Клинические рекомендации "Туберкулез у взрослых" (утв. Министерством здравоохранения Российской Федерации, 2024 г.) (документ не вступил в силу)

Клинические рекомендации
"Туберкулез у взрослых"
(утв. Министерством здравоохранения Российской Федерации, 2024 г.)

ГАРАНТ:

О клинических рекомендациях (протоколах лечения) см. справку

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: A15 - A19

Возрастная группа: Взрослые

Год утверждения: 2024

Разработчик клинической рекомендации:

Общероссийская общественная организация "Российское общество фтизиатров"

Национальная ассоциация некоммерческих организаций фтизиатров "Ассоциация фтизиатров"

Список сокращений

АРТ - антиретровирусная терапия

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВК - врачебная комиссия

ВЛТ - внелегочный туберкулез

ГДН - группа диспансерного наблюдения

ГИБП - генно-инженерные биологические препараты

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИП - интраплевральный пневмоторакс

КББ - клапанная бронхоблокация

КУМ - кислотоустойчивые микроорганизмы

ЛУ - лекарственная устойчивость

ЛЧ - лекарственная чувствительность

МБТ - микобактерии туберкулеза

МБТК - микобактерии туберкулезного комплекса

МГМ - молекулярно-генетические методы

МЛУ - множественная лекарственная устойчивость

МЛУ ТБ - туберкулез, вызванный возбудителем с МЛУ

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

НТМБ - нетуберкулезные микобактерии

пре-ШЛУ - пред-широкая лекарственная устойчивость

ПТП - противотуберкулезный препарат

ПЦР - полимеразная цепная реакция

СИОЗС - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

РР ТБ - туберкулез, вызванный возбудителем с устойчивостью к рифампицину**

ТБ - туберкулез

ТПЛУ - туберкулез периферических лимфатических узлов

ТТГ - тиреотропный гормон

ТУР - трансуретральная резекция простаты

УГТ - урогенитальный туберкулез

ФРБТ - Федеральный регистр лиц, больных туберкулезом

ЦНС - центральная нервная система

ШЛУ - широкая лекарственная устойчивость

ШЛУ ТБ - туберкулез, вызванный возбудителем с ШЛУ

ЭК - эндобронхиальный клапан

Термины и определения

Впервые выявленный пациент с туберкулезом ("новый случай") - это пациент с туберкулезом, который ранее не принимал противотуберкулезные препараты в виде курса лечения туберкулеза или принимал их менее 1 месяца;

Пациент с рецидивом туберкулеза - это пациент, у которого предыдущий курс химиотерапии туберкулеза был завершен эффективно, а затем был зарегистрирован повторный эпизод заболевания;

Пациент с другим случаем повторного лечения - это пациент, у которого зарегистрирован повторный эпизод заболевания после прерывания терапии или неэффективного курса терапии;

М. tuberculosis complex (МБТК) - это группа микроорганизмов рода Mycobacterium tuberculosis complex, вызывающих специфические туберкулезные поражения органов и тканей;

Нетуберкулезные микобактерии (НТМБ) - это представители рода Mycobacterium, патогенные или условно-патогенные виды, способные вызывать заболевания у человека (лепра, микобактериозы);

Лекарственная чувствительность - это восприимчивость микроорганизмов к лекарственным препаратам;

Лекарственная чувствительность клинически установленная - это лекарственная чувствительность M. Tuberculosis complex к лекарственным препаратам, установленная по клинико-анамнестическим данным при отсутствии ее лабораторного подтверждения;

Лекарственная устойчивость - это способность микроорганизмов сохранять жизнедеятельность при воздействии на него лекарственных препаратов;

Монорезистентность - это устойчивость M. Tuberculosis complex только к одному противотуберкулезному препарату (кроме рифампицина**);

Устойчивость к изониазиду** - это подтвержденная любым бактериологическим или молекулярно-генетическим методом лекарственная устойчивость M. Tuberculosis complex к изониазиду** с подтвержденной чувствительностью к рифампицину** независимо от лекарственной устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам;

Устойчивость к рифампицину** (рифампицин-резистентность, РР) - это подтвержденная любым бактериологическим или молекулярно-генетическим методом лекарственная устойчивость M. Tuberculosis complex к рифампицину** независимо от лекарственной устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам;

Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) - это подтвержденная любым бактериологическим или молекулярно-генетическим методом лекарственная устойчивость M. Tuberculosis complex по крайней мере к изониазиду** и рифампицину** независимо от устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам;

Множественная лекарственная устойчивость клинически установленная - это множественная лекарственная устойчивость M. Tuberculosis complex, установленная по клинико-анамнестическим данным при отсутствии ее лабораторного подтверждения;

Пре-широкая лекарственная устойчивость (пре-ШЛУ) - это подтвержденная любым бактериологическим или молекулярно-генетическим методом лекарственная устойчивость M. Tuberculosis complex к рифампицину** с подтвержденной или неизвестной устойчивостью к изониазиду**, в сочетании с устойчивостью к любому фторхинолону;

Пре-широкая лекарственная устойчивость клинически установленная - это пре-широкая лекарственная устойчивость M. Tuberculosis complex, установленная по клинико-анамнестическим данным при отсутствии ее лабораторного подтверждения;

Широкая лекарственная устойчивость (ШЛУ) - это подтвержденная любым бактериологическим или молекулярно-генетическим методом лекарственная устойчивость M. Tuberculosis complex к рифампицину** с подтвержденной или неизвестной устойчивостью к изониазиду**, в сочетании с устойчивостью к любому фторхинолону и, по крайней мере, к линезолиду** или бедаквилину**;

Больной туберкулезом с МЛУ возбудителя (больной МЛУ ТБ) - больной туберкулезом, вызванным штаммами M. Tuberculosis complex с устойчивостью к рифампицину** или множественной лекарственной устойчивостью, подтвержденной любым бактериологическим или молекулярно-генетическим методом или клинически установленным;

Пре-ШЛУ ТБ - туберкулез, вызванный штаммами M. Tuberculosis complex с пре-широкой лекарственной устойчивостью, подтвержденной любым бактериологическим или молекулярно-генетическим методом или клинически установленный;

ШЛУ ТБ - туберкулез, вызванный штаммами M. Tuberculosis complex с широкой лекарственной устойчивостью.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Туберкулез - это инфекционное заболевание, которое вызывается патогенными микобактериями, относящимися к классу Actinobacteria, порядку Actinomycetales, семейству Mycobacteriaceae, образующие группу Mycobacterium tuberculosis complex [1, 2].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

1.2.1 Этиология

Mycobacterium tuberculosis complex (МБТК) включает Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium africanum, Mycobacterium microti, Mycobacterium canetti, Mycobacterium caprae, Mycobacterium pinnipedii [1]. Большинство случаев заболевания туберкулезом вызываются Mycobacterium tuberculosis, среди которых выделяют "старые" и современные варианты - M. tuberculosis кластеров Beijing, Haarlem, LAM, Ural и другие. В России наиболее распространены M. tuberculosis кластера Beijing; многочисленные исследования показали, что представители этого кластера обладают высокой трансмиссивностью и способностью к быстрому формированию лекарственной устойчивости к противотуберкулезным препаратам [3, 4, 5].

В конце XX века был расшифрован геном штамма M. tuberculosis H37Rv, который содержит более 4,4 млн пар нуклеотидов и около 4 тысяч генов.

Микобактерия туберкулеза (МБТ) - крупная, слегка изогнутая или прямая бактерия в форме палочки 1 - 10 мкм, диаметром 0,2 - 0,6 мкм. У МБТ цикл деления составляет 18 - 24 часа, что обуславливает ее медленный рост на питательных средах; они неподвижны, не образуют спор и капсул, не выделяют экзотоксинов.

Основными биохимическими компонентами МБТ являются [1, 6]:

1. белки (туберкулопротеиды) - носители антигенных свойств; которые индуцируют специфическую тканевую воспалительную реакцию и образование гранулемы, обуславливая специфичность реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЧЗТ);

2. углеводы (полисахариды), к которым обнаруживают антитела;

3. фосфолипиды поверхностной стенки (корд-фактор) микобактерий определяют вирулентность возбудителя и образование в культуре скоплений бактерий в виде кос. С липидной фракцией связывают устойчивость возбудителей туберкулеза к кислотам (кислотоустойчивость), щелочам и спиртам.

МБТ обладают высокой устойчивостью к негативным факторам внешней среды: они выдерживают нагревание до 80 - 90 °С, низкие температуры - до -260 °С, высушивание, хорошо сохраняются во влажной среде, устойчивы к большинству химических и физических факторов (кроме прямого солнечного света).

МБТ обладают изменчивостью, в том числе могут в неблагоприятных условиях образовывать кокковидные (округлые), ультрамелкие ("фильтрующиеся") формы. МБТ способны к L-трансформации. Подобные формы характеризуются глубокими функциональными и морфологическими изменениями, возникающими в процессе длительного воздействия различных факторов, нарушающих рост и размножение МБТ, образование клеточной стенки, синтез цитоплазмы и цитоплазматической мембраны [1].

Важным свойством изменчивости является формирование устойчивости к противотуберкулезным препаратам, которая закрепляется генетически, что создало серьезную проблему общественного здравоохранения в связи с распространением туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью МБТ во всем мире [7, 8].

По своей природе лекарственная устойчивость МБТ обусловлена хромосомными мутациями: она развивается в результате одной или нескольких хромосомных мутаций в независимых генах МБТ. Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) как результат спонтанных (природных) мутаций практически невозможна, поскольку нет единого гена, кодирующего МЛУ, а мутации, приводящие к развитию устойчивости к различным препаратам, генетически не связаны. Лишь воздействие противотуберкулезных препаратов (ПТП) на популяцию микобактерий обеспечивает селективный отбор устойчивых вариантов [9, 10].

С клинической точки зрения причинами возникновения МЛУ ТБ являются: поздняя диагностика первичной лекарственной устойчивости (ЛУ) возбудителя, неадекватное по количеству и дозам или незавершенное лечение, а также использование некачественных ПТП. Неправильный или ошибочно выбранный режим химиотерапии приводит к тому, что у пациента с туберкулезом лекарственно-устойчивые мутанты постепенно становятся доминирующими в микобактериальной популяции. Но даже при правильно назначенной противотуберкулезной терапии перерывы в лечении, временные отмены того или иного препарата, несоблюдение сроков химиотерапии, неправильные дозы назначаемых химиопрепаратов способствуют формированию приобретенной устойчивости возбудителя.

Широкая лекарственная устойчивость (ШЛУ) и пред-широкая лекарственная устойчивость (пре-ШЛУ) - наиболее сложные для составления схемы терапии виды устойчивости МБТ. Факторами риска развития ШЛУ являются первичная МЛУ, пре-ШЛУ, два и более курса химиотерапии туберкулеза в анамнезе и применение ПТП резервного ряда в предыдущих курсах химиотерапии [11, 12].

1.2.2 Патогенез

Туберкулез - антропозоонозная инфекция, основным механизмом передачи которой является аэрогенный. Различают несколько путей передачи [1, 6]:

- воздушно-капельный (доминирующий) путь: при кашле, чихании, громком разговоре, пении, т.е. при любом форсированном выдыхании, МБТ выделяются вместе с капельками мокроты в окружающую среду. Большие капли быстро оседают, реализуя в последующем воздушно-пылевой путь передачи инфекции. Мелкие капли сохраняются в воздухе во взвешенном состоянии до 2 - 3 часов;

- воздушно-пылевой путь: МБТ накапливаются в пыли помещений, в которых находился или находится пациент с туберкулезом в течение длительного времени. Для прерывания этого пути заражения в очагах туберкулезной инфекции обязательно ежедневное выполнение уборки, которая должна быть только влажной;

- алиментарный путь: МБТ, находящиеся в молоке, молочных продуктах, мясе животных, больных туберкулезом, могут стать причиной инфицирования и заболевания, особенно в детском возрасте. Входными воротами инфекции в таком случае становятся лимфатические узлы пищеварительного тракта;

- контактный путь: МБТ могут накапливаться на предметах, которые использует больной туберкулезом. Для предотвращения передачи инфекции контактным путем в очаге туберкулезной инфекции следует проводить дезинфекцию. Кроме того, необходимо минимизировать количество предметов обихода, а те из них, которые могут накапливать МБТ (ковры, пушистые пледы, покрывала, игрушки, книги и проч.), должны быть исключены;

- внутриутробный путь: заражение происходит при поражении туберкулезом плаценты. Такой путь заражения туберкулезом встречается крайне редко.

Учение о трансмиссии туберкулезной инфекции на современном этапе гласит, что наиболее опасной является аэрозольная взвесь, образующаяся в воздухе в присутствии пациента, выделяющего микобактерии туберкулеза во внешнюю среду, когда он кашляет, чихает, разговаривает. В этом случае образуются мельчайшие капли диаметром 1 - 5 микрон, содержащие микроорганизмы. В составе этих капель возбудитель туберкулеза может успешно достигнуть глубоких отделов легких и реализовать взаимодействие с макрофагами, что позволяет им успешно размножаться в дальнейшем. Данный механизм осуществляется в ходе воздушно-капельного пути. Именно поэтому иные перечисленные выше пути передачи инфекции реализуются казуистически редко, так как несмотря на высокую жизнеспособность микобактерий в окружающей среде, внедрение в макроорганизм при прямом контакте с предметами, пылью и продуктами питания значительно затруднено [13].

Туберкулез - хроническая бактериальная инфекция, характеризующаяся развитием клеточно-опосредованной гиперчувствительности и формированием гранулем в пораженных тканях. Болезнь, как правило, локализуется в органах дыхания, однако в процесс могут вовлекаться и другие органы. Туберкулезу свойственно многообразие клинических и патоморфологических проявлений [1].

В патогенезе туберкулеза различают два феномена - инфицирование и заболевание. Инфицирование - это проникновение МБТ в организм человека или животного при отсутствии соответствующей клинической симптоматики и локальных проявлений.

Заболевание туберкулезом характеризуется появлением морфологических, клинико-рентгенологических и микробиологических признаков патологии. Пациент с туберкулезом никогда не выявляется в момент первичного инфицирования. От момента заражения до развития болезни может пройти от нескольких недель до нескольких лет [1].

В развитии туберкулеза как заболевания различают два периода: первичный и вторичный. Первичные формы туберкулеза с точки зрения патогенеза характеризуются гиперсенсибилизацией, поражением лимфатической системы, генерализацией и частым появлением внелегочных форм заболевания. Вторичные формы заболевания формируются в результате эндогенной реактивации туберкулеза на фоне ослабления иммунитета, характеризуются формированием локальных изменений, однако могут развиться и в результате повторного проникновения МБТ в организм из внешней среды - экзогенной суперинфекции [1].

Патоморфологической основой туберкулеза является туберкулезная гранулема, формирование которой состоит из четырех стадий:

1) накопление в очаге повреждения ткани юных моноцитарных фагоцитов;

2) созревание этих клеток в макрофаги и образование макрофагальной гранулемы;

3) созревание и трансформация моноцитарных фагоцитов и макрофагов в эпителиоидные клетки и образование эпителиоидноклеточной гранулемы;

4) образование гигантских клеток Пирогова-Лангханса (многоядерные гигантские клетки, характеризующиеся периферическим расположением овальных ядер) и формирование гигантоклеточной гранулемы.

В центре эпителиоидноклеточной и/или гигантоклеточной гранулемы формируется казеозный некроз, включающий остатки погибших макрофагов, МБТ, элементы ткани органа, в котором развивается патологический процесс.

МБТ, проникая в дыхательные пути вместе с капельками мокроты, слизи, слюны, частицами пыли, могут выводиться из бронхов, не вступая в реакцию с фагоцитами, при помощи неспецифических факторов защиты верхних дыхательных путей: кашля, чихания, работы системы мукоцилиарного клиренса, лизоцима, сурфактанта и др.

Если происходит взаимодействие МБТ с макрофагами, то в этом случае микобактерии распознаются как антигенный материал и фагоцитируются. Макрофаги фиксируют МБТ на клеточной мембране, затем опсонируют их в клетку с образованием фагосомы. Фагосома, сливаясь с лизосомой, образует фаголизосому, в которой происходит разрушение микобактерий с помощью ферментов.

Попадая в макрофаг, микобактерии могут сохранять жизнеспособность и даже размножаться. В результате гибели МБТ, а также в ходе активной жизнедеятельности МБТ внутри макрофага фагоцит разрушается, и микобактерии оказываются вне клеток. Под воздействием ферментов микобактерий, а также ферментов, высвобождающихся при разрушении макрофагов, происходит тканевая альтерация различной степени выраженности. Затем запускаются компоненты воспаления: экссудация, не имеющая признаков специфичности, и пролиферация, особенностью которой является формирование туберкулезной гранулемы. Формирование гранулемы происходит в результате клеточно-опосредованной иммунной реакции - гиперчувствительности замедленного типа. В основе гиперчувствительности замедленного типа лежит специфическая сенсибилизация иммунокомпетентных клеток - Т-лимфоцитов (Th1). Сенсибилизированные Т-лимфоциты выделяют цитокин (ИЛ-2), который повышает способность макрофагов поглощать микобактерии и переваривать их, а также ускоряет их трансформацию. Активированные макрофаги продуцируют ИЛ-1, который, в свою очередь, повышает активность CD4+ клеток и усиливает процессы фиброзирования, влияющие на формирование фиброзных остаточных при инволюции туберкулеза. Важное влияние на формирование и течение туберкулезного воспаления имеют ФНО-альфа и ИЛ-6.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Туберкулез является одной из наиболее широко распространенных в мире инфекций. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) треть населения земного шара инфицирована микобактериями туберкулеза. Ежегодно заболевают туберкулезом 10 млн. человек, умирают от туберкулеза 1,2 млн. и еще 208 тыс. от ко-инфекции ТБ/вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) [8, 14].

ВОЗ в 2014 году приняла масштабный план ликвидации туберкулеза, как массового инфекционного заболевания, к 2035 году и сформулировала четыре основных принципа, выполнение которых необходимо для реализации плана. Для осуществления поставленных задач необходимо ежегодное снижение заболеваемости на 10 % и смертности - на 6 %. Однако, как отмечено в документах ВОЗ, серьезным препятствием на пути ликвидации туберкулеза являются две проблемы - туберкулез с множественной устойчивостью МБТ к противотуберкулезным препаратам (МЛУ ТБ) и туберкулез, сочетанный с ВИЧ-инфекцией [8, 225].

В Российской Федерации с 2009 года отмечается благоприятная динамика основных показателей по туберкулезу: заболеваемость снизилась на 62,4 % и в 2022 году составила 31,1 на 100 тысяч населения (в 2009 - 82,6 на 100 тысяч населения), смертность уменьшилась на 77,2 %, составив в 2022 году 3,8 на 100 тысяч населения (в 2009 году - 16,7 на 100 тысяч населения). Снижение показателей в различных федеральных округах России происходит неравномерно, но вектор развития эпидемического процесса однонаправленный [15].

На основе Плана по ликвидации туберкулеза, принятого ВОЗ, в нашей стране разработана стратегия борьбы с туберкулезом до 2025 года, в которой декларировано "повышение качества и экономической эффективности противотуберкулезных мероприятий на основе современных научно обоснованных подходов к профилактике, выявлению, диагностике и лечению туберкулеза, в том числе МЛУ туберкулеза и туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией".

Несмотря на успехи в борьбе с туберкулезом в России, как и во всем мире, в структуре туберкулезного процесса произошли определенные сдвиги, существенно влияющие на эпидемическую ситуацию. В первую очередь, это связано с ежегодным ростом доли пациентов с МЛУ, в том числе пре-ШЛУ и ШЛУ возбудителя: с 13,0 % среди впервые выявленных пациентов в 2009 году до 33,2 % в 2021 году. Известные противотуберкулезной службе контингенты бактериовыделителей ("бациллярное ядро") также существенно пополнились пациентами с МЛУ возбудителя, которые в 2021 году составили 56,9 % от всех бактериовыделителей [15]. Следует учесть, что на этот показатель оказывает существенное влияние повышение объемов и улучшение качества микробиологической и молекулярно-генетической диагностики.

Нарастание доли пациентов с туберкулезом с МЛУ/ШЛУ МБТ в общей структуре больных туберкулезом сопровождается появлением новых серьезных проблем, таких как удлинение сроков лечения, и, как следствие, сложностями формирования приверженности к лечению. Помимо этого, нельзя не отметить существенное удорожание лечебного процесса, связанного как с необходимостью формирования новых алгоритмов диагностики, так и с использованием для лечения дорогостоящих медикаментов ряда. Кроме того, туберкулез с МЛУ МБТ создает значительные проблемы химиопрофилактики (превентивного лечения).

Растет доля пациентов с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом: если в 2009 году этот показатель среди впервые выявленных пациентов составлял 5,5 %, то в 2021 году он вырос почти в пять раз и составил 25,1 % [15].

Сочетание туберкулеза и поздних стадий ВИЧ-инфекции изменило патогенез туберкулезного процесса, сдвинув его в сторону альтеративного воспаления с потерей типичных клинико-рентгенологических признаков и развитием генерализованных процессов лимфогенного и гематогенного генеза. Все это сопровождается снижением эффективности лечения, ростом числа умерших, а также усложнением диагностики вследствие необходимости выполнения инвазивных процедур для верификации диагноза у данной категории пациентов.

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

Туберкулез органов дыхания, подтвержденный бактериологически и гистологически (A15):

A15.0 - Туберкулез легких, подтвержденный бактериоскопически с наличием или отсутствием роста культуры;

A15.1 - Туберкулез легких, подтвержденный только ростом культуры;

A15.2 - Туберкулез легких, подтвержденный гистологически;

A15.3 - Туберкулез легких, подтвержденный неуточненными методами;

A15.4 - Туберкулез внутригрудных лимфатических узлов, подтвержденный бактериологически и гистологически;

A15.5 - Туберкулез гортани, трахеи и бронхов, подтвержденный бактериологически и гистологически;

A15.6 - Туберкулезный плеврит, подтвержденный бактериологически и гистологически;

A15.7 - Первичный туберкулез органов дыхания, подтвержденный бактериологически и гистологически;

A15.8 - Туберкулез других органов дыхания, подтвержденный бактериологически и гистологически;

A15.9 - Туберкулез органов дыхания неуточненной локализации, подтвержденный бактериологически и гистологически;

Туберкулез органов дыхания, не подтвержденный бактериологически или гистологически (A16):

A16.0 - Туберкулез легких при отрицательных результатах бактериологических и гистологических исследований;

A16.1 - Туберкулез легких без проведения бактериологического и гистологического исследований;

A16.2 - Туберкулез легких без упоминания о бактериологическом или гистологическом подтверждении;

A16.3 - Туберкулез внутригрудных лимфатических узлов без упоминания о бактериологическом или гистологическом подтверждении;

A16.4 - Туберкулез гортани, трахеи и бронхов без упоминания о бактериологическом или гистологическом подтверждении;

A16.5 - Туберкулезный плеврит без упоминания о бактериологическом или гистологическом подтверждении;

A16.7 - Первичный туберкулез органов дыхания без упоминания о бактериологическом или гистологическом подтверждении;

A16.8 - Туберкулез других органов дыхания без упоминания о бактериологическом или гистологическом подтверждении;

A16.9 - Туберкулез органов дыхания неуточненной локализации без упоминания о бактериологическом или гистологическом подтверждении;

A17+ - Туберкулез нервной системы;

A17.0+ - Туберкулезный менингит (G01*);

A17.1+ - Менингеальная туберкулема (G07*);

A17.8+ - Туберкулез нервной системы других локализаций;

A17.9+ - Туберкулез нервной системы неуточненный (G99.8*);

A18 - Туберкулез других органов;

A18.0+ - Туберкулез костей и суставов;

A18.1+ - Туберкулез мочеполовых органов;

A18.2 - Туберкулезная периферическая лимфаденопатия;

A18.3 - Туберкулез кишечника, брюшины и брыжеечных лимфатических узлов;

A18.4 - Туберкулез кожи и подкожной клетчатки;

A18.5+ - Туберкулез глаза;

A18.6+ - Туберкулез уха;

A18.7+ - Туберкулез надпочечников (E35.1*);

A18.8+ - Туберкулез других уточненных органов;

A19 - Милиарный туберкулез;

A19.0 - Острый милиарный туберкулез одной уточненной локализации;

A19.1 - Острый милиарный туберкулез множественной локализации;

A19.2 - Острый милиарный туберкулез неуточненной локализации;

A19.8 - Другие формы милиарного туберкулеза;

A19.9 - Милиарный туберкулез неуточненной локализации.

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Во многих странах получила распространение классификация туберкулеза, согласно которой туберкулез делится на легочный и внелегочный, а легочный - с указанием наличия или отсутствия бактериовыделения, деструктивный и без деструкции легочной ткани.

В основу классификации, используемой в Российской Федерации, положены несколько принципов, характеризующих клинико-рентгенологические и патоморфологические особенности туберкулезного процесса (клинические формы, локализация), его течение (т.е. фазы) и наличие бактериовыделения.

Современная отечественная классификация туберкулеза принята на VII Российском съезде фтизиатров и закреплена приказом Минздрава России от 20 марта 2003 г. N 109 (ред. от 05.06.2017): "О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации". Классификация состоит из четырех основных разделов: клинические формы туберкулеза, характеристика туберкулезного процесса, осложнения туберкулеза, остаточные изменения после излеченного туберкулеза ¹.

ГАРАНТ:

По-видимому, в тексте предыдущего абзаца допущена опечатка. Дату названного приказа следует читать как "21 марта 2003 г."

------------------------------

¹ Приказ Минздрава России N 109 от 21.03.2003 (ред. от 05.06.2017) "О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации", приложение N 2 "Инструкция по применению клинической классификации туберкулеза"

------------------------------

Выделяют следующие клинические формы туберкулеза органов дыхания:

первичный туберкулезный комплекс (форма первичного туберкулеза, характеризующаяся развитием воспалительных изменений в легочной ткани, поражением регионарных внутригрудных лимфатических узлов и лимфангитом);

туберкулез внутригрудных лимфатических узлов (поражение различных групп лимфатических узлов в результате первичного заражения туберкулезом; различают "малую", инфильтративную и опухолевидную формы);

диссеминированный туберкулез легких (различные процессы, развивающиеся в результате распространения микобактерий туберкулеза гематогенным, лимфогенным и смешанными путями; протекает как острый, подострый и хронический);

очаговый туберкулез легких (характеризуется наличием фокусных образований до 1,0 см диаметром продуктивного, экссудативного и казеозно-некротического генеза, локализующихся в одном или обоих легких и занимающих 1 - 2 сегмента);

инфильтративный туберкулез легких (характеризуется наличием воспалительных фокусов в легких более 1,0 см в диаметре, преимущественно экссудативного характера с казеозным некрозом и наличием или отсутствием деструкции легочной ткани и бронхогенного обсеменения);

казеозная пневмония (развитие специфического процесса с преобладанием казеозно-некротического воспаления, локализующегося в пределах доли и более, для которого характерны тяжелое состояние пациента, выраженная интоксикация, обильное бактериовыделение);

туберкулема легких (фокус казеозного некроза более 1,0 см в диаметре, окруженный фиброзной капсулой, различают три патоморфологические варианта: солитарная казеома, слоистая и конгломератная);

кавернозный туберкулез легких (характеризуется наличием сформированной каверны при отсутствии выраженных фиброзных изменений в окружающей каверну легочной ткани);

фиброзно-кавернозный туберкулез легких (характеризуется наличием фиброзной каверны, развитием фиброзных изменений и других морфологических изменений в легких (пневмосклероз, эмфизема, бронхоэктазы) и наличием очагов бронхогенного отсева различной давности; течение часто сопровождается осложнениями);

цирротический туберкулез легких (форма туберкулеза, при которой доминирует разрастание грубой соединительной ткани в легких и плевре при сохранении в толще цирротических изменений фиброзной каверны);

туберкулезный плеврит (в том числе эмпиема) (диагноз устанавливают на основании наличия выпота серозного, серозно-фибринозного, гнойного, реже - геморрагического характера по совокупности клинических и рентгенологических признаков, а характер плеврита - по результатам исследования материала, полученного при пункции плевральной полости или биопсии плевры. Туберкулез плевры, сопровождающийся накоплением гнойного экссудата, представляет собой особую форму экссудативного плеврита - эмпиему, которая развивается при распространенном казеозном поражении плевры, а также в результате перфорации каверны или субплеврально расположенных очагов);

туберкулез бронхов, трахеи, верхних дыхательных путей (различают три основные формы туберкулеза бронхов и трахеи: инфильтративную, язвенную и свищевую (лимфобронхиальные, бронхоплевральные свищи); из их осложнений следует отметить стенозы разной степени, грануляции, бронхолиты);

туберкулез органов дыхания, комбинированный с профессиональными пылевыми заболеваниями легких (кониотуберкулез) (все формы туберкулеза легких при одновременном наличии пылевых профессиональных заболеваний: силикоза, асбестоза и др.).

Характеристика туберкулезного процесса включает данные по локализации и фазе процесса, а также наличию или отсутствию МБТ в диагностическом материале, полученном от пациента.

Локализация и распространенность: в легких по долям, сегментам, а в других органах по локализации поражения.

Фаза:

а) инфильтрации, распада, обсеменения;

б) рассасывания, уплотнения, рубцевания, обызвествления.

Бактериовыделение:

а) с выделением микобактерий туберкулеза (МБТ+);

б) без выделения микобактерий туберкулеза (МБТ-).

Осложнения туберкулеза: кровохарканье и легочное кровотечение, спонтанный пневмоторакс, легочно-сердечная недостаточность, ателектаз, амилоидоз, свищи и др.

Остаточные изменения после излеченного туберкулеза органов дыхания: фиброзные, фиброзно-очаговые, буллезно-дистрофические, кальцинаты в легких и лимфатических узлах, плевропневмосклероз, цирроз.

В последние годы, особенно в связи с появлением ВИЧ-ассоциированного туберкулеза, часто диагностируют туберкулез с множественным поражением органов и систем. Он может быть классифицирован как:

- генерализованный туберкулез - диссеминированное поражение легких, печени, селезенки, почек, кишечника, мозговых оболочек, других органов и систем. Клиническая картина характеризуется тяжелым состоянием пациента, выраженными симптомами интоксикации, МБТ в мокроте часто отсутствуют, поэтому необходимо тщательное исследование различных сред и тканей микробиологическими и молекулярно-генетическими методами. Важное значение придается гистологической верификации диагноза. Туберкулезный процесс имеет тенденцию к неблагоприятному течению;

- милиарный туберкулез, как разновидность генерализованного процесса, характеризуется острым течением с быстрой диссеминацией (генерализацией) преимущественно продуктивного характера с поражением различных органов и систем. При рентгенологическом исследовании легких определяется двусторонняя мелкоочаговая диссеминация по всем полям;

- полиорганный туберкулез - одновременная локализация туберкулезного процесса в двух и более органах (исключая туберкулезный менингит, который при множественных поражениях является проявлением генерализованного процесса). Клинические проявления зависят от локализаций и распространенности процесса, прогноз в большинстве случаев благоприятный.

При внелегочном туберкулезе (ВЛТ) классификация зависит от локализации.

Внелегочные формы:

- туберкулез нервной системы;

- туберкулезный менингит;

- менингеальная туберкулема;

- туберкулез костей и суставов;

- туберкулез мочеполовых органов;

- туберкулез надпочечников;

- туберкулезная периферическая лимфаденопатия;

- туберкулезный перикардит;

- туберкулез кишечника, брюшины и брыжеечных лимфатических узлов;

- туберкулез глаза;

- туберкулез уха;

- туберкулез кожи и подкожной клетчатки и другие.

В клиническом течении костно-суставного туберкулеза различают 5 стадий:

I стадия - первичный остит;

II стадия - прогрессирующий остеоартрит с распространением на сустав без нарушения функции сустава;

III стадия - прогрессирующий артрит с нарушением функции сустава;

IV стадия - хронический деструктивный артрит с разрушением сустава и полной утратой его функции;

V стадия - посттуберкулезный артроз, представляющий последствия перенесенного артрита с возникновением в ходе заболевания грубых анатомических и функциональных нарушений.

Первичный остит (I стадия). Симптомы:

- местный суставной дискомфорт, легкая, непостоянная и нарастающая по интенсивности боль в области сустава, которая часто иррадиирует в область бедра и коленного сустава;

- нарушение походки, чувство тяжести в конечности после небольшой физической нагрузки, незначительное ограничение движения в суставе.

При клиническом обследовании определяется болезненность над местом расположения костного очага, а при его близости к кортикальному слою кости - воспалительные изменения в виде ограниченной параартикулярной или параоссальной инфильтрации мягких тканей; отсутствуют гипотония и гипотрофия мышц бедренно-ягодичного сегмента. Общее состояние больного, как правило, не страдает, нет гипертермии и интоксикации. В этой стадии развития специфический процесс может осложняться параартикулярными абсцессами и свищами.

Прогрессирующий остеоартрит (II стадия). Характеризуется распространением специфического процесса в зоне первичного костного очага и на ткани сустава. Клинические проявления:

- усиливается боль в суставе, нарастающая при попытке активных движений;

- появляются симптомы интоксикации;

- локальный статус характеризуется повышением температуры над суставом, параартикулярной инфильтрацией, чаще в передних отделах сустава и по внутренней поверхности верхней трети бедра, с легкой гиперемией кожных покровов, особенно над зонами уплотнения мягких тканей.

Прогрессирующий остеоартрит (III стадия):

- возникают ограничение или утрата активных движений в суставе, пассивные чрезвычайно болезненны;

- конечность находится в вынужденном порочном положении, как правило, в состоянии сгибания и приведения;

- часто определяются абсцессы и свищи. Натечные абсцессы обычно локализуются в межмышечных промежутках бедра и ягодичной области. При перфорации медиальной стенки вертлужной впадины наблюдается внутритазовое расположение абсцессов.

Хронический деструктивный остеоартрит (IV стадия). Распространение туберкулезного процесса на сустав по типу внезапного прорыва гнойно-казеозных масс в его полость наблюдается редко и протекает в виде остротекущего артрита. Изменения в суставе формируются после затихания острой стадии, медленно прогрессируют с повторными обострениями, сопровождаются разрушением сустава с присоединением трофических изменений конечности в виде гипотонии и гипотрофии мышц.

Посттуберкулезный коксартроз (V стадия). Основные воспалительные проявления артрита стихают. Боль умеренная, подвижность сустава ограничена вплоть до формирования фиброзно-костного анкилоза в порочном положении, контрактуры сустава и укорочения нижней конечности. Оставшиеся инкапсулированные очаги деструкции могут быть причиной последующих обострений и рецидивов, нередко осложняются длительным свищевым процессом и параартикулярными абсцессами. У заболевших в детском возрасте развиваются расстройства роста костей, образующих сустав, и анатомо-функциональная недостаточность смежных отделов скелета (контрлатеральный сустав, кости таза, поясничный отдел позвоночника).

Принципы классификации спондилитов

Основные классификационные признаки, определяющие тактику лечения туберкулезного спондилита: анатомическая локализация поражения, распространенность деструкции, активность заболевания, наличие осложнений, наличие лекарственной резистентности микобактерий, наличие сопутствующего иммунодефицитного состояния и его выраженность.

Локализация поражения. Около 50 % туберкулезных спондилитов локализуется в грудном отделе позвоночника, 25 % - в грудопоясничном, 20 % - в поясничном и 5 % - в шейном. В 10 % случаев одновременно поражаются позвонки разных отделов.

Распространенность спондилита определяет число пораженных позвонков или позвоночно-двигательных сегментов.

Многоуровневые поражения позвонков характерны для пациентов с положительным статусом ВИЧ.

Активность заболевания определяют с учетом его длительности по клиническим и лабораторным критериям. С учетом современной трактовки понятия "хронический" остеомиелит (в т.ч. спондилит), базирующейся не только на длительности заболевания, сколько на клинико-морфологических признаках (преимущественно некротический тип воспаления, формирование секвестров или свищей) туберкулез позвоночника относится к первично-хроническим специфическим спондилитам (остеомиелиту позвонков).

Патологическая анатомия туберкулеза центральной нервной системы (ЦНС)

Принято различать следующие основные формы туберкулеза ЦНС, которые, по сути, являются различными стадиями одного патологического процесса:

- базилярный менингит;

- менингоэнцефалит;

- спинальная форма (менигоэнцефаломиелит);

- туберкулема головного (спинного) мозга;

- туберкулезный абсцесс головного мозга.

Помимо типичного, выделяют семь вариантов острого начала заболевания.

1. Тип "острого серозного базилярного менингита". Острое начало заболевания с повышения температуры, головной боли, поражения черепно-мозговых нервов, выраженным менингеальным синдромом

2. Тип "Абортивного менингита" (на фоне специфической терапии)

3. Тип "Острого психоза, делирия" - у лиц, злоупотребляющих алкоголем

4. Тип "Черепно-мозговой травмы"

5. Тип "Летаргического энцефалита"

6. Тип "Острого гнойного менингита"

7. Тип "Острого нарушения кровообращения"

Клиническая классификация урогенитального туберкулеза включает следующие формы:

I. Туберкулез мочевой системы:

1. Туберкулез почек (нефротуберкулез)

Туберкулез паренхимы почек (I стадия, бездеструктивная форма).

Туберкулезный папиллит (II стадия, ограниченно-деструктивная форма).

Кавернозный нефротуберкулез (III стадия, деструктивная форма).

Поликавернозный нефротуберкулез (IV стадия, распространенно-деструктивная форма).

Осложнения нефротуберкулеза: хроническая почечная недостаточность (ХПН), формирование свища поясничной области вследствие прорыва каверны почки в паранефральное пространство, артериальная гипертензия.

2. Туберкулез мочевыводящих путей (лоханки, мочеточника, мочевого пузыря, уретры) всегда вторичен по отношению к туберкулезу почек.

II. Туберкулез мужских половых органов

III. Туберкулез женских половых органов

IV. Генерализованный мочеполовой туберкулез - одновременное поражение органов мочевой и половой систем; как правило, сопровождается развитием осложнений.

Характеристика форм УГТ

Туберкулез паренхимы почек - минимальная, начальная бездеструктивная форма нефротуберкулеза, когда возможно не только клиническое, но и анатомическое излечение. При туберкулезе паренхимы почек на урограммах строение чашечно-лоханочной системы обычное, ни деструкция, ни ретенция не определяются. В анализах мочи у детей патологических изменений может не быть, хотя у взрослых, как правило, обнаруживают умеренную лейкоцитурию. Микобактериурия при здоровых почках, даже во время первичной или вторичной бактериемии, невозможна - возбудитель туберкулеза не фильтруется через здоровые клубочки, поэтому обнаружение МБТ в моче всегда является признаком заболевания. Обязательна бактериологическая верификация туберкулеза паренхимы почек. Выделить стороны поражения при туберкулезе паренхимы невозможно, поэтому это заболевание всегда считается двусторонним. Осложнения развиваются крайне редко. Прогноз благоприятный. Исход при благоприятном течении - клиническое и анатомическое излечение; формирование мелких кальцинатов в паренхиме почки; при неблагоприятном - прогрессирование туберкулезного воспаления с формированием субкортикальной каверны или туберкулезного папиллита.

Туберкулезный папиллит может быть одно- и двусторонним, единичным и множественным. Как правило, осложняется туберкулезом мочевых путей. Подлежит консервативному излечению; при неадекватной этиопатогенетической терапии возможно формирование стриктуры мочеточника, что требует оперативной коррекции. Прогноз благоприятный, хотя анатомическое выздоровление невозможно. Исход при благоприятном течении - развитие рубцовой деформации чашечно-лоханочной системы, формирование посттуберкулезного пиелонефрита. Исход при неблагоприятном течении - прогрессирование процесса с формированием каверн почки, распространение воспаления на мочевые пути.

Кавернозный туберкулез почки патогенетически развивается двумя путями - из туберкулеза паренхимы или из папиллита. В первом случае формируется субкортикальная каверна, не сообщающаяся с чашечно-лоханочной системой; клиническая картина аналогична таковой при карбункуле почки. Диагностируется субкортикальная каверна, как правило, патоморфологически после операции в общей лечебной сети. Во втором случае формирование каверны идет за счет увеличения деструкции сосочка.

Кавернозный нефротуберкулез может быть одно- и двусторонним; возможна ситуация, когда в одной почке диагностируют туберкулезный папиллит, а в другой - каверну. В этом случае пациент наблюдается по более тяжелой форме заболевания. Осложнения развиваются более чем у половины больных. Как правило, кавернозный нефротуберкулез требует хирургического пособия. Полного излечения добиться невозможно, хотя применение методик комплексной этиопатогенетической терапии позволяет в некоторых случаях трансформировать каверну почки в санированную кисту. Благоприятный исход - трансформация каверны в санированную кисту, формирование посттуберкулезной деформации чашечно-лоханочной системы. Неблагоприятный исход - прогрессирование деструкции с развитием поликавернозного нефротуберкулеза, развитие туберкулеза мочевых путей.

Поликавернозный туберкулез почки предполагает наличие нескольких каверн, что ведет к резкому снижению функции органа. Как крайний случай, возможен пионефроз с формированием свища. Вместе с тем возможно и самоизлечение, так называемая "аутоампутация почки" - имбибирование каверн солями кальция и полная облитерация мочеточника. Осложнения развиваются почти всегда; возможно наличие туберкулезного очага в контралатеральной почке. Как правило, излечивается органоуносящей операцией.

Туберкулез мочеточника обычно развивается в нижней трети, поражая везикоуретеральное соустье. Однако возможно множественное поражение мочеточника с "четкообразной" деформацией, развитием стриктур, что приводит к быстрой гибели почки, даже в случае ограниченного нефротуберкулеза.

Туберкулез мочевого пузыря подразделяют на 4 стадии:

1-я стадия - бугорково-инфильтративная;

2-я стадия - эрозивно-язвенная;

3-я стадия - спастический цистит (ложный микроцистис) - по сути гиперактивный мочевой пузырь;

4-я стадия - истинное сморщивание мочевого пузыря вплоть до полной облитерации.

1-я и 2-я стадия подлежат консервативному лечению, 3-я стадия является показанием к назначению троспия хлорида (безальтернативно), 4-я стадия - показание к цистэктомии с одномоментной кишечной пластикой [16].

В настоящее время выделяют еще одну форму туберкулеза мочевого пузыря - ятрогенную вследствие инстилляции БЦЖ больному раком мочевого пузыря.

Туберкулез уретры в настоящее время диагностируют редко, на стадии сформировавшейся стриктуры.

Клиническая классификация туберкулеза половых органов мужчин.

Туберкулез мужских половых органов включает:

Туберкулезный эпидидимит (одно- или двусторонний).

Туберкулезный эпидидимоорхит (одно- или двусторонний).

Туберкулез предстательной железы (инфильтративная форма или кавернозная).

Туберкулез семенных пузырьков.

Туберкулез полового члена.

Осложнения туберкулеза мужских половых органов: свищи мошонки и промежности, бесплодие, сексуальная дисфункция.

Классификация туберкулеза периферических лимфатических узлов (ТПЛУ):

Инфильтративная форма

Казеозная форма

Индуративная форма.

Характеристика клинических форм ТПЛУ

Инфильтративная форма ТПЛУ возникает в раннем периоде заболевания; характеризуется воспалительной инфильтрацией лимфатического узла (одного или нескольких) с образованием туберкулезных гранулем. Заболевание чаще начинается остро, возможно повышение температуры тела до фебрильных цифр, появление других симптомов общей интоксикации. Быстро нарастает увеличение лимфатических узлов. При пальпации они умеренно болезненны, плотной или плотноэластической консистенции. Позднее лимфатические узлы сливаются в конгломераты, спаянные с подкожной клетчаткой вследствие вовлечения в процесс окружающих тканей и развития периаденита.

Кожа над узлами может оставаться визуально интактной.

Увеличение периферических узлов возможно и без выраженных перифокальных явлений и симптомов интоксикации. При благоприятном течении заболевания туберкулезное воспаление подвергается регрессу; возможно развитие фиброза.

Казеозная форма ТПЛУ развивается из инфильтративной при прогрессировании процесса, характеризуется формированием в лимфатических узлах очагов казеозного некроза.

Симптомы интоксикации нарастают; пораженные лимфатические узлы становятся резко болезненными, кожа над ними гиперемирована, истончена, появляется флуктуация, образуется абсцесс. В 10 % случаев могут произойти расплавление и прорыв казеозно-некротических масс с образованием свищей с густым гнойным отделяемым, обычно серовато-белого цвета, без запаха.

После опорожнения лимфатических узлов температура тела снижается, уменьшается болезненность, свищи медленно заживают с образованием характерных рубцов в виде уздечек или сосочков.

При неполном опорожнении узлов заболевание приобретает хроническое течение с периодическими обострениями.

Индуративная форма ТПЛУ означает торпидное течение воспалительного процесса; казеозные массы не расплавляются, а организуются и имбибируются солями кальция; наступает их обызвествление. Лимфатические узлы уменьшаются в размерах, становятся плотными. Однако развитие индуративной формы не означает выздоровление, заболевание приобретает склонность к волнообразному течению.

Туберкулезный перикардит - специфическое воспаление листков перикарда, которое, как правило, развивается при туберкулезе множественных локализаций. Туберкулезная этиология является наиболее частой из всех инфекционных причин перикардитов в странах с высоких бременем туберкулеза (достигая у больных ВИЧ-инфекцией 90 %).

Диагностика туберкулезного перикардита основывается, как правило, на оценке совокупности клинико-рентгенологических, эхокардиографических и лабораторных данных, реже - на выявлении возбудителя туберкулеза в перикардиальном экссудате, полученном при перикардиоцентезе.

Для выявления и оценки количества выпота в полости перикарда показана трансторакальная эхокардиография всем пациентам с подозрением на наличие жидкости в полости перикарда.

Размеры выпота в полость перикарда подразделяются следующим образом: 1) минимальный выпот (виден только в фазу систолы), 2) расхождение листков перикарда в фазу диастолы менее 1 см соответствует объему около 300 мл, 3) диастаз листков 1 - 2 см - соответствует объему около 500 мл и 4) расхождение листков на 2 см и более - объему более 700 мл выпота. Наличие большого количества выпота (эхонегативное пространство в диастолу 2 см и более), тампонада сердца или угроза ее развития, а также подозрение на гнойный перикардит являются основаниями для проведения пункции перикарда (перикардиоцентеза).

Рекомендовано проведение интервенционных и хирургических вмешательств с диагностической целью при выраженном и умеренном выпоте неясной этиологии.

При наличии выраженного выпота в перикард, тампонаде сердца рекомендуется проведение интервенционных и хирургических вмешательств. Рекомендуется проведение перикардиоцентеза, формирование перикардиального окна и перикардэктомия с целью декомпрессии сердца, дренирования и санации полости перикарда пациентам с перикардитом.

При туберкулезном поражении нередко развивается констриктивный перикардит, который характеризуется утолщением перикарда, между его листками формируются спайки и рубцовая ткань, обызвествления околосердечной сумки различной степени выраженности. Типичными эхокардиографическими признаками являются парадоксальное диастолическое движение межжелудочковой перегородки, утолщение стенок перикарда 3 мм, локальные или распространенные участки адгезии, а при компьютерной томографии возможно визуализировать кальцификацию перикарда.

Лечение констриктивного перикардита является преимущественно хирургическим. С целью декомпрессии сердца, дренирования и санации полости перикарда в настоящее время применяются перикардиоцентез, открытое подмечевидное дренирование перикарда с формированием перикардиального окна, торакоскопическое формирование перикардиального окна (фенестрация перикарда) и перикардэктомия, которые выполняются на фоне адекватной этиотропной противотуберкулезной терапии [17].

Абдоминальный туберкулез - это специфическое туберкулезное поражение органов пищеварения, лимфатических узлов брыжейки тонкой кишки и забрюшинного пространства, брюшины.

Классификация абдоминального туберкулеза

1. Туберкулез кишечника:

Инфильтративный

Инфильтративно-язвенный

Рубцово-стенотический

Осложнения: перфорация язв с развитием перитонита или абсцессов брюшной полости, кишечное кровотечение, рубцово-язвенные стриктуры кишки с развитием полной или частичной кишечной непроходимости.

2. Туберкулез брюшины (туберкулезный перитонит):

Экссудативный

Адгезивный (слипчивый)

Казеозно-некротический

Осложнения: спаечная кишечная непроходимость, фибринозно-гнойный перитонит, абсцесс брюшной полости.

3. Туберкулез лимфатических узлов брюшной полости:

Активная фаза (инфильтрация, казеозный некроз)

Неактивная фаза (рубцевание, петрификация)

Осложнения: абсцесс брюшной полости или забрюшинного пространства, перитонит.

4. Туберкулез других органов брюшной полости (селезенки, печени, желудка и пр.).

5. Сочетание туберкулезного поражения различных органов и тканей брюшной полости.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Туберкулез имеет широкий спектр клинических проявлений, выраженность которых зависит от тяжести течения заболевания и распространенности процесса. Характерные симптомы можно разделить на две основные категории: синдром интоксикации и симптомы поражения того или иного органа. Симптомы, как правило, развиваются постепенно. На ранних стадиях они могут быть минимальными и не давать возможности установить точную дату начала заболевания [1, 18].

Синдром интоксикации наиболее часто представлен длительной умеренно выраженной лихорадкой, чаще субфебрильной, нарастающей в вечерние часы. Лихорадка может не сопровождаться другими симптомами и относительно хорошо переноситься пациентом. При снижении температуры тела, как правило во время сна, происходит обильное потоотделение, что приводит к появлению симптома "ночных потов". Могут присутствовать другие симптомы общей интоксикации, такие, как немотивированная слабость или повышенная утомляемость, потливость, снижение или потеря аппетита, похудание, головная боль, раздражительность.

Респираторная симптоматика включает в себя кашель, с мокротой или сухой, который может сопровождаться кровохарканьем, боль в грудной клетке. При обширном поражении легочной ткани или развитии бронхиальной обструкции развивается одышка [1].

ВЛТ не имеет патогномоничных симптомов. Заподозрить заболевание следует в первую очередь при неэффективности стандартного лечения, частых рецидивах "неспецифического" заболевания, под маской которого протекает та или иная форма ВЛТ, а также при появлении свищей любой локализации.

По мере прогрессирования заболевания клинические проявления становятся более выраженными, однако отсутствие патогномоничных симптомов требует тщательной дифференциальной диагностики. Рекомендуется собирать анамнез в хронологическом порядке, уточняя длительность заболевания, клинические проявления заболевания до выявления, метод выявления заболевания, лечения, возможный контакт с больными туберкулезом, сопутствующие заболевания. При длительном течении туберкулеза необходимо обратить внимание на особенности течения заболевания, собрать информацию о бактериовыделении и спектре лекарственной устойчивости возбудителя, назначенных режимах химиотерапии и полученных результатах лечения [1, 19, 20].

Туберкулез с МЛУ МБТ не имеет каких-либо клинических особенностей течения заболевания. По данным анамнеза можно предположить наличие клинически установленной МЛУ МБТ.

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Критерии установления диагноза/состояния: Туберкулез не имеет специфических признаков, его клинические проявления разнообразны, заболевание может поражать различные органы и ткани, иногда локализуясь одновременно в нескольких органах. Основным условием правильной диагностики туберкулеза является комплексное обследование пациента, анализ лабораторных и инструментальных методов исследования.

Диагноз формулируется в следующей последовательности: клиническая форма туберкулеза, локализация, фаза, бактериовыделение (с указанием лекарственной чувствительности МБТ), осложнение (если имеется).

Диагноз туберкулеза считается вероятным, если имеются клинические признаки, подозрительные на туберкулез, и положительная проба с аллергеном туберкулезным рекомбинантным или другие положительные результаты исследования уровня интерферона-гамма на антигены Mycobacterium tuberculosis complex в крови.

Диагноз туберкулеза считается установленным, если у пациента имеются, клинико-рентгенологические признаки заболевания, но отсутствует бактериовыделение и гистологическое подтверждение диагноза.

Диагноз считается верифицированным, если у пациента, наряду с клинико-лабораторными и рентгенологическими признаками туберкулеза, идентифицированы МБТ любым микробиологическим и молекулярно-генетическим методом и/или получены результаты гистологического исследования, указывающие на наличие туберкулезной гранулемы в пораженном органе (Приложение Г1).

При выявлении МБТ без клинических, рентгенологических и лабораторных признаков заболевания требуется углубленное обследование с использованием инструментальных методов диагностики. Однократное выделение кислотоустойчивых микроорганизмов методом микроскопии или ДНК микобактерий молекулярно-генетическим методом при отсутствии других признаков заболевания требует динамического наблюдения за пациентом.

Подход к диагностике туберкулеза у лиц с ВИЧ-инфекцией существенным образом не отличается от такового у неинфицированных. Однако эффективность такого подхода у лиц с ВИЧ-инфекцией может иметь ограничения по следующим причинам:

- клинические проявления, схожие с проявлениями туберкулеза, могут быть связаны и с другими вторичными заболеваниями, и, следовательно, менее специфичны для туберкулеза, чем у лиц с отрицательным статусом ВИЧ;

- лица с ВИЧ-инфекцией значительно чаще, чем лица с отрицательным статусом ВИЧ, могут иметь заболевания, обусловленные несколькими причинами, что может маскировать ответ на противотуберкулезную терапию;

- у лиц с ВИЧ-инфекцией рентгенологические изменения в легких при туберкулезе могут быть схожими с другими вторичными и оппортунистическими заболеваниями, что затрудняет интерпретацию скиалогической картины;

- туберкулез, развивающийся у пациентов при значительной иммуносупрессии (уровень CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл), часто носит генерализованный характер с одновременным поражением нескольких систем и органов.

Диагноз "туберкулез" подтверждается комиссией врачей противотуберкулезной медицинской организации, которая принимает решение о необходимости диспансерного наблюдения, в том числе госпитализации, лечения и наблюдения, пациента с туберкулезом. О принятом решении пациент информируется письменно в 3-дневный срок.

2.1 Жалобы и анамнез

Характерные для пациентов с туберкулезом жалобы и анамнез указаны в подразделе 1.6.

2.2 Физикальное обследование

Рекомендуется для постановки диагноза проведение физикального осмотра пациента с предполагаемым диагнозом туберкулеза [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: при физикальном обследовании пациентов с туберкулезом обращает на себя внимание относительно удовлетворительное состояние пациента. Далеко зашедшие случаи заболевания, хроническое течение болезни могут проявляться среднетяжелым или тяжелым состоянием пациента, обусловленным выраженной интоксикацией, легочно-сердечной недостаточностью, кахексией.

При туберкулезе часто отмечается скудность физикальных проявлений со стороны пораженного органа: нередко патологические признаки могут вообще отсутствовать.

2.3 Лабораторные диагностические исследования

Лабораторная диагностика туберкулеза вне зависимости от локализации процесса проводится по единому алгоритму.

Для лабораторной диагностики туберкулеза органов дыхания используют любой доступный для исследования материал в соответствии с локализацией процесса: мокроту, исследование плевральной, бронхоальвеолярной жидкостей, биоптата бронхо-легочной ткани. Больным с подозрением на ВЛТ при соответствующей локализации также возможно исследование синовиальной, асцитической жидкостей осадка мочи, эякулята, секрета простаты, отделяемого из уха, отделяемого свищей, пунктатов, биоптатов, ликвора и др.

Рекомендуется проведение как минимум двукратного микробиологического (культурального) исследования мокроты или иного диагностического материала на микобактерии туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis complex) в течение 2 - 3 последовательных дней или с применением комплекса микробиологических (культуральных) исследований на жидких и/или плотных питательных средах на микобактерии туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis complex), а также молекулярно-биологических исследований мокроты или иного диагностического материала пациентам с подозрением на туберкулез для этиологической диагностики туберкулеза [6, 21].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии: Быстрая и качественная этиологическая диагностика туберкулеза является основой диагностических мероприятий при туберкулезе органов дыхания. Приоритетным является подтверждение/исключение наличия микобактерий туберкулезного комплекса (МБТК) в диагностическом материале методами с максимальной доступной чувствительностью и специфичностью. Чтобы минимизировать вероятность расхождения в результатах, полученных разными методами, комплексное исследование должно проводиться из одной пробы диагностического материала.

Рекомендуется пациентам с предполагаемым диагнозом туберкулеза легких в комплекс лабораторных исследований для выявления МБТ включать микроскопическое исследование мокроты на микобактерии (Mycobacterium spp.) или другого диагностического материала на микобактерии - не менее двух проб. Для мониторинга эффективности лечения в интенсивную фазу выполняется одно исследование в месяц, в фазу продолжения - не реже одного раза в два месяца [22 - 24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии: в настоящее время методы микроскопии, обладающие относительно невысокой чувствительностью (не более 50 % впервые выявленных пациентов с ТБ легких) и не позволяющие дифференцировать МБТ от нетуберкулезных микобактерий (НТМБ), сохраняют свою актуальность ввиду простоты и дешевизны исследования. Эти методы рекомендуются для использования в общей лечебной сети, т.к. с их помощью выявляют наиболее эпидемически опасных пациентов с ТБ (например, с помощью окраски образца по Цилю - Нильсену или люминесцентной микроскопии). В противотуберкулезных учреждениях методы микроскопии в обязательном порядке включают во все схемы обследования пациентов в связи с необходимостью определения статуса бактериовыделения. Кроме того, эти методы позволяют оценивать массивность бактериовыделения, а также динамику прекращения бактериовыделения, т.к. микроскопические исследования проводятся на всех этапах диагностики туберкулеза и контроля химиотерапии [25].

Рекомендуется у пациентов с туберкулезом в комплекс лабораторных исследований для выявления МБТ включать микробиологическое (культуральное) исследование мокроты или другого диагностического материала на микобактерии туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis complex), микробиологическое (культуральное) исследование для определения чувствительности микобактерий туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis complex) к противотуберкулезным препаратам. Для мониторинга эффективности лечения в интенсивную фазу выполняется одно исследование в месяц, в фазу продолжения - не реже одного раза в два месяца [26 - 28].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии: Культуральные методы (посевы на плотных и жидких питательных средах) являются основными фенотипическими методами выявления МБТ, однако их существенным недостатком является получение результатов не раньше 10 - 14 дней от момента постановки. Культуральные методы применяют так же, как и микроскопические, на всех этапах диагностики туберкулеза и контроля химиотерапии. Их чувствительность и специфичность превышает на 20 - 30 % таковую микроскопических методов. Положительные результаты культуральных методов, так же, как и микроскопических, определяют статус бактериовыделения. Преимуществом культуральных исследований является возможность выделения культуры микобактерий с последующей идентификацией и определением чувствительности МБТ к широкому спектру ПТП. Проводить повторный тест определения лекарственной чувствительности целесообразно по окончании интенсивной фазы химиотерапии при сохранении бактериовыделения. Раньше - только по показаниям (отрицательная клинико-рентгенологическая динамика, появление бактериовыделения и пр.).

Рекомендуется выполнить микробиологическое (культуральное) исследование для определения чувствительности микобактерий туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis complex), выделенных из мокроты или другого диагностического материала, к противотуберкулезным препаратам первого и второго ряда на жидких питательных средах с автоматической детекцией роста [29].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Основным преимуществом культуральных исследований на жидких средах с помощью автоматизированных систем является сокращение сроков диагностики туберкулеза в 2 - 3 раза по сравнению с традиционным методом культивирования на плотных питательных средах. Чувствительность исследований на жидких средах примерно на 10 % превышает таковую на плотных питательных средах. Качество исследований обеспечивается высокой эффективностью стандартизованного и сертифицированного по ISO9001 производства реагентов и сред, а также поддержанием стандартных протоколов исследований [30 - 35].

Приоритетным компонентом комплекса исследования у пациентов с туберкулезом рекомендуется определение мутаций, ассоциированных с лекарственной устойчивостью в ДНК микобактерий туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis complex) методом ПЦР в режиме реального времени или методом ПЦР с дальнейшей гибридизацией к препаратам первого ряда - изониазиду** и рифампицину** или, как минимум, к рифампицину**. Исследование выполняется двукратно при отрицательном результате первого исследования, а также при положительном результате и одновременном отсутствии клинико-рентгенологических признаков туберкулезного заболевания [36 - 40].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии: Основное преимущество молекулярно-генетических методов в том, что они являются быстрыми и высокочувствительными, позволяющими получить результаты в короткие (1 - 2 дня) сроки, в отличие от культуральных исследований (10 - 90 дней), а также имеют высокую чувствительность и специфичность. Заключение о наличии МБТ в диагностическом материале делается на основании выявления ДНК МБТ. Положительные результаты молекулярно-генетических методов не определяют статус бактериовыделения, как микроскопические и культуральные методы.

Вывод о лекарственной устойчивости (ЛУ) при использовании МГМ основывается на выявлении мутаций в генах, ассоциированных с ЛУ. Важным достоинством МГМ является быстрое и достоверное выявление у пациентов туберкулеза с МЛУ МБТ, что позволяет разделить потоки пациентов и своевременно назначить режим химиотерапии для лечения МЛУ ТБ. Использование МГМ для определения ЛУ является первоначальным этапом обследования пациентов и не исключает необходимость применения традиционных культуральных методов исследования лекарственной чувствительности (ЛЧ) МБТ [41 - 46].

Рекомендуется определение мутаций, ассоциированных с лекарственной устойчивостью в ДНК микобактерий туберкулеза (M. Tuberculosis complex) методом ПЦР в режиме реального времени или методом ПЦР с дальнейшей гибридизацией к препаратам второго ряда - лекарственным препаратам группы фторхинолонов для определения тактики лечения [47 - 49].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: Лекарственные препараты группы фторхинолонов используются в лечении туберкулеза уже несколько десятилетий, что повлекло за собой формирование и распространение лекарственно устойчивых МБТ к этой группе препаратов [50, 51]. Наличие лекарственной устойчивости возбудителя к фторхинолонам ассоциируется с низкой эффективностью лечения [52]. Определение лекарственной чувствительности МБТ к лекарственным препаратам группы фторхинолонов позволяет своевременно назначить МЛУ, пре-ШЛУ и ШЛУ режим химиотерапии при одновременной устойчивости возбудителя к рифампицину** или усилить режим лечения изониазид-резистентного туберкулеза. Выявление в ДНК МБТ мутаций, ассоциированных с устойчивостью к фторхинолонам, не позволяет дифференцировать устойчивость к препаратам внутри группы. Для назначения режима химиотерапии необходимо проводить тест определения лекарственной чувствительности к каждому из препаратов, применяющихся в клинике, методом пропорций. Для метода абсолютных концентраций критические концентрации к современным фторхинолонам не установлены.

Рекомендуется у пациентов с туберкулезом легких при выявлении устойчивости МБТ, как минимум, к рифампицину** молекулярно-генетическим методом и наличии культуры МБТ сразу же выполнять микробиологическое (культуральное) исследование для определения чувствительности микобактерий туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis complex) одновременно к ПТП первого и второго ряда, чтобы в максимально короткие сроки получить данные об устойчивости возбудителя к широкому спектру противотуберкулезных препаратов и антибиотиков. Дублирование исследований (к одному и тому же препарату разными культуральными методами) не рекомендуется [29].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Культуральный метод определения лекарственной чувствительности МБТ позволяет определить чувствительность (ЛЧ) к широкому спектру ПТП и назначить индивидуализированную схему лечения в соответствии с полученными результатами. Согласно рекомендациям ВОЗ, для определения ЛЧ МБТ рекомендованы несколько культуральных методов:

- модифицированный метод пропорций на жидкой питательной среде в системе с автоматическим учетом роста МБТ для препаратов первого ряда (стрептомицин**, изониазид**, рифампицин**, этамбутол**, пиразинамид**) и второго ряда (левофлоксацин**, #моксифлоксацин**, этионамид**, протионамид**, капреомицин**, #амикацин**, канамицин**, линезолид**, деламанид**, бедаквилин**);

- метод пропорций на плотной питательной среде Левенштейна-Йенсена для препаратов первого ряда (стрептомицин**, изониазид**, рифампицин**, этамбутол**) и препаратов второго ряда (этионамид**, протионамид**, капреомицин**, канамицин**, #амикацин**);

- метод абсолютных концентраций на плотной питательной среде Левенштейна-Йенсена для препаратов первого ряда (стрептомицин**, изониазид**, рифампицин**, этамбутол**). Для препаратов второго ряда метод абсолютных концентраций не валидирован [33, 43, 53]. Режимы дозирования лекарственных препаратов вне показаний представлены в Приложении А3. Список препаратов, к которым необходимо проводить тест определения лекарственной чувствительности, и их критические концентрации приведены в Приложении А3.

2.4 Инструментальные диагностические исследования

Рентгенологические методы позволяют установить локализацию туберкулеза, его распространенность и клиническую форму, что важно для лечения [1, 54 - 57]. При отрицательных результатах микробиологических и молекулярно-генетических методов диагностики туберкулеза рентгенологические методы позволяют правильно провести диагностический поиск.

Для лучевой диагностики туберкулеза органов дыхания используется: рентгенография легких цифровая или аналоговая, томография легких, в т.ч. спиральная компьютерная томография легких, ультразвуковое исследование легких и органов средостения. При ВЛТ используют компьютерную томографию органов брюшной полости и забрюшинного пространства, почек и верхних мочевыводящих путей и других анатомических областей (в зависимости от локализации процесса), в том числе с внутривенным болюсным контрастированием, магнитно-резонансную томографию органов брюшной полости и забрюшинного пространства, почек и верхних мочевыводящих путей и других анатомических областей (в зависимости от локализации процесса), ультразвуковое исследование органов брюшной полости и забрюшинного пространства и других анатомических областей, в том числе периферических лимфатических узлов (в зависимости от локализации процесса). Пациентам с туберкулезом простаты показана восходящая уретрография. Низкая частота обнаружения возбудителя при костно-суставном туберкулезе требует использования биопсии при артроскопии, биопсии под УЗИ и КТ навигацией при подозрении на туберкулез позвоночника и другие локализации костно-суставного туберкулеза. У пациентов с ВЛТ необходимо исключать туберкулез органов дыхания методами лучевой диагностики.

Общие задачи лучевой диагностики туберкулеза на различных этапах обследования и лечения пациента:

- диагностика и дифференциальная диагностика туберкулеза;

- определение клинической формы;

- оценка активности и распространенности процесса;

- мониторинг и контроль результатов лечения.

Рекомендуется пациенту с подозрением на туберкулез органов дыхания выполнить рентгенографию легких в двух проекциях для определения клинической формы, активности и распространенности процесса [53 - 55].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3)

Рекомендуется для мониторинга эффективности лечения выполнять пациенту с туберкулезом легких контрольную рентгенографию легких [55, 56].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Исследование проводится 1 раз в два месяца. Преимущество рентгенографии как метода лучевой диагностики обусловлено небольшой лучевой нагрузкой на пациента и низкой стоимостью исследования. Благодаря аппаратам с цифровой обработкой изображения значительно снизилась доза облучения, повысилось качество изображения, изображение может быть сохранено в электронном формате.

Рекомендуется выполнить томографию легких пациентам с туберкулезом легких для детализации выявленных изменений по результатам рентгенографии грудной клетки, а также лихорадящим пациентам с ВИЧ-инфекцией и выраженной иммуносупрессией при отсутствии изменений при рентгенографии легких [55 - 59].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии: томография легких позволяет детализировать локализацию, протяженность, структуру туберкулезного процесса. При этом технология спирального сканирования дает возможность строить трехмерные изображения исследуемых структур, включая скрытые для классической рентгенологии зоны. Имеется возможность с высокой степенью разрешения достоверно определить плотность патологических изменений и избежать эффекта суммации.

Рекомендуется проведение бронхоскопии у пациентов с туберкулезом органов дыхания при отрицательных результатах микробиологического и молекулярно-генетического исследований мокроты для уточнения диагноза [1, 41, 60].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Бронхоскопия позволяет получить визуальную информацию о состоянии обследуемого объекта и взять биопсийный материал для микробиологического, цитологического и гистологического исследований. Наиболее часто используются эндоскопические методы с видеосопровождением (бронхоскопия, торакоскопия, медиастиноскопия). В настоящее время чаще проводится видеобронхоскопия - эндоскопическое исследование бронхов. Во время диагностической бронхоскопии выполняют осмотр трахеи и крупных бронхов (до сегментарных и субсегментарных включительно), различные биопсии (тканевые и жидкостные) из бронхов разного уровня, легочной ткани и лимфатических узлов средостения. Место биопсии устанавливают визуально или по данным компьютерной томографии. Возможно проведение эндосонографии с пункционной биопсией образований средостения, выполняемой с помощью бронхоскопов с ультразвуковым излучением. Наименее сложными и наиболее безопасными видами биопсий являются аспират из бронхов и щеточная (браш-) биопсия, бронхоальвеолярный лаваж. Материал этих биопсийных манипуляций используется для микробиологических и цитологических исследований. Трансбронхиальные игловые аспирационные биопсии лимфатических узлов, в том числе под эндоультразвуковым контролем, позволяют получить цитологический/гистологический материал и исследовать его, в том числе на МБТ. Чрезбронхиальная биопсия легкого, особенно выполненная под рентгенологическим контролем, способна обеспечить материал для морфологического и микробиологического исследования. При неэффективности указанных методов, должна применяться видеоторакоскопическая или видеоассистированная торакоскопическая биопсия лимфатических узлов, легкого, плевры. В случае тотальной облитерации плевральной полости оправдано проведение открытой биопсии легкого, лимфатических узлов, плевры [61 - 63].

Рекомендуется использовать миниинвазивные способы для диагностики заболеваний органов дыхания: фибробронхоскопию, видеомедиастиноскопию, видеоторакоскопию [64].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: Диагностические операции выполняют при необходимости дифференциации туберкулеза с другими заболеваниями.

2.5 Иные диагностические исследования

Иммунодиагностика

Рекомендуется включение внутрикожной пробы с туберкулезным аллергеном рекомбинантным в стандартном разведении** (белок CFP10-ESAT6 0,2 мкг) в комплексное клинико-лабораторное и рентгенологическое обследование пациента с предполагаемым диагнозом туберкулеза легких при отрицательных результатах микроскопического исследования мокроты или другого диагностического материала на микобактерии и определения мутаций, ассоциированных с лекарственной устойчивостью в ДНК микобактерий туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis complex) для верификации диагноза [65, 66, 67, 72].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: Иммунодиагностика (специфические диагностические тесты с применением аллергена туберкулезного, а также аллергена туберкулезного рекомбинантного и/или исследование уровня интерферона-гамма на антигены Mycobacterium tuberculosis complex в крови) проводится с целью выявления сенсибилизации организма (инфицирования) к микобактериям туберкулеза. Исследование уровня интерферона-гамма на антигены Mycobacterium tuberculosis complex в крови назначают при отказе от проведения кожных тестов или невозможности их проведения по медицинским показаниям [71].

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

3.1 Химиотерапия

Химиотерапия является основным компонентом лечения туберкулеза вне зависимости от локализации инфекционного процесса и заключается в длительном применении комбинации лекарственных препаратов, подавляющих размножение МБТ (бактериостатический эффект) или уничтожающих их в организме пациента (бактерицидный эффект).

Режим химиотерапии - это комбинация противотуберкулезных препаратов и антибиотиков, длительность и кратность их приема, сроки и содержание контрольных исследований, а также организационные формы проведения лечения.

В лечении туберкулеза используется пять режимов химиотерапии. Режимы химиотерапии назначаются на основании индивидуальных результатов определения лекарственной устойчивости возбудителя:

- режим лекарственно-чувствительного туберкулеза;

- режим изониазид-резистентного туберкулеза;

- режим МЛУ ТБ;

- режим пре-ШЛУ ТБ;

- режим ШЛУ ТБ;

Подробная информация о режимах химиотерапии содержится в приложении А3.

При отсутствии индивидуальных результатов определения лекарственной устойчивости возбудителя назначение химиотерапии проводится на основании результатов оценки риска туберкулеза с лекарственной устойчивостью возбудителя. Из данных анамнеза имеет значение: лечился ли ранее пациент от туберкулеза (регистрационная группа), ранее применяемые препараты, приверженность к лечению, результаты ТЛЧ, исходы предыдущего лечения, контакт с больным туберкулезом с бактериовыделением. До получения результатов ТЛЧ важно правильно определить, клинически установленную МЛУ, пре-ШЛУ ТБ МБТ [1, 21, 37, 44, 65].

Химиотерапия проводится в 2 фазы:

1. фаза интенсивной терапии - направлена на ликвидацию клинических проявлений заболевания, максимальное воздействие на популяцию МБТ с целью прекращения бактериовыделения и предотвращения развития лекарственной устойчивости, уменьшение инфильтративных и деструктивных изменений в органах; может быть составляющей частью подготовки к хирургической операции;

2. фаза продолжения лечения - направлена на подавление сохраняющейся микобактериальной популяции, обеспечивает дальнейшее уменьшение воспалительных изменений и инволюцию туберкулезного процесса, а также восстановление функциональных возможностей организма.

Лекарственные препараты, применяемые при химиотерапии туберкулеза, подразделяют на:

1. противотуберкулезные препараты первого ряда (основные, препараты для лечения туберкулеза, вызванного лекарственно чувствительными микобактериями): изониазид**, рифампицин**, рифабутин**, рифапентин, пиразинамид**, этамбутол**, стрептомицин**;

2. противотуберкулезные препараты второго ряда (резервные, препараты для лечения туберкулеза с МЛУ, пре-ШЛУ, ШЛУ МБТ): бедаквилин**, линезолид**, левофлоксацин**, #моксифлоксацин**, спарфлоксацин**, деламанид**, канамицин**, #амикацин**, капреомицин**, #клофазимин, #(имипенем + [циластатин])**, #меропенем**, циклосерин**, теризидон**, протионамид**, этионамид**, аминосалициловая кислота**, тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат**.

При этом приоритетными препаратами для включения в схемы терапии являются бедаквилин**, линезолид**, лекарственные препараты группы фторхинолонов, а также рекомендуются к назначению циклосерин** или теризидон**, деламанид** [68]. #Клофазимин (противолепрозный препарат) может быть использован по решению ВК.

ВОЗ рекомендует деление препаратов для лечения туберкулеза с устойчивостью МБТ к рифампицину** и изониазиду** (или только рифампицину**) на 3 группы в зависимости от соотношения их пользы и вреда:

Группа А: фторхинолоны (левофлоксацин** и #моксифлоксацин**), бедаквилин** и линезолид** сочтены высокоэффективными и настоятельно рекомендуются для включения во все режимы при отсутствии противопоказаний;

Группа B: циклосерин** или теризидон**, #клофазимин настоятельно рекомендуется для включения во все режимы при отсутствии противопоказаний;

Группа C: в нее входят все прочие препараты, которые могут использоваться в том случае, если режим не может быть составлен из препаратов групп A и B. Препараты в группе С отсортированы по ожидаемому от каждого из них относительному балансу пользы и вреда. К группе С относятся: этамбутол**, деламанид**, пиразинамид**, #имипенем + [циластатин]**, #меропенем**, #амикацин**, стрептомицин**, протионамид**, этионамид**, аминосалициловая кислота**.

Подробное описание препаратов представлено в приложении А3.

Настоятельно рекомендуется начинать химиотерапию туберкулеза в максимально ранние сроки после установления и верификации диагноза для улучшения результатов лечения [19, 29].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3)

Рекомендуется назначение режима химиотерапии лекарственно-чувствительного туберкулеза следующим группам пациентов с установленным диагнозом при наличии или отсутствии бактериовыделения [69, 172]:

- при установленной чувствительности МБТ к изониазиду** и рифампицину** (или только к рифампицину** при отсутствии результатов устойчивости к изониазиду до получения результатов определения лекарственной чувствительности возбудителя);

- пациентам с впервые выявленным туберкулезом или рецидивом без бактериовыделения при отсутствии клинически установленной МЛУ МБТ, пре-ШЛУ МБТ, ШЛУ МБТ.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2)

При установлении лекарственной устойчивости возбудителя к изониазиду** и/или рифампицину** вне зависимости от длительности лечения по режиму химиотерапии туберкулеза с лекарственной чувствительностью возбудителя, рекомендуется смена режима химиотерапии у пациентов с туберкулезом в соответствии с результатом определения лекарственной чувствительности возбудителя для повышения эффективности лечения [70].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)

Рекомендуется назначение режима химиотерапии изониазид-резистентного туберкулеза для лечения туберкулеза с установленной молекулярно-генетическими и/или микробиологическими (культуральными) методами устойчивостью возбудителя только к изониазиду** или к изониазиду** в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами, при сохранении лекарственной чувствительности к рифампицину**, подтвержденной результатами культурального исследования или двукратными результатами молекулярно-генетического исследования для улучшения результатов лечения [73, 74].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: при расхождении результатов определения лекарственной чувствительности к рифампицину**, полученных разными методами, дополнительно проводится двукратное молекулярно-генетическое исследование лекарственной чувствительности к рифампицину** и фторхинолонам. После определения резистентности возбудителя к фторхинолонам пациенту должен быть назначен соответствующий режим химиотерапии (изониазид-резистентный, МЛУ ТБ или пре-ШЛУ ТБ). При расхождении результатов определения лекарственной чувствительности к рифампицину** и невозможности проведения дополнительного двукратного молекулярно-генетического исследования лекарственной чувствительности к рифампицину** и фторхинолонам, проводится дополнительное культуральное исследование с определением лекарственной чувствительности возбудителя. До получения результатов назначается режим лечения пре-ШЛУ ТБ.

Подробное описание режима представлено в разделе 3.1.2 и в приложении А3.

Рекомендуется назначение режима химиотерапии МЛУ ТБ для лечения туберкулеза с установленной ЛУ возбудителя к рифампицину** и изониазиду** или только рифампицину** любым методом и подтвержденной чувствительностью к фторхинолонам, а также пациентам с кинически установленной МЛУ [41, 45, 75].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: Подробное описание режима представлено в разделе 3.1.4 и в приложении А3.

При отсутствии индивидуальных результатов определения лекарственной чувствительности возбудителя к фторхинолону пациенту следует назначать режим пре-ШЛУ ТБ.

Пациентами с клинически установленной МЛУ возбудителя при отсутствии результатов определения лекарственной чувствительности возбудителя считают:

- пациентов с рецидивом туберкулеза и в других случаях повторного лечения, не получавших ранее лекарственные препараты группы фторхинолонов, если ранее у пациента была выявлена лекарственная устойчивость по крайней мере к одному из препаратов - изониазиду** или рифампицину**;

- пациентов, получавших лечение по режимам химиотерапии лекарственно-чувствительного туберкулеза при отрицательной клинико-рентгенологической динамике процесса после приема 90 суточных доз, а также при сохранении или появлении бактериовыделения после приема 60 суточных доз контролируемого лечения в случае выполнения следующих условий:

- лечение проводилось под строгим контролем;

- в лечении не применялись фторхинолоны;

- отсутствуют другие причины неэффективности лечения: сопутствующие заболевания, побочные реакции на прием противотуберкулезных и других препаратов и др.

Рекомендуется назначение режима химиотерапии пре-ШЛУ ТБ пациентам с пре-ШЛУ ТБ или МЛУ/РР и неизвестной ЛЧ к фторхинолонам пациентам с клинически установленной МЛУ и пре-ШЛУ [77 - 79].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: Пациентами с клинически установленной пре-ШЛУ МБТ при отсутствии бактериовыделения и результатов определения лекарственной резистентности возбудителя считают:

- заболевших из достоверного контакта с пациентом, страдающим туберкулезом с МЛУ и пре-ШЛУ возбудителя (МЛУ или пре-ШЛУ МБТ у вероятного источника заражения должна быть задокументирована);

- пациентов с рецидивом туберкулеза и в других случаях повторного лечения, если ранее у пациента была выявлена ЛУ к одному из основных препаратов - изониазиду**, рифампицину**, и получавших фторхинолоны;

- пациентов, получавших лечение по режимам химиотерапии изониазид-резистентного, МЛУ туберкулеза, при отрицательной клинико-рентгенологической динамике процесса после приема 90 суточных доз, а также при сохранении или появлении бактериовыделения после приема 60 суточных доз контролируемого лечения в случае выполнения следующих условий:

лечение проводилось под строгим контролем;

отсутствуют другие причины неэффективности лечения: сопутствующие заболевания, побочные реакции на прием противотуберкулезных и других препаратов и др.

Рекомендуется назначение ШЛУ режима химиотерапии для лечения туберкулеза с установленной лекарственной устойчивостью возбудителя к изониазиду** и рифампицину** в сочетании с установленной устойчивостью хотя бы к одному фторхинолону, а также с устойчивостью к бедаквилину** или линезолиду** [65, 80].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 3)

Рекомендуется проводить систематический мониторинг побочных реакций при проведении химиотерапии для повышения приверженности больных к лечению [81, 82].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: Подробное описание схемы мониторинга приведено в Приложении А3.6.

3.1.1 Режим химиотерапии лекарственно-чувствительного туберкулеза

Лечение ЛЧ туберкулеза может осуществляться по двум режимам. Режим определяется решением врачебной комиссии (ВК).

Рекомендуется для лечения пациентов по режиму химиотерапии лекарственно-чувствительного туберкулеза в фазу интенсивной терапии назначение комбинации из следующих лекарственных препаратов - изониазида**, рифампицина**, пиразинамида** для полного подавления микробной популяции [83, 84].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 3)

Рекомендуется в интенсивной фазе терапии в дополнение к комбинации изониазида**, рифампицина**, пиразинамида** назначение этамбутола** или стрептомицина** для предотвращения развития лекарственной устойчивости возбудителя к основной комбинации препаратов [85].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Рекомендуется назначение комбинации как минимум из 3 препаратов первого ряда: изониазида**, рифампицина** и пиразинамида** или этамбутола** в фазе продолжения при лечении пациентов по режиму химиотерапии лекарственно-чувствительного туберкулеза для эффективного подавления сохраняющейся микробной популяции [85].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: В фазе продолжения терапии допускается назначение:

- изониазида**, рифампицина** и пиразинамида** или этамбутола** одновременно - при отсутствии данных теста лекарственной чувствительности на изониазид** и рифампицин**; впервые выявленным пациентам при распространенных формах туберкулеза; ранее получавшим лечение, вне зависимости от распространенности процесса;

- изониазида** и рифампицина** одновременно - впервые выявленным пациентам с положительной рентгенологической динамикой, полученной во время проведения фазы интенсивной терапии, при установленной лекарственной чувствительности к изониазиду** и рифампицину**;

- вместо рифампицина** в фазу продолжения может быть назначен рифапентин [84].

Другие комбинации препаратов могут быть назначены по решению врачебной комиссии (ВК) в особых ситуациях, при этом длительность лечения может быть увеличена [1, 6].

Рекомендуется для лечения пациентов по режиму химиотерапии лекарственно-чувствительного туберкулеза назначение комбинированных препаратов с фиксированными дозами, соответствующих режиму [86, 87].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии: Применение таких препаратов наиболее целесообразно для повышения приверженности больных к лечению. Возможно применение комбинированных препаратов с модифицированным высвобождением действующих веществ [87].

Рекомендуется лечение пациента по режиму химиотерапии лекарственно-чувствительного туберкулеза проводить длительностью не менее 6 месяцев для эффективного подавления сохраняющейся микробной популяции [83, 85, 86, 87]:

- длительность интенсивной фазы - не менее 2 месяцев;

- длительность фазы продолжения лечения - не менее 4 месяцев.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии: длительность лечения пациентов с впервые выявленным туберкулезом с подтвержденной лекарственной чувствительностью возбудителя к изониазиду**, рифампицину** и фторхинолонам МГМ и/или культуральными методами исследования возможно сократить до 4 месяцев. Решение о возможности сокращения сроков лечения по режиму химиотерапии лекарственно-чувствительного туберкулеза у пациентов принимается ВК в каждом случае индивидуально.

Прием препаратов, как в интенсивную фазу, так и в фазу продолжения должен быть ежедневным за исключением применения рифапентина 2 - 3 раза в неделю.

В интенсивную фазу химиотерапии пациент с впервые выявленным туберкулезом должен принять не менее 60 суточных доз (2 месяца) комбинации из 4 основных препаратов, пациенты из групп "После прерывания курса химиотерапии", "Рецидив туберкулеза" и "Прочие случаи повторного лечения" - не менее 90 (3 месяца).

При отсутствии бактериовыделения, подтвержденного результатами микроскопических исследований, и положительной клинико-рентгенологической динамике после приема 60 или 90 суточных доз, предписанных режимом лекарственно-чувствительного туберкулеза, переходят к фазе продолжения химиотерапии, в течение которой пациент с впервые выявленным туберкулезом должен принять не менее 120 доз (4 месяца), пациенты из групп "После прерывания курса химиотерапии", "Рецидив туберкулеза" и "Прочие случаи повторного лечения" - не менее 150 (5 месяцев) [1, 6].

Решением врачебной комиссии (ВК) фаза интенсивной терапии по режиму химиотерапии лекарственно-чувствительного туберкулеза может быть продлена [84, 85]:

- до приема 90 суточных доз или до получения результатов определения лекарственной чувствительности возбудителя пациентам с впервые выявленным туберкулезом после приема 60 суточных доз;

- до приема 120 и 150 суточных доз в случаях распространенного и осложненного туберкулеза, только при ежемесячном подтверждении чувствительности МБТ к изониазиду** и рифампицину** пациентам любой группы после приема 90 суточных доз:

- при положительных результатах микроскопических исследований после приема 60 суточных доз;

- при отрицательных результатах микроскопических исследований, но при отсутствии положительной или замедленной клинико-рентгенологической динамике после приема 60 суточных доз.

При отсутствии лечебного эффекта химиотерапии к 2 - 3 месяцу лечения и сохранении бактериовыделения следует повторить тест на определение лекарственной чувствительности МБТ.

Длительность лечения по режиму химиотерапии лекарственно-чувствительного туберкулеза больных генерализованным туберкулезом может быть продлена до 12 месяцев [88].

Рекомендуется перевод пациента на фазу продолжения терапии проводить после контролируемого завершения приема указанных выше доз фазы интенсивной терапии режима лечения лекарственно-чувствительного туберкулеза при получении не менее двух отрицательных результатов микроскопических исследований диагностического материала и положительной клинико-рентгенологической динамике для повышения эффективности лечения [89].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Не рекомендуется назначение интермиттирующего режима химиотерапии в фазе продолжения лечения режима химиотерапии лекарственно-чувствительного туберкулеза, для предотвращения развития рецидивов [90, 232].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)

Рекомендуется повторное определение лекарственной чувствительности возбудителя молекулярно-генетическим и микробиологическим (культуральным) методом на жидких питательных средах при сохранении или появлении бактериовыделения и (или) отрицательной клинико-рентгенологической динамике туберкулезного процесса для назначения эффективного лечения [14].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Рекомендуется для лечения пациентов с впервые выявленным туберкулезом с подтвержденной лекарственной чувствительностью возбудителя к изониазиду**, рифампицину** и фторхинолонам МГМ и/или культуральными методами исследования назначение комбинации из следующих лекарственных препаратов - изониазид**, #рифапентин, пиразинамид** и #моксифлоксацин** [90].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарий: В интенсивную фазу химиотерапии пациент с впервые выявленным туберкулезом должен принимать 2 месяца комбинацию из 4 препаратов: изониазид**, #рифапентин (ежедневно в дозе 1200 мг/сут), пиразинамид** и #моксифлоксацин** (ежедневно в дозе 400 мг/сут), в фазу продолжения - 2 месяца комбинацию из 3 препаратов: изониазид**, #рифапентин (ежедневно в дозе 1200 мг/сут) и #моксифлоксацин** (ежедневно в дозе 400 мг/сут).

Режим может быть назначен пациентам с ВИЧ-инфекцией с уровнем CD4+ лимфоцитов не менее 100 клеток/мкл [90].

Дозы лекарственных препаратов вне показаний указаны в приложении А3.

3.1.2 Режим химиотерапии изониазид-резистентного туберкулеза

Рекомендуется лечение пациента по режиму химиотерапии изониазид-резистентного туберкулеза проводить длительностью не менее 6 месяцев для повышения эффективности лечения, уменьшения числа рецидивов [70, 91].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2)

Длительность лечения по режиму химиотерапии изониазид-резистентного туберкулеза рекомендуется продлить более 6 месяцев (по решению ВК) при условии сохраненной чувствительности к рифампицину** на всем протяжении лечения в целях полного подавления микробной популяции и достижения стойкой положительной динамики:

- при положительных результатах микроскопических и/или культуральных исследований после приема 90 доз;

- при отрицательных результатах микроскопических и/или культуральных исследований после, но при отсутствии положительной рентгенологической динамики после приема 90 доз;

- при распространенном деструктивном процессе [14].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Решение о необходимости продления сроков лечения по режиму химиотерапии изониазид-резистентного туберкулеза у пациентов с внелегочным туберкулезом принимается ВК в каждом случае индивидуально.

Рекомендуется для лечения пациентов по режиму химиотерапии изониазид-резистентного туберкулеза применение в комбинации из четырех противотуберкулезных лекарственных препаратов первого и второго ряда на основании результата определения лекарственной чувствительности возбудителя у пациента [73, 91].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)

Рекомендуется в качестве трех основных лекарственных препаратов комбинации при лечении пациентов по режиму химиотерапии изониазид-резистентного туберкулеза применение рифампицина**, пиразинамида** и этамбутола** [89].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: При известной или предполагаемой лекарственной устойчивости возбудителя к этамбутолу** и/или пиразинамиду** в схему терапии могут быть включены канамицин**, #амикацин** или капреомицин**, протионамид** или этионамид**. Дозы лекарственных препаратов вне показаний указаны в приложении А3.

Рекомендуется при лечении пациента по режиму химиотерапии изониазид-резистентного туберкулеза в качестве четвертого лекарственного препарата комбинации лекарственных препаратов применение левофлоксацина** для улучшения результатов лечения [70].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии: Дозы лекарственных препаратов вне показаний указаны в приложении А3.

3.1.3 Режим химиотерапии МЛУ туберкулеза

Лечение МЛУ туберкулеза может осуществляться по двум режимам. Режим определяется решением врачебной комиссии (ВК).

Рекомендуется при назначении режима химиотерапии МЛУ туберкулеза лечение пациента проводить длительностью не менее 9 месяцев для полного подавления микробной популяции и предотвращения рецидива [92, 112].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: Длительность режима химиотерапии МЛУ туберкулеза может быть увеличена до 20 месяцев при недостаточном ответе пациента на лечение по решению ВК [98].

Рекомендуется в интенсивной фазе режима химиотерапии МЛУ туберкулеза назначать комбинацию, одновременно включающую не менее 5 противотуберкулезных лекарственных препаратов первого и второго ряда с доказанной или предполагаемой лекарственной чувствительностью возбудителя [78, 93].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: Больному назначается бедаквилин**, линезолид**, циклосерин** или теризидон** и препарат из группы фторхинолонов, а также один дополнительный препарат с доказанной или предполагаемой лекарственной чувствительностью возбудителя.

Рекомендуется назначение бедаквилина** в составе режима химиотерапии МЛУ туберкулеза [94, 113].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: при назначении бедаквилина** в составе режима химиотерапии:

- Необходимо применять в комбинации с другими противотуберкулезными лекарственными средствами, к которым сохранена или предполагается лекарственная чувствительность возбудителя;

- Общая продолжительность курса лечения бедаквилином** составляет 24 недели (6 месяцев) и может быть продлена по решению ВК при условии информированного согласия пациента [81, 82, 92, 94].

Рекомендуется назначение линезолида** в составе режима химиотерапии МЛУ туберкулеза для повышения эффективности лечения [68, 81, 92, 94].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)

Рекомендуется назначение циклосерина** или теризидона** в составе режима химиотерапии МЛУ туберкулеза для повышения эффективности лечения [95, 96].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)

Рекомендуется назначение левофлоксацина** в составе режима химиотерапии МЛУ туберкулеза для повышения эффективности лечения [94, 97].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2)

Рекомендуется назначение #моксифлоксацина** в составе режима химиотерапии МЛУ туберкулеза для повышения эффективности лечения [94, 97].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: Дозы лекарственных препаратов вне показаний указаны в приложении А3.

Рекомендуется назначение спарфлоксацина** в составе режима химиотерапии МЛУ туберкулеза при сохранении лекарственной чувствительности [98, 100].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)

Рекомендуется в схемы терапии дополнительно включать один препарат: пиразинамид**, этамбутол** при сохранении лекарственной чувствительности возбудителя [96, 102].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 3)

Рекомендуется дополнительно назначение в схемы режима МЛУ туберкулеза деламанида** для повышения эффективности лечения [99, 100, 101, 103, 105].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: Деламанид** назначается на 6 месяцев лечения, но по решению ВК длительность применения препарата может быть увеличена при условии информированного согласия пациента.

При невозможности составления схемы терапии из вышеперечисленных препаратов в схему терапии могут быть включены протионамид** или этионамид**. Применение капреомицина**, канамицина** или #амикацина** возможно при сохранении к ним лекарственной чувствительности возбудителя. В схему терапии могут быть включены аминосалициловая кислота**, тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат**.

Дозы лекарственных препаратов вне показаний указаны в приложении А3.

Рекомендуется в фазе продолжения режима химиотерапии МЛУ туберкулеза назначение комбинации, одновременно включающей не менее четырех эффективных противотуберкулезных лекарственных препаратов и антибиотиков с сохраненной или предполагаемой лекарственной чувствительностью возбудителя для повышения эффективности лечения [14, 77].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

3.1.4 Режим химиотерапии пре-ШЛУ туберкулеза

Лечение пре-ШЛУ туберкулеза может осуществляться по двум режимам. Режим определяется решением врачебной комиссии (ВК).

Рекомендуется при назначении режима химиотерапии пре-ШЛУ туберкулеза лечение пациента проводить длительностью не менее 9 месяцев для полного подавления микробной популяции и предотвращения рецидива [14, 92].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Длительность режима химиотерапии пре-ШЛУ туберкулеза может быть увеличена до 20 месяцев при недостаточном ответе пациента на лечение по решению ВК.

Рекомендуется в интенсивной фазе режима пре-ШЛУ туберкулеза назначение комбинации, одновременно включающей не менее пяти противотуберкулезных лекарственных препаратов первого и второго ряда с предполагаемой или сохраненной лекарственной чувствительностью возбудителя [93, 104, 105].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)

Рекомендуется назначение бедаквилина** в составе режима пре-ШЛУ туберкулеза для повышения эффективности лечения [68, 90, 94, 113].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: Бедаквилин** назначается на 6 месяцев лечения, но по решению ВК длительность применения препарата может быть увеличена при условии информированного согласия пациента.

Рекомендуется назначение линезолида** в составе режима пре-ШЛУ туберкулеза для повышения эффективности лечения [68, 92, 106, 108].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)

Рекомендуется назначение циклосерина** или теризидона** в составе режима пре-ШЛУ туберкулеза для повышения эффективности лечения [95].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)

Рекомендуется в схемы режима пре-ШЛУ туберкулеза включать деламанид** для стойкого подавления микробной популяции и повышения эффективности лечения [99, 100, 103, 107, 108, 109, 110].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: Применение рекомендуется в течение 6 месяцев, по решению ВК продолжительность лечения может быть увеличена при условии информированного согласия пациента.

Рекомендуется в схемы терапии дополнительно включать один - два препарата: пиразинамид**, этамбутол** при сохранении лекарственной чувствительности возбудителя [101, 102].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: При невозможности составления схемы терапии из вышеперечисленных препаратов в схему терапии могут быть включены протионамид** или этионамид**. Применение капреомицина**, канамицина** или #амикацина** возможно при сохранении к ним лекарственной чувствительности возбудителя. В схему терапии могут быть включены аминосалициловая кислота**, тиоуреидометилпиридиния перхлорат**. #Клофазимин может использоваться по решению ВК. Применение фторхинолонов возможно при сохранении к ним лекарственной чувствительности возбудителя [99].

Дозы лекарственных препаратов вне показаний указаны в приложении А3 (приложение А3.3).

3.1.5 Режим химиотерапии ШЛУ туберкулеза

Рекомендуется лечение пациента по режиму химиотерапии ШЛУ туберкулеза проводить длительностью не менее 18 месяцев [76, 227, 228].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Длительность режима химиотерапии ШЛУ туберкулеза может быть увеличена до 24 месяцев при недостаточном ответе пациента на лечение по решению ВК.

Рекомендуется в интенсивной фазе режима ШЛУ туберкулеза назначение комбинации, одновременно включающей не менее пяти противотуберкулезных препаратов первого и второго ряда с предполагаемой или сохраненной лекарственной чувствительностью возбудителя для полного подавления микробной популяции [93, 109, 110].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: Приоритетными являются бедаквилин** или линезолид** (в зависимости от результатов индивидуального теста лекарственной чувствительности возбудителя), циклосерин** или теризидон**, деламанид** и два - три дополнительных препарата с доказанной или предполагаемой лекарственной чувствительностью возбудителя.

Рекомендуется назначение бедаквилина** в составе режима ШЛУ туберкулеза при достоверном сохранении к нему лекарственной чувствительности возбудителя для повышения эффективности лечения [111, 113].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: Бедаквилин** назначается на 6 месяцев лечения, но по решению ВК длительность применения препарата может быть увеличена при условии информированного согласия пациента.

Рекомендуется назначение линезолида** в составе режима ШЛУ туберкулеза при достоверном сохранении к нему лекарственной чувствительности возбудителя для повышения эффективности лечения [68, 108].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)

Рекомендуется назначение циклосерина** или теризидона** в составе режима ШЛУ туберкулеза для повышения эффективности лечения [95, 100].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)

Рекомендуется в схемы режима ШЛУ туберкулеза дополнительно включать деламанид** для стойкого подавления микробной популяции и повышения эффективности лечения [99, 104, 105].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: Применение рекомендуется в течение 6 месяцев, по решению ВК продолжительность лечения может быть увеличена при условии информированного согласия пациента [99].

Рекомендуется при необходимости в схемы режима ШЛУ туберкулеза включить пиразинамид**, этамбутол**. При резистентности возбудителя к этамбутолу** и/или пиразинамиду** или невозможности их назначения при противопоказаниях в схему терапии рекомендуется включать для повышения эффективности лечения капреомицин**, канамицин**, #амикацин**, #имипенем + [циластатин]** или #меропенема** с #амоксициллином+[клавулановой кислотой]**. Применение канамицина** возможно при сохранении к нему лекарственной чувствительности возбудителя [98, 99].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: При невозможности составления схемы терапии из вышеперечисленных препаратов в схему терапии могут быть включены протионамид** или этионамид**, #клофазимин, фторхинолоны, аминосалициловая кислота**, тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат** [98, 99, 104].

Дозы лекарственных препаратов вне показаний указаны в приложении А3.

3.2 Хирургическое лечение

Хирургическое лечение является компонентом комплексного лечения туберкулеза. Вопрос о возможности и сроках проведения хирургического вмешательства решается ВК с участием врача - торакального хирурга и врача-фтизиатра до начала химиотерапии и в период химиотерапии [1].

Основные принципы оптимального сочетания химиотерапии и хирургического лечения:

1. При активном туберкулезе органов дыхания химиотерапия перед проведением плановой операции должна продолжаться не менее двух месяцев;

2. Режим химиотерапии должен оставаться непрерывным, за исключением одного или двух первых дней раннего послеоперационного периода;

3. Общая длительность химиотерапии пациента, страдающего туберкулезом, определяется режимом химиотерапии в соответствии с результатом ТЛЧ;

4. При составлении режима химиотерапии пациентов, подвергшихся хирургическому вмешательству, учитываются результаты определения лекарственной чувствительности возбудителя, полученного из операционного материала;

5. У пациентов с ВИЧ-инфекцией экстренные, диагностические, а также плановые оперативные вмешательства по поводу туберкулеза и его осложнений проводятся вне зависимости от степени иммуносупрессии, наличия или отсутствия антиретровирусной терапии, исходя из наличия показаний так же, как и у пациентов с отрицательным ВИЧ-статусом.

Рекомендуется выполнять оперативное лечение больным туберкулезом органов дыхания при отсутствии положительной динамики от этиотропной химиотерапии [62, 114 - 116].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: Показания к операции:

1. Туберкулема.

2. Кавернозный туберкулез.

3. Фиброзно-кавернозный туберкулез.

4. Осложнения туберкулеза: легочное кровотечение, пневмоторакс, бронхиальный свищ, эмпиема плевры.

5. Дифференциальная диагностика туберкулеза с другими заболеваниями.

Противопоказания к операции:

1. Значительное поражение легочной ткани туберкулезным процессом, не позволяющее добиться прекращения бактериовыделения и (или) ликвидации полостей распада ни одним из рекомендуемых хирургических методов.

2. Туберкулез бронха по предполагаемой линии пересечения или бронхов, дренирующих часть легкого, которую планируется подвергнуть коллапсу.

3. Легочная-сердечная недостаточность III - IV степени (классификация NYHA), амилоидоз внутренних органов.

4. Сопутствующие заболевания: сахарный диабет в стадии декомпенсации, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, печеночная, почечная недостаточность.

Рекомендуется определить показания к оперативному лечению в первые 2 - 4 мес. от начала этиотропной терапии [114, 117 - 119, 229].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Смещение сроков оперативного лечения при неэффективности этиотропной химиотерапии может приводить к дальнейшему распространению туберкулеза и невозможности выполнения операции. Рациональные сроки хирургического лечения на фоне адекватной химиотерапии туберкулеза по достижению стабилизации составляют: при сформированных туберкулемах после 2 месяцев противотуберкулезной химиотерапии, при кавернозном и фиброзно-кавернозном туберкулезе - после 4 месяцев при сохраненной чувствительности и после 6 месяцев при туберкулезе с МЛУ и ШЛУ возбудителя. Следует подчеркнуть, что эти сроки являются ориентировочными, в каждом конкретном случае оптимальный срок проведения операции определяется клинико-рентгенологической динамикой. Именно ее отсутствие на фоне адекватной химиотерапии туберкулеза представляет показания для проведения операции. В некоторых случаях (при развитии рецидивирующего легочного кровотечения, неуклонном прогрессировании процесса у больных казеозной пневмонией) хирургическое лечение туберкулеза может быть проведено в более ранние сроки.

Рекомендуется консультация врача - торакального хирурга всем пациентам с ЛУ туберкулезом для решения вопроса о своевременном хирургическом лечении [1, 120].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: При туберкулезе органов дыхания применяются следующие хирургические вмешательства: резекция легких, пневмонэктомия, торакопластика, экстраплевральная пломбировка; операции на каверне (дренирование каверны, кавернотомия, кавернопластика), дренирование плевральной полости с использованием видеоэндоскопических технологий; плеврэктомия, декортикация легкого, торакостомия; операции на бронхах (окклюзия, резекция и пластика, реампутация культи), лимфаденэктомия (удаление внутригрудных лимфатических узлов), разрушение плевральных сращений для коррекции искусственного пневмоторакса.

Рекомендуется выполнять резекции легкого различного объема по поводу туберкулеза в соответствии с установленными показаниями [114 - 119].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: Резекции легкого должны выполняться в подавляющем большинстве случаев хирургического лечения туберкулеза легких. При ограниченных туберкулезных поражениях выполняют краевые, сегментарные, бисегментарные резекции. При распространенных туберкулезных процессах выполняют лобэктомии, комбинированные и мультисегментарные, а также двусторонние резекции. При тотальном поражении легкого выполняют пневмонэктомию, при этом локальные (до двух сегментов) очаговые и (или) деструктивные изменения в контрлатеральном легком не являются противопоказанием к операции при отсутствии прогрессирования.

Рекомендуется проводить торакомиопластику при наличии противопоказаний к резекции легкого. Сочетание торакопластики и эндоскопической клапанной бронхоблокации усиливает лечебный эффект [117, 121, 122].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Оперативное лечение выполняют для создания лечебного коллапса пораженного легкого при невозможности выполнить резекцию и для коррекции объема гемиторакса после ранее произведенной резекции легкого в случае неполного расправления легкого и формирования остаточной плевральной полости. Также торакомиопластическое оперативное лечение проводят при лечении бронхиальных свищей, закрытии дефектов грудной стенки. В качестве альтернативы торакомиопластике может быть выполнен экстраплевральный пневмолиз. Для санации плевральной полости при эмпиеме, в ряде случаев, выполнять торакостомию.

Рекомендуется пациентам с туберкулезным экссудативным плевритом проводить торакоцентез [119, 123, 124, 231].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: При туберкулезном поражении в экссудативную фазу проводят пункционное лечение и дренирование. Дренирование плевральной полости проводят в случае скопления воздуха и (или) экссудата при неэффективном пункционном ведении. С целью ликвидации полости эмпиемы, удаления гнойно-фибринозного содержимого, казеозных масс, предотвращения развития плеврогенного пневмофиброза и для обеспечения расправления легкого производят плеврэктомию с декортикацией легкого (тотальную или частичную).

Рекомендуется выполнять плеврэктомию при сохранении специфического туберкулезного воспаления в плевре [119, 123, 124, 230].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Рекомендуется выполнять эндоскопическую клапанную бронхоблокацию для создания коллапса легкого при деструктивных процессах, в том числе в сочетании с торакомиопластикой [125, 126, 128].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: Эндоскопические методы лечения применяют при легочных кровотечениях, бронхиальных свищах, а также в качестве метода создания коллапса пораженной деструктивным процессом части легкого. Основным методом является эндоскопическая клапанная бронхоблокация, используют другие окклютеры. При развитии стенозов трахеи и главных бронхов проводят эндоскопическую дилатацию (бужирование) с последующим эндоскопическим стентированием трахеи и бронхов.

Рекомендовано выполнять дренирование плевральной полости при пневмотораксе, пиопневмотораксе, эмпиеме плевральной полости [124, 127 - 129].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Для выполнения дренирования плевральной полости, как малоинвазивные оперативные вмешательства, проводят временную эндоскопическую окклюзию (блокаду) бронха, так и значительные по объему высокотехнологичные вмешательства - пневмонэктомию, окклюзию главного бронха, легочной артерии, торакомиопластику.

3.3 Иное лечение

3.3 Подраздел 1 Коллапсотерапия

Управляемый коллапс предполагает создание охранительных условий для пораженного органа или его части в виде уменьшения эластического напряжения легкого и частичном сближении стенок каверны, а также способствует возникновению висцеро-висцеральных рефлексов, приводящих к снижению тонуса эластических и гладкомышечных элементов легкого, что способствует рубцеванию деструкции и абациллированию пациента.

Рекомендуется выполнение интраплеврального пневмоторакса (ИП):

- при наличии сформированных каверн без выраженной перикавитарной инфильтрации при инфильтративном, кавернозном и ограниченном диссеминированном туберкулезе легких у пациентов при непереносимости основных химиопрепаратов (ХП), лекарственной устойчивости (ЛУ) МБТ, сопутствующих заболеваниях, ограничивающих проведение адекватной химиотерапии, кровохарканья.

- при двустороннем инфильтративном, кавернозном, ограниченном диссеминированном и фиброзно-кавернозном туберкулезе с целью уменьшения остроты и распространенности процесса и подготовки пациента к хирургическому лечению на стороне противоположного легкого (на стороне наименьшего поражения) для закрытия полостей распада в легких [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Интраплевральный пневмоторакс (ИП) - метод лечения туберкулеза легких, заключающийся во введении через иглу воздуха в грудную клетку между париетальным и висцеральным листками плевры. Интраплевральный пневмоторакс (ИП) назначается по строго определенным показаниям.

Противопоказаниями к ИП являются:

1. Клинические формы:

казеозная пневмония;

цирротический туберкулез легких;

экссудативный и адгезивный плеврит на стороне наложения ИП.

2. Каверны:

размерами более 6 см;

расположенные в цирротических участках легкого;

примыкающие к плевре;

блокированные (противопоказание временное).

3. Общие противопоказания:

активный туберкулез бронха на стороне поражения;

активное воспаление бронхов любой природы;

стеноз бронха 2 - 3 степени;

эмфизема легких;

пневмокониоз;

дыхательная недостаточность II - III степени;

бронхообструктивный синдром;

состояние после оперативного вмешательства на стороне каверны;

поражение сердечно-сосудистой системы в фазе декомпенсации (ИБС: стенокардия III - IV функционального класса, нарушения сердечного ритма, постинфарктный кардиосклероз, гипертоническая болезнь II - III степени);

возраст пациента старше 60 лет.

Рекомендуется наложение пневмоперитонеума для повышения эффективности лечения при деструктивных формах туберкулеза при:

- деструктивных процессах в нижних долях легких независимо от клинической формы;

- деструктивных процессах в верхних долях легких при противопоказаниях или невозможности проведения ИП;

- кровохарканьи [1, 130, 131].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии: Пневмоперитонеум (ПП) - метод лечения туберкулеза легких, заключающийся во введении через иглу воздуха в брюшную полость. При выполнении ПП введенный в брюшную полость газ вызывает висцеро-висцеральный рефлекс, спадение легкого, подъем диафрагмы, усиление реберно-диафрагмального дыхания, повышение лимфотока, улучшение кровообращения, усиление окислительных процессов, артериализацию крови.

Противопоказания к ПП:

1. облитерация дренирующего бронха в процессе заживления каверны и образование "блокированной" каверны;

2. генерализованный, в т.ч. милиарный туберкулез;

3. дыхательная недостаточность II - III степени;

4. воспалительные изменения в брюшной полости, грыжи белой линии, паховые, перерастянутый брюшной пресс;

5. активный туберкулез органов малого таза;

6. ИБС, сердечно-сосудистая недостаточность, атеросклероз сосудов;

7. амилоидоз внутренних органов;

8. ранний послеоперационный период на органах брюшной полости.

Рекомендуется назначение клапанной бронхоблокации для лечения деструктивных изменений у пациентов с туберкулезом легких (в первую очередь, инфильтративном и фиброзно-кавернозном туберкулезе легких) при:

- длительно незакрывающейся деструкции при адекватной химиотерапии;

- состояниях и/или обстоятельствах (непереносимость противотуберкулезных препаратов, МЛУ МБТ, сопутствующих заболеваниях), обусловливающих невозможность проведения адекватной химиотерапии;

- сопутствующих заболеваниях, повышающих риски неэффективного лечения и/или рецидива туберкулеза [125, 126].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: Клапанная бронхоблокация (КББ) - метод создания лечебной гиповентиляции в пораженном участке легкого с сохранением дренажной функции бронха путем установки в его просвет эндобронхиального клапана (ЭК). Технология КББ используется как малоинвазивный немедикаментозный метод в лечении деструктивных изменений при туберкулезе легких. Метод основан на создании лечебной гиповентиляции в пораженном участке легкого (локальный коллапс легкого) при сохраненной дренажной функции, что достигается путем установки в просвет дренирующего бронха (сегментарного и крупнее) эндобронхиального клапана (ЭК). ЭК устроен таким образом, что при интенсивном выдохе и кашле воздух и бронхиальное содержимое выходят через него из блокированного участка легкого, а при вдохе туда не поступает атмосферный воздух, это и приводит к локальному коллапсу легкого иногда вплоть до ателектаза. В Российской Федерации налажено промышленное производство эндобронхиальных клапанов разных размеров.

Режим химиотерапии, на фоне которого применяется клапанная бронхоблокация, должен выбираться согласно приказу Минздрава России N 951 от 2014 г. с соблюдением принципов, изложенных в клинических рекомендациях по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания.

Химиотерапия должна предшествовать клапанной бронхоблокации, продолжаться во время нее и после ее завершения (извлечения ЭК). Так как метод КББ влияет только на процессы репарации, наиболее ярко проявляющиеся закрытием полостей распада (каверн), то сроки антибактериального воздействия должны соблюдаться, в соответствии с режимом химиотерапии. Настоятельно рекомендуется сочетание КББ и лечебного ПП для предупреждения перерастяжения неблокированных участков легкого, для этих целей нежелательно применять ИП из-за высокой вероятности плевральных осложнений. Можно говорить и о том, что клапанная бронхоблокация практически заменила собой лечебный пневмоторакс во фтизиатрии.

Рекомендуется применение комбинированной коллапсотерапии (ИП+ПП) для повышения эффективности лечения при деструктивных формах туберкулеза при:

- двустороннем деструктивном туберкулезе легких с кавернами в верхней и нижней и/или средней долях;

- одностороннем деструктивном туберкулезе легких с кавернами в верхней и нижней и/или средней долях;

- рецидивирующем кровохарканьи или легочном кровотечении [130, 131].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: Сочетанный коллапс - комбинация ПП и ИП или сочетание КББ, ПП и ИП на противоположном КББ легком.

3.3 Подраздел 2 Патогенетическая терапия и симптоматическая терапия

Патогенетическая терапия применяется для комплексного лечения пациентов и повышения эффективности лечения за счет применения средств (методов), воздействующих не на возбудителя заболевания (микобактерию туберкулеза), а на состояние различных систем организма пациента [122].

Способ применения, дозы и кратность приема препаратов представлены в приложении А3.8.

Патогенетическая терапия включает немедикаментозные и медикаментозные методы и средства [1, 132].

Немедикаментозные методы:

- режим;

- лечебное питание;

- воздействие климата и других санаторных факторов;

- физиотерапия.

Медикаментозные методы (лекарственная терапия).

Рекомендуется назначение интерферона гамма человеческого рекомбинантного** при лечении больных туберкулезом в качестве адъювантной противотуберкулезной терапии [138, 140, 141].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Назначение интерферона гамма человеческого рекомбинантного** может потенцировать антибактериальный эффект изониазида**, увеличивая вероятность полного и максимально раннего абациллирования пациентов, находящихся на изониазид-содержащих режимах химиотерапии. Для ускорения репаративных процессов и сокращения сроков бактериовыделения целесообразно использовать интерферон гамма человеческий рекомбинантный** при лечении больных туберкулезом. В качестве адъювантного средства интерферон гамма человеческий рекомбинантный** повышает эффективность противотуберкулезной терапии, стимулируя клеточное звено иммунитета, усиливая фагоцитоз и активность макрофагов, что позволяет ускорить гибель внутриклеточных микобактерий. Отсутствие или недостаток выработки интерферона гамма ассоциированы с чрезмерным ростом внутриклеточных патогенов и неблагоприятным прогнозом заболевания.

Рекомендуется назначение глутамил-цистеинил-глицин динатрия** при лечении пациентов с МЛУ ТБ с целью минимизации риска развития побочных реакций, связанных с приемом противотуберкулезных препаратов [133 - 135, 136, 233].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Полученные экспериментальные и клинические данные подтверждают потенцирующее действие глутамил-цистеинил-глицин динатрия** на противотуберкулезные лекарственные препараты основного и резервного рядов.

Рекомендуется назначение глюкокортикоидов (преднизолона**) в качестве адъювантной терапии при лечении пациентов с туберкулезом легких и туберкулезным менингитом [137, 173].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии: глюкокортикоиды должны применяться по строгим показаниям и при условии наличия адекватного режима химиотерапии. Глюкокортикоиды могут назначаться по другим показаниям индивидуально по решению врачебной комиссии.

Назначение лекарственных средств может применяться с целью предотвращения и купирования побочных реакций на противотуберкулезные препараты [1, 139].

Основные побочные реакции на противотуберкулезные препараты, а также алгоритмы их предупреждения и купирования описаны в приложении А3.

Дозы лекарственных препаратов и длительность указаны в приложении А3.

Рекомендуется назначение лекарственных препаратов для симптоматической коррекции побочных реакций противотуберкулезных средств и купирования симптомов заболевания [176 - 224].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Пациенту могут быть назначены препараты следующих групп:

Лекарственные препараты, влияющие на пищеварительный тракт и обмен веществ:

- А09АА ферментные препараты;

- А11На другие витаминные препараты;

- A11DA витамин B1;

- A16AA аминокислоты и их производные;

- A05AA препараты желчных кислот;

- A05BA препараты для лечения заболеваний печени;

- A02BC ингибиторы протонного насоса;

- А02ВА блокаторы гистаминовых H2 рецепторов;

- А02АХ антациды в комбинации с другими средствами;

- A03AD папаверин и его производные;

- А07Ва препараты угля;

- A06AD осмотические слабительные средства;

- A07BC другие кишечные адсорбенты;

- A07DA препараты, снижающие моторику желудочно-кишечного тракта;

- A03FA стимуляторы моторики желудочно-кишечного тракта;

- A04AA блокаторы серотониновых 5HT3-рецепторов;

- A12CX другие минеральные вещества;

Лекарственные препараты, влияющие на кровь и систему кроветворения:

- B05AA кровезаменители и препараты плазмы крови;

- B01AB группа гепарина;

- B02AA аминокислоты;

- B03BA витамин B12 (цианокобаламин и его аналоги);

- B03AB пероральные препараты трехвалентного железа;

- B03AC парентеральные препараты трехвалентного железа;

- B05BB растворы, влияющие на водно-электролитный баланс;

- B05XA растворы электролитов;

Лекарственные препараты, влияющие на сердечно-сосудистую систему:

- C03CA сульфонамиды;

- C03DA антагонисты альдостерона;

- C01BB антиаритмические препараты, класс IB;

Лекарственные препараты, влияющие на костно-мышечную систему:

- М01АВ производные уксусной кислоты и родственные соединения;

- М01АЕ производные пропионовой кислоты;

- M03BX другие миорелаксанты центрального действия;

- M04AA ингибиторы образования мочевой кислоты;

- Анестетики. Анальгетики:

- N01AB галогенированные углеводороды;

- N01AF барбитураты;

- N01AX другие общие анестетики;

- N01BB амиды;

- N01BA эфиры аминобензойной кислоты;

- N02AX другие опиоиды;

- N02BE анилиды;

- N06AA неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов;

- N06BX другие психостимуляторы и ноотропные препараты;

- N06BX другие психостимуляторы и ноотропные препараты;

Лекарственные препараты, влияющие на дыхательную систему. Антигистаминные средства:

- R03AC селективные бета 2-адреномиметики;

- N01AX другие общие анестетики;

- R05CB муколитические препараты;

- R03DA ксантины;

- R06AC замещенные этилендиамины;

- R06AE производные пиперазина;

- R06AX другие антигистаминные средства системного действия;

- А07СА пероральные солевые составы для регидратации;

Обязательным условием назначения любого метода патогенетической терапии является применение его на фоне проводимой специфической химиотерапии. Выбор средства (метода) патогенетической терапии должен быть обоснованным с учетом механизмов патогенеза туберкулеза, применения диагностических методов для оценки имеющихся нарушений, возможного взаимодействия с другими лекарственными средствами (методами), прогноза клинической и фармакоэкономической эффективности. Для выявления и оценки имеющихся нарушений могут применяться различные методы диагностики (клинические, инструментальные, лабораторные).

3.4 Мониторинг курсов лечения больных туберкулезом

Регистрация больных туберкулезом. Регистрации в Федеральном регистре лиц, больных туберкулезом (ФРБТ) и в районном (региональном) журнале регистрации больных туберкулезом с оформлением карты химиотерапии подлежат все впервые выявленные больные и больные рецидивом ТБ, выявленные при жизни, вне зависимости от возраста и гражданства, а также случаи повторных курсов противотуберкулезной терапии. Одновременно с регистрацией курса химиотерапии пациентов, подлежащих диспансерному наблюдению, переводят в I группу диспансерного наблюдения (ГДН).

Все случаи туберкулеза, выявленные посмертно, подлежат регистрации в ФРБТ с заполнением карты посмертного выявления (вместо карты лечения) и в районном (региональном) журнале регистрации больных туберкулезом.

Не регистрируются случаи химиотерапии в рамках оказания паллиативной медицинской помощи, а также случаи назначения противотуберкулезных препаратов лицам, не являющимся больными туберкулезом.

Группы больных туберкулезом, зарегистрированных для лечения, определяются в соответствии с критериями:

- впервые выявленные (новые случаи) - пациент с туберкулезом, который ранее не принимал противотуберкулезные препараты в виде курса лечения туберкулеза или принимал их менее 1 месяца, ранее не болевший туберкулезом и не регистрировавшийся по регистрационной группе "впервые выявленные";

- рецидивы - это пациент, у которого предыдущий курс химиотерапии туберкулеза был завершен эффективно, а затем был зарегистрирован повторный эпизод заболевания;

- после неэффективного курса химиотерапии - больные, у которых зарегистрирован неэффективный исход предшествующего курса химиотерапии, либо которые были переведены с режимов лечения лекарственно-чувствительного туберкулеза и изониазид-резистентного туберкулеза на режим лечения туберкулеза с устойчивостью как минимум к рифампицину**;

- после прерывания курса химиотерапии - больные, у которых было зарегистрировано прерывание предшествующего курса химиотерапии;

- переведенные (для продолжения лечения) - больные, прибывшие из другой административной территории или из другого ведомства (другого регистра), где им был начат курс химиотерапии, для продолжения курса лечения, на который есть соответствующая документально подтвержденная информация;

- прочие - любые другие больные ТБ, которые не соответствуют приведенным выше определениям и в отношении которых принято решение о проведении повторного курса химиотерапии.

Регистрация и эпидемический учет бактериовыделения. Наличие бактериовыделения является основным методом подтверждения диагноза туберкулеза, а также служит основанием для эпидемического учета. Больные, у которых в биологических жидкостях организма и/или патологических материалах, выделяемых во внешнюю среду, обнаружены МБТ, подлежат регистрации и эпидемическому учету по бактериовыделению. К бактериовыделителям причисляют лиц, у которых МБТ обнаруживают в мокроте, моче, кале, сперме, менструальной крови, в отделяемом свищей или в выделениях других органов. Выявление МБТ при посеве пункционного, биопсийного или операционного материала, а также выявление ДНК МБТ в любом материале (включая мокроту, промывные воды желудка, бронхов и т.п.) также является достоверным методом верификации диагноза туберкулеза, но как бактериовыделение не учитывается.

Прекращение бактериовыделения со снятием с эпидемического учета должно быть подтверждено получением не менее двух последовательных отрицательных результатов микробиологической диагностики с интервалом не менее 7 дней. Для этого учитываются результаты тех методов (микроскопии и (или) культурального исследования на плотных или жидких питательных средах) и в тех материалах, которые были использованы для выявления бактериовыделения. В случае успешного исхода курса химиотерапии при отсутствии достаточного микробиологического подтверждения, прекращение бактериовыделения фиксируется одновременно с регистрацией клинического излечения.

Постановка пациента на учет как бактериовыделителя и снятие с учета производится решением врачебной комиссии, данные для которой должны быть представлены не позднее недели после получения соответствующих результатов бактериологического исследования материала, выделяемого во внешнюю среду.

Мониторинг результатов курсов химиотерапии. Различают следующие исходы курса химиотерапии:

1. Клинически излечен - успешный исход курса химиотерапии пациентов, которые приняли все предусмотренные режимом дозы противотуберкулезных препаратов и не нуждаются в проведении им повторного курса химиотерапии. Клинически излеченных пациентов переводят в III группу диспансерного наблюдения в день регистрации успешного исхода курса химиотерапии.

В зависимости от способа подтверждения результата лечения данный исход состоит из суммы двух видов успешных исходов:

1.1. Клинически излечен с бактериологическим подтверждением - исход курса химиотерапии пациента с туберкулезом легких, у которого из мокроты, взятой перед началом курса химиотерапии, получен положительный результат микроскопического и (или) культурального исследования, и в ходе лечения получено достаточное микробиологическое подтверждение прекращения бактериовыделения. Оценка результата лечения в ФРБТ и иной документации мониторинга туберкулеза проводится также по отдельным критериям:

1.1.1. Если из мокроты, взятой перед началом курса химиотерапии, получен положительный результат микроскопии мокроты и зарегистрирован исход "излечен с бактериологическим подтверждением", то результат - "эффективный курс химиотерапии, подтвержденный микроскопией мокроты";

1.1.2. Если из мокроты, взятой перед началом курса химиотерапии, получен положительный результат посева мокроты (на плотные или жидкие питательные среды) и зарегистрирован исход "излечен с бактериологическим подтверждением", то результат - "эффективный курс химиотерапии, подтвержденный посевом мокроты";

1.1.3. У пациента с исходами "эффективный курс химиотерапии, подтвержденный микроскопией мокроты" и "эффективный курс химиотерапии, подтвержденный посевом мокроты" отмечается результат - "эффективный курс химиотерапии, подтвержденный микроскопией и посевом мокроты".

1.2. Клинически излечен без бактериологического подтверждения - успешный исход курса химиотерапии пациентов, не попадающих под критерии исхода "Клинически излечен с бактериологическим подтверждением". В ФРБТ и иной документации мониторинга туберкулеза при этом регистрируется результат - "эффективный курс химиотерапии, подтвержденный клинико-рентгенологически".

2. Перерегистрирован с режимов лечения лекарственно-чувствительного и изониазид-резистентного туберкулеза на режим лечения МЛУ, пре-ШЛУ, ШЛУ туберкулеза. Исход регистрируется во всех случаях, в которых пациент нуждается в его переводе для продолжения лечения на режимы химиотерапии "МЛУ туберкулеза", "пре-ШЛУ туберкулеза" и "ШЛУ туберкулеза".

3. Неудача лечения - регистрируется у пациента, у которого возникла одна из ситуаций:

3.1. К моменту достижения предельной продолжительности интенсивной фазы не прекратилось бактериовыделение, подтвержденное методом микроскопии и (или) методом посева для случаев лечения лекарственно-чувствительного и изониазид-резистентного туберкулеза, и методом посева для случаев лечения туберкулеза с выявленной или предполагаемой устойчивостью к рифампицину** (режимы химиотерапии "МЛУ туберкулеза", "пре-ШЛУ туберкулеза" и "ШЛУ туберкулеза"). В ФРБТ и иной документации мониторинга туберкулеза при этом регистрируется один из исходов: "неэффективный курс химиотерапии, подтвержденный микроскопией", "неэффективный курс химиотерапии, подтвержденный посевом", "неэффективный курс химиотерапии, подтвержденный микроскопией и посевом".

3.2. При отсутствии бактериовыделения из мокроты, взятой перед началом курса химиотерапии, в ходе лечения зарегистрировано бактериовыделение, расцениваемое врачебной комиссией как признак отрицательной клинико-лабораторной динамики. В ФРБТ и иной документации мониторинга туберкулеза при этом регистрируется один из исходов: "неэффективный курс химиотерапии, подтвержденный микроскопией", "неэффективный курс химиотерапии, подтвержденный посевом", "неэффективный курс химиотерапии, подтвержденный микроскопией и посевом".

3.3. После прекращения бактериовыделения было зафиксировано его возобновление, признанное врачебной комиссией как признак отрицательной клинико-лабораторной динамики. В ФРБТ и иной документации мониторинга туберкулеза при этом регистрируется один из исходов: "неэффективный курс химиотерапии, подтвержденный микроскопией", "неэффективный курс химиотерапии, подтвержденный посевом", "неэффективный курс химиотерапии, подтвержденный микроскопией и посевом".

3.4. К моменту достижения предельной длительности курса химиотерапии пациент нуждается в проведении повторного курса лечения. В ФРБТ и иной документации мониторинга туберкулеза при этом регистрируется исход "неэффективный курс химиотерапии, подтвержденный клинико-рентгенологически".

3.5. Курс химиотерапии был прекращен врачебной комиссией по медицинским показаниям. В ФРБТ и иной документации мониторинга туберкулеза при этом регистрируется исход "неэффективный курс химиотерапии, подтвержденный клинико-рентгенологически". При этом пациент подлежит, в зависимости от перспектив его дальнейшего лечения, переводу во II-А или II-Б ГДН.

4. Умер от туберкулеза - пациент в ходе курса химиотерапии умер от ТБ.

5. Умер от других причин - пациент в ходе курса химиотерапии умер не от ТБ.

6. Прервал курс химиотерапии - пациент не начал курс химиотерапии в течение 60 дней после регистрации курса химиотерапии, либо самовольно не принимал противотуберкулезные препараты в течение, как минимум, 60 дней. Исход регистрируется через 60 дней после приема последней дозы противотуберкулезных препаратов (у не начавших лечение - после даты регистрации). При этом пациент подлежит переводу во II-А или II-Б ГДН.

7. Выбыл - пациент, не начиная лечения в течение 60 дней после регистрации, или в ходе начатого курса химиотерапии выбыл из-под наблюдения, и все попытки уточнить окончательный исход его курса химиотерапии к окончанию контрольного для мониторинга срока, не увенчались успехом. Исход выставляется по дате приема последней дозы противотуберкулезных препаратов (у не начавших лечение - по дате регистрации), этой же датой пациент исключается из регионального сегмента ФРБТ.

8. Диагноз снят. Диагноз ТБ отменен или регистрация случая ошибочна.

Оценка результатов курсов химиотерапии проводится:

- для случаев лечения лекарственно-чувствительного туберкулеза и изониазид-резистентного туберкулеза - не позднее одного года с момента регистрации случая;

- для случаев туберкулеза с выявленной и предполагаемой лекарственной устойчивостью как минимум к рифампицину** (режимы химиотерапии "МЛУ туберкулеза", "пре-ШЛУ туберкулеза" и "ШЛУ туберкулеза") - не позднее двух лет с момента регистрации случая.

4. Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов.

Реабилитация пациентов с туберкулезом начинается с самого начала лечения пациента, т.к. двигательный режим и особая высокобелковая высококалорийная диета, будучи методами патогенетического лечения, направлены на восстановление здоровья пациента. С этой точки зрения, к реабилитационным мероприятиям относят также все другие медикаментозные и немедикаментозные компоненты патогенетического лечения, основной задачей которого является восстановление специфической и неспецифической реактивности организма пациента. Если пациенту оказывается психологическая и/или социальная поддержка для формирования приверженности к лечению, то и эти мероприятия можно отнести к разряду реабилитационных.

Рекомендуется санаторный этап для пациентов с туберкулезом, получающих лечение в фазе продолжения курса при отсутствии противопоказаний [142, 143].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: В приложении А3 "Правила организации деятельности санатория для лечения туберкулеза всех форм" приказа МЗ РФ N 932-н от 15.11.2012 (ред. от 19.05.2023) "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным туберкулезом" ², реабилитация заявлена как одна из основных функций фтизиатрического санатория: "10.... Функциями Санатория являются:

ГАРАНТ:

По-видимому, в тексте предыдущего абзаца допущена опечатка. Вместо слов "приложении А3" следует читать "приложении N 23"

------------------------------

² Приказ Минздрава России N 932-н от 15.11.2012 (ред. от 19.05.2023); "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным туберкулезом", приложение N 23 "Правила организации деятельности санатория для лечения туберкулеза всех форм"

------------------------------

- восстановление функциональных возможностей и трудоспособности пациентов с туберкулезом;

- проведение профилактических и реабилитационных мероприятий лицам, излеченным от туберкулеза, или лицам, получившим специализированную, в том числе высокотехнологичную, медицинскую помощь..."

Показания и противопоказания к применению санаторного лечения изложены в приказе МЗ РФ N 1029н от 28.09.2020 г. (ред. от 13.10.2022) "Об утверждении перечней медицинских показаний и противопоказаний для санаторно-курортного лечения" ³

------------------------------

³Приказ Минздрава России от 28.09.2020 N 1029н (ред. от 13.10.2022) "Об утверждении перечней медицинских показаний и противопоказаний для санаторно-курортного лечения"

------------------------------

Продолжительность лечения устанавливает санаторно-курортная комиссия, окончательно - врачебная комиссия санатория, в среднем она составляет от 1 - 2 до 6 месяцев и более. Лечение на климатических курортах показано также больным, у которых морские купания, солнцелечение, круглосуточная аэротерапия могут быть использованы в качестве дополнительных стимулирующих факторов для достижения клинического излечения.

Рекомендуется проведение аэротерапии больным туберкулезом на этапе санаторно-курортного лечения [143, 174].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Аэротерапия - лечебное применение воздуха открытых пространств: прогулки, продолжительная аэротерапия, воздушные ванны, аэрофитотерапия - вдыхание свежего воздуха, насыщенного целебными летучими веществами, выделяемыми растениями.

Если реабилитационные мероприятия в процессе основного лечения туберкулеза оказались неэффективными, то пациент признается инвалидом. Наибольший пик инвалидности по причине туберкулеза отмечался в 2006 году, когда инвалидность составила 68,2 на 100 тысяч населения; к 2016 году показатель снизился более чем в два раза - 30,9.

Получение инвалидности не следует рассматривать как этап, на котором можно прекратить реабилитацию пациента с туберкулезом. Каждый пациент, страдающий туберкулезом, которому была присвоена группа инвалидности, согласно статье 9 Федерального закона "О социальной защите инвалидов в Российской Федерации" от 24.11.1995 N 181-ФЗ (ред. от 28.12.2022) должен иметь план реабилитации: "реабилитация инвалидов - система и процесс полного или частичного восстановления способностей инвалидов к бытовой, общественной, профессиональной и иной деятельности... Основные направления реабилитации и абилитации инвалидов включают в себя: медицинскую реабилитацию, реконструктивную хирургию, протезирование и ортезирование, санаторно-курортное лечение..." ⁴. Невыполнение этого плана, часто включающего хирургическую операцию, является грубым нарушением индивидуальной программы реабилитации.

"Статья 11. Индивидуальная программа реабилитации или абилитации инвалида. Отказ инвалида (или лица, представляющего его интересы) от индивидуальной программы реабилитации или абилитации в целом или от реализации отдельных ее частей освобождает соответствующие органы государственной власти, органы местного самоуправления, а также организации независимо от организационно-правовых форм и форм собственности от ответственности за ее исполнение...".

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

Профилактика туберкулеза в настоящее время складывается из комплекса мероприятий и основывается на требованиях, изложенных в Постановлении Главного санитарного врача от 22.10.2013 г. N 60 "Об утверждении санитарно-эпидемиологических правил СП 3.1.2.3114-13 "Профилактика туберкулеза" ⁵.

------------------------------

⁵Постановление Главного санитарного врача от 22.10.2013 г. N 60 "Об утверждении санитарно-эпидемиологических правил СП 3.1.2.3114-13 "Профилактика туберкулеза"

------------------------------

Различают социальную, санитарную и специфическую профилактику туберкулеза.

К мерам социальной профилактики относят:

оздоровление условий труда и быта;

формирование здорового образа жизни;

нормативная регуляция миграции;

борьба с алкоголизмом и наркоманией;

социальная поддержка малоимущих, бездомных, прибывших из мест лишения свободы ³;

соблюдение санитарно-гигиенических норм во ФСИН.

Под санитарной профилактикой понимают планомерную организацию и проведение системы санитарно-гигиенических и профилактических мероприятий, направленных на предохранение здоровых людей от заражения и заболевания туберкулезом. К санитарной профилактике относятся меры по ограждению наиболее угрожаемых контингентов населения от пациентов с заразными формами туберкулеза и ограничение допуска лиц, больных туберкулезом, к работе в некоторых профессиях. В соответствии со специальной инструкцией пациенты с активными формами туберкулеза не допускаются к работе в родильных домах, лечебно-профилактических, воспитательных, оздоровительных и спортивных учреждениях для детей и подростков, в пищевой промышленности, школах, на предприятиях общественного питания, в коммунальном хозяйстве и общественном транспорте.

Вторая составляющая санитарной профилактики - социальные, противоэпидемические и лечебно-профилактические мероприятия в очагах туберкулезной инфекции. Основную опасность для окружающих представляют пациенты с туберкулезом органов дыхания, выделяющие МБТ; в том числе, наиболее тяжелые из них - пациенты с МЛУ ТБ, пре-ШЛУ и ШЛУ ТБ.

Согласно приложению N 12 к приказу Минздрава России от 21.03.2003 N 109 (ред. от 05.06.2017) "Рекомендации по противоэпидемическим мероприятиям в очагах туберкулеза" в зависимости от риска возникновения новых заболеваний очаги подразделяют на 5 групп: очаги с наибольшим риском заражения туберкулезом, с меньшим риском, минимальным и потенциальным риском, а также очаги зоонозного туберкулеза ⁶.

Появление пациентов с МЛУ ТБ, пре-ШЛУ и ШЛУ ТБ и коинфекцией ТБ/ВИЧ сформировало новые типы очагов; по новым Санитарным правилам лица с ВИЧ-инфекцией, контактирующие с больными туберкулезом, должны быть удалены из очага туберкулезной инфекции.

Третьей составляющей санитарной профилактики является санитарно-просветительная работа среди населения. В первую очередь, самому пациенту необходимо привить необходимые гигиенические навыки, от которых во многом будет зависеть здоровье окружающих его людей. Санитарное просвещение лиц, контактных с пациентами-бактериовыделителями, особенно среди пациентов с ВИЧ-инфекцией, должно быть направлено на разъяснение необходимости регулярного обследования в диспансере, важности длительного и систематического проведения мероприятий в очаге туберкулеза.

Под специфической профилактикой понимают вакцинацию и ревакцинацию БЦЖ и химиопрофилактику (превентивное лечение). Проведение вакцинации и ревакцинации осуществляется согласно Национальному календарю прививок ⁷.

Рекомендуется проводить химиопрофилактику (превентивное лечение) туберкулеза пациентам при первичном установлении диагноза ВИЧ-инфекции [169]. Дозы лекарственных препаратов и длительность указана в таблице (Приложение А3.5).

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 1)

Рекомендуется проводить химиопрофилактику (превентивное лечение) туберкулеза лицам при наличии у них иммунокомпрометирующих состояний и заболеваний [145, 147].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Химиопрофилактика (превентивное лечение) также рекомендована лицам при наличии у них иммунокомпрометирующих состояний и заболеваний (пациентам, начинающим терапию селективными иммунодепрессантами, ингибиторами интерлейкина, ингибиторами фактора некроза опухоли, находящимся на диализе, готовящимся к трансплантации органов или переливанию крови, пациентам с пневмокониозом), лицам из бытового контакта с больным активным туберкулезом с бактериовыделением. Необходимость проведения повторных курсов химиопрофилактики туберкулеза лицам с ВИЧ-инфекцией определяется в индивидуальном порядке решением ВК на основании веских клинических показаний.

Дозы лекарственных препаратов и длительность указана в таблице (Приложение А3.5).

Рекомендуется пациентов с наличием иммунокомпрометирующих состояний и заболеваний (в том числе ВИЧ-инфекции) тестировать на наличие латентной туберкулезной инфекции [143, 145, 169].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: если в начале диспансерного наблюдения пациента с ВИЧ-инфекцией тестирование не проводилось, его необходимо выполнить при следующем обращении к врачу и в дальнейшем 2 раза в год с решением вопроса о проведении химиопрофилактики (превентивного лечения) туберкулеза. Лицам, при наличии у них иммунокомпрометирующих состояний и заболеваний (пациентам, начинающим и получающим терапию селективными иммунодепрессантами, генно-инженерными биологическими препаратами, находящимся на диализе, готовящимся к трансплантации органов или переливанию крови, пациентам с пневмокониозом, с наличием иммунодефицитных состояний), лицам повышенного риска по развитию туберкулеза тестирование необходимо проводить при первичном обращении к специалисту и далее 2 раза в год (Приложение А3).

Рекомендуется проводить химиопрофилактику (превентивное лечение) туберкулеза, за исключением лиц из контакта с МЛУ ТБ, по одному из режимов [146].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: по решению ВК могут быть назначены 2 - 3 препарата в зависимости от ЛУ контактного лица. выбор режима у лиц с ВИЧ-инфекцией определяется лекарственными взаимодействиями прежде всего с АРТ, доступности и пожеланий пациента.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией, получающих АРТ, важно учитывать лекарственные взаимодействия с противотуберкулезными препаратами, проверять на сайте https://www.hiv-druginteractions.org

В настоящее время диспансерное наблюдение пациентов с туберкулезом осуществляется в соответствии с Приказом Минздрава России от 13.03.2019 N 127н "Об утверждении порядка диспансерного наблюдения за пациентами с туберкулезом, лицами, находящимися или находившимися в контакте с источником туберкулеза, а также лицами с подозрением на туберкулез и излеченными от туберкулеза и признании утратившими силу пунктов 16 - 17 Порядка оказания медицинской помощи больным туберкулезом, утвержденного приказом N 932н Министерства здравоохранения Российской Федерации от 15 ноября 2012 г. (ред. от 19.05.2023)" ⁸.

Дозы лекарственных препаратов и длительность указана в таблице (Приложение А3.5).

6. Организация оказания медицинской помощи

Медицинская помощь оказывается пациенту с туберкулезом органов дыхания согласно приказу Минздрава России N 932н от 15.11.2012 г. (ред. от 19.05.2023) "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным туберкулезом" (Подробная информация о списке нормативных документов содержится в приложении А3).

При выявлении у пациента туберкулеза, он ставится на учет в противотуберкулезной организации, и решением ВК определяется место лечения пациента. Лечение пациента с диагнозом "туберкулез" может осуществляться:

- в круглосуточном противотуберкулезном стационаре;

- в дневном стационаре;

- в туберкулезном санатории;

- амбулаторно.

Показанием для госпитализации пациента с туберкулезом в круглосуточный стационар являются:

1) выявление бактериовыделения, определяемого любым микробиологическим методом, независимо от наличия или отсутствия других, ниже приведенных показаний. Исключением может стать только пациент, выделяющий МБТ, категорически в письменной форме отказывающийся от госпитализации, но к такому пациенту применима статья 10 77-ФЗ;

2) наличие осложнений туберкулеза (легочно-сердечная недостаточность, легочное кровохарканье и кровотечение, свищи в бронхах, спонтанный пневмоторакс и др.) независимо от бактериовыделения;

3) среднетяжелое и тяжелое течение туберкулеза независимо от бактериовыделения;

4) появление среднетяжелых, тяжелых неустранимых побочных реакций на противотуберкулезные препараты при амбулаторном лечении независимо от бактериовыделения;

5) наличие сопутствующих заболеваний среднетяжелого или тяжелого течения;

6) наличие одного и более отягощающих эпидемических факторов (проживание в коммунальной квартире, общежитии, в квартире с детьми 0 - 17 лет, беременными и др.);

7) наличие отягощающих социальных факторов, снижающих приверженность пациента к лечению;

8) отсутствие приверженности к лечению на амбулаторном этапе лечения, зафиксированное врачебной комиссией;

9) сочетание медицинских, эпидемических и социальных показаний к госпитализации.

Решение о сроках и организационной форме лечения больного принимается врачебной комиссией в каждом случае индивидуально, в зависимости от клинических, бактериологических и социальных особенностей.

Продление стационарного этапа лечения и сроки продления определяются решением врачебной комиссии с учетом медицинских, социальных и эпидемических факторов.

При отсутствии медицинских, эпидемических и социальных причин для продолжения лечения в условиях круглосуточного стационара пациент продолжает лечение в условиях:

- дневного стационара;

- туберкулезного санатория;

- амбулаторно.

В условиях дневного стационара получают полный курс лечения пациенты с туберкулезом органов дыхания без распада и бактериовыделения. Однако для таких пациентов имеются определенные ограничения лечения в дневном стационаре:

1) пациенты должны находиться в удовлетворительном состоянии, заболевание должно протекать бессимптомно или малосимптомно;

2) должны отсутствовать осложнения туберкулеза;

3) сопутствующие заболевания должны быть в легкой форме или отсутствовать;

4) побочные реакции на противотуберкулезные препараты должны отсутствовать или быть в легкой, быстро устранимой форме;

5) пациенты не должны иметь отягощающих эпидемических факторов (очаги III степени эпидемической отягощенности очагов туберкулезной инфекции согласно приложению N 12 приказа Минздрава России N 109 от 21.03.2003 (ред. от 05.06.2017) "О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации");

6) пациенты не должны иметь отягощающих социальных факторов, должна быть сформирована приверженность лечению.

Кроме того, в условиях дневного стационара могут получать лечение все пациенты, успешно завершившие интенсивную фазу лечения, если, по решению врачебной комиссии, у них не выявлено медицинских, социальных и/или эпидемических показаний для дальнейшего стационарного лечения. Такие пациенты получают контролируемое лечение на фазе продолжения в условиях дневного стационара на весь срок фазы или частично, чередуя с санаторным этапом.

Пациенты с туберкулезом, успешно завершившие интенсивную фазу химиотерапии, могут продолжить лечение в условиях туберкулезного санатория.

В исключительных случаях, когда пациент категорически отказывается от госпитализации или посещения дневного стационара ввиду эпидемической опасности туберкулезной инфекции, ему организуют лечение в режиме стационара на дому, при котором пациента ежедневно посещает медицинский работник для осуществления контролируемого лечения.

Амбулаторное лечение выполняется в противотуберкулезных диспансерах, не имеющих дневного стационара; при этом соблюдаются вышеприведенные показания для лечения в дневных стационарах. В большинстве случаев амбулаторное лечение пациентов с туберкулезом - это долечивание (часто - после санаторного этапа) на фазе продолжения основного курса химиотерапии.

После окончания основного курса лечения при исчезновении всех клинико-рентгенологических и микробиологических признаков туберкулеза, подтвержденных систематическим обследованием пациента, он считается клинически излеченным и переводится в III группу диспансерного учета для дальнейшего диспансерного наблюдения и реабилитации.

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

Частота развития туберкулеза на фоне ВИЧ-инфекции в 21 раз выше по сравнению с общей популяцией. ВИЧ-инфекция влияет на патогенез заболевания и может ухудшить прогноз течения туберкулеза, особенно в условиях иммуносупрессии. Туберкулез является ведущей причиной смерти лиц с ВИЧ-инфекцией. В связи с этим подходы по диагностике и лечению туберкулеза у лиц с ВИЧ-инфекцией рассматриваются отдельно [148].

При каждом обращении пациента с ВИЧ-инфекцией за медицинской помощью рекомендуется проводить скрининг клинических проявлений туберкулеза: кашель, лихорадка, ночная потливость и потеря массы тела [148].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Для этиологической диагностики туберкулеза на фоне ВИЧ-инфекции рекомендуется применять методы, используемые при диагностике туберкулеза как моноинфекции [148].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Рекомендуется при генерализованных формах туберкулеза на поздних стадиях ВИЧ-инфекции исследовать различные материалы, полученные от пациента (кровь, моча, мокрота, отделяемое из свищей, кал и т.д.) на выявление МБТ [148].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Рекомендуется всем пациентам с ВИЧ-инфекцией и ТБ назначать антиретровирусную терапию (АРТ) в течение 2 недель от момента начала противотуберкулезной терапии вне зависимости от количества CD4+-лимфоцитов [149, 175].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Рекомендуется пациентам с туберкулезным менингитом на фоне ВИЧ-инфекции начало АРТ отложить минимум на 4 недели (но начать в течение восьми недель) после начала лечения туберкулезного менингита [149, 150].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Назначение противотуберкулезных препаратов при подозрении на туберкулез у пациентов с ВИЧ-инфекцией рекомендуется в случае тяжелого состояния пациента для снижения риска летального исхода [148, 149].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Пациентам с ВИЧ-инфекцией при подозрении на туберкулез в отсутствие достоверных маркеров специфического воспаления при тяжелом состоянии целесообразно назначать противотуберкулезную терапию по режимам МЛУ, пре-ШЛУ и ШЛУ ТБ в связи с более частой встречаемостью у данной категории пациентов ЛУ возбудителя.

Состояние должно быть расценено как "тяжелое" при наличии хотя бы одного из следующих четырех признаков: невозможность передвигаться без посторонней помощи, частота дыхания 30 в минуту и более, частота сердечных сокращений 120 в минуту и более, лихорадка 39 °С и выше. Оценка результатов противотуберкулезной терапии проводится не позднее 10 - 14 дня от ее начала, основываясь на динамике симптомов интоксикации, в первую очередь, по динамике снижения температуры тела. Лечение туберкулеза у пациентов с ВИЧ-инфекцией проводится врачом-фтизиатром совместно с врачом-инфекционистом, который назначает антиретровирусную терапию и проводит ее мониторинг, осуществляет консультативную помощь в профилактике, диагностике и лечении других вторичных и оппортунистических заболеваний.

Основные принципы лечения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией не отличаются от таковых у лиц без ВИЧ-инфекции. Важно учитывать межлекарственные взаимодействия между ПТТ и АРТ.

Рекомендовано одновременно с началом АРТ назначение #преднизолона** для профилактики синдрома восстановления иммунной системы. При назначении #преднизолона** важно быть уверенным в эффективном лечении туберкулеза согласно лекарственной чувствительности возбудителя [151, 152].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарий: Профилактика синдрома восстановления иммунной системы у лиц с туберкулезом с CD4 менее 100 клеток/мкл, которые начали ПТТ до АРТ, одновременное начало АРТ и профилактического введения #преднизолона**, может снизить риск ТБ ассоциированного СВИС на 30 %. #Преднизолон** назначается в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение двух недель, затем по 20 мг в сутки в течение еще двух недель. Информация о проведении химиопрофилактики пневмоцистоза и токсоплазмоза пациентам с ВИЧ-инфекцией изложена в клинических рекомендациях "ВИЧ-инфекция у взрослых".

Критерии
оценки качества медицинской помощи

N	Критерии качества	Оценка выполнения
Этап постановки диагноза
1.	Выполнен объем физикального обследования	Да/Нет
2.	Выполнен анализ крови: общий (клинический) анализ крови развернутый, анализ крови биохимический общетерапевтический, общий (клинический) анализ мочи	Да/Нет
3.	Выполнено микроскопическое исследование мокроты или другого диагностического материала на микобактерии (Mycobacterium spp.) пациентам с предполагаемым диагнозом туберкулеза легких для выявления МБТ - не менее двух исследований	Да/Нет
4.	Выполнено микробиологическое (культуральное) исследование мокроты или другого диагностического материала на микобактерии туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis complex), микробиологическое (культуральное) исследование для определения чувствительности микобактерий туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis complex) к противотуберкулезным препаратам	Да/Нет
5.	Выполнены микробиологические (культуральные) исследования мокроты или другого диагностического материала для определения чувствительности микобактерий туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis complex) к противотуберкулезным препаратам первого и второго рядов на жидких питательных средах с автоматической детекцией роста	Да/Нет
6.	Выполнено молекулярно-генетическое исследование мокроты или другого диагностического материала на микобактерии туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis complex), определение мутаций ассоциированных с лекарственной устойчивостью в ДНК микобактерий туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis complex) методом ПЦР в режиме реального времени или методом ПЦР с дальнейшей гибридизацией к препаратам первого ряда - изониазиду** и рифампицину** или как минимум к рифампицину**	Да/Нет
7.	Выполнено определение мутаций, ассоциированных с лекарственной устойчивостью в ДНК микобактерий туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis complex) методом ПЦР в режиме реального времени или методом ПЦР с дальнейшей гибридизацией к препаратам второго ряда - лекарственным препаратам группы фторхинолонов	Да/Нет
8.	Выполнена рентгенография органов грудной клетки	Да/Нет
9.	Выполнена внутрикожная проба с туберкулезным аллергеном рекомбинантным в стандартном разведении	Да/Нет
10.	Выполнена бронхоскопия у пациентов с туберкулезом органов дыхания при отрицательных результатах микробиологического (культурального) и молекулярно-генетического исследований	Да/Нет
Этап противотуберкулезного лечения
11.	Проведена химиотерапия по режиму химиотерапии лекарственно-чувствительного туберкулеза	Да/Нет
12.	Проведена химиотерапия по режиму изониазид**-резистентного туберкулеза	Да/Нет
13.	Проведена химиотерапия по режиму химиотерапии МЛУ туберкулеза	Да/Нет
14.	Проведена химиотерапия по режиму химиотерапии пре-ШЛУ туберкулеза	Да/Нет
15.	Проведена химиотерапия по режиму химиотерапии ШЛУ туберкулеза	Да/Нет
16.	Выполнено повторное микроскопическое исследование мокроты на микобактерии (Mycobacterium spp.) для мониторинга эффективности лечения в интенсивную фазу - не менее одного исследования в месяц	Да/Нет
17.	Выполнено повторное микроскопическое исследование мокроты на микобактерии (Mycobacterium spp.) для мониторинга эффективности лечения в фазу продолжения - не реже одного раза в два месяца	Да/Нет
18.	Выполнено микробиологическое (культуральное) исследование мокроты или другого диагностического материала на микобактерии туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis complex) для мониторинга эффективности лечения в интенсивную фазу - не менее одного исследования в месяц	Да/Нет
19.	Выполнено микробиологическое (культуральное) исследование мокроты или другого диагностического материала на микобактерии туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis complex) для мониторинга эффективности лечения в фазу продолжения - не реже одного раза в два месяца	Да/Нет
20.	Выполнена контрольная рентгенография органов грудной клетки для мониторинга эффективности лечения не реже одного раза в два месяца	Да/Нет
21.	Выполнен общий (клинический) анализ крови развернутый, анализ крови биохимический общетерапевтический, общий (клинический) анализ мочи 1 раз в месяц	Да/Нет
22.	Выполнена консультация врача - торакального хирурга для решения вопроса о своевременном хирургическом лечении пациентам с МЛУ, пре-ШЛУ, ШЛУ туберкулезом	Да/Нет

Список литературы

1. Фтизиатрия. Национальное руководство / под ред. М.И. Перельмана. - М. ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 512 с.

2. Woods GL et all Susceptibility Testing of Mycobacteria, Nocardiae, and Other Aerobic Actinomycetes [Internet]. 2nd ed. Wayne (PA): Clinical and Laboratory Standards Institute; 2011 Mar. Report No.: M24-A2. PMID: 31339680.

3. Bifani PJ, Mathema B, Kurepina NE, Kreiswirth BN Global dissemination of the Mycobacterium tuberculosis W-Beijing family strains. Trends Microbiol. 2002;10:45 - 52 10.1016/S0966-842X(01)02277-6

4. Drobniewski F et all Drug-resistant tuberculosis, clinical virulence, and the dominance of the Beijing strain family in Russia. JAMA. 2005 Jun 8;293(22):2726-31. doi: 10.1001/jama.293.22.2726. PMID: 15941801.

5. Vyazovaya A. et all Dominance of the Beijing genotype among XDR Mycobacterium tuberculosis strains in Russia/ International Journal of Mycobacteriology, v. 4, (2015), p. 84 - 85.

6. Jankute M, Cox JA, Harrison J, Besra GS. Assembly of the Mycobacterial Cell Wall. Annu Rev Microbiol. 2015;69:405-23. doi: 10.1146/annurev-micro-091014-104121. PMID: 26488279.

7. Nimmo C, et all Evolution of Mycobacterium tuberculosis drug resistance in the genomic era. Front Cell Infect Microbiol. 2022 Oct 7;12:954074. doi: 10.3389/fcimb.2022.954074. PMID: 36275027; PMCID: PMC9585206.

8. Barbier M, Wirth T. The Evolutionary History, Demography, and Spread of the Mycobacterium tuberculosis Complex. MicrobiolSpectr. 2016 Aug;4(4). doi: 10.1128/microbiolspec.TBTB2-0008-2016. PMID: 27726798.

9. Gygli SM, Borrell S, Trauner A, Gagneux S. Antimicrobial resistance in Mycobacterium tuberculosis: mechanistic and evolutionary perspectives. FEMS Microbiol Rev. 2017 May 1;41(3):354-373. doi: 10.1093/femsre/fux011. PMID: 28369307.

10. Koch A, Mizrahi V. Mycobacterium tuberculosis. Trends Microbiol. 2018 Jun;26(6):555-556. doi: 10.1016/j.tim.2018.02.012. Epub 2018 Mar 23. PMID: 29580884.

11. Wilson JW, Tsukayama DT. Extensively Drug-Resistant Tuberculosis: Principles of Resistance, Diagnosis, and Management. Mayo Clin Proc. 2016 Apr;91(4):482-95. doi: 10.1016/j.mayocp.2016.01.014. Epub 2016 Feb 20. PMID: 26906649.

12. Sotgiu G., Ferrara G., Matteelli A. et al. Epidemiology and clinical management of XDR-TB: A systematic review by TBNET. Eur Respir J 2009; No33 (4):871 - 881.

13. Nardell EA. Transmission and Institutional Infection Control of Tuberculosis. Cold Spring Harb Perspect Med. 2015 Aug 20;6(2):a018192. doi: 10.1101/cshperspect.a018192. PMID: 26292985; PMCID: PMC4743075.

14. World Health Organization. Global tuberculosis report. 2020: WHO, 2020.

15. Васильева И.А. и др. Отраслевые и экономические показатели противотуберкулезной работы в 2021 - 2022 гг. статистические материалы.

16. Зубань О.Н., Комяков Б.К. Хирургическая коррекция малого мочевого пузыря / под ред. чл.-корр. РАМН, проф. Ю.Н. Левашева. - СПб.: Стикс, 2011. - 227 с.

17. Благова О.В. и др. Экссудативно-констриктивный туберкулезный перикардит в сочетании с артритом в практике кардиолога: торакоскопическая биопсия как путь к диагнозу и лечению // Терапевтический архив. - 2018. - Т. 90. - N. 9. - С. 81-87.

18. Sreeramareddy CT, Qin ZZ, Satyanarayana S, Subbaraman R, Pai M. Delays in diagnosis and treatment of pulmonary tuberculosis in India: a systematic review. Int J Tuberc Lung Dis. 2014;18(3):255 - 66.

19. Storla DG, Yimer S, Bjune GA. A systematic review of delay in the diagnosis and treatment of tuberculosis. BMC Public Health. 2008;8:15.

20. Subbaraman R, Nathavitharana RR, Satyanarayana S, Pai M, Thomas BE, Chadha VK, Rade K, Swaminathan S, Mayer KH. The Tuberculosis Cascade of Care in India's Public Sector: A Systematic Review and Meta-analysis. PloSMed. 2016 Oct 25;13(10):e1002149. doi: 10.1371/journal.pmed.1002149.

21. Singh P1, Saket VK2, Kachhi R. Diagnosis of TB: From conventional to modern molecular protocols. Front Biosci (Elite Ed). 2019 Jan1;11:38-60.

22. Kunkel A, Abel Zur Wiesch P, Nathavitharana RR, Marx FM, Jenkins HE, Cohen T. Smear positivity in paediatric and adult tuberculosis: systematic review and meta-analysis. BMC Infect Dis.2016 Jun13;16:282. doi: 10.1186/s12879-016-1617-9.

23. Ho J, Marks GB, Fox GJ. The impact of sputum quality on tuberculosis diagnosis: a systematic review. Int J TubercLungDis. 2015 May; 19(5):537-44. doi: 10.5588/ijtld.14.0798.

24. Davis JL, Cattamanchi A, Cuevas LE et al. Diagnostic accuracy of same-day microscopy versus standard microscopy for pulmonary tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infectious Diseases, 2013, 13:147 - 154.

25. Beyene F. The value of one versus three sputum smear examinations for diagnosis of pulmonary tuberculosis in Asella hospital, South-East Ethiopia. BMC Res Notes. 2017 Sep 6;10(1):455. doi: 10.1186/s13104-017-2797-0. PMID: 28877747; PMCID: PMC5588549.

26. Lu C, Liu Q, Sarma A, Fitzpatrick C, Falzon D, Mitnick CD. A systematic review of reported cost for smear and culture tests during multidrug-resistant tuberculosis treatment. PLoS One. 2013;8(2):e56074. doi: 10.1371/journal.pone.0056074.

27. Bonnett LJ, Davies GR Quality of outcome reporting in phase II studies in pulmonary tuberculosis. Trials. 2015 Nov14;16:518. doi: 10.1186/s13063-015-1050-1.

28. Hepple P, Ford N, Mc Nerney R Microscopy compared to culture for the diagnosis of tuberculosis in induced sputum samples: a systematic review. Int J TubercLungDis. 2012 May;16(5):579-88. doi: 10.5588/ijtld.11.0617

29. Migliori GB et all ERS/ECDC Statement: European Union standards for tuberculosis care, 2017 update. Eur Respir J. 2018 May 17;51(5):1702678. doi: 10.1183/13993003.02678-2017. PMID: 29678945.

30. Bauer M, Leavens A, Schwartzman K. A systematic review and meta-analysis of the impact of tuberculosis on health-related quality of life. Quality of Life Research 2013;22(8):2213 - 2235

31. Bemer P., Palicova F., Rsch-Gerdes S. et al. Multicenter evaluation of fully automated BACTEC mycobacteria growth indicator tube 960 system for susceptibility testing of mycobacterium tuberculosis. J Clin Microbiol 2002; No 40 (1):150-154.

32. Lin S. Y., Desmond E., Bonato D. et al. Multicenter evaluation of Bactec MGIT 960 system for second-line drug susceptibility testing of mycobacterium tuberculosis complex. J ClinMicrobiol 2009; No47 (11):3630 - 3634.

33. Pfyffer G. E., Bonato D.A. Ebrahimzadeh A. et al. Multicenter laboratory validation of susceptibility testing of mycobacterium tuberculosis against classical second-line and newer antimicrobial drugs by using the radiometric BACTEC 460 technique and the proportion method with solid media. J Clin Microbiol 1999; No37 (10):3179 - 3186.

34. Rusch-Gerdes S., Pfyffer G.E., Casal M. et al. Multicenter laboratory validation of the BACTEC MGIT 960 technique for testing susceptibilities of mycobacterium tuberculosis to classical second-line drugs and newer antimicrobials. J Clin Microbiol 2006; No44 (3):688-692.

35. Siddiqi S. H., Rsch-Gerdes S. MGIT procedure manual. For BACTEC MGIT 960 TB system (Also applicable for Manual MGIT). Mycobacteria growth indicator tube (MGIT) culture and drug susceptibility demonstration projects. Foundation for innovative new diagnostics, 2006.

36. Denkinger CM, Schumacher SG, Boehme CC et al. Xpert MTB/RIF assay for the diagnosis of extrapulmonary tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. European Respiratory Journal, 2014, doi:10.1183/09031936.00007814

37. Ling DI, Zwerling AA, Pai M. GenoType MTBDR assays for the diagnosis of multidrug-resistant tuberculosis: a meta-analysis. European Respiratory Journal, 2008, 32:1165 - 1174

38. Van Rie A, Page-Shipp L, Scott L, Sanne I, Stevens W. Xpert(R) MTB/RIF for point-of-care diagnosis of TB in high-HIV burden, resource-limited countries: hype or hope? Expert Review of Molecular Diagnostics 2010. Oct;10(7):937-46

39. Morgan M, Kalantri S, Flores L, Pai M. A commercial line probe assay for the rapid detection of rifampicin resistance in Mycobacterium tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. BMC InfectiousDiseases 2005; 5: 62-70

40. Boehme C.C., Nicol M.P., Nabeta P. et al. Feasibility, diagnostic accuracy, and effectiveness of decentralised use of the xpert MTB/RIF test for diagnosis of tuberculosis and multidrug resistance: a multicentre implementation study. Lancet 2011; No377 (9776): 1495 - 1505

41. Lange C., Abubakar I., Alffenaar J.W. et al. Management of patients with multidrug-resistant/extensively drug-resistant tuberculosis in Europe: a TBNET consensus statement. Eur Respir J 2014; No44 (1):23 - 63.

42. Rapid diagnostics of tuberculosis and its resistances. Nehren: Germany: Hain lifescience GmbH, 2015. http://www.hain-lifescience.de/uploadfiles/file/produkte/mikrobiologie/mykobakterien/tb_eng.pdf.

43. Hillery N., Groessl E.J., Trollip A. et al. The global consortium for drug-resistant tuberculosis diagnostics (GCDD): design of a multi-site, head-to-head study of three rapid tests to detect extensively drug-resistant tuberculosis. Trials 2014; No15: 434 - 434.

44. Lienhardt C et al. New drugs and new regimens for the treatment of tuberculosis: review of the drug development pipeline and implications for national programmes. Current Opinion in Pulmonary Medicine, 2010, 16(3):186 - 193.

45. Pradipta IS, Forsman LD, Bruchfeld J, Hak E, Alffenaar JW. Risk factors of multidrug-resistant tuberculosis: A global systematic review and meta-analysis. J Infect. 2018 Dec;77(6):469-478. doi: 10.1016/j.jinf.2018.10.004. Epub 2018 Oct 16. PMID: 30339803.

46. Hopewell PC, Pai M, Maher D, Uplekar M, Raviglione MC. 2006. International standards for tuberculosis care. Lancet Infect. Dis. 6:710 - 725 Wikman-Jorgensen P, Llenas-Garca J, Hobbins M, Ehmer J, Abellana R, Gonalves AQ, Prez-Porcuna TM, Ascaso C. Microscopic observation drug susceptibility assay for the diagnosis of TB and MDR-TB in HIV-infected patients: a systematic review and meta-analysis. EurRespir J. 2014 Oct;44(4):973-84. doi: 10.1183/09031936.00079614.

47. Maruri F, Sterling TR, Kaiga AW, Blackman A, van der Heijden YF, Mayer C, Cambau E, Aubry A. A systematic review of gyrase mutations associated with fluoroquinolone-resistant Mycobacterium tuberculosis and a proposed gyrase numbering system. J AntimicrobChemother. 2012 Apr;67(4):819-31. doi: 10.1093/jac/dkr566. Epub 2012 Jan 25.

48. Simultaneous drug resistance detection and genotyping of Mycobacterium tuberculosis using a low-density hydrogel microarray. J AntimicrobChemother. 2016 Jun;71(6):1520-31. doi: 10.1093/jac/dkw015. Epub 2016 Feb 29.

49. Chang KC, Yew WW, Chan RC. Rapid assays for fluoroquinolone resistance in Mycobacterium tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. J AntimicrobChemother. 2010; 65:1551 - 61.

50. Zignol M, Dean AS, Alikhanova N, Andres S, Cabibbe AM, Cirillo DM et al. Population-based resistance of Mycobacterium tuberculosis isolates to pyrazinamide and fluoroquinolones: results from a multicountry surveillance project. Lancet Infect Dis. 2016;16(10):1185 - 92

51. Avalos E, Catanzaro D, Catanzaro A, Ganiats T, Brodine S, Alcaraz J, Rodwell T. Frequency and geographic distribution of gyrA and gyrB mutations associated with fluoroquinolone resistance in clinical Mycobacterium tuberculosis isolates: a systematic review. PLoS One. 2015 Mar 27;10(3):e0120470. doi: 10.1371/journal.pone.0120470. eCollection 2015.

52. D. Falzon, N. Gandhi, G.B. Migliori, G. Sotgiu, H. Cox, T.H. Holtz, M.G. Hollm-Delgado, S. Keshavjee, K. DeRiemer, R. Centis, L. D'Ambrosio, C. Lange, M. Bauer, and D. Menzies. Resistance to fluoroquinolones and second-line injectable drugs: impact on MDR-TB outcomes. EurRespir J. 2013 Jul; 42(1): 156 - 168.

53. Van't Hoog A, Viney K, Biermann O, Yang B, Leeflang MM, Langendam MW. Symptom- and chest-radiography screening for active pulmonary tuberculosis in HIV-negative adults and adults with unknown HIV status. Cochrane Database Syst Rev. 2022 Mar 23;3(3):CD010890. doi: 10.1002/14651858.CD010890.pub2. PMID: 35320584; PMCID: PMC9109771.

54. Curtis J. Impact of x-ray screening programmes for active tuberculosis in homeless populations: asystematic review of original studies. J Public Health (Oxf). 2016 Mar;38(1):106-14. doi: 10.1093/pubmed/fdv014.

55. Piccazzo R1, Paparo F, Garlaschi G. Diagnostic accuracy of chest radiography for the diagnosis of tuberculosis (TB) and its role in the detection of latent TB infection: a systematic review. J RheumatolSuppl. 2014 May;91:32-40. doi: 10.3899/jrheum.140100.

56. Kienzl-Palma D, Prosch H. Thoracic manifestation of tuberculosis. Radiologe, 2016 Oct;56(10):866-873.

57. Alkabab YM, Enani MA, Indarkiri NY, Heysell SK. Performance of computed tomography versus chest radiography in patients with pulmonary tuberculosis with and without diabetes at a tertiary hospital in Riyadh, Saudi Arabia. Infect Drug Resist. 2018, 3;11:37-43. doi: 10.2147/IDR.S151844.

58. Bauer CM, Schmhl A, Kreuter M. Imaging and Laboratory Diagnostics for Tuberculosis. KlinMonblAugenheilkd. 2016 May;233(5):587-93. doi: 10.1055/s-0042-104062.

59. Zumla A, Raviglione M, Hafner R, et al. Tuberculosis. N Engl J Med 2013;368:745 - 55.

60. Mondoni M, Repossi A, Carlucci P, Centanni S, Sotgiu G. Bronchoscopic techniques in the management of patients with tuberculosis. Int J Infect Dis. 2017 Nov;64:27-37. doi: 10.1016/j.ijid.2017.08.008. Epub 2017 Aug 31.

61. Ha Y. W. et al. Rare case of pulmonary lymphomatoid granulomatosis in conjunction with tuberculosis: A case report // Medicine. - 2017. - Т. 96. - N. 42.

62. Lee Y. J. et al. Pulmonary histoplasmosis identified by video-assisted thoracic surgery (VATS) biopsy: A case report // Journal of Korean medical science. - 2018. - Т. 33. - N. 2.

63. Xia Z. Qiao K., He J. Recent advances in the management of pulmonary tuberculoma with focus on the use of tubeless video-assisted thoracoscopic surgery // Journal of thoracic disease. - 2017. - Т. 9. - N. 9. - С. 3307.

64. Полянский В.К. и др. Видеоторакоскопия в диагностике и хирургическом лечении больных туберкулезом легких // Туберкулез и социально значимые заболевания. - 2017. - N. 3. - С. 47-48.

65. Парфенова Т.А. Опыт использования в противотуберкулезных учреждениях аллергена туберкулезного рекомбинантного для диагностики туберкулезной инфекции / Туберкулез и болезни легких, 2016, том 94, N 9, с. 49-52.

66. Santin M, Muoz L, Rigau D. Interferon- release assays for the diagnosis of tuberculosis and tuberculosis infection in HIV-infected adults: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2012;7(3):e32482. doi: 10.1371/journal.pone.0032482. Epub 2012 Mar 5. PMID: 22403663; PMCID: PMC3293815.

67. Ahmad N, Ahuja SD, Akkerman OW, Alffenaar J-WC, Anderson LF, Baghaei P et al. Treatment correlates of successful outcomes in pulmonary multidrug-resistant tuberculosis: an individual patient data meta-analysis. Lancet. 2018;392(10150):821 - 34. 88

68. Russkikh A, et al. Factors associated with culture conversion among adults treated for pulmonary extensively drug-resistant tuberculosis during 2018 - 2019 in the Russian Federation: an observational cohort study. MonaldiArchChestDis. 2021 Jan 14;91(1). doi: 10.4081/monaldi.2021.1678. PMID: 33470087.

69. Khachadourian V et all. People-centered tuberculosis care versus standard directly observed therapy: study protocol for a cluster randomized controlled trial. Trials. 2015 Jun 22;16:281. doi: 10.1186/s13063-015-0802-2. PMID: 26093675; PMCID: PMC4479352.

70. Lee H., Jeong BH., Park HY., Jeon K., Huh HJ., Lee NY., Koh WJ. Treatment Outcomes with Fluoroquinolone-Containing Regimens for Isoniazid-Resistant Pulmonary Tuberculosis Antimicrob Agents Chemother. 2016 Jan; 60(1): 471 - 477

71. Jiang B, Ding H, Zhou L, Chen X, Chen S, Bao C. Evaluation of interferon-gamma release assay (T-SPOT.TB(_)) for diagnosis of tuberculosis infection in rheumatic disease patients. Int J Rheum Dis. 2016 Jan;19(1):38-42. doi: 10.1111/1756-185X.12772. Epub 2015 Oct 13. PMID: 26820838.

72. Lew W. et al. Initial drug resistance and tuberculosis treatment outcomes: systematic review and meta-analysis // Annals of internal medicine. - 2008. - Т. 149. - N. 2. - С. 123 - 134.

73. Fregonese F, Ahuja SD, Akkerman OW et al. Comparison of different treatments for isoniazid-resistant tuberculosis: an individual patient data meta-analysis // Lancet Respir Med. 2018 Apr;6(4):265-275. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30078-X.

74. Seifert M., Catanzaro D., Catanzaro A., Rodwell T. C. Genetic mutations associated with isoniazid resistance in mycobacterium tuberculosis: A systematic review PLoS One 2015; No10 (3): e0119628.

75. Akakir Y. Correlates of treatment outcomes of multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB): a systematic review and meta-analysis: MSc thesis. Monreal, 2010.

76. Winters N., Butler-Laporte G., Menzies D. Efficacy and safety of World Health Organization group 5 drugs for multidrug-resistant tuberculosis treatment. Eur Respir J 2015; No46 (5):1461 - 1470.

77. Марьяндышев А.О. и др. Использование укороченных схем лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью в Архангельской, Мурманской, Белгородской областях. Туберкулез и болезни легких. 2019;97(7):5-10. 123

78. Dalton T et al. Prevalence of and risk factors for resistance to second-line drugs in people with multidrug-resistant tuberculosis in eight countries: a prospective cohort study. Lancet. 2012 Oct 20;380(9851):1406-17. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60734-X. Epub 2012 Aug 30.

79. Flor de Lima B, Tavares M. Risk factors for extensively drug-resistant tuberculosis: a review. Clin Respir J. 2014 Jan;8(1):11-23. doi: 10.1111/crj.12044. Epub 2013 Oct 1.

80. Васильева И.А. и др. Влияние разных противотуберкулезных и антибактериальных препаратов на эффективность лечения больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью // Туберкулез и болезни легких. - 2017. - Т. 95. - N. 10. - С. 9-15.

81. Lan Z et all. Collaborative Group for the Meta-Analysis of Individual Patient Data in MDR-TB treatment 2017. Drug-associated adverse events in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: an individual patient data meta-analysis. Lancet Respir Med. 2020 Apr;8(4):383-394. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30047-3. Epub 2020 Mar 17. PMID: 32192585; PMCID: PMC7384398.

82. Pontali E, Sotgiu G, D'Ambrosio L, et al. Bedaquiline and MDR-TB: a systematic and critical analysis of the evidence. EurRespir J 2016; 47: 394 - 402.

83. Clinical trial of six-month and four-month regimens of chemotherapy in the treatment of pulmonary tuberculosis: the results up to 30 months. Tubercle. 1981 Jun;62(2):95-102.

84. Controlled clinical trial of 4 short-course regimens of chemotherapy (three 6-month and one 8-month) for pulmonary tuberculosis: final report. East and Central African/British

85. Барканова О.Н. и др. Современная химиотерапия туберкулеза // Лекарственный вестник. - 2021. - Т. 15. - N. 1. - С. 12-16.

86. Lai JML, Yang SL, Avoi R. Treating More with Less: Effectiveness and Event Outcomes of Antituberculosis Fixed-dose Combination Drug versus Separate-drug Formulation (Ethambutol, Isoniazid, Rifampicin and Pyrazinamide) for Pulmonary Tuberculosis Patients in Real-world Clinical Practice. J Glob Infect Dis. 2019 Jan-Mar;11(1):2-6. doi: 10.4103/jgid.jgid_50_18. PMID: 30814828; PMCID: PMC6380106.

87. Тюлькова Т.Е. и др. Многоцентровое наблюдательное неинтервенционное исследование применения комбинированных противотуберкулезных препаратов при лечении больных туберкулезом легких. Туберкулез и болезни легких. 2020;98(8):46-56. https://doi.org/10.21292/2075-1230-2020-98-8-46-56 aratov-i-priverzhennosti-k-nim

88. Васильева И.А. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания. - Издание второе ООО "НЬЮ ТЕРРА, 2016. - 52 с.

89. Guidelines for treatment of drug-susceptible tuberculosis and patient care, 2017 update. Geneva: World Health Organization; 2017. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO

90. Dorman SE, Nahid P, Kurbatova EV, Phillips PPJ, Bryant K, Dooley KE, Engle M, Goldberg SV, Phan HTT, Hakim J, Johnson JL, Lourens M, Martinson NA, Muzanyi G, Narunsky K, Nerette S, Nguyen NV, Pham TH, Pierre S, Purfield AE, Samaneka W, Savic RM, Sanne I, Scott NA, Shenje J, Sizemore E, Vernon A, Waja Z, Weiner M, Swindells S, Chaisson RE; AIDS Clinical Trials Group; Tuberculosis Trials Consortium. Four-Month Rifapentine Regimens with or without Moxifloxacin for Tuberculosis. N Engl J Med. 2021 May 6;384(18):1705-1718.

91. Gegia M, Winters N, Benedetti A, van Soolingen D, Menzies D. Treatment of isoniazid-resistant tuberculosis with first-line drugs: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2017 Feb;17(2):223-234. doi: 10.1016/S1473-3099(16)30407-8.

92. Гайда А.И. и др. Обоснование длительности химиотерапии больных туберкулезом с множественной и преширокой лекарственной устойчивостью возбудителя в Российской Федерации // Туберкулез и болезни легких. - 2023. - Т. 100. - N. 12. - С. 44-53.

93. Ahuja S. D. et al. Multidrug resistant pulmonary tuberculosis treatment regimens and patient outcomes: an individual patient data meta-analysis of 9,153 patients. - 2012.

94. Bastos ML, Lan Z, Menzies D. An updated systematic review and meta-analysis for treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Eur Respir J. 2017 Mar 22;49(3).

95. Hwang TJ et al. Safety of cycloserine and terizidone for the treatment of drug-resistant tuberculosis: a meta-analysis. Int J Tuberc Lung Dis. 2013 Oct;17(10):1257-66.

96. Васильева И.А. и др. Влияние разных противотуберкулезных и антибактериальных препаратов на эффективность лечения больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью // Туберкулез и болезни легких. - 2017. - Т. 95. - N. 10. - С. 9-15.

97. Pranger AD, Alffenaar JW, Aarnoutse RE. Fluoroquinolones, the cornerstone of treatment of drug-resistant tuberculosis: a pharmacokinetic and pharmacodynamic approach. Curr Pharm Des. 2011;17(27

98. Caminero JA, Sotgiu G, Zumla A, Migliori GB. Best drug treatment for multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis. Lancet InfectDis. 2010 Sep;10(9):621-9. 112

99. Можокина Г.Н., Самойлова А.Г. Клофазимин: история и перспективы // Туберкулез и болезни легких. - 2021. - Т. 99, No 5. - С. 64-70. http://doi.org/10.21292/2075-1230-2021-99-5-64-70

100. Bastos M. L. et al. Treatment outcomes of patients with multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis according to drug susceptibility testing to first- and second-line drugs: an individual patient data meta-analysis // Clinical infectious diseases. - 2014. - Т. 59. - N. 10. - С. 1364-1374.

101. Марьяндышев А.О. и др. Результаты применения деламанида в лечении туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя в Российской Федерации. Туберкулез и болезни легких. 2019;97(11):67-68

102. Гайда А.И. и др. Лечение больных туберкулезом с широкой лекарственной устойчивостью микобактерий с применением новых противотуберкулезных препаратов в гражданском обществе Архангельской области. Туберкулез и болезни легких, Туберкулез и болезни легких, 2018;96(7):5-10

103. WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 4: treatment - drug-resistant tuberculosis treatment. Geneva: World Health Organization; 2020. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.

104. Riccardi N, Alagna R, Saderi L, Ferrarese M, Castellotti P, Mazzola E, De Lorenzo S, Viggiani P, Udwadia Z, Besozzi G, Cirillo D, Sotgiu G, Codecasa L; for StopTB Italia Onlus Group. Towards tailored regimens in the treatment of drug-resistant tuberculosis: a retrospective study in two Italian reference Centres. BMC InfectDis. 2019 Jun 28;19(1):564.

105. Von Groote-Bidlingmaier F, et al. Efficacy and safety of delamanid in combination with an optimised background regimen for treatment of multidrug-resistant tuberculosis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel group phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2019 Mar;7(3):249 - 59. - деламанид

106. WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 4: treatment - drug-resistant tuberculosis treatment, 2022 update. Geneva: World Health Organization; 2022. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO

107. Марьяндышев А.О. и др., Регистрация и лечение больных туберкулезом с широкой лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза в гражданском секторе Архангельской области // Туберкулез и болезни легких. - 2013. - Т. 90. - N. 12. - С. 055-058.

108. Singh B, Cocker D, Ryan H, Sloan DJ. Linezolid for drug-resistant pulmonary tuberculosis. Cochrane Database SystRev. 2019 Mar 20;3:CD01283

109. Maryandyshev A, Pontali E., Tiberi S., et al. Bedaquiline and Delamanid Combination Treatment of 5 Patients with Pulmonary Extensively Drug-Resistant Tuberculosis. EmergInfectDis. 2017 Oct, v. 23 (10)

110. Gler M. T. et al. Delamanid for multidrug-resistant pulmonary tuberculosis // New England Journal of Medicine. - 2012. - Т. 366. - N. 23. - С. 2151-2160.

111. Tiberi S, Zumla A2, Migliori GB. Multidrug and Extensively Drug-resistant Tuberculosis: Epidemiology, Clinical Features, Management and Treatment. Infect Dis Clin North Am. 2019 Dec;33(4):1063-1085.

112. Saha A, Vaidya PJ, Chavhan VB, Pandey KV, Kate AH, Leuppi JD, Tamm M, Chhajed PN. Factors affecting outcomes of individualised treatment for drug resistant tuberculosis in an endemic region. Indian J Tuberc. 2019 Apr;66(2):240-246.

113. Wang MG, Wu SQ, He JQ. Efficacy of bedaquiline in the treatment of drug-resistant tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. BMC InfectDis. 2021 Sep 17;21(1):970. doi:

114. Perumal A. G. Do specialist pulmonologists appropriately utilise thoracic surgery for drug-resistant pulmonary tuberculosis? A survey. Afr J Thorac Crit Care Med. 2018 Sep 7;24(3):10.7196/SARJ.2018.v24i3.185. doi: 10.7196/SARJ.2018.v24i3.185. PMID: 34541507; PMCID: PMC8424776.

115. Pulmonary resection for patients with multidrug-resistant tuberculosis based on survival outcomes: a systematic review and meta-analysis Hyunsuk Frank Roh, Jihoon Kim, Seung Hyuk Nam, Jung Mogg Kim/ European Journal of Cardio-Thoracic Surgery, Volume 52, Issue 4, October 2017, Pages 673 - 678, https://doi.org/10.1093/ejcts/ezx209

116. Bilateral cavitary multidrug- or extensively drug-resistant tuberculosis: role of surgery, G.Yu. Marfina, K.B. Vladimirov, A.O. Avetisian, A.A. Starshinova, G.G. Kudriashov, E.G. Sokolovich, P.K. Yablonskii / European Journal of Cardio-Thoracic Surgery, Volume 53, Issue 3, March 2018, Pages 618 - 624, https://doi.org/10.1093/ejcts/ezx350

117. Pezzella AT. History of Pulmonary Tuberculosis. Thorac Surg Clin. 2019 Feb;29(1):1-17. doi: 10.1016/j.thorsurg.2018

118. Рогожкин П.В., Колсанов А.В., Бородулина Е.А. Хирургическое лечение больных туберкулезом легких в XXI веке. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2020;(6):104-108.

119. Rogozhkin PV, Kolsanov AV, Borodulina EA. Surgical treatment of pulmonary tuberculosis. Pirogov Russian Journal of Surgery = Khirurgiya. Zurnal im. N.I. Pirogova. 2020;(6):104-108. (In Russ.)

120. Subotic D, Yablonskiy P, Sulis G, Cordos I, Petrov D, Centis R, D'Ambrosio L, Sotgiu G, Migliori GB. Surgery and pleuro-pulmonary tuberculosis: a scientific literature review. J Thorac Dis. 2016 Jul;8(7):E474-85. doi: 10.21037/jtd.2016.05.59. PMID: 27499980; PMCID: PMC4958807. WHO Regional Office for Europe The role of surgery in the treatment of pulmonary TB and multidrug- and extensively drug-resistant TB, 2014

121. Modern Collapse Therapy for Pulmonary Tuberculosis D. V. Krasnov, S.V. Skluev, Y.K. Petrova, D.A. Skvortsov, V.A. Krasnov, I.G. Felker, N.V. Grischenko / Thoracic Surgery Clinics; Volume 29, Issue 1,2019, Pages 47-58.

122. Surgery and pleuro-pulmonary tuberculosis: a scientific literature review Subotic D., Yablonskiy P., Sulis G., Cordos I., Petrov D., Centis R., D'Ambrosio L., Sotgiu G., Migliori G.B. provided by Clarivate, Volume 8, Issue 7, Page E474-E485 DOI 10.21037/jtd.2016.05.59

123. Treatment of pulmonary tuberculosis: past and present D.B. Giller, B.D. Giller, G.V. Giller, G. Shcherbakova, A.B. Bizhanov, I.I. Enilenis, A.A. Glotov/ European Journal of Cardio-Thoracic Surgery, Volume 53, Issue 5, May 2018, Pages 967 - 972, https://doi.org/10.1093/ejcts/ezx447

124. Manuel Porcel J., Vives M., Esquerda A., Ruiz A. Usefulness of the British Thoracic Society and the American College of Chest Physicians guidelines in predicting pleural drainage of non-purulent parapneumonic effusions // Respir. Med. - 2006. - Vol. 100, N 5. - Р. 933-937

125. Русаков М.А., Паршин В.Д., Елезов А.А. Современные методы эндоскопического лечения рубцовых стенозов трахеи // Проблемы туберкулеза. - 2006. - N 3. - С. 11-17.

126. Ловачева О.В., Сивокозов И.В., Эргешов А.Э., Васильева И.А., Багдасарян Т.Р. Использование клапанного бронхоблокатора в лечении больных с деструктивным туберкулезом легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2008. - N 10. - С.58-61

127. Baumann M.H., Strange C., Heffner J.E., et al. Management of spontaneous pneumothorax: an American College of Chest Physicians Delphi consensus statement // Chest. - 2001. - Vol. 119. - N 2. - P. 590 - 602.

128. MacDuff А., Arnold А., Harvey J. et al. Management of spontaneous pneumothorax: British Thoracic Society pleural disease guideline 2010 // Thorax. - 2010. - Vol. 65. - Suppl. 2. - P. ii18-ii31

129. Sahn S.A., Heffner J.E. Spontaneous pneumothorax // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 342. - N 12. - P. 868-874.

130. Васильева И.А., Сигаев А.Т., Чуканов В.И. Искусственный пневмоперитонеум в комплексном лечении больных туберкулезом легких, выделяющих лекарственно-устойчивые микобактерии туберкулеза // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2006. - N8. - С. 23-26.

131. Кильдюшева Е.И., Скорняков С.Н., Медвинский И.Д., Мотус И.Я., Залетаева Г.Е., Савельев А.В. Пневмоперитонеум в комплексном лечении распространенных форм деструктивного туберкулеза легких // Уральский медицинский журнал. - 2013. - N 2. - С. 69-75.

132. Ерохин В.В. О некоторых механизмах патогенеза туберкулеза / Проблемы туберкулеза. - 2009. - N 11. - С. 3 - 8.

133. Ракишева Ж.К., Баласанянц Г.С., Соловьева Н.С. Лечение больных туберкулезом легких с устойчивостью к изониазиду с использованием адъювантной терапии. Пульмонология, 2019; 29(4): 443-447. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2019-29-4-443-447

134. Синицин М.В., Богадельникова И.В., Перельман М.И. Глутоксим - 10 лет во фтизиатрии (опыт применения при лечении туберкулеза) // Туб. и болезни легких. - 2010. - N 10. - С. 3-9.

135. Синицын, М.В. Глутоксим в хирургическом лечении больных туберкулезом легких / М.В. Синицын, И.В. Богадельникова // Проблемы туберкулеза. - 2007. - N 5. С. - 17 - 20.

136. Ordonez, M. Maiga, S. Gupta, E.A. Weinstein W.R. Bishai, and S.K. Jain. Novel Adjunctive Therapies for the Treatment of Tuberculosis. Curr Mol Med. 2014 Mar; 14(3): 385 - 395. 146

137. Сулейманова А.М., Куличенко Т.В. Безопасность применения коротких курсов глюкокортикостероидов: обзор литературы // Фарматека. - 2017. - Т. 11. - N. 344. - С. 6-13.

138. Ahmed M., Mackenzie J., Tezera L., Krause R., Truebody B., Garay-Baquero D., Vallejo A., Govender K., Adamson J., Fisher H., Essex J.W., Mansour S., Elkington P., Steyn A.J.C., Leslie A. Mycobacterium tuberculosis senses host Interferon- via the membrane protein MmpL10. Commun Biol. 2022; 5(1): 1317. DOI: https://doi.org/10.1038/s42003-022-04265-0

139. Чугаев Ю.П. и др. Туберкулез мозговых оболочек у детей и взрослых // МЕДИЦИНСКИЙ АЛЬЯНС N 2, 2015. - 2019. - С. 13. Правада Н.С., Будрицкий А.М. Комплексная терапия с применением иммунотропных препаратов при туберкулезе и система интерферона-гамма // Вестник ВГМУ. 2015. N 4. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/kompleksnaya-terapiya-s-primeneniem-immunotropnyh-preparatov-pri-tuberkulyoze-i-sistema-interferona-gamma (дата обращения: 03.08.2023).

140. Баласанянц Г.С., Рузанов Д.Ю. Иммунотерапевтическая роль интерферона- при туберкулезе // Иммунология. - 2022. - Т. 43. - N. 3. - С. 343-351.

141. Ge E, et al. Greenness exposure and all-cause mortality during multi-drug resistant tuberculosis treatment: A population-based cohort study. Sci Total Environ. 2021 Jan 26;771:145422. doi: 10.1016/j.scitotenv.2021.145422. Epub ahead of print. PMID: 33548711. Sci Total Environ

142. Г.С. Баласанянц. Концепция развития фтизиатрической санаторной помощи больным туберкулезом в Российской Федерации Медицинский альянс научно-практический журнал. - СПб, 2013. - N 4. - стр. 79-83.

143. Akolo C, Adetifa I, Shepperd S, Volmink J. Treatment of latent tuberculosis infection in HIV infected persons. Cochrane Database Syst Rev. 2010

144. Latent tuberculosis infection: updated and consolidated guidelines for programmatic management. Geneva: World Health Organization; 2018. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO;

145. Sterling TR, Njie G, Zenner D, et al. Guidelines for the Treatment of Latent Tuberculosis Infection: Recommendations from the National Tuberculosis Controllers Association and CDC, 2020. MMWR Recomm Rep 2020; 69:1-11

146. Жандаулетова Ж.Т., Никишова Е.И., Марьяндышев А.О., Серикбаева К.С., Аденов М.М., Исмаилов Ш.Ш., Сапиева Ж.А., Трусов А.А., Мусабекова Г.А., Касымбекова С.Ж., Ракишева А.С. Безопасность новых режимов профилактического лечения туберкулеза и приверженность к их соблюдению по данным Республики Казахстан // Туберкулез и болезни легких. - 2023. - Т. 101, No 1. - С. 17-26. http://doi.org/10.58838/2075-1230-2023-101-1-17-26

147. Bracchi M. et al. British HIV Association guidelines for the management of tuberculosis in adults living with HIV 2019 // HIV medicine. - 2019. - Т. 20. - С. s2-s83

148. Updated recommendations on HIV prevention, infant diagnosis, antiretroviral initiation and monitoring: March 2021. Geneva: World Health Organization; 2021. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.

149. Dowdy D. W., Lourenc,o M. C., Cavalcante S. C. et al. Impact and cost effectiveness of culture for diagnosis of tuberculosis in HIV infected Brazilian adults // PLoS. - 2008. - Vol. 3. - Р. e4057.

150. Meintjes G. et al. Prednisone for the prevention of paradoxical tuberculosis-associated IRIS // New England Journal of Medicine. - 2018. - Т. 379. - N. 20. - С. 1915-1925.

151. Meintjes G. et al. Randomized placebo-controlled trial of prednisone for paradoxical TB-associated immune reconstitution inflammatory syndrome // AIDS (London, England). - 2010. - Т. 24. - N. 15. - С. 2381.

152. Technical manual for drug susceptibility testing of medicines used in the treatment of tuberculosis. WHO, 2018.

153. Yang B, Jhun BW, Moon SM, Lee H, Park HY, Jeon K, Kim DH, Kim SY, Shin SJ, Daley CL, Koh WJ. Clofazimine-Containing Regimen for the Treatment of Mycobacterium abscessus Lung Disease. Antimicrob Agents Chemother. 2017 May 24;61(6):e02052-16. doi: 10.1128/AAC.02052-16. PMID: 28348153; PMCID: PMC5444135.

154. Sweeney S, Berry C, Kazounis E, Motta I, Vassall A, Dodd M, Fielding K, Nyang'wa BT. Cost-effectiveness of short, oral treatment regimens for rifampicin resistant tuberculosis. PLOS Glob Public Health. 2022 Dec 7;2(12):e0001337. doi: 10.1371/journal.pgph.0001337. PMID: 36962909; PMCID: PMC10022130

155. Жемков В.Ф. и др. Использование природного легочного сурфактанта в комплексном лечении туберкулеза легких. Туберкулез и болезни легких, 2013, N 2, стр. 18-22.

156. Ловачева О.В. и др. Эффективность нативного препарата сурфактант БЛ при лечении на фоне химиотерапии деструктивного туберкулеза легких // Науч. Труды к. - 2010 - Т. 85 - С. 292-295.

157. Ловачева О.В. и др. Результаты применения препарата сурфактанта в комплексной терапии больных деструктивным туберкулезом легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2006 - Т. 10 - С. 12-17.

158. Розенберг О.А. Препараты легочного сурфактанта при острых и хронических заболеваниях легких (Часть 1) // Общая реаниматология. - 2014 - Т. 10 - N. 4

159. Pranger AD, van der Werf TS, Kosterink JGW, Alffenaar JWC. The Role of Fluoroquinolones in the Treatment of Tuberculosis in 2019. Drugs. 2019 Feb;79(2):161-171. doi: 10.1007/s40265-018-1043-y. PMID: 30617959; PMCID: PMC6373389.

160. Sarathy J, Blanc L, Alvarez-Cabrera N, O'Brien P, Dias-Freedman I, Mina M, Zimmerman M, Kaya F, Ho Liang HP, Prideaux B, Dietzold J, Salgame P, Savic RM, Linderman J, Kirschner D, Pienaar E, Dartois V. Fluoroquinolone Efficacy against Tuberculosis Is Driven by Penetration into Lesions and Activity against Resident Bacterial Populations. Antimicrob Agents Chemother. 2019 Apr 25;63(5).

161. Zenner D, Beer N, Harris RJ, Lipman MC, Stagg HR, van der Werf MJ. Treatment of latent tuberculosis infection: An updated network meta-analysis. AnnalsofInternalMedicine. 2017;167(4):248-55;-175

162. Sterling TR, Scott NA, Miro JM, Calvet G, La Rosa A, Infante R, et al. Three months of weekly rifapentine and isoniazid for treatment of Mycobacterium tuberculosis infection in HIV-coinfected persons. AIDS. 2016;30(10):1607-15.-176

163. Swindells S. et al. One month of rifapentine plus isoniazid to prevent HIV-related tuberculosis // New England Journal of Medicine. - 2019. - Т. 380. - N. 11. - С. 1001 - 1011.-177

164. Samandari T, Agizew TB, Nyirenda S, Tedla Z, Sibanda T, Shang N, et al. 6-month versus 36-month isoniazid preventive treatment for tuberculosis in adults with HIV infection in Botswana: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2011;377:1588-98. [PMID: 21492926] doi:10.1016/S0140-6736(11)60204-3-197

165. Bamrah S, Brostrom R, Dorina F, Setik L, Song R, Kawamura LM, et al. Treatment for LTBI in contacts of MDR-TB patients, Federated States of Micronesia, 2009 - 2012. Int J TubercLungDis. 2014 Aug 1;18(8):912-8-196

166. Kim SH, Lee SO, Park IA, Kim SM, Park SJ, Yun SC, et al. Isoniazid treatment to prevent TB in kidney and pancreas transplant recipients based on an interferon-releasing assay: an exploratory randomized controlled trial. J Chemother. 2015;70:1567-72. [PMID: 25608587] doi: 10.1093/jac/dku562-198

167. Ziakas PD, Mylonakis E. 4 months of rifampin compared with 9 months of isoniazid for the management of latent tuberculosis infection: a meta-analysis and costeffectiveness study that focuses on compliance and liver toxicity. Clin Infect Dis. 2009 Dec 15;49(12):1883-9. doi: 10.1086/647944. PMID: 19911936.-201

168. Синицын М.В., Аюшеева Л.Б., Колпакова Л.В. Совершенствование химиопрофилактики туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией // Медицинский вестник Юга России. - 2016. - N. 4. - С. 45-49.

169. Pease C, Hutton B, Yazdi F, Wolfe D, Hamel C, Quach P, et al. Efficacy and completion rates of rifapentine and isoniazid (3HP) compared to other treatment regimens for latent tuberculosis infection: a systematic review with network meta-analyses. BMC InfectDis. 2017; 17:265. [PMID: 28399802] doi:10.1186/s12879-017-2377-x-199

170. Weiner M, Savic RM, Kenzie WR, Wing D, Peloquin CA, Engle M, Bliven E, Prihoda TJ, Gelfond JA, Scott NA, Abdel-Rahman SM, Kearns GL, Burman WJ, Sterling TR, Villarino ME; Tuberculosis Trials Consortium PREVENT TB Pharmacokinetic Group. Rifapentine Pharmacokinetics and Tolerability in Children and Adults Treated Once Weekly With Rifapentine and Isoniazid for Latent Tuberculosis Infection. J Pediatric Infect Dis Soc. 2014 Jun;3(2):132-45. doi: 10.1093/jpids/pit077. Epub 2014 Jan 16. PMID: 26625366

171. Karumbi J, Garner P. Directly observed therapy for treating tuberculosis. Cochrane Database Syst Rev. 2015 May 29;(5):CD003343. doi: 10.1002/14651858.CD003343.pub4.

172. Prasad K., Singh M. B., Ryan H. Corticosteroids for managing tuberculous meningitis // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2016. - N. 4.

173. Blount RJ, Pascopella L, Barry P, Zabner J, Stapleton EM, Flood J, Balmes J, Nahid P, Catanzaro DG. Residential urban tree canopy is associated with decreased mortality during tuberculosis treatment in California. Sci Total Environ. 2020 Apr 1;711:134580. doi: 10.1016/j.scitotenv.2019.134580. Epub 2019 Nov 20. PMID: 32000313; PMCID: PMC6995452. Sci Total Environ;

174. Gandhi RT, Bedimo R, Hoy JF, Landovitz RJ, Smith DM, Eaton EF, Lehmann C, Springer SA, Sax PE, Thompson MA, Benson CA, Buchbinder SP, Del Rio C, Eron JJ Jr, Gnthard HF, Molina JM, Jacobsen DM, Saag MS.

175. Барканова О.Н., Гагарина, С.Г., Калуженина, А.А., Попкова, Н.Л. (Туберкулез легких и заболевания желудочно-кишечного тракта. Лекарственный вестник, 9(2), 33-37, 2015.

176. Кучерявый Ю.А. Поджелудочная железа и туберкулез. Насколько очевидна взаимосвязь? Consilium Medicum, 42, 2011.

177. Клочков А.Е., Губергриц, Н.Б. Клинико-диагностические особенности лекарственного панкреатита, развившегося при лечении туберкулеза легких, 2012.

178. Махов В.М., Соколова, А.А. Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы: клинические аспекты. доктор.ру, 45-49, 2010.

179. Гудзь П.А., Казанская, А.А., Кацына, А.Р., & Хруцкий, К.С. Фармакодинамические аспекты применения витаминов как адъювантных средств в лечении туберкулеза. Вестник Новгородского государственного университета им. Ярослава Мудрого, (3 (124), 73-77, 2021.

180. Гельберг И.С., & Алексо, Е.Н. Нарушения витаминного баланса организма при туберкулезе и некоторые возможности коррекции. In Актуальные проблемы биохимии (pp. 91-94), 2019.

181. Суханов Д.С., Тимофеев, Е.В., Алексеева, Ю.С., Нагорнова, К.А. Фармакологическая коррекция гепатотоксичности, индуцированной противотуберкулезными препаратами. Лечащий Врач, (2), 40-46, 2023.

182. Суханов Д.С., Тимофеев, Е.В., Алексеева, Ю.С., & Азовцев, Д.Ю. Лекарственные поражения печени при туберкулезе. Механизмы развития и методы диагностики. Juvenis scientia, 9(1), 24-42, 2023.

183. Рейзис Ара Романовна, Борзакова Светлана Николаевна, Аксенова Валентина Александровна Лекарственно-индуцированные поражения печени - актуальная проблема современной медицины // Доктор.Ру. 2010. N 5. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/lekarstvenno-indutsirovannye-porazheniya-pecheni-aktualnaya-problema-sovremennoy-meditsiny (дата обращения: 17.12.2023).

184. Баласанянц Г.С., Галкин, В.Б., Асеев, А.В., Карпов, А.В. Оказание паллиативной медицинской помощи пациентам при туберкулезе. Паллиативная медицина и реабилитация, (1), 50-52, 2018.

185. Щекина М.И., Панчук, М.С. Применение панкреатических энзимов в лечении болевой формы хронического панкреатита с умеренной внешнесекреторной недостаточностью. Медицинский совет, (10), 81-88, 2013.

186. Иванова Д.А., Титюхина, М.В. Лекарственные поражения печени при лечении больных туберкулезом. Туберкулез и социально значимые заболевания, (1-2), 32-43, 2014.

187. Чужов А.Л., Гаврилов, П.В., Козлов, В.В., Алексеев, Д.Ю. (). Туберкулезный бронхиолит у пациента с неблагоприятными побочными реакциями на изониазид и феназид: клиническое наблюдение. Медицинский Альянс, 2016.

188. Самсонов А., Кучерявый, Ю., Андреев, Н. (2011). Хронический запор: проблемы терапии. Врач, (4), 24-29.

189. Мордык А., Иванова, О., Татаринцева, М. Полисорб в комплексном лечении больных инфильтративным туберкулезом легких. Врач, (12), 71-73, 2010.

190. Чубарян, В.Т. Лечение сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта у больных туберкулезом легких. Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки, (S24), 182-183, 2006.

191. Мышкова Е., Петренко Т., Колпакова, Т. Туберкулез и болезни легких. Туберкулез и болезни легких Учредители: Нью Терра, 100(5), 35-42, 2022.

192. Маркелова Е.Ю., Алексеева, Е.С., Аблямитов, Э.М. Химиотерапия туберкулеза в 21 веке, наука и образование: отечественный и зарубежный опыт (pp. 225-230), 2021.

193. Барканова О.Н., Гагарина, С.Г., Калуженина, А.А., Попкова, Н.Л. Коррекция неблагоприятных побочных реакций при химиотерапии туберкулеза. Лекарственный вестник, 15(1), 17-23, 2021.

194. Комиссарова О.Г., Черных, Н.А., Коссий, Ю.Е., Абдуллаев, Р.Ю., Набокова, Т.С., Васильева, И.А. Случай эффективного лечения больного туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью M. tuberculosis в сочетании с хронической почечной недостаточностью после трансплантации почки. Туберкулез и болезни легких, (2), 53-58, 2014.

195. Кариев Т.М., Абулкасимов, С.П., Иргашов, А.А. Пульмонэктомия при легочном кровотечении у больных туберкулезом. Вестник экстренной медицины, (4), 27-29, 2010.

196. Комиссарова О., Абдуллаев, Р., Ерохин, В., Карпина, Н., Файзуллин, Д. Применения гепарина и плазмафереза при лекарственно-устойчивом туберкулезе легких. Врач, (3), 35-38, 2011.

197. Корецкая Н.М. Клиника, диагностика и лечение остропрогрессирующего туберкулеза. Медицина в Кузбассе, (4), 6-12, 2010.

198. Гельберг И.С., Вольф, С.Б., Алексо, Е.Н., Авласенко, В.С., Шевчук, Д.В., Вроткова, Е.Н., ... & Наумов, А.В. Нарушения резистентности, метаболизма при туберкулезе и методы патогенетического воздействия в его комплексном лечении. Журнал Гродненского государственного медицинского университета, (1 (25)), 123-128, 2009

199. Хохлова Я.Н., Персидская, Е.А. Потенциальная роль витаминов A, B и C в лечении и профилактике туберкулеза: литературный обзор. ББК 1 Н 34, 1262.

200. Абдуллаев Р.Ю., Комиссарова, О.Г., Терентьева, О.Р. Особенности обмена железа при туберкулезе. Туберкулез и болезни легких, 99(3), 58-66, 2021.

201. Мавлянов И.Р., Жарылкасынова, Г.Ж., Ходжиева, Г.С., Юлдашова, Р.У. (2018). Анализ современных представлений о формировании критических периодов при возникновении железодефицитных анемий, фармакологические и клинико-экономические аспекты применения ферропрепаратов (обзор). Вестник Совета молодых ученых и специалистов Челябинской области, 1(3 (22)), 18-28.

202. Давыдова В.М. Интерстициальные болезни легких у детей. Практическая медицина, (45), 22-28. 2010

203. Парфенов А.И. Диагностика и лечение отечно-асцитического синдрома при патологии кишечника. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, (5), 110-116. 2009

204. Котова Т.Г. Предоперационная подготовка у пациентов с двусторонним туберкулезом легких. Современные проблемы науки и образования, (1), 11-11. 2019

205. Скворцов В.В., Тумаренко, А.В. Современные проблемы диагностики и лечения хронического легочного сердца. Поликлиника, (2), 59-62. 2010

206. Дворецкий Л.И. Пожилой больной хронической обструктивной болезнью легких. Пульмонология, (1), 105-118. 2001

207. Федосьина Е.А., Буеверов, А.О., Богомолов, П.О., Староверова, Н.П. Некоторые практические вопросы ведения больных с декомпенсированным циррозом печени. Терапевтический архив, 91(8), 148-154. 2019

208. Ханнанов Т.Ш., Анисимов, А.Н., Залялютдинова, Л.Н., Зверева, Е.Ю., Насыбуллина, Н.М., Гараев, Р.С., Сабирова, А.Я. Композиция для наружного применения, обладающая противовоспалительной, анальгетической, антиревматоидной и антибактериальной активностью и способ ее получения, 2014.

209. Комиссарова О.Г., Абдуллаев, Р.Ю., & Алешина, С.В. Гиперурикемия и туберкулез. Vrach (Doctor), 31(11), 2020.

210. Юсупов Д.А. Особенности анестезии при оперативном лечении больных туберкулезом легких. Здравоохранение Кыргызстана, (S), 104-106.

211. Юрьева И.В., Воронов, И.А., & Чернова, М.В. Опыт применения продленной грудной эпидуральной анальгезии при коллапсохирургических вмешательствах на грудной клетке при туберкулезе легких. Регионарная анестезия и лечение острой боли, 2(4), 40-42, 2008

212. Степаненко В.А., Подвербецкая, Е.В., Гуска, И.И. Актуальность использования средств патогенетической терапии у больных с резистентным туберкулезом легких и при плохой переносимости антимикобактериальных препаратов. in актуальные проблемы туберкулеза. Материалы VII межрегиональной научно-практической и учебно-методической конференции с международным участием, посвященной Всемирному дню борьбы с туберкулезом, с проведением открытого конкурса студенческих работ по пропаганде здорового образа жизни, борьбе с туберкулезом, табакокурением и другими вредными привычками 16 марта 2018 года (pp. 113-116), 2018.

213. Полимерам С. Пролонгирование действия лекарственных препаратов путем использования их в смеси с полимерами или присоединения к полимерам.

214. Баласанянц Г.С., Галкин, В.Б., Асеев, А.В., Карпов, А.В. Оказание паллиативной медицинской помощи пациентам при туберкулезе. Паллиативная медицина и реабилитация, (1), 50-522018.

215. Зубова Е.Ю. Туберкулез легких в психиатрических стационарах. Вестник российских университетов. Математика, 17(1), 256-262, 2012.

216. Омирзак И.Ж., Сатыбекова, Ж.А. Применение Кортексина в лечении дисциркуляторной энцефалопатии. Вестник хирургии Казахстана, (1 (29)), 130-131. 2012

217. Викторова И.А., Багишева, Н.В., Моисеева, М.В., Мордык, А.В., Ароян, А.Р., Филипенко, Г.В., Стативка Е.А. Особенности терапии ишемической болезни сердца у пациентов с туберкулезом и хронической обструктивной болезнью легких. РМЖ, 29(1), 10-16, 2021.

218. Скороход К.В., Ли, В.Ф., Волчков, В.А., Ковалев, С.В. Сравнительная оценка влияния севофлурана, изофлурана и пропофола на функцию печени больных с лекарственным гепатитом при хирургическом лечении туберкулеза легких. Медицинский Альянс, 2019.

219. Ефимова О.В., Ушаков, В.Ф., Конрат, О.Н. Возможности хирургического лечения больных с сочетанием малых форм туберкулеза и ХОБЛ при усовершенствовании технологии управления программой реабилитации и лечения ХОБЛ в Югре. Бюллетень физиологии и патологии дыхания, (49), 41-45, 2013.

220. Аскарова Р. Своевременная диагностика кашля при бронхолегочных заболеваниях и туберкулезе легких. Современные проблемы охраны окружающей среды и общественного здоровья, 1(1), 207-213, 2023.

221. Абулкасимов С.П., Парпиева, Н.Н., Пулатов, Ж.А., Холбоев, Э.Н. Эффективность новых режимов лечения туберкулеза широкой лекарственной устойчивостью. Вестник, 61, 2021.

222. Киршанкова, М.А. Вопрос о динамике цитокинового профиля у больных инфильтративным и фиброзно-кавернозным туберкулезом легких при специфической противотуберкулезной фармакотерапии. Фармацевтическое образование, наука и практика: горизонты развития, 84(2), 556, 2016

223. Баласанянц, Г.С., Суханов, Д.С., Айзиков, Д.Л. Побочные действия противотуберкулезных препаратов и методы их устранения. Тактик-Студио, СПб, 8-14, 2011

224. Равильоне, М.К., Коробицын, А.А. Ликвидация туберкулеза - новая стратегия ВОЗ в эру целей устойчивого развития, вклад Российской Федерации. Туберкулез и болезни легких, 2016, 94(11), 7-15

225. WHO consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment. Geneva: World Health Organization; 2019.Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO

226. LoBue P. Extensively drug-resistant tuberculosis. Curr Opin Infect Dis. 2009 Apr;22(2):167-73. doi: 10.1097/qco.0b013e3283229fab. PMID: 19283912.

227. Maitre T, Aubry A, Jarlier V, Robert J, Veziris N; CNR-MyRMA. Multidrug and extensively drug-resistant tuberculosis. Med Mal Infect. 2017 Feb;47(1):3-10. doi: 10.1016/j.medmal.2016.07.006. PMID: 27637852.

228. Dewan R. K., Pezzella A. T. Surgical aspects of pulmonary tuberculosis: an update // Asian Cardiovascular and Thoracic Annals. - 2016. - Т. 24. - N. 8. - С. 835-846.

229. Bagheri R. et al. Outcomes following surgery for complicated tuberculosis: analysis of 108 patients // The Thoracic and Cardiovascular Surgeon. - 2012. - С. 154-158. MLA

230. Bhuniya S. et al. Role of therapeutic thoracentesis in tuberculous pleural effusion // Annals of thoracic medicine. - 2012. - Т. 7. - N. 4. - С. 215. MLA

231. Kasozi S., Clark J., Doi S. A. R. Intermittent versus daily pulmonary tuberculosis treatment regimens: a meta-analysis // Clinical medicine & research. - 2015. - Т. 13. - N. 3-4. - С. 117-138.

232. Можокина Г.Н. и др. Влияние глутоксима на формирование и течение туберкулезного воспаления у экспериментальных животных // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т. 1. - N. 4. - С. 47-51.

233. Jaganath D., Lamichhane G., Shah M. Carbapenems against Mycobacterium tuberculosis: a review of the evidence // The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. - 2016. - Т. 20. - N. 11. - С. 1436-1447.