Приказ Министерства здравоохранения Республики Мордовия от 14 марта 2024 г. N 451 "О совершенствовании оказания медицинской помощи детям с пропионовой ацидемией/ацидурией на территории Республики Мордовия"

В целях дальнейшего совершенствования организации медицинской помощи детям с пропионовой ацидемией/ацидурией в системе здравоохранения Республики Мордовия, приказываю:

1. Утвердить прилагаемые:

протокол объявления диагноза и алгоритм действий медицинских работников при подозрении на диагноз пропионовая ацидемия/ацидурия;

протокол объявления диагноза и алгоритм действий медицинских работников при подтверждении диагноза пропионовая ацидемия/ацидурия (далее - Протоколы объявления диагноза);

алгоритм установления диагноза пропионовая ацидемия/ацидурия и дальнейшего ведения пациента с диагнозом пропионовая ацидемия/ацидурия;

критерии оценки качества специализированной медицинской помощи пациентам при пропионовой ацидемии/ацидурии;

перечень и кратность проведения лабораторных и инструментальных исследований, консультаций врачей-специалистов, осуществляемых при динамическом наблюдении пациентов с пропионовой ацидемией/ацидурией;

памятку для родителей при рождении ребенка с пропионовой ацидемией/ацидурией;

экстренную памятку для пациента (его родителей) с диагнозом пропионовая ацидемия/ацидурия.

2. Руководителям медицинских организаций, подведомственных Министерству здравоохранения Республики Мордовия:

1) обеспечить выполнение медицинскими работниками Протоколов объявления диагноза, утвержденных пунктом 1 настоящего приказа;

2) осуществлять контроль за исполнением медицинскими работниками подведомственных учреждений алгоритма установления диагноза пропионовая ацидемия/ацидурия и дальнейшего ведения пациента с диагнозом пропионовая ацидемия/ацидурия, перечня и кратности проведения лабораторных и инструментальных исследований, консультаций врачей-специалистов, осуществляемых при динамическом наблюдении пациентов с пропионовой ацидемией/ацидурией, утвержденных пунктом 1 настоящего приказа;

3) осуществлять контроль качества оказания медицинской помощи пациентам с пропионовой ацидемией/ацидурией в соответствии с критериями оценки качества специализированной медицинской помощи пациентам при пропионовой ацидемии/ацидурии, утвержденными пунктом 1 настоящего приказа;

4) обеспечить направление детей с подозрением/подтверждением диагноза пропионовая ацидемия/ацидурия на консультацию к врачу-генетику медико-генетической консультации (далее - МГК) перинатального центра ГБУЗ Республики Мордовия "Мордовская республиканская центральная клиническая больница" (далее - ГБУЗ Республики Мордовия "МРЦКБ");

5) обеспечить направление ребенка-инвалида с пропионовой ацидемией/ацидурией как относящегося к целевой группе получателей услуг ранней помощи в соответствии с приказом Министерства здравоохранения Республики Мордовия от 07.08.2018 N 956 "О мерах по организации оказания ранней помощи детям, относящимся к целевой группе получателей услуг ранней помощи, и их семьям в медицинских организациях Республики Мордовия, подведомственных Министерству здравоохранения Республики Мордовия", в Службу ранней помощи Министерства социальной защиты, труда и занятости населения Республики Мордовия не позднее 5 дней с момента выявления такого ребенка (адрес: г. Саранск, ул. Титова, дом. 133, 1 этаж, тел. 39-31-35);

6) обеспечить обследование детей с пропионовой ацидемией/ацидурией в соответствии с перечнем и кратностью проведения лабораторных и инструментальных исследований, консультаций врачей-специалистов, осуществляемых при динамическом наблюдении пациентов с пропионовой ацидемией/ацидурией, утвержденными пунктом 1 настоящего приказа;

7) направлять детей с диагнозом пропионовая ацидемия/ацидурия на проведение медико-социальной экспертизы в порядке, установленном Правительством Российской Федерации.

3. Главному врачу ГБУЗ Республики Мордовия "Мордовская республиканская центральная клиническая больница" С.В. Ладяеву:

1) осуществлять контроль исполнения Протоколов объявления диагноза врачами-генетиками МГК;

2) обеспечить очное консультирование врачом-генетиком детей с подозрением/подтверждением диагноза пропионовая ацидемия/ацидурия;

3) обеспечить проведение врачом-генетиком телемедицинских консультаций детям с подозрением/подтверждением диагноза пропионовая ацидемия/ацидурия по запросу медицинских организаций Республики Мордовия;

4) обеспечить проведение врачом-генетиком медико-генетического консультирования семей, имеющих детей с пропионовой ацидемией/ацидурией;

5) оказывать методическую помощь медицинским работникам медицинских организаций, подведомственных Министерству здравоохранения Республики Мордовия, по внедрению Протоколов объявления диагноза и дальнейшему наблюдению детей с пропионовой ацидемией/ацидурией.

Министр

О.В. Маркин

Утвержден
приказом
Министерства здравоохранения
Республики Мордовия
от 14.03.2024 г. N 451

Протокол
объявления диагноза и алгоритм действий медицинских работников при подозрении на диагноз пропионовая ацидемия/ацидурия

Необходимо	Запрещается
1. Позвонить по указанному в бланке направления на расширенный неонатальный скрининг (РНС) телефону матери ребенка, уточнить ее ФИО. Представиться: ФИО медицинского работника, занимаемая должность. 2. Озвучить цель информирования: получен результат исследования в рамках расширенного неонатального скрининга, не соответствующий нормальным показателям. Озвучить предполагаемый диагноз - пропионовая ацидемия/ацидурия, методы исследования, которые будут использованы для его подтверждения. Использовать точную, понятную собеседнику лексику, пояснять специальные термины общедоступными словами. 3. Объяснить родителям, что диагноз заболевания наследственная тирозинемия 1 типа не установлен, успокоить родителей. 4. Выяснить статус ребенка: есть ли жалобы матери на срыгивания/рвоту, отказ от еды; задержку физического развития; задержку моторного развития; вялость, сонливость; угнетение сознания; тремор; судороги.	1. Сообщать информацию третьим лицам. 2. Излагать субъективное видение перспектив здоровья и жизни ребенка в случае установления диагноза. 3. Рекомендовать родителям найти информацию в интернете
5. Пригласить ребенка с родителями (законными представителями) в МГК ГБУЗ Республики Мордовия "МРЦКБ" для забора образцов крови и других биологических материалов для проведения подтверждающей диагностики. 6. Сообщить подробный адрес МГК ГБУЗ Республики Мордовия "МРЦКБ": г. Саранск, ул. Победы, д.18 и контактный телефон регистратуры 72-05-27. 7. Выяснить у родителей ребенка наличие возможности приехать на своем транспорте. 8. При отсутствии возможности приехать на своем транспорте предложить организовать доставку ребенка с родителями (законными представителями) на транспорте медицинской организации, где наблюдается ребенок
9. Созвониться с районным педиатром (ответственным лицом за проведение мероприятий расширенного неонатального скрининга, главным врачом), решить вопрос о транспортировке ребенка или биологического материала для проведения подтверждающей диагностики
При явке ребенка в МГК ГБУЗ Республики Мордовия "МРЦКБ": 10. Беседа проводится без участия посторонних лиц. По желанию родителей или иных законных представителей ребенка могут присутствовать иные лица, психолог кризисного центра ГБУЗ Республики Мордовия "МРЦКБ". 11. Представиться: ФИО медицинского работника, занимаемая должность. 12. Озвучить цель информирования: получен результат исследования в рамках расширенного неонатального скрининга, не соответствующий нормальным показателям. Вручить родителям (законным представителям) результат расширенного неонатального скрининга. 13. Озвучить предполагаемый диагноз - пропионовая ацидемия/ацидурия 14. Объяснить родителям, что диагноз пропионовая ацидемия/ацидурия не установлен, успокоить родителей. 15. Выяснить статус ребенка: есть ли жалобы матери на срыгивания/рвоту, отказ от еды; задержку физического развития; задержку моторного развития; вялость, сонливость; угнетение сознания; тремор; судороги.16. Провести осмотр ребенка, взвешивание. 17. Заполнить форму информированного добровольного согласия на проведение ретеста и/или подтверждающей диагностики в рамках скринингового исследования на врожденные и (или) наследственные заболевания. Заполненное информированное добровольное согласие хранится в медицинской организации, осуществляющей взятие биоматериала. 18. Произвести забор биоматериала. 19. Родителям ребенка предоставляется информация, что подтверждающая диагностика проводится в условиях ФГБНУ "МГНЦ им. Н.П. Бочкова". 20. Предоставляется контактный телефон для связи. Сообщается о сроке установления диагноза - до 10 дней. 21. При получении МГК ГБУЗ Республики Мордовия "МРЦКБ" результатов подтверждающей диагностики информация доводится до родителей по телефону
22. В случае наличия медицинских показаний врач-генетик сообщает родителям (законным представителям) ребенка информацию о необходимости немедленной госпитализации ребенка, еще до получения результатов подтверждающей диагностики. Необходимо объяснить родителям важность госпитализации, при наличии угрозы жизни ребенка. 23. Новорожденному до получения результатов подтверждающей диагностики назначается терапия в соответствии с клиническими рекомендациями

Утвержден
приказом
Министерства здравоохранения
Республики Мордовия
от 14.03.2024 г. N 451

Протокол
объявления диагноза и алгоритм действий медицинских работников при подтверждении диагноза пропионовая ацидемия/ацидурия

Необходимо

Запрещается

1. Пригласить ребенка с родителями (законными представителями) в МГК ГБУЗ Республики Мордовия "МРЦКБ" на прием врача-генетика, согласовав с родителями или иными законными представителями ребенка дату, время и место проведения беседы. Уведомить о возможности участия в беседе иных лиц по их желанию. 2. МГК ГБУЗ Республики Мордовия "МРЦКБ" обеспечивает возможность присутствия психолога или психотерапевта, которые принимают участие в беседе с согласия родителей или иных законных представителей ребенка. 3. Диагноз сообщается врачом-генетиком или консилиумом врачей, состоящим из нескольких специалистов. - выразить сочувствие в связи с выявлением наследственного заболевания; - использовать точную, понятную собеседнику лексику, пояснять специальные термины общедоступными словами; - по ходу беседы уточнять у родителей наличие дополнительных вопросов, а также необходимость повторного разъяснения предоставленной информации; - предоставить время для выражения эмоций; - продолжить беседу, удостоверившись в готовности родителей воспринимать информацию дальше; - подробно отвечать на все вопросы родителей и сопровождающих их лиц. 4. Врач-генетик (лечащий врач в случае нахождения ребенка на госпитализации): - сообщает диагноз, возможные причины его возникновения, симптомы, влияние на жизнедеятельность ребенка, прогноз развития заболевания, возможность медицинской реабилитации, - проводит медико-генетическое консультирование семьи: тип наследования заболевания, вероятность повторения, необходимость обследования родителей. - предоставляет информацию о возможности и порядке получения медицинской, психологической помощи, мер социальной поддержки, в том числе предоставляемые социально-ориентированными некоммерческими организациями, включая родительские ассоциации и общественные организации. 5. В случае неготовности родителей ребенка (или законных представителей) воспринимать информацию, дать им время, назначить следующий прием по согласованию с ними. 6. Вручить родителям (законным представителям) памятки

1. Препятствовать присутствию иных лиц на беседе по желанию родителей ребенка или его законных представителей. 2. Использовать в беседе термины и формулировки, непонятные для родителей. 3. Не отвечать на поставленные вопросы. 4. Излагать субъективное видение перспектив жизни и здоровья ребенка 5. Отказывать в проведении повторной беседы и ответе на неясные для родителей вопросы

Утвержден
приказом
Министерства здравоохранения
Республики Мордовия
от 14.03.2024 г. N 451

Алгоритм
установления диагноза пропионовая ацидемия/ацидурия и дальнейшего ведения пациента с диагнозом пропионовая ацидемия/ацидурия

1. Осуществляется сбор анамнеза заболевания и жизни пациента. Обращается внимание на отягощенный семейный анамнез (наличие в семье больного с пропионовой ацидемией/ацидурией (далее - ПА), случаев внезапной смерти детей в раннем возрасте), внезапное ухудшение состояния на фоне полного здоровья или ОРВИ, нарушения вскармливания; частые срыгивания/рвоту; угнетение сознания; вялость, слабость, сонливость; судороги; беспокойное поведение, плаксивость; повышенное потоотделение; мышечную гипотонию/мышечный гипертонус; непроизвольные/насильственные движения.

Начало заболевания в детском возрасте может быть связано со следующими факторами: употребление большого количества белковой пищи, длительное голодание, неоправданные ограничения в диете, низкая калорийность пищевого рациона, интеркуррентные респираторные или желудочно-кишечные инфекционные заболевания; физическая или психоэмоциональная нагрузка.

2. Проводится осмотр и физикальное обследование пациента.

При осмотре необходимо обратить внимание на следующие основные клинические проявления:

2.1. В неонатальном периоде - срыгивания/рвота, отказ от еды; задержка физического развития; задержка моторного развития; вялость, сонливость; угнетение сознания; мышечная гипотония/мышечный гипертонус; пирамидные нарушения (повышение сухожильных рефлексов); тремор; судороги.

2.2. В первые годы жизни ребенка - эпизодически возникающая рвота; задержка психомоторного и психоречевого развития; изменение мышечного тонуса (мышечная гипотония/мышечный гипертонус); периодическая атаксия, тремор; судороги; инсультоподобные состояния, кардиомиопатия, нарушения ритма сердца; острый панкреатит.

3. Осуществляется интерпретация результатов осмотра, лабораторных и инструментальных исследований пациента (при наличии).

Учитывают следующие исследования:

3.1. Лабораторные исследования:

3.1.1. результаты расширенного неонатального скрининга, который проводится всем новорожденным. Взятие образцов крови осуществляется в соответствии с приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 21 апреля 2022 г. N 274н "Об утверждении порядка оказания медицинской помощи пациентам с врожденными и (или) наследственными заболеваниями" и приказом Министерства здравоохранения Республики Мордовия от 23 ноября 2022 г. N 2188 "Об организации оказания медицинской помощи детям с врожденными и (или) наследственными заболеваниями в Республике Мордовия" (в ред. от 21 ноября 2023 года N 2058);

3.1.2. пациентам с клиническими признаками ПА проведение количественного определения уровня аминокислот в крови (Комплексное определение концентрации аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии) с целью подтверждения диагноза ПА биохимическими методами и дифференциальной диагностики с другими наследственными нарушениями обмена веществ. При ПА наблюдается повышение концентрации пропионилкарнитина (СЗ), низкое содержание свободного карнитина (СО), повышение соотношения СЗ/СО и СЗ/С2. Уровень лейцина, изолейцина, валина, метионина в крови у пациентов может находиться в пределах нормы, что не позволяет на основании анализа аминокислот подтвердить или исключить заболевание. У многих пациентов повышен уровень глицина. Однако это не является специфичным и наблюдается при других наследственных нарушениях обмена веществ;

3.1.3. пациентам с клиническими признаками ПА проведение комплексного определения содержания органических кислот в моче (Комплекс исследований для диагностики органических ацидурий) с целью подтверждения диагноза ПА биохимическими методами и дифференциальной диагностики с другими наследственными нарушениями обмена веществ. Характерным для ПА является повышение концентрации 3- гидроксипропионовой, метиллимонной, 3-гидрокси-п-валериановой кислот, тиглилглицина. Также могут быть повышены 2-метил-З-оксовалериановая кислота, З-гидрокси-2-метилмасляная кислота, 2-метил-З-оксомасляная кислота. Концентрация метилмалоновой кислоты в норме, что позволяет проводить дифференциальную диагностику с метилмалоновой ацидурией;

3.1.4. пациентам с выявленными биохимическими изменениями, характерными для ПА, для подтверждения диагноза проведение молекулярно-генетического исследования с целью выявления мутаций в генах РССА, РССВ (Комплекс исследовании для диагностики органических ацидурий) с целью молекулярно-генетического подтверждения диагноза ПА. В большинстве случаев выявляют биаллельные патогенные варианты в генах РССА, РССВ, что является основанием для молекулярно-генетического подтверждения диагноза. Однако, если обнаружен только один патогенный аллель или изменений в данных генах не выявлено, диагноз не может быть исключен, если присутствуют клинические и биохимические данные, указывающие на ПА. Изменения в генах могут представлять крупные перестройки, мутации сайта-стайсинга, которые сложно выявить с применением стандартных методов молекулярно-генетического анализа;

3.1.5. исследование общего (клинического) анализа крови развернутого с целью выявления нейтропении, тромбоцитопении, панцитопении, анемии. Проводится при первичной диагностике и в динамическом наблюдении, особенно у пациентов с нарушенной почечной функцией;

3.1.6. пациентам с клиническими признаками ПА при подозрении на развитие метаболического криза проведение оценки уровня рН крови, кетоновых тел с целью своевременной коррекции терапии. Лабораторными предвестниками развития метаболического криза являются тенденция к метаболическому ацидозу с дефицитом оснований, уменьшение содержания свободного карнитина, повышение уровня пропионилкарнитина в крови, почечной экскреции органических кислот.

3.1.7. пациентам с клиническими признаками ПА и при подозрении на метаболический ацидоз проведение исследования уровня аммиака, лактата в крови (Исследование уровня молочной кислоты в крови), исследования уровня мочевины, исследования уровня глюкозы крови с целью диагностики и своевременной коррекции терапии.

3.2. Инструментальные исследования:

3.2.1. проведение компьютерной томографии головного мозга и/или магнитно-резонансной томографии головного мозга с целью оценки состояния головного мозга, дифференциальной диагностики с другими наследственными заболеваниями и выявления изменений характерных для ПА.

При проведении КТ/МРТ головного мозга у пациентов с ПА выявляют корково-подкорковую атрофию, расширение желудочков мозга, задержку миелинизации, повышение интенсивности сигнала в области базальных ганглиев. Следует отметить, что данные нарушения не являются высокоспецифичными и могут наблюдаться при митохондриальных болезнях, метилмалоновой ацидурии, других заболеваниях. Наркоз проводится по показаниям;

3.2.2. проведение электрокардиографии (ЭКГ), эхокардиографии (ЭхоКГ) всем пациентам с подозрением на ПА для диагностики кардиомиопатии и нарушений ритма сердца. При необходимости, при наличии показаний для исследования - холтеровского мониторирования сердечного ритма, и/или суточного мониторирования артериального давления (согласно соответствующим клиническим рекомендациям по нарушениям ритма сердца и/или артериальной гипертензии);

3.2.3. проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости и почек с целью диагностики панкреатита и поражения почек;

3.2.4. по показаниям проведение компьютерной или магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости, Магнитно-резонансной холангиографии, магнитно-резонансной холангиопанкреатографии для оценки состояния внутренних органов. Одним из частых осложнений ПА является панкреатит, который встречается у 4 - 18% пациентов. Наркоз проводится по показаниям;

3.2.5. осмотр врача-офтальмолога (офтальмоскопия, визометрия, рефрактометрия, периметрия компьютерная, офтальмотонометрия, исследование цветоощущения, электрофизиологическое исследование (регистрация зрительных вызванных потенциалов коры головного мозга), Биомикрофотография глазного дна с использованием фундус-камеры, Биомикроскопия глазного дна, Оптическое исследование головки зрительного нерва и слоя нервных волокон с помощью компьютерного анализатора и др.) по показаниям, при наличии подозрений на поражение органа зрения. Интервалы между визитами должны определяться индивидуально с учетом возраста, тяжести заболевания, стабильности обмена веществ и соблюдения диетотерапии;

3.2.6. проведение электроэнцефалографии (при диагностике и далее при судорожном синдроме) с целью своевременной диагностики и контроля лечения судорожного синдрома. Также проводится электроэнцефалография с видеомониторингом;

3.2.7. пациентам с подозрением на снижение слуха/при снижении слуха исследование слуха (проведение отоакустической эмиссии (Тональная аудиометрия, Речевая аудиометрия, Игровая аудиометрия, Регистрация вызванных акустических ответов мозга на постоянные модулированные тоны (А88К. тест)) (при отсутствии экссудативного отита) с целью своевременной диагностики.

4. Установление предварительного диагноза с учетом действующей МКБ-10 - E71.1

6. Назначение лечения.

Основные принципы терапии при ПА направлены на предотвращение метаболической декомпенсации (метаболического криза), снижение образования пропионатов, предупреждение развития токсического поражения тканей головного мозга и внутренних органов, с обеспечением при этом процессов нормального роста и нутритивного статуса детей.

6.1. Консервативное лечение.

6.1.1. Диетотерапия.

Пациентам с клиническими проявлениями, характерными для ПА, необходимо ограничить поступление белка (в том числе до получения лабораторных результатов, подтверждающих заболевание) с целью предотвращения развития метаболического криза. Поскольку развитие метаболического криза может привести к необратимым изменениям со стороны нервной системы, при подозрении на ПА следует собрать биоматериал для проведения биохимического тестирования и затем перевести пациента на питание с низким содержанием белка. Для детей первого полугодия жизни грудное вскармливание или вскармливание детскими молочными смесями с низким содержанием белка (1,2 - 1,3 г/100 мл восстановленного продукта). Для детей старше 6 месяцев - исключение высокобелковых продуктов (мясо, творог, рыба) из рациона. Биохимические тесты проводятся в течение 3 - 7 дней, а молекулярно-генетические исследования могут потребовать около 2 - 3 недель. Поэтому необходимо, чтобы в этот период ребенок находился на низкобелковой диете.

Всем пациентам после подтверждения диагноза ПА показано строгое ограничение белка натуральных пищевых продуктов с целью сведения к необходимому минимуму поступление в организм аминокислот метионина, треонина, валина, изолейцина. После подтверждения диагноза тактика диетотерапии основана на следующих принципах: ограничение поступления изолейцина, валина, треонина и метионина с пищей до минимальной потребности. Для детей первого полугодия жизни ограничение распространяется на материнское молоко или детские молочные или соевые смеси, для детей второго полугодия жизни - запрет на введение в качестве прикорма высокобелковых продуктов (мяса, рыбы, творога, яиц, молочных продуктов, бобовых и т.д.), для пациентов старше одного года - строгие ограничения в использовании высокобелковых продуктов; обеспечение физиологической потребности в других аминокислотах и необходимых нутриентах для предупреждения их недостаточности и поддержания анаболизма; обеспечение достаточного количества жидкости, дробный прием пищи без длительных ночных перерывов во избежание голодания (перерыв между кормлениями, включая ночные, не более 3 часов), особенно детям грудного и раннего возраста; ограничение потребления жирных кислот с нечетным числом атомов углерода и холестерина; исключение голодания, предупреждение активации процессов катаболизма; общий белок лечебного рациона рассчитывается исходя из возрастных потребностей ребенка а также с учетом толерантности пациента к белку в зависимости от формы и тяжести течения заболевания; квота белка натуральных продуктов назначается с учетом минимальной потребности в патогенетически значимых аминокислотах - метионине, треонине, валине, изолейцине; с целью компенсации дефицита белка используются специализированные продукты на основе аминокислот без метионина, треонина, валина, изолейцина.

Следует пользоваться одними справочными материалами по химическому составу продуктов (в разных справочниках данные могут отличаться) с целью предотвращения ошибок в расчетах

Обязательная компенсация дефицита белка за счет специализированных смесей на основе аминокислот, соответствующих возрастным потребностям в основных пищевых веществах и энергии, но не содержащих метионин, треонин, валин, изолейцин с целью поддержания адекватного нутритивного статуса.

Обеспечение достаточной энергетической ценности рациона в основном за счет углеводов с целью поддержания процессов анаболизма и предотвращения развития процессов катаболизма.

Ограничение квоты жиров до 50 - 60% от возрастных суточных потребностей во избежание накопления пропионовой кислоты - продукта -окисления жирных кислот с нечетным числом атомов углерода. В качестве источника жира предпочтительнее использовать растительные масла, содержащие полиненасыщенные жирные кислоты (рапсовое, льняное, оливковое, подсолнечное и др.)/

Обеспечение всех пациентов достаточным количеством жидкости с целью профилактики нарушения водно-электролитного баланса.

Всем пациентам дробный прием пищи без длительных ночных перерывов во избежание голодания, особенно детям грудного и раннего возраста. Перерыв между кормлениями, включая ночные, не более 3 часов.

6.1.2. Медикаментозное лечение.

Всем пациентам проведение пробного лечения биотином (биологически активная добавка) для выявления чувствительности к этому кофактору при установленном диагнозе ПА с целью определения чувствительности к препарату и определения показаний к назначению. В период пробного лечения в течение двух недель назначают курс биотина в дозе 1-2 мг/сут под контролем уровня пропионилкарнитина в крови и экскреции 3-гидроксипропионовой, метиллимонной кислот. Снижение этих показателей свидетельствует о чувствительности к биотину. В таком случае продолжают кофакторную терапию, доза биотина обычно составляет 5 мг/сут.

Назначение больших доз левокарнитина с целью повышения выведения токсичной пропионовой кислоты и ликвидации карнитиновой недостаточности карнитина. Левокарнитин назначается из расчета 100 - 200 мг/кг/сут в 2 - 4 приема, доза корректируется в зависимости от клинического ответа и уровня карнитина. Терапия проводится практически непрерывно. В период метаболического криза и острой гипераммониемии доза может быть увеличена до 300 мг/кг/сут. Однако группа экспертов не рекомендует превышать суточную дозу левокарнитина выше 12 г в сутки для взрослых. Терапия проводится практически непрерывно.

Назначение антибактериальной терапии с целью коррекции обмена веществ путем нормализации кишечной микробиоты. Учитывая, что около 25% пропионатов образуются под влиянием жизнедеятельности кишечной микробиоты, дополнительным способом коррекции обмена является антибактериальная терапия с целью подавления активности патогенных и условно патогенных микроорганизмов. Назначают курсы метронидазола в дозе 10 - 20 мг/кг/сут в 2 - 3 приема в течение 10 - 14 дней; через 3 - 4 недели курс при необходимости повторяют, чередуя с амоксициллином в дозе 50 мг/кг или котримоксазолом [Сульфаметоксазол+Триметоприм] в дозе 20 мг/кг. Чередование препаратов необходимо для профилактики развития резистентности микрофлоры к антимикробной терапии.

По показаниям витамины, поливитамины с минеральными веществами (содержащие колекальциферол, цианокобаламин, фолиевую кислоту, препараты цинка, препараты селена и другие) в возрастных дозировках с целью коррекции нутритивного статуса.

У пациентов с симптоматической эпилепсией или изменениями на ЭЭГ ноотропные препараты (М06В - Психостимуляторы и ноотропные препараты) назначают с осторожностью во избежание провокации эпилептических приступов).

6.2. Лечение пациентов в период метаболического криза.

При угрозе или в случае развития метаболического криза лечение должно начинаться незамедлительно. Лечебные мероприятия направлены на прекращение образования и накопления токсичных органических соединений и выведение их из организма. Тактика лечения детей в период криза включает коррекцию диетотерапии, выведение накапливающихся органических кислот, коррекцию метаболического ацидоза, гипераммониемии и водно-электролитных нарушений, энергетическую поддержку и снижения интенсивности процессов катаболизма.

Экстренная госпитализация пациентов с ПА при угрозе или в случае развития метаболического криза с целью незамедлительного проведения интенсивной терапии и предотвращения жизнеугрожающих осложнений. Факторы, способные спровоцировать метаболический криз:

- прием пищевых белков и жиров в количестве, превышающем толерантность организма больного ребенка;

- недоедание, низкая калорийность рациона;

- интеркуррентные респираторные или желудочно-кишечные инфекционные заболевания и другие факторы, провоцирующие катаболизм;

- хирургические вмешательства.

Пациентов с метаболическим кризом на фоне ПА перевести на питание исключительно смесью аминокислот без изолейцина, метионина, треонина и валина, но не более чем на 24 - 48 часа с целью снижения образования токсичных метаболитов. При наличии срыгиваний, рвоты, отказа от еды - кормление через назогастральный зонд или гастростому (установка гастростомы). Соблюдать режим дробных и частых кормлений с промежутками между кормлениями 2 - 3 часа.

Пациентам в метаболическом кризе снизить потребление общего пищевого белка в рационе пациентов с ПА, суточный уровень белка -эквивалента должен быть не ниже безопасного уровня, при этом обеспечить высококалорийное питание с целью снижения образования токсичных метаболитов. Энергоценность пищи и вводимой жидкости повышают за счет использования 5 - 10% декстрозы, глюкозополимерных растворов (мальтодекстрин) в дополнение к смеси на основе аминокислот; расчет производится исходя из калорийности 1 г углеводов = 4 ккал, 1 г мальтодекстрина приравнивается к 1 г углеводов. Возможно парентеральное введение углеводов (5 - 10% декстрозы), а также липидов до 1 г/кг/сутки.

Таблица 1. Безопасный уровень потребления белка и потребность в энергии у детей различного возраста с пропионовой ацидемией в период метаболического криза

Возраст	0 - 1 2 мес.	1 - 3 года	4 - 6 лет	7 - 10 лет	11 - 18 лет
Общий белок г/кг/сут.	1,8 - 1,31	1,3 - 1	1,1 - 1,0	1,01 - 0,99	1,14 - 0,99
Энергия Ккал/кг/сутки	150 - 120	110 - 80	80 - 70	60 - 40	60 - 50
Жидкость (в т.ч. вода, растворы для парентерального питания)	120 мл/кг/сут.	100 мл/кг/сут.	1200 - 1500 мл/сут.	1500 - 2000 мл/сут.	от 2000 мл/сут.

Через 24 - 48 часа после отмены натурального белка (в период метаболического криза) пациентам с ПА постепенно вводить продукты, содержащие натуральный белок, с целью предотвращения катаболизма и обеспечения необходимыми нутриентами. Белки вводятся из расчета 1/4 необходимого суточного объема - в первый день, 1/2 - на 2 - 3-й день, 3/4 - на 3 - 4-й день, далее в полном объеме. Источником натурального белка для детей первых шести месяцев жизни является материнское молоко/детская молочная смесь, для детей второго полугодия жизни - также низкобелковые продукты прикорма, для детей старше года - низкобелковые натуральные продукты (крупы, овощи, фрукты, растительные масла) и специализированные низкобелковые продукты на основе крахмалов.

Пациентам с метаболическим кризом на фоне ПА применять глюкозополимерные растворы (мальтодекстрин), а также низкобелковые продукты на основе крахмала для поддержания соответствующей энергетической ценности рациона.

Рекомендовано увеличение дозы левокарнитина и биотина (биологически

активная добавка) (в случае доказанной чувствительности к терапии биотином) пациентам в метаболическом кризе на фоне ПА для повышения эффективности терапии. Левокарнитин назначают болюсно не менее 100 мг/кг массы тела и далее оставляют поддерживающую дозу 100 мг/кг/сутки. Для повышения эффективности предпочтительно внутривенное или внутримышечное введение препарата с целью поддержания содержания свободного карнитина в крови выше нормальных значений. Показатель свободного карнитина поддерживают на высоком уровне, превышающем границы нормы. Это обеспечивает детоксикационную функцию карнитина, улучшает связывание и выведение из организма токсичных пропионовых производных. При использовании высоких доз возможно развитие эффектов в виде тошноты и неприятного запаха (моча, дыхание, пот). Указанные явления проходят после снижения дозы. В период метаболического криза и острой гипераммониемии доза может быть увеличена до 300 мг/кг/сут. Однако не рекомендуется превышать суточную дозу левокарнитина выше 12 г для взрослых пациентов.

Рекомендовано внутривенное введение раствора декстрозы с целью восполнения энергетического и предотвращения развития неврологических нарушений у пациентов с ПА. Внутривенное введение раствора декстрозы из расчета: новорожденные и дети до 3-х лет 10 - 12 мг/кг/мин, от 3 до 10 лет 8 - 10 мг/кг/мин, старше 10 лет 5 - 8 мг/кг/мин. При снижении глюкозы ниже 2,5 ммоль/л в крови необходимо внутривенное струйное введение 10% - 25% декстрозы из расчета 2 - 3 мл/кг, далее переходят на внутривенное капельное введение 10% декстрозы со скоростью 7 - 9 мг/кг/мин до нормализации уровня глюкозы в крови.) Назначение декстрозы не только восполняет тканевой энергетический дефицит, но и подавляет липолиз и снижает продукцию токсичных дериватов жирных кислот. Неотложную внутривенную терапию следует начинать как можно раньше при более тяжелых состояниях, с высокой температурой, повторяющейся рвотой или тяжелым гастроэнтеритом.

Растворы для внутривенных инфузий, содержащие 10% декстрозу (или более) следует использовать даже при нормальном уровне глюкозы в крови. Если у пациента развивается значительная гипергликемия (например, уровень глюкозы в крови больше 250 мг/дл) с глюкозурией и имеются признаки метаболической декомпенсации, то следует рассмотреть возможность начала инфузии инсулина (инсулин растворимый (человеческий генно-инженерный) вместо снижения скорости инфузии декстрозы, способствуя анаболическому состоянию. Начальная доза для инфузии инсулина составляет 0,01 МЕ/кг/мин. Уровень инсулина следует титровать, чтобы поддерживать уровень глюкозы в крови между 100 и 150 мг/дл. Следует отметить, что инфузия более концентрированного раствора декстрозы (15 - 25%) при более низкой скорости инфузии посредством центрального катетера может потребоваться при недостаточной сердечной функции. Кроме того, следует соблюдать осторожность при прекращении внутривенной инфузии - необходимо медленно снижать скорость, чтобы избежать состояния реактивной гипогликемии. Если у пациента развивается значительная гипергликемия (например, уровень глюкозы в крови больше 250 мг/дл) с глюкозурией и имеются признаки метаболической декомпенсации, то следует рассмотреть возможность начала внутривенного введения инсулинов и их аналогов (при гликемии выше 14 ммоль/л) с целью поддержания адекватного уровня глюкозы крови.

Коррекция метаболического ацидоза при метаболическом кризе на фоне ПА путем внутривенного введения щелочных растворов. Для коррекции метаболического ацидоза используются растворы Натрия гидрокарбоната (код АТХ - В05ХА), Калия хлорида, Натрия гидрокарбонат+Натрия хлорид, Натрия гидрокарбонат применяется в виде 8,4% и 4,2% раствора для удобства перерасчета на ммоль МаНСО. Его дозировка (ммоль) определяется по формуле: (-ВЕ) х масса тела (кг) x 0,3. Кроме того, пациентам рекомендуется щелочное питье - раствор соды из расчета 1/2 - 1 чайная ложка на 200 мл воды, щелочные минеральные воды. В зависимости от тяжести состояния каждые 6 - 12 часов контролировать показатели кислотно-основного состояния крови, уровня натрия и калия в крови. Пациентам в метаболическом кризе на фоне ПА необходимо контролировать содержание лактата, аммиака и глюкозы в крови, кислотного основного состояния крови с целью контроля лечения.

Рекомендовано назначение натрия бензоата (биологически активная добавка) при уровне аммиака в крови выше 200 мкмоль/л пациентам с ПА при развитии метаболического криза. Натрия бензоат (биологически активная добавка) назначается из расчета от 250 мг/кг в сутки (максимально до 500 мг/кг/сут, если масса тела превышает 20 кг до 5,5 г/м ²/сут). Контроль уровня аммиака должен проводиться каждые 6 - 12 часов. Осуществляют обязательный контроль уровня натрия и калия в крови не реже 1 раза в 2 часа.

Согласно международным рекомендациям по лечению гипераммониемии показано внутривенное введение препаратов, связывающих аммиак, однако в настоящее время на территории Российской Федерации данные лекарственные средства не зарегистрированы. Бензоат натрия для перорального введения зарегистрирован, возможно изготовление лекарственной формы в аптеке по рецепту врача. Поэтому все препараты, связывающие аммиак, являются препаратами off-label или не зарегистрированы и требуют оформления врачебной комиссии и согласия родителей/законных представителей и пациента с 15 лет.

Прием данных препаратов при гипераммониемии необходим по жизненным показаниям.

6.3. Хирургическое лечение

При прогредиентном течении патологического процесса в печени рассмотреть возможность трансплантации печени по жизненным показаниям. Проводится согласно рекомендациям по трансплантации печени.

Рекомендовано пациентам с ПА во время подготовки к хирургическим вмешательствам, проведения анестезиологических пособий и в случаях, когда требуется удлинить период голодания использовать внутривенное введение растворов декстрозы и электролитов; растворы, влияющие на водно-электролитный баланс с целью регидратации, при отсутствии противопоказаний к введению значительных объемов жидкостей, и предотвращения развития метаболического криза.

Установка гастростомы или назогастрального зонда пациентам с метаболическим кризом на фоне ПА при наличии рвоты и срыгивания или отказе от приема пищи с целью кормления смесью аминокислот без изолейцина, метионина, треонина и валина.

6.4. Иное лечение.

Пациентам с ПА рассмотреть вопрос о необходимости проведения перитонеального диализа или гемодиализа при отсутствии быстрой положительной реакции на интенсивную терапию, сохраняющемся кетоацидозе и гипераммониемии с целью коррекции данных состояний. Перитонеальный диализ или гемодиализ проводятся с целью более эффективного выведения токсичных метаболитов.

7. Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию:

проведение диагностики и лечения, требующих продолжительного (дневного или круглосуточного пребывания) медицинского наблюдения и мониторинга клинико-лабораторных показателей;

необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях (в том числе, оформление заключения врачебной комиссии).

8. Показания для экстренной госпитализации в медицинскую организацию: острые угрожающие для жизни и развития осложнений состояния, требующие неотложного лечения, в том числе интенсивной терапии, а также круглосуточного медицинского наблюдения и проведения специальных видов обследования и лечения.

9. Показания к выписке пациента из медицинской организации:

отсутствие угрозы для жизни пациента и угрозы развития осложнений, требующих неотложного лечения при завершении диагностических мероприятий;

стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей патологического процесса, отсутствие необходимости в продолжительном медицинском наблюдении (дневное или круглосуточное пребывание);

выполнен план обследования и лечения пациента, даны рекомендации по дальнейшему наблюдению и лечению;

необходимость перевода пациента в другое медицинское учреждение или учреждение социального обеспечения.

10. Медицинская реабилитация:

проведение реабилитационных мероприятий, направленных на социальную адаптацию, поддержание и развитие когнитивных и интеллектуальных функций;

проведение психологической поддержки и обучения родителей правилам организации помощи и диетотерапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза.

11. Профилактика:

консультация врача-генетика семьям после установления диагноза пациентам с ПА с целью разъяснений генетического риска, обсуждения возможностей пренатальной и преимплантационной диагностики. Учитывая аутосомно-рецессивный тип наследования ПА, для каждой беременности риск рождения ребенка с ПА составляет 25%. С целью проведения пренатальной и преимплантационной диагностики супружеской паре предварительно необходимо пройти обследование на гетерозиготное носительство мутаций в генах РССА и РССВ, обратившись в специализированные диагностические лаборатории и медицинские центры. Пренатальная диагностика проводится молекулярно-генетическими методами, путем исследования ДНК, выделенной из биоптата ворсин хориона и/или клеток амниотической жидкости и/или плодной крови;

с целью профилактики развития метаболических кризов информирование родителей (или законных представителей) пациента с ПА о характере заболевания, провоцирующих факторах и предвестниках криза, возможных его последствиях;

проводить профилактическую вакцинацию в соответствии с национальным календарем профилактических прививок, включая вакцинацию против гриппа и ротавирусной инфекции с соблюдением возрастных ограничений иммунобиологических препаратов на фоне строгого выполнения диетических и лечебных назначений с целью формирования эффективного иммунного ответа от инфекций и предотвращения развития метаболических кризов. Вакцинацию целесообразно проводить под контролем специалистов, имеющих опыт работы с пациентами с метаболическими болезнями. В поствакцинальном периоде следует пристально наблюдать за привитыми с повторным измерением температуры тела, что необходимо для незамедлительного назначения жаропонижающей терапии при диагностировании лихорадки >38,0°С, (парацетамол или ибупрофен).

12. Диспансерное наблюдение:

осуществлять контроль показателей общего (клинического) анализа крови развернутого, общего белка, исследование уровня альбумина в крови, пре-альбумин, глюкозы, сывороточного железа, лактата (молочной кислоты), количественного определения уровня аминокислот (глицин, лейцин, изолейцин, валин, треонин) в крови (Комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии), свободного карнитина и пропионилкарнитина. Контролировать параметры кислотно-основного состояния крови. Общий (клинический) анализ крови развернутый контролируется не реже раза в год. Уровни метионина, треонина, валина, изолейцина в крови в результате лечения должны быть приближены к референсным возрастным значениям). Особенно важно обеспечивать нормальный сывороточный уровень аминокислот с разветвленной углеродной цепью, недостаточное потребление белка и дефицит изолейцина являются причиной развития тяжелого акродерматита и служат основанием для дополнительного введения в рацион питания 1-изолейцина в дозе 50 - 100 мг/сут (продукты питания, содержащие изолецин в дозировке 50 - 100 мг в сутки) в зависимости от степени дефицита. Содержание глицина в крови может быть умеренно повышенным;

рекомендовано в процессе комплексного лечения с ПА проводить определение почечной экскреции 3-гидроксипропионовой, метиллимонной кислот (Комплексное определение содержания органических кислот в моче) с целью своевременного предотвращения развития метаболического криза. Кратность проведения анализов зависит от состояния пациента;

количественное определение уровня аминокислот (глицин, лейцин+изолейцин, валин, треонин) в крови (Комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии) - при стабильном состоянии - каждые 3 - 6 мес. В период инфекционных заболеваний, угрозе метаболического криза осуществляют не реже 1 раза в 7 - 10 дней, КЩС (Исследование уровня буферных веществ в крови) - ежедневно до стабилизации показателей;

определение уровня общего кальция, ионизированного кальция неорганического фосфора в крови, общего магния в сыворотке крови, активность щелочной фосфатазы, Исследование уровня 25-ОН витамина Д в крови, Исследование уровня паратиреоидного гормона в крови - с целью оценки метаболизма кальция и контроля остеопении. Исследования проводятся ежегодно;

определение уровня витамина В 12 (цианокобаламин) в крови;

исследование уровня фолиевой кислоты, Исследование уровня ферритина в крови с целью оценки нутритивного статуса - ежегодно;

определение активности липазы в сыворотке крови, Определение активности панкреатической амилазы в крови - не реже 1 раза в 6 мес. с целью контроля функции поджелудочной железы и своевременного выявления панкреатита;

исследование уровня креатинина в крови, Исследование уровня мочевины в крови, Исследование уровня мочевой кислоты в крови, Исследование уровня цистатина С в крови, Исследование уровня кальция в моче, Исследование уровня фосфора в моче, Определение белка в моче, Определение альбумина в моче, Определение количества белка в суточной моче с целью оценки почечной функции - не реже 1 раза в год, начиная с 6-летнего возраста или ранее - при нарушении функции почек;

исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга) при отклонениях от нормы вышеуказанных параметров. Клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации) следует рассчитывать по формуле (расчетная по формуле Шварца, при повышенной массе тела - по формуле Кокрофта-Голда);

рекомендовано для оценки эффективности длительного лечения использовать референсные показатели содержания патогенетически значимых аминокислот в крови и патологических метаболитов в моче;

рекомендовано осуществлять контроль нутритивного статуса с коррекцией питания в зависимости от состояния пациента и его толерантности к белку;

контроль фактического питания (химического состава рациона) для предупреждения развития дефицитных состояний проводят у детей в реанимационном периоде - ежедневно, у детей первого года жизни - не реже 1 раза в 7 - 10 дней, у пациентов старше 1 года - 1 раз в 1 - 3 месяца;

своевременно корректировать дисфункцию желудочно-кишечного тракта у пациента с ПА, сопровождающуюся рвотой, запором с целью предотвращения развития метаболического криза;

проведение электрокардиографии (ЭКГ), эхокардиографии (ЭхоКГ) всем пациентам с ПА ежегодно, при необходимости чаще для диагностики кардиомиопатии и нарушений ритма сердца и проведения лечения согласно соответствующим клиническим рекомендациям. При необходимости, при наличии показаний для исследования - Холтеровского мониторирования сердечного ритма и/или суточного мониторирования артериального давления (согласно соответствующим клиническим рекомендациям по нарушениям ритма сердца и/или артериальной гипертензии);

проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости и почек по показаниям, в том числе при болях в животе, в связи с возможностью развития панкреатитов и поражения почек, кратность проведения определяется индивидуально;

по показаниям проведение компьютерной или магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости, Магнитно-резонансной холангиографии, Магнитно-резонансной холангиопанкреатографии для оценки состояния внутренних органов, кратность проведения определяется индивидуально. Наркоз - по показаниям;

осмотр врача-офтальмолога при наличии подозрений на поражение органа зрения, в том числе, возможного развития атрофии зрительного нерва - ежегодно после 6 лет;

наблюдение пациента с ПА после выписки из стационара в амбулаторно-поликлинических условиях врачом-педиатром/врачом-терапевтом/врачом общей практики (семейным врачом), врачом-неврологом, врачом-диетологом с целью своевременной коррекции терапии при необходимости;

консультация врача-генетика детям с ПА с целью назначения и коррекции диетотерапии, осуществления контроля за ее соблюдением; семьям, имеющим родственников с ПА, для планирования деторождения. Интервалы между визитами должны определяться индивидуально с учетом возраста, тяжести заболевания, стабильности обмена веществ и соблюдения диетотерапии;

мультидисциплинарный подход к наблюдению и лечению пациентов с ПА специалистами разных профилей (врачом-педиатром, врачом-терапевтом, семейным врачом, врачом-генетиком, врачом-неврологом, врачом диетологом, врачом-травматологом-ортопедом, врачом-эндокринологом/врачом-детским эндокринологом, врачом-кардиологом/врачом-детским кардиологом, врачом-офтальмологом, врачом - сурдологом-оториноларингологом, врачом стоматологом/врачом - детским стоматологом, врачом-гастроэнтерологом, врачом-аллергологом-иммунологом, врачом-гематологом/врачом-детским гематологом, врачом-психиатром, врачом-реабилитологом, медицинским психологом, логопедом-дефектологом и другими) с целью обеспечения комплексной терапии и своевременной ее коррекции при необходимости;

пациенты с симптоматической эпилепсией нуждаются в наблюдении врача-невролога с опытом работы с пациентами с эпилепсией, а также врача-кардиолога (врача-детского кардиолога), врача-гастроэнтеролога, врача-офтальмолога в связи с высоким риском развития кардиомиопатии, нарушений ритма сердца, острого панкреатита, атрофии зрительных нервов. Необходим контроль ЭЭГ, ЭКГ, ЭхоКГ, холтеровское мониторирование сердечного ритма УЗИ внутренних органов (1 - 2 раза в год по показаниям);

ежегодно пациенты должны проходить углубленную диспансеризацию, где также осуществляются необходимые реабилитационные мероприятия.

13. Родители должны быть обучены правилам организации терапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза. У ребенка при себе всегда должна находиться памятка с указанием неотложных мероприятий в период начинающегося метаболического криза.

14. Пациента информируют о результатах осмотра, установленном диагнозе, дальнейшем плане обследования, дальнейшем плане лечения с учетом противопоказаний у данного пациента, возможных побочных реакциях у пациента при назначении лечения.

15. Назначается дата повторной консультации пациента.

Утверждены
приказом
Министерства здравоохранения
Республики Мордовия
от 14.03.2024 г. N 451

Критерии
оценки качества специализированной медицинской помощи пациентам при пропионовой ацидемии/ацидурии

N п/п	Критерии качества	Оценка выполнения
1.	Выполнено пациентам с клиническими признаками ПА проведение количественного определения уровня аминокислот в крови (Комплексное определение концентрации аминокислоты и ацилкарнитины в крови, Комплексное определение концентрации аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии) при установлении диагноза	Да/Нет
2.	Проведен молекулярно-генетический анализ при установке диагноза	Да/Нет
3.	Проведена консультация врача-генетика при установке диагноза	Да/Нет
4.	Назначена диетотерапия при установленном диагнозе ПА, далее контроль не реже 1 раза в год	Да/Нет
5.	Назначено лечение левокарнитином при наличии медицинских показаний и отсутствии противопоказаний	Да/Нет
6.	Выполнены мероприятия по коррекции диетотерапии и проведению интенсивной терапии при метаболическом кризе	Да/Нет

Утвержден
приказом
Министерства здравоохранения
Республики Мордовия
от 14.03.2024 г. N 451

Перечень
и кратность проведения лабораторных и инструментальных исследований, консультаций врачей-специалистов, осуществляемых при динамическом наблюдении пациентов с пропионовой ацидемией/ацидурией

Исследование	Кратность проведения
Исследование уровня аммиака в крови, исследование кислотно-основного состояния и газов крови, Исследование уровня молочной кислоты в крови	в каждый визит
Определение аминокислотного состава и концентрации аминокислот в крови (после 3-4 ч голодания)	1 раз в 3 - 6 мес.
Комплексное определение содержания органических кислот в моче (Комплекс исследований для диагностики органических ацидурий)	1 раз в 3 - 6 мес.
Исследование уровня свободного карнитина в крови (ТМС)	1 раз в 6 - 12 мес.
Контроль диеты (пищевой дневник)	в каждый визит
Антропометрия	в каждый визит
Клинический осмотр	в каждый визит
Исследование уровня альбумина в крови, преальбумина в крови	1 раз в 6 мес.
Оценка состояния костной ткани (исследование уровня общего кальция в крови, неорганического фосфора, определение активности щелочной фосфатазы в крови, исследование уровня общего магния в сыворотке крови, уровня паратиреоидного гормона в крови, уровня витамина Д крови)	1 раз в год, при поражении почек - чаще
Исследование уровня цинка, селена ферритина в крови, фолиевой кислоты в сыворотке крови, определение уровня витамина В 12 (цианокобаламин) в крови	1 раз в год
Прием (осмотр, консультация) Врача-невролога	В каждый визит
Определение гломерулярной и тубулярной функции почек (исследование уровня креатинина, мочевины, натрия, калия, кальция, цистатина С, мочевой кислоты в крови, исследование уровней натрия, калия, кальция в моче, определение белка в моче)	1 раз в 6-12 месяцев, начиная с 6 лет, или раньше при наличии признаков поражения почек
Определение активности панкреатической амилазы в крови, активности липазы в сыворотке крови	1 раз в 6 мес.
Кардиологическое обследование (ЭКГ. ЭХО-КГ)	в момент диагностики заболевания, далее 1 раз в год после 6 лет
Оценка когнитивных функций	для определенного возраста
Прием (осмотр, консультация) офтальмолога	1 раз в год после 6 лет
ЭЭГ, МРТ головного сурдологические тесты мозга	по показаниям
Прием (осмотр, консультация) врача-стоматолога	не реже 1 раза в год

Утверждена
приказом
Министерства здравоохранения
Республики Мордовия
от 14.03.2024 г. N 451

Памятка
для родителей при рождении ребенка с пропионовой ацидемией/ацидурией

Что такое пропионовая ацидемия/ ацидурия?

Пропионовая ацидемия или пропионовая ацидурия (ПА) - редкое наследственное заболевание, связанное с дефицитом пропионил-КоА-карбоксилазы, фермента необходимого для метаболизма ряда аминокислот (изолейцин, валин, треонин и метионин), а также холестерина, некоторых жирных кислот и свободного пропионата в кишечнике.

Как часто встречается пропионовая ацидемия?

ПА - очень редкое заболевание. В странах Европы частота 1:100 000 новорожденных, в США - 1:250 000. В части стран Азии и Ближнего Востока, в которых распространены близкородственные браки - от 1:2 000 (например, в Саудовской Аравии) до 1:40 000.

Как проявляется пропионовая ацидурия?

ПА может проявляться в разном возрасте - от младенчества до детского. При этом заболевании накапливаются токсичные вещества, которые оказывают воздействие на клетки нервной системы, поджелудочной железы и сердечной мышцы. У ребенка может наблюдаться симптомы, напоминающие отравление (интоксикацию) - частые срыгивания, рвота, отказ от еды, мышечная слабость, вялость, судороги, повышенная сонливость. Наиболее опасными для жизни состояниями, ведущими при отсутствии лечения, к необратимым последствиям вплоть до летального исхода, являются "метаболические кризы".

В эти периоды повышается концентрация органических кислот в крови, аммония, изменяется кислотно-щелочное состояние крови, нарушается энергетический обмен. Кризы обычно провоцируются такими факторами, как вирусные и бактериальные инфекции, стрессовые ситуации, травмы и, хирургические вмешательства, эмоциональные и физические нагрузки, прием некоторых лекарственных препаратов. Неотложное лечение очень важно, так как существует высокий риск неврологических осложнений.

Как наследуется пропионовая ацидурия?

ПА относится к наследственным заболеваниям и передается по аутосомно-рецессивному типу. Это значит, что болезнь проявляется только в том случае, если оба родителя являются носителями болезни и, хотя сами они не болеют, передают ребенку, два пораженных гена. Большинство семей, где есть ребенок с этим заболеванием, не сталкивались раньше с подобной проблемой. Риск повторного рождения больного ребенка в семье, где уже есть больные дети, составляет 25% на каждую беременность. Мутации в одном из генов РССЛ или РССВ могут приводить к этому заболеванию. Братья и сестры больного ребенка, могут быть больными, даже если у них на момент диагностики у членов семьи не было симптомов. В данном случае необходимо провести диагностику, чтобы как можно раньше начать терапию и избежать осложнений. Также они могут быть носителями, как их родители. Что касается других членов семьи, то им важно сообщить, что они могут быть носителями, а значит, что и у них есть риск рождения ребенка с данным заболеванием.

Все семьи с ПА должны обязательно пройти медико-генетическое консультирование и получить полную информацию от врача-генетика о риске повторного проявления данного заболевания в семье, обсудить со специалистом все вопросы, связанные с наследованием заболевания. В Республике Мордовия медико-генетическая консультация работает в перинатальном центре ГБУЗ Республики Мордовия "Мордовская республиканская центральная клиническая больница" по адресу: г. Саранск, ул. Победы, д.18, контактный телефон регистратуры 72-05-27.

Как устанавливается диагноз пропионовой ацидурии?

С 2023 года всем новорожденным проводится расширенный неонатальный скрининг на 36 врожденных (наследственных) заболеваний, в т.ч. на пропионовую ацидурию. Диагноз устанавливается на основании исследования крови.

Врач может заподозрить диагноз и на основании клинических симптомов и отправить пациента на лабораторное обследование.

Как лечат пациентов с пропионовой ацидурией?

Основными методами лечения ПА является диетотерапия и назначение специальных лекарственных препаратов, которые позволяют снизить влияние токсичных метаболитов на организм и позволяют им легче выводится с мочой. Диетотерапия заключается в ограничении поступления белка и тех аминокислот, метаболизм которых нарушен. Созданы специализированные лечебные смеси для питания детей разного возраста. Врач-генетик и врач-диетолог помогут рассчитать диету, правильно вводить прикорм и научат основным правилам диетотерапии. Крайне важно соблюдать все рекомендации врачей, чтобы максимально избежать развития метаболических кризов.

Как лечат пациентов в период метаболического криза?

Следует временно прекратить потребление белка (на 24 - 48 часов). Полностью отменить белок невозможно, так как организм нуждается в поступлении белка и, если его будет поступать недостаточно активируются процессы катаболизма. Дома при первых признаках заболевания, особенно когда у ребенка снижен аппетит (например, при простуде, гриппоподобных симптомах, вирусных инфекциях, любых заболеваниях, сопряженных с температурой >37 °С, тонзиллите, гастроэнтерите) следует начать терапию по предотвращению развития криза. Если родители не уверены в появлении у ребенка первых признаков приближающегося заболевания (бледность, сонливость, раздражительность, потеря аппетита, лихорадка, головная боль, ломота и общая боль, кашель, боль в горле или ушах), то в качестве меры предосторожности ребенку следует дать выпить раствор один раз. Самыми ранними признаками обычно являются незначительные изменения в поведении, которые обычно легко замечают родители. Если ребенок относительно здоров и у него нет рвоты, а только слабость и небольшая сонливость можно поить его через рот раствором полимера глюкозы частыми дробными порциями. Точный рецепт/концентрация полимера глюкозы, рекомендованная для каждого ребенка, отличается, нужно узнать у лечащего врача что именно подходит вашему ребенку. Некоторым детям не нравится вкус полимера глюкозы, и они предпочитают напитки, которые продаются в супермаркетах, но концентрации углеводов в таких напитках ниже. Покупаемые напитки нужно применять с осторожностью. Низкокалорийные напитки, напитки без добавления сахара содержат очень мало или вовсе не содержат углеводов, поэтому их не следует использовать.

С появлением первых признаков метаболического криза, не дожидаясь прихода врача, следует увеличить дозу перорального (через рот) левокарнитина до 200 мг/кг/сутки.

Таблица 1. Объем жидкости при развитии метаболического криза

Возраст (лет)	Объем жидкости (мл) в день через рот
0 - 1 год	Минимально 150 мл/кг
1 - 2 года	120 мл/кг
2 - 6 лет	1200 - 1500 мл в сутки
Старше 6 лет	Интенсивная терапия продолжается в том же объеме

Затем в течение 1 - 2 часов нужно регулярно оценивать клиническое состояние ребенка. Если у ребенка постоянная рвота и ему не становится лучше, родителям следует незамедлительно обратиться в больницу для обследования.

Врачам скорой помощи необходимо передать выписку с рекомендациями врача по терапии в период метаболического криза.

Родителям нужно взять с собой в больницу всю информацию об использованных растворах и желательно сами растворы.

Какие известны осложнения при пропионовой ацидурии?

Эта болезнь обмена сопровождается риском развития осложнений.

Панкреатит. Одним из осложнений ПА является панкреатит, который часто остается нераспознанным. В случае боли в животе, гипокальциемии, следуют исключить данное состояние. Активность липазы плазмы и амилазы может не повышаться, особенно на ранней стадии. Необходимо проведение УЗИ брюшной полости.

Кардиомиопатия. Может развиться в любой момент по неясным причинам, даже если ребенок соблюдает диету и все назначения врача. Симптомы варьируют от легких (некоторые респираторные расстройства) до внезапной остановки сердца. Часто встречается аритмия, удлинение интервалов QT. Регулярно следует контролировать ЭКГ в плановом порядке, а также проводить эхокардиографию, если есть клинические признаки поражения сердца.

Инсультоподобные эпизоды. Могут произойти в любое время и часто внезапно. Они часто проявляются двигательным расстройством. Симптомы могут появиться в любое время, даже когда пациент, кажется, выздоравливает. Может возникнуть гемиплегия или двигательное расстройство.

Почечная недостаточность. Пациенты с ПА могут иметь поражения почек. Первоначально это проявляется как различные тубулопатии, например, почечно-тубулярным ацидозом. Функция почек почти всегда ухудшается во время обострений. Следует тщательно контролировать уровень электролитов.

Какой нужно проводить мониторинг для пациентов?

Необходим мультидисциплинарный подход к наблюдению и лечению пациентов с ПА специалистами разных профилей с целью обеспечения комплексной терапии и своевременной ее коррекции при необходимости. Для пациентов с ПА необходимы регулярные обследования.

В таблице приведен примерный перечень и регулярность исследований, но в каждом случае Вы должны согласовывать план обследования со своим лечащим врачом.

Исследование	Регулярность исследования
Коррекция диетотерапии (проводят врачи-генетики или врачи-диетологи)	1 р/мес. на 1 году жизни, далее 1 р/3 мес. и по показаниям до 3 лет; 1 р 6 мес. после 3 лет
Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости	1 раз в год
Проведение электроэнцефалографии (ЭЭГ)	1 раз в год
Проведение биохимического анализа крови	не реже 1 раза в год
Определение активности липазы в сыворотке крови. Определение активности панкреатической амилазы в крови	не реже 1 раза в 6 мес.
Общий анализ крови	не реже 1 раза в год
Определение уровня свободного карнитина, аминокислот, органических кислот мочи	каждые 3 - 6 мес. в стабильном состоянии в период инфекционных заболеваний, метаболического криза не реже 1 раза в 7 - 10 дней
Кардиологическое обследование (ЭКГ, ЭХО-КГ)	в момент диагностики заболевания, далее 1 раз в год

Как пациенты получают лечение в Российской Федерации?

ПА относится к числу редких наследственных болезней обмена веществ и входит в перечень редких (орфанных) заболеваний, лечение которых проводится за счет средств регионального бюджета. После установление диагноза необходимо включение пациента в региональный сегмент регистра по жизнеугрожающим редким (орфанным) заболеваниям, с целью дальнейшего обеспечения необходимым лечебным питанием и лекарственными препаратами. В разных регионах за ведение регистра отвечают разные специалисты, но чаще всего это врачи-генетики, поэтому после установления диагноза обязательно нужно обратиться к региональному врачу генетику.

Как могут помогать родные и близкие?

Не забывайте - от семьи также зависит успех лечения. Нужно соблюдать рекомендации, ни при каких условиях не допускать "срывов" в диетотерапии, следует уделять внимание реабилитации и плановым обследованиям. Все члены семьи должны знать, что ребенок нуждается в особом питании и близкие родственники должны освоить навыки расчета диеты. Родители пациента с ПА, а в дальнейшем и сам пациент должны быть обучены правилам организации терапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза. У ребенка при себе всегда должна находиться памятка с указанием неотложных мероприятий в период начинающегося метаболического криза.

Утверждена
приказом
Министерства здравоохранения
Республики Мордовия
от 14.03.2024 г. N 451

Экстренная памятка
для пациента (его родителей) с диагнозом пропионовая ацидемия/ацидурия

Внимание! Пациент угрожаем по развитию острого метаболического криза, связанного с наследственным заболеванием.

1. Признаки декомпенсации: угнетение сознания; вялость, слабость, сонливость; появление или усиление судорог; беспокойное поведение, плаксивость; нарушения вскармливания, частые срыгивания, рвота; повышенное потоотделение; изменение мышечного тонуса.

2. Показания к госпитализации: многократная рвота, диарея; инфекции с высокой лихорадкой; обезвоживание, угнетение сознания, судороги, отказ от еды.

3. План действия при подозрении на метаболический криз:

3.1. Суточная калорийность рациона увеличивается на 25 - 50%.

3.2. Ограничить поступление натурального белка на 50% или убрать полностью в зависимости от степени проявления симптомов на 24 - 48 ч.

3.3 Увеличить использование специализированного продукта лечебного питания.

3.4. Обеспечить частые кормления небольшими порциями в течение 24 часов.

3.5. При нахождении пациента дома, увеличить потребление углеводов для восполнения калорийности за счет раствора декстрозы или мальтодекстрина (при их отсутствии - сладкий компот, кисель).

Таблица 1. Соответствие между возрастом ребенка и дозой декстрозы для энтерального применения при подозрении на метаболический криз*

Возраст	Р-р декстрозы %	Доза мл/кг/ч	Доза мл/кг/сут	Энергия ккал/кг/с
0 - 6 мес.	15	7,7	183	110
6 - 12 мес.	15	7,0	168	100
1 - 3 года	20	4,5	110	90
3 - 6 лет	25	3,3	80	80
6 - 12 лет	25	2,6	65	65
или 6 - 12 лет	30	2,25	54	65
12 - 15 лет	30	1,8	42	50
Старше 15 лет	30	1,6	38	45

* Общий объем разделяется на 12 приемов и вводится каждые 2 часа.

3.6. При невозможности осуществлять, поддерживать пероральное кормление, установить назогастральный зонд.

3.7. При госпитализации в стационар, начать непрерывную инфузию раствором из расчета: новорожденные и дети до 3-х лет 10 - 12 мг/кг/мин, от 3 до 10 лет 8 - 10 мг/кг/мин, старше 10 лет 5 - 8 мг/кг/мин

3.8 Контроль анализов: КЩС, электролиты, аммоний; определение кетоновых тел в моче; биохимический анализ крови (КФК, АЛТ, АСТ, глюкоза, билирубин общий, прямой, мочевина, креатинин, ГГТ, ЩФ, общий белок, альбумин, СРБ, калии, натрии, кальций, хлор); спектр аминокислот и ацилкарнитинов.

4. Ведение пациента после неотложной ситуации:

Продолжить введение декстрозы до стабилизации состояния, под контролем глюкозы крови, КЩС, уровня лейцина, валина, изолейцина в крови.

При купировании симптомов метаболической декомпенсации, снижении значении пропионилкарнитина, ведение продуктов, содержащих натуральный белок, из расчета 1/4 необходимого суточного объема в первый день, 1/2 - на 2 - 3-й день, 3/4 - на 3 - 4 день, далее в полном объеме.