Приложение А3.4. Параметры мониторинга пациентов с ГФФ, получающих ФЗТ лекарственным препаратом асфотаза альфа

Приложение А3.4

Параметры мониторинга пациентов с ГФФ, получающих ФЗТ лекарственным препаратом асфотаза альфа

Таблица 8. Контролируемые лабораторные показатели у пациентов с ГФФ [18]

Лабораторный показатель	Сроки выполнения	Примечания
Определение активности щелочной фосфатазы в крови	перинатальная/младенческая форма - при постановке диагноза, через 3, 6, 12 месяцев, далее каждые 6 месяцев; детская/взрослая форма - при постановке диагноза, через 2 недели, 3, 6 и 12 месяцев, далее ежегодно	важно для постановки диагноза необходимо учитывать контрольные диапазоны с поправкой на возраст и пол значительные отклонения требуют расширенного диагностического поиска полезно при оценке комплаенса образец анализа следует разбавить для получения точного показателя
Пиридоксаль-5-фосфат в крови	перинатальная/младенческая форма: при постановке диагноза, через 1, 3, 6 и 12 месяцев, далее ежегодно; детская/взрослая форма: при постановке, через 3 месяца, далее ежегодно	активная форма витамина В6 добавки, содержащие #пиридоксин**, могут повлиять на результат в связи с трудностями в тестировании из-за распада на фоне приема асфотазы альфа необходимо в пробирку добавлять ингибитор ЩФ, например, левамизол**
Фосфоэтаноламин (ФЭА) мочи (Исследование аминокислот и метаболитов в моче, Комплексное определение концентрации на аминокислоты Комплексное определение концентрации на аминокислоты методом высокой эффективной жидкостной хроматографии)	Перинатальная/младенческая форма: при постановке, 1, 3, 6 и 12 месяцев, далее ежегодно; Детская/взрослая форма: при постановке, через 3 месяца, далее ежегодно.	для подтверждения диагноза
Исследование уровня общего и ионизированного кальция в крови (Са)	Перинатальная/младенческая форма: при постановке, через 1, 3, 6 и 12 месяцев, далее ежегодно; при острой гиперкальциемии; Детская/взрослая форма: при постановке, через 3 месяца, далее ежегодно.	кальций сыворотки необходимо скорректировать с учетом уровня альбумина в крови исследование ионизированного кальция предпочтительнее (более стабилен) гиперкальциемия может быть очевидной при диагнозе гиперкальциемия может развиться на фоне терапии; вероятна необходимость дополнительного контроля на фоне терапии асфотазой альфа если состояние не улучшается, требуется более частая оценка показателя отклонения кальция редки у взрослых, однако могут находиться на верхней границе нормы
Исследование уровня паратиреоидного гормона (ПТГ)	При постановке и далее периодически, опираясь на метаболизм кальция индивидуально	для обнаружения изменений костного/минерального обмена связано с долгосрочным уровнем кальция в крови выполняется при обнаружении отклонений кальция
Исследование уровня 25-ОН витамина Д в крови	Перинатальная/младенческая форма: при постановке, через 1, 3, 6 и 12 месяцев и далее ежегодно после достижения нормального уровня Детская/взрослая форма: при постановке, через 3, 6 и 12 месяцев, далее ежегодно после достижения нормального уровня	для исключения иной причины недостаточности минерализации обеспечение необходимым добавлением препарата группы витамин D и его аналоги при лечении пациенты с подтвержденным дефицитом должны получать препарат из группы витамин D и его аналоги (а также комбинированных), а также регулярно контролироваться
Исследование уровня неорганического фосфора в крови	Перинатальная/младенческая форма: при постановке диагноза, через 1, 3, 6 и 12 месяцев, далее ежегодно. Детская/взрослая форма: при постановке диагноза, через 3 месяца, далее ежегодно	мониторирование уровня неорганического фосфора в крови (в клинических исследованиях первоначальные изменения уровня неорганического фосфора в крови были разными в ответ на лечение, у одних пациентов отмечалось повышение, у других - понижение, однако на фоне продолжительного лечения значения нормализовались. Некоторые случаи снижения фосфата совпали со снижением кальция в сыворотке в первые недели лечения, вероятно, в связи с повышением минерализации костей). рекомендовано более частое обследование, если пациент не отвечает на терапию
Скрининговые лабораторные исследования (общин (клинический) анализ крови развернутый, Исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, Определение активности аланинаминотрансферазы в крови, Определение активности аспартатаминотрансферазы в крови)	Перинатальная/младенческая форма: при постановке диагноза, через 3, 6, 9 и 12 месяцев, далее ежегодно. Внепланово при обострении состояния вплоть до нормализации Детская/взрослая форма: при постановке диагноза, через 6 месяцев, далее ежегодно.
Оценка функции ночек (Исследование уровня креатинина в крови, Исследование уровня мочевины в крови)	Перинатальная/младенческая форма: при постановке диагноза и далее каждые 3 месяца Внеплановый анализ при обострении состояния Детская/взрослая форма: при постановке диагноза, через 6 месяцев, далее ежегодно	креатинин, мочевина скорость клубочковой фильтрации (СКФ) взрослым отношение кальций/креатинин (Са/Cr) мочи (мониторинг нефрокальциноза)
Исследование уровня кальция в моче	Исследование обязательно при наличии гиперкальциемии и/или признаков нефрокальциноза

ГАРАНТ:

Нумерация таблицы приводится в соответствии с источником

Таблица 6. Рекомендации по наблюдению за пациентами с ГФФ перинатальной/младенческой формы, получающими терапию асфотазой альфа

Исследование	Частота выполнения	Примечания
Рентгенография пораженной части костного скелета (рентгенографии черепа, грудной клетки, длинных трубчатых костей верхних и нижних конечностей, включая кости кисти, коленный сустав, лучезапястный сустав и др. в зависимости от клинической ситуации)  1	При постановке диагноза, через 3, 6, и 12 месяцев, и далее ежегодно для запястий и каждые 2 года для колен, или по клиническим показаниям	важно для диагностики комплексное обследование скелета рентгенография обоих коленных суставов, лучезапястных суставов и грудной клетки необходимы для мониторинга терапии необходимо рассмотреть возможность корректировки дозы асфотазы альфа через 6 месяцев лечения при отсутствии улучшения или если не выявлены другие причины лекарственной неэффективности. согласно данным исследований частота проведения - каждые 3 месяца
Оценка респираторной функции	При постановке диагноза и далее по показаниям (с 5 лет)	важная оценка/консультация для данной группы пациентов обеспечение дыхательной функции: комнатный воздух, оксигенотсрапия, неинвазивная вентиляция легких. СРАР, BiPAP, искусственная вентиляция легких, трахеостомия. исследование сна перед выпиской и во время оценки дыхательной функции оценка легочной функции перед полетами - рассмотреть возможность имитации гипоксии на высоте.
Антропометрические исследования	При постановке диагноза, каждые 3 месяца до 4 лет, и далее каждые 6 месяцев	длина тела/рост, вес, окружность головы рутинно проводится при осмотре врачом-педиатром
Моторные навыки	При постановке диагноза, через 3, 6, 12 месяцев, и далее ежегодно.	оценивать изменения при плановых посещениях
Болевые ощущения	При постановке диагноза, ежемесячно в течения первых 6 месяцев, далее каждые 3 месяца	оценивать при каждом посещении врача
Безопасность асфотазы альфа	Возможные нежелательные явления терапии асфотазой альфа см. Приложение А3.2

------------------------------

Примечания:

¹_{- Рентгенография лучезапястного сустава (левого) в прямой проекции может быть использована для мониторирования состояния эпифизов и оценки костного возраста у детей с ГФФ до подросткового возраста и может проводиться ежегодно.}

_{Рентгенография костей скелета включает прямые проекции ступней (метатарзальные кости), большеберцовой и малоберцовой костей (включая головку бедра), грудную клетку, позвоночник (+ боковая проекция), череп (дно черепа, включая боковую проекцию).}

_{С ростом и закрытием эпифизов, рентгенографию проводят, в основном, характерных проблемных зон с индивидуальным подходом, что является более полезным, чем рентгенография всего скелета. Скрининговые исследования для оценки прогрессирования процесса или основных осложнений (кифосколиоз, хондрокальциноз, снижение минеральной плотности) или осложнений, характерных для разных возрастных периодов (например, краниосиностоз у детей, стрессовый перелом плюсневой кости у взрослых) должны проводиться в зависимости от возраста.}

------------------------------

Таблица 9. Рекомендации по мониторингу для пациентов детского возраста с 6 месяцев до 18 лет с ГФФ, получающих асфотазу альфа, по [18]

Исследование	Частота проведения	Примечания
Рентгенография пораженной части костного скелета (рентгенографии черепа, грудной клетки, длинных трубчатых костей верхних и нижних конечностей, включая кости кисти, коленный сустав, лучезапястный сустав и др. в зависимости от клинической ситуации)	При постановке диагноза, через 6 и 12 месяцев, и далее ежегодно для запястий и каждые 2 года для коленных суставов, или по клиническим показаниям	комплексное обследование костной системы при необходимости с двух сторон лучезапястные суставы/коленные суставы для мониторирования терапии использовать шкалы для оценки тяжести рахита
Проведение рентгеноденситометрии	на усмотрение врача, но не реже, чем каждые 2 года	для детей < 3 лет нет нормализованных значений, можно использовать абсолютные значения МПК для оценки изменений
Определение респираторной функции: функции внешнего дыхания (ФВД) (Исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков, при необходимости - Исследование дыхательных объемов с применением лекарственных препаратов)	При постановке диагноза и далее по показаниям	Врач-оториноларинголог требуется детям старше 5 лет при появлении первых симптомов при подозрении на обструкцию верхних дыхательных путей ФВД при подозрении на снижение дыхательной функции ежегодная оценка состояния у пациентов с бронхомаляцией и ларингомаляцией.
Зубы	при постановке диагноза, регулярный гигиенический уход	только после прорезывания зубов
Антропометрия	При постановке диагноза, каждые 3 месяца до 4 лет, далее каждые 6 месяцев.	длина/рост, вес, окружность головы рутинно проводится при осмотре врачом-педиатром
Оценка развития	при постановке диагноза	проводится врачом-педиатром/ врачом-терапевтом
Мобильная активность	При постановке диагноза, через 3 месяца и далее ежегодно	тест 6-минутной ходьбы (амбулаторно детям 5 лет) AIMS и GMFM возможны для применения детям младшего возраста по возможности оценка в сравнении видеозаписей
Походка	При постановке диагноза, через 6 месяцев и 12 месяцев, далее ежегодно	дополнительную оценку можно включить по результатам осмотра на 12 месяцев
Мышечная сила	При постановке диагноза, через 6 и 12 месяцев, затем ежегодно	динамометрия, оценка силы захвата и силы зажима
ЖКТ	При постановке диагноза, через 6 и 12 месяцев, далее ежегодно	мониторирование случаев ГЭР и аспирации (повторные поперхивания, пневмонии)
Питание	При постановке диагноза и далее ежегодно	оценка нутритивного статуса, включая уровень кальция/ ионизированного кальция в крови, витамины
Безопасность асфотазы альфа	Возможные нежелательные явления терапии асфотазой альфа см. Приложение А3.2

Таблица 10. Рекомендации по мониторингу для взрослых пациентов (с 18 лет) с ГФФ, получающих асфотазу альфа, по [18]

Исследование	Частота проведения	Примечания
Рентгенография пораженной части костного скелета (рентгенографии черепа, грудной клетки, длинных трубчатых костей верхних и нижних конечностей, включая кости кисти, коленный сустав, лучезапястный сустав и др. в зависимости от клинической ситуации)  1	При постановке диагноза и через 1 год, по показаниям	комплексное обследование скелетной системы по показаниям интерпретация проводится врачом-рентгенологом (специалистом по скелетным дисплазиям) выявление псевдопереломов 1 и патологических переломов 2
Проведение рентгеноденситометрии	На усмотрение врача, не реже 1 раза в 5 лет	первоначальная оценка рисков переломов независимо от ГФФ значения МПК абсолютной необходимы для мониторирования изменений в динамике
Магнитно-резонансная томография костной ткани (одна область)/ Магнитно-резонансная томография суставов (один сустав)/Магнитно-резонансная томография суставов (один сустав) с контрастированием	по показаниям	раннее выявление стрессовых, патологических переломов 1 и отека костного мозга мониторинг состояния суставов
Биопсия кости	При постановке диагноза и при плановом ведении на фоне терапии, если на необходимость указывают маркеры метаболизма костной ткани, на усмотрение врача	особенно среди пациентов с дополнительными факторами риска возможен риск перелома на месте биопсии необходимы сбор, обработка и анализ специалистами, опытными в отношении работы с метаболическими нарушениями костей
Зубы	при постановке диагноза и далее профилактические стоматологические осмотры	сообщить врачу-стоматологу/ врачу-стоматологу детскому если есть прогрессирующие изменения зубов) или начата терапия асфотазой альфа
Мобильная активность	При постановке диагноза, через 3, 6, 12 месяцев, далее ежегодно	не совмещать с проведением биопсии костей, что может нарушить подвижность тест 6-минутной ходьбы
Мышечная сила	При постановке диагноза, через 3, 6, 12 месяцев, и далее ежегодно	динамометрия
Походка	При постановке диагноза, через 3, 6, 12 месяцев, далее ежегодно	при возможности - использовать видеозаписи с походкой или наблюдательный анализ походки
Оценка боли	При постановке диагноза, через 3, 6, 12 месяцев, далее ежегодно
ЖКТ	по показаниям	по современным данным показано, что у пациентов ГФФ могут отмечаться функциональные нарушения ЖКТ или проблемы с приемом пищи вероятна необходимость консультации врача-гастроэнтеролога
Питание	При постановке диагноза и по показаниям	нет необходимости для всех
Безопасность асфотазы альфа	Возможные нежелательные явления терапии асфотазой альфа см. Приложение А3.2

------------------------------

Примечания:

¹_{- Псевдопереломы - разновидность патологических переломов, которые на рентгенограмме проявляются в виде узких рентгенонегативных полос, состоящих из плохо минерализованного избыточного остеоида в корковом веществе кости.}

²_{- Патологические переломы происходят в измененных костях на фоне нормальной нагрузки.}

------------------------------