressive resistance training improves gait initiation in individuals with Parkinson's disease. Gait Posture 2012; 35(4):669-673.

651. Hirsch MA, Toole T, Maitland CG, Rider RA. The effects of balance training and high-intensity resistance training on persons with idiopathic Parkinson's disease. Arch Phys Med Rehabil 2003; 84(8): 1109-1117.

652. Klassen L, Dal Bello-Haas V, Sheppard M, Metcalfe A. Evaluating the benefits of group exercise and group exercise and education programs for individuals with Parkinson's disease. Physiotherapy 2007; 93 (Suppl. 1):S91.

653. Meek C, Sackley CM, Clarke C.E., Soundy AA, Winward C, Esser P et al. Long-term individual fitness enablement (LIFE) for Parkinson's disease:a feasibility study. Mov Disord 2010; 25 (Suppl 3):S713.

654. Reuter I, Mehnert S, Leone P, Kaps M, Oechsner M, Engelhardt M. Effects of a flexibility and relaxation programme, walking, and nordic walking on Parkinson's disease. J Aging Res 2011; 2011:232473.

655. Sage MD, Almeida QJ. Symptom and gait changes after sensory attention focused exercise vs aerobic training in Parkinson's disease. Mov Disord 2009.

656. Schenkman M, Cutson TM, Kuchibhatla M, Chandler J, Pieper CF, Ray L et al. Exercise to improve spinal flexibility and function for people with Parkinson's disease: a randomized, controlled trial. J Am Geriatr Soc 1998; 46(10):1207-1216.

657. Schenkman M, Hall DA, Baron AE, Schwartz RS, Mettler P, Kohrt WM. Exercise for people in early- or mid-stage Parkinson disease: a 16-month randomized controlled trial. Phys Ther 2012; 92(11): 1395-1410.

658. Schilling BK, Pfeiffer RF, LeDoux MS, Karlage RE, Bloomer RJ, Falvo MJ. Effects of moderate-volume, high-load lower-body resistance training on strength and function in persons with Parkinson's disease: a pilot study. Parkinsons Dis 2010; 2010:824734.

659. Stozek J, Rudzinska M, Longawa K, Szczudlik A. [The effect of the complex rehabilitation on posture and gait in Parkinson disease]. Neurol Neurochir Pol 2003; 37 Suppl 5:67-81.

660. Toole T, Hirsch MA, Forkink A, Lehman DA, Maitland CG. The effects of a balance and strength training program on equilibrium in Parkinsonism: A preliminary study. Neurorehabilitation 2000; 14(3): 165-174.

661. Winward C, Sackley C, Meek C, Izadi H, Barker K, Wade D et al. Weekly exercise does not improve fatigue levels in Parkinson's disease. Mov Disord 2012; 27(1): 143-146.

662. Yousefi B, Tadibi V, Khoei AF, Montazeri A. Exercise therapy, quality of life, and activities of daily living in patients with Parkinson disease: a small scale quasi-randomised trial. Trials 2009; 10:67.

663. Cakit BD, Saracoglu M, Genc H, Erdem HR, Inan L. The effects of incremental speed-dependent treadmill training on postural instability and fear of falling in Parkinson's disease. Clin Rehabil 2007; 21(8):698-705.

664. Canning CG, Allen NE, Dean CM, Goh L, Fung VS. Home-based treadmill training for individuals with Parkinson's disease: a randomized controlled pilot trial. Clin Rehabil 2012; 26(9):817-826.

665. Frazzitta G, Maestri R, Uccellini D, Bertotti G, Abelli P. Rehabilitation treatment of gait in patients with Parkinson's disease with freezing: A comparison between two physical therapy protocols using visual and auditory cues with or without treadmill training. Mov Disord 2009.

666. Kurtais Y, Kutlay S, Tur BS, Gok H, Akbostanci C. Does treadmill training improve lower-extremity tasks in Parkinson disease? A randomized controlled trial. Clin J Sport Med 2008; 18(3):289-291.

667. Miyai I, Fujimoto Y, Ueda Y, Yamamoto H, Nozaki S, Saito T et al. Treadmill training with body weight support: its effect on Parkinson's disease. Arch Phys Med Rehabil 2000; 81(7):849-852.

668. Miyai I, Fujimoto Y, Yamamoto H, Ueda Y, Saito T, Nozaki S et al. Long-term effect of body weight-supported treadmill training in Parkinson's disease: a randomized controlled trial. Arch Phys Med Rehabil 2002; 83(10):1370-1373.

669. Pohl M, Rockstroh G, Ruckriem S, Mrass G, Mehrholz J. Immediate effects of speed-dependent treadmill training on gait parameters in early Parkinson's disease. Arch Phys Med Rehabil 2003; 84(12):1760-1766.

670. Protas EJ, Mitchell K, Williams A, Qureshy H, Caroline K, Lai EC. Gait and step training to reduce falls in Parkinson's disease. Neurorehabilitation 2005; 20(3):183-190.

671. Yang YR, Lee YY, Cheng SJ, Wang RY. Downhill walking training in individuals with Parkinson's disease: a randomized controlled trial. Am J Phys Med Rehabil 2010; 89(9):706-714.

672. Morris ME. Movement disorders in people with Parkinson disease: a model for physical therapy. Phys Ther 2000; 80(6):578-597.

673. Behrman AL, Cauraugh JH, Light KE. Practice as an intervention to improve speeded motor performance and motor learning in Parkinson's disease. J Neurol Sci 2000; 174(2):127-136.

674. Farley BG, Koshland GF. Training BIG to move faster: the application of the speed-amplitude relation as a rehabilitation strategy for people with Parkinson's disease. Experimental Brain Research 2005; 167(3):462-467.

675. Jobges M, Heuschkel G, Pretzel C, Illhardt C, Renner C, Hummelsheim H. Repetitive training of compensatory steps: a therapeutic approach for postural instability in Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75(12):1682-1687.

676. Lewis GN, Byblow WD, Walt SE. Stride length regulation in Parkinson's disease: the use of extrinsic, visual cues. Brain 2000; 123 (Pt 10):2077-2090.

677. Nieuwboer A, Rochester L, Muncks L, Swinnen SP. Motor learning in Parkinson's disease: limitations and potential for rehabilitation. Parkinsonism Relat Disord 2009; 15 Suppl 3:S53-S58.

678. Platz T, Brown RG, Marsden CD. Training improves the speed of aimed movements in Parkinson's disease. Brain 1998; 121 (Pt 3):505-514.

679. Earhart GM, Williams AJ. Treadmill training for individuals with Parkinson disease. Phys Ther 2012; 92(7):893-897.

680. Mehrholz J, Friis R, Kugler J, Twork S, Storch A, Pohl M. Treadmill training for patients with Parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev 2010;(1):CD007830.

681. Duncan RP, Earhart GM. Randomized controlled trial of community-based dancing to modify disease progression in Parkinson disease. Neurorehabil Neural Repair 2012; 26(2):132-143.

682. Hackney ME, Kantorovich S, Levin R, Earhart GM. Effects of tango on functional mobility in Parkinson's disease: a preliminary study. J Neurol Phys Ther 2007; 31(4): 173-179.

683. Hackney ME, Earhart GM. Effects of dance on movement control in Parkinson's disease: a comparison of Argentine tango and American ballroom. J Rehabil Med 2009; 41(6):475-481.

684. Hackney ME, Earhart GM. Effects of dance on gait and balance in Parkinson's disease: a comparison of partnered and nonpartnered dance movement. Neurorehabil Neural Repair 2010; 24(4):384-392.

685. Mohr B, Muller V, Mattes R, Rosin R, Federmann B, Strehl U et al. Behavioral treatment of Parkinson's disease leads to improvement of motor skills and tremor reduction. Behav Ther 1996; 27:235-255.

686. Tomlinson CL, Patel S, Meek C, Herd CP, Clarke CE, Stowe R et al. Physiotherapy versus placebo or no intervention in Parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev 2013; 9:CD002817.

687. Volpe D, Signorini M, Marchetto A, Lynch T, Morris ME. A comparison of Irish set dancing and exercises for people with Parkinson's disease: a phase II feasibility study. BMC Geriatr 2013; 13:54.

688. Frazzitta G, Maestri R, Uccellini D, Bertotti G, Abelli P. Rehabilitation treatment of gait in patients with Parkinson's disease with freezing: A comparison between two physical therapy protocols using visual and auditory cues with or without treadmill training. Mov Disord 2009.

689. Hackney ME, Earhart GM. Tai Chi improves balance and mobility in people with Parkinson disease. Gait Posture 2008; 28(3):456-460.

690. Kurtais Y, Kutlay S, Tur BS, Gok H, Akbostanci C. Does treadmill training improve lower-extremity tasks in Parkinson disease? A randomized controlled trial. Clin J Sport Med 2008; 18(3):289-291.

691. Li F, Harmer P, Fitzgerald K, Eckstrom E, Stock R, Galver J et al. Tai chi and postural stability in patients with Parkinson's disease. N Engl J Med 2012; 366(6):511-519.

692. Miyai I, Fujimoto Y, Ueda Y, Yamamoto H, Nozaki S, Saito T et al. Treadmill training with body weight support: its effect on Parkinson's disease. Arch Phys Med Rehabil 2000; 81(7):849-852.

693. Miyai I, Fujimoto Y, Yamamoto H, Ueda Y, Saito T, Nozaki S et al. Long-term effect of body weight-supported treadmill training in Parkinson's disease: a randomized controlled trial. Arch Phys Med Rehabil 2002; 83(10):1370-1373.

694. Pohl M, Rockstroh G, Ruckriem S, Mrass G, Mehrholz J. Immediate effects of speed-dependent treadmill training on gait parameters in early Parkinson's disease. Arch Phys Med Rehabil 2003; 84(12):1760-1766.

695. Reuter I, Mehnert S, Leone P, Kaps M, Oechsner M, Engelhardt M. Effects of a flexibility and relaxation programme, walking, and nordic walking on Parkinson's disease. J Aging Res 2011; 2011:232473.

696. Shankar A, De Bruin N, Bonfield S, Derwent L, Eliasziw M, Hu B et al. Benefit of music therapy in patients with Parkinson's disease: a randomized controlled trial. Mov Disord 2008; 23((Suppl 1)):68.

697. Yang YR, Lee YY, Cheng SJ, Wang RY. Downhill walking training in individuals with Parkinson's disease: a randomized controlled trial. Am J Phys Med Rehabil 2010; 89(9):706-714.

698. Morris ME. Movement disorders in people with Parkinson disease: a model for physical therapy. Phys Ther 2000; 80(6):578-597.

699. Behrman AL, Cauraugh JH, Light KE. Practice as an intervention to improve speeded motor performance and motor learning in Parkinson's disease. J Neurol Sci 2000; 174(2):127-136.

700. Farley BG, Koshland GF. Training BIG to move faster: the application of the speed-amplitude relation as a rehabilitation strategy for people with Parkinson's disease. Experimental Brain Research 2005; 167(3):462-467.

701. Jobges M, Heuschkel G, Pretzel C, Illhardt C, Renner C, Hummelsheim H. Repetitive training of compensatory steps: a therapeutic approach for postural instability in Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75(12):1682-1687.

702. Lewis GN, Byblow WD, Walt SE. Stride length regulation in Parkinson's disease: the use of extrinsic, visual cues. Brain 2000; 123 (Pt 10):2077-2090.

703. Platz T, Brown RG, Marsden CD. Training improves the speed of aimed movements in Parkinson's disease. Brain 1998; 121 (Pt 3):505-514.

704. Van der Eijk M, Faber MJ, Al SS, Munneke M, Bloem BR. Moving towards patient-centered healthcare for patients with Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord 2011; 17(5):360-364.

705. Kamsma YPT, Brouwer WH, Lakke JPWF. Training of compensatory strategies for impaired gross motor skills in patients with Parkinson's disease. Physiother Th Pract 1995; 11:209-229.

706. Keus SH, Bloem BR, van Hilten JJ, Ashburn A, Munneke M. Effectiveness of physiotherapy in Parkinson's disease: the feasibility of a randomised controlled trial. Parkinsonism Relat Disord 2007; 13(2): 115-121.

707. Mohr B, Muller V, Mattes R, Rosin R, Federmann B, Strehl U et al. Behavioral treatment of Parkinson's disease leads to improvement of motor skills and tremor reduction. Behav Ther 1996; 27:235-255.

708. Morris ME, Iansek R, Kirkwood B. A randomized controlled trial of movement strategies compared with exercise for people with Parkinson's disease. Mov Disord 2009; 24(1):64-71.

709. Nieuwboer A, De Weerdt W, Dom R, Truyen M, Janssens L, Kamsma Y. The effect of a home physiotherapy program for persons with Parkinson's disease. J Rehabil Med 2001; 33(6):266-272.

710. Stozek J, Rudzinska M, Longawa K, Szczudlik A. [The effect of the complex rehabilitation on posture and gait in Parkinson disease]. Neurol Neurochir Pol 2003; 37 Suppl 5:67-81.

711. Morris ME. Movement disorders in people with Parkinson disease: a model for physical therapy. Phys Ther 2000; 80(6):578-597.

712. Reuter I, Mehnert S, Sammer G, Oechsner M, Engelhardt M. Efficacy of a multimodal cognitive rehabilitation including psychomotor and endurance training in Parkinson's disease. J Aging Res 2012; 2012:235765.

713. van Eijkeren, F. Nordic Walking Improves Mobility in Parkinson's Disease/F. van Eijkeren, R. Reijmers, M. Kleinveld [et al.]//Mov Disord. - 2008. - Vol. 23, N 15. - P. 2239-2243.

714. Atterbury, E. Balance training in individuals with Parkinson's disease: therapist- supervised vs. home-based exercise programme/E. Atterbury, E. K. Welman//Gait Posture. - 2017. - Vol.55. - P.138-144.

715. Rochester, L. Targeting dopasensitive and dopa-resistant gait dysfunction in Parkinson's disease: selective responses to internal and external cues/L. Rochester, K. Baker, A. Nieuwboer, A. D. Burn//Mov Disord. - 2011. - Vol.26. - P.430-435.

716. Hausdorff, J.M. Gait dynamics, fractals and falls: finding meaning in the stride-to- stride fluctuations of human walking/J.M. Hausdorff//Hum Mov Sci. - 2007. - Vol.26. - P.555-589.

717. Frazzitta, G. Rehabilitation treatment of gait in patients with Parkinson's disease with freezing: a comparison between two physical therapy protocols using visual and auditory cues with or without treadmill training/G. Frazzitta, R. Maestri, D. Uccellini [et al.]//Mov Disord. - 2009. - Vol.24. - P.1139-1143.

718. Donovan, S. Laserlight cues for gait freezing in Parkinson's disease: an open-label study/S. Donovan, C. Lim, N. Diaz [et al.]//Parkinsonism Relat Disord. - 2011. - Vol.17. - P. 240-245.

719. Reuter, I. Effects of a flexibility and relaxation programme, walking, and nordic walking on Parkinson's disease/I. Reuter, S. Mehnert, P. Leone [et al.]//J Aging Res. - 2011. - P. 1-18.

720. Kalf, H., de Swart, B., et al. Guidelines for Speech-Language Therapy in Parkinson's Disease Nijmegen (The Netherlands); Miami (U.S.A.): ParkinsonNet (The Netherlands); National Parkinson Foundation (U.S.A.), (2011), 1-137.

721. Deuschl, G, Herzog J, Kleiner-Fisman G, Kubu C, M. Lozano, E. Lyons, Maria C. Rodriguez-Oroz, Filippo Tamma, Alexander I. , Jerrold L. Vitek, Jens Volkmann J, Voon V. Deep brain stimulation: Postoperative issues//Mov Disord. 2006 Jun;21 Suppl 14:S219-37.

722. Приказ Минздрава России от 15.11.2012 N 926н "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи взрослому населению при заболеваниях нервной системы" (зарегистрирован в Минюсте России 23.01.2013 N 26692)

ГАРАНТ:

Нумерация пунктов приводится в соответствии с источником

733. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 28 сентября 2020 г. N 1029н "Об утверждении перечней медицинских показаний и противопоказаний для санаторно-курортного лечения" http://publication.pravo.gov.ru/Document/View/0001202010270044.

734. Trosch RM et al. Clozapine use in Parkinson's disease: a retrospective analysis of a large multicentered clinical experience//Movement disorders. - 1998. - T.13. - N 3. - C.377-382.

735. Катунина, Е.А. Применение препарата допа и ее производные в лечении болезни Паркинсона/Е.А. Катунина, Г.Н. Авакян, Ю.Н. Бездольный//Эффективная фармакотерапия. - 2010. - N 17. - С. 12-19.

736. Cutsforth JK, Low PA Neurogenic Orthostatic Hypotension in Parkinson Disease: A Primer Neurol Ther. 2019 Dec; 8(2): 307-324 doi: 10.1007/s40120-019-00152-9

737. Thorpy MJ. Sleep disorders in Parkinson's disease. Clin Cornerstone. 2004;6 Suppl 1A:S7-15. doi: 10.1016/s1098-3597(04)90013-0. PMID:15259535.

738. Нодель М.Р., Яхно Н.Н. Утомляемость при болезни Паркинсона. Неврологический Журнал. 2017;5:244-251.

739. Razmy A., Lang A.E., Shapiro C.M. Predictors of impaired daytime sleep and wakefulness in patients with parkinsons disease treated with ergot vs nonergot dopamine agonists. Arch. Neurol. 2004; 61: 97-102.

740. Metzer WS, Paige SR, Newton JE. Inefficacy of propranolol in attenuation of drug-induced parkinsonian tremor. Mov Disord. 1993;8(1):43-6. doi: 10.1002/mds.870080108. PMID: 8093548.

741. Levin OS, Chimagomedova ASh, Skripkina NA, Lyashenko EA, Babkina OV. Nonmotor Symptoms in Vascular and Other Secondary Parkinsonism. International review of neurobiology. 2017;134:1303-1334.

742. Карабань И.Н. Сосудистый паркинсонизм: возможность и/или объективная реальность//Междунар. неврол. журн.; МНЖ. 2016. N 3 (81). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/sosudistyy-parkinsonizm-vozmozhnost-i-ili-obektivnaya-realnost (дата обращения: 02.10.2021).

743. Юдина, В.В. Диагностика и лечение сосудистого паркинсонизма/В.В. Юдина, О.Н. Воскресенская, Г.К. Юдина//Саратовский научно-медицинский журнал. - 2010. - Т. 6. - N 1. C. 120-123.

744. Coon E.A., Ahlskog J.E. My Treatment Approach to Multiple System Atrophy//Mayo Clinic Proceedings. - Elsevier, 2021. - Т. 96. - N. 3. C. 708-719.

745. Coon E.A., Ahlskog J.E. My Treatment Approach to Multiple System Atrophy//Mayo Clinic Proceedings. - Elsevier, 2021. - Т. 96. - N. 3. C. 708-719

746. Rondot P., Ziegler M. Activity and acceptability of piribedil in Parkinson's disease: a multicentre study//Journal of neurology. - 1992. - Т. 239. - N. 1. C. S28-S34.

747. Pena E. et al. Antidepressants in Parkinson's disease. Recommendations by the movement disorder study group of the Neurological Association of Madrid//Neurologia (English Edition). - 2018. - Т. 33. - N. 6. C. 395-402.

748. Larsen J. P., Tandberg E. Sleep disorders in patients with Parkinson's disease//CNS drugs. - 2001. - Т. 15. - N. 4. C. 267-275.

749. Juncos J. L. et al. Quetiapine improves psychotic symptoms and cognition in Parkinson's disease//Movement Disorders. - 2004. - Т. 19. - N. 1. C. 29-35.

750. Mamikonyan E. et al. Rivastigmine for mild cognitive impairment in Parkinson disease: a placebo-controlled study//Movement Disorders. - 2015. - Т. 30. - N. 7. C. 912-918.

751. Nashatizadeh M.M, Lyons K.E., Pahwa R. A review of ropinirole prolonged release in Parkinson's disease//Clin Interv Aging. 2009; 4: 179-186.

752. Crosby N.J., Deane K.H., Clarke C.E. Beta-blocker therapy for tremor in Parkinson's disease//Cochrane Database Syst Rev. 2003;(1):CD003361.

753. Jost W.H. Use of Botulinum Neurotoxin in Parkinson's Disease: A Critical Appraisal//Toxins (Basel). 2021 Feb; 13(2): 87.

754. Batla A. et al. Treatment options for urogenital dysfunction in Parkinson's disease//Current treatment options in neurology. - 2016. - Т. 18. - N. 10. C. 1-13.

755. Ondo W. G. et al. Memantine for non-motor features of Parkinson's disease: a double-blind placebo controlled exploratory pilot trial//Parkinsonism & related disorders. - 2011. - Т. 17. - N. 3. C. 156-159.

756. Parkinson Study Group. Low-dose clozapine for the treatment of drug-induced psychosis in Parkinson's disease//New England Journal of Medicine. - 1999. - Т. 340. - N. 10. C. 757-763.

757. Merims D. et al. Rater-blinded, prospective comparison: quetiapine versus clozapine for Parkinson's disease psychosis//Clinical neuropharmacology. - 2006. - Т. 29. - N. 6. C. 331337.

758. Shvarts P. G. et al. Experience with application of trospium chloride in patients with neurogenic detrusor overactivity//Urologiia (Moscow, Russia: 1999). - 2009. - N. 5. C. 24-29.

759. Moro A. et al. Delusional misidentification syndrome and other unusual delusions in advanced Parkinson's disease//Parkinsonism & related disorders. - 2013. - Т. 19. - N. 8. C. 751-754.

760. Goldman J.G. Treatment of Dementia in Parkinson's Disease//Therapy of Movement Disorders. - Humana, Cham, 2019. C. 99-102.

761. Aiken C. B. et al. Pramipexole in psychiatry: a systematic review of the literature//Journal of Clinical Psychiatry. - 2007. - Т. 68. - N. 8. C. 1230-1236.

Откройте актуальную версию документа прямо сейчас

Получить бесплатный доступ

Если вы являетесь пользователем интернет-версии системы ГАРАНТ, вы можете открыть этот документ прямо сейчас или запросить по Горячей линии в системе.

Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Приложение Б. Алгоритмы действий врача

Приложение В. Информация для пациента

Приложение Г1-ГN. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведенные в клинических рекомендациях

Приложение Г1. Унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона международного общества расстройств движений (MDS UPDRS)

Часть 1. Немоторные аспекты повседневной жизни (nM-EDL)

Часть 1А: Сложные виды поведения (заполняется исследующим)

Часть II. Моторные аспекты повседневной жизни

Часть III. Исследование двигательных функций

Часть IV. Моторные осложнения

Приложение Г2. Краткая шкала оценки психического статуса

Приложение Г3. Монреальская шкала когнитивной оценки (МоСА)

Приложение Г4. Госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS)

Часть I

Часть II

ГАРАНТ:

ГАРАНТ:

ГАРАНТ:

ГАРАНТ:

Откройте актуальную версию документа прямо сейчас