Клинические рекомендации "Болезнь "кленового сиропа" (утв. Министерством здравоохранения Российской Федерации, 2024 г.) (документ не вступил в силу)

Клинические рекомендации
"Болезнь "кленового сиропа"
(утв. Министерством здравоохранения Российской Федерации, 2024 г.)

ГАРАНТ:

О клинических рекомендациях (протоколах лечения) см. справку

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: Е71.0

Возрастная группа: дети/взрослые

Год утверждения: 2024

Разработчик клинической рекомендации:

Союз педиатров России

Ассоциация медицинских генетиков

Общероссийская общественная организация содействия развитию неонатологии "Российское общество неонатологов"

Российское трансплантологическое общество

Список сокращений

БКС - болезнь кленового сиропа

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

КЩС - кислотно-щелочное состояние

КФК - креатинкиназа

ДНФГ-тест - тест с динитрофенилгидразином

МРТ - магнитно-резонансная томография

МС/МС - тандемная масс-спектрометрия

СРБ - С-реактивный белок

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЦНС - центральная нервная система

BCAA - branched-chain amino acids (аминокислоты с разветвленной цепью: лейцин, изолейцин и валин)

BCKD - Branched-chain Alpha-keto Acid Dehydrogenase (комплекс ферментов дегидрогеназы альфа-кетокислот с разветвленной цепью)

Термины и определения

Гемодиализ - метод внепочечного очищения крови, во время которого происходит удаление из организма токсических продуктов обмена веществ, нормализация нарушений водного и электролитного балансов, при этом очищение крови осуществляется через искусственную мембрану с применением аппарата "искусственная почка".

Метаболический криз - критическое, угрожающее жизни состояние, спровоцированное неблагоприятными факторами, обуславливающими усиление процессов клеточного катаболизма с накоплением преимущественно лейцина и других аминокислот с разветвленной цепью и проявляющееся остро возникшей энцефалопатией, дистонией, судорогами, приступами рвоты, признаками отека мозга.

Перитонеальный диализ - метод внепочечного очищения крови, во время которого происходит удаление из организма токсических продуктов обмена веществ, нормализация нарушений водного и электролитного балансов, при этом очищение крови производится за счет смены специальных растворов в брюшной полости, а в качестве мембраны выступает брюшина пациента.

Цикл Кребса (цикл трикарбоновых кислот, цикл лимонной кислоты) - сложный циклический ферментативный процесс, при котором в организме происходит окисление пировиноградной кислоты с образованием углекислого газа, воды и энергии в виде АТФ, занимает центральное положение в общей системе обмена веществ и энергии живых организмов.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Болезнь "кленового сиропа" (лейциноз) (БКС) - наследственное заболевание из группы аминоацидопатий, обусловленное дефицитом дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью, приводящее к нарушению метаболизма аминокислот лейцина, изолейцина, валина. Заболевание характеризуется широким клиническим полиморфизмом от тяжелых форм, протекающих в виде острой младенческой энцефалопатии (большинство случаев) до легких форм, манифестирующих в подростковом возрасте [3, 4, 6, 10].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Заболевание вызвано дефицитом комплекса ферментов дегидрогеназы альфа-кетокислот с разветвленной цепью (BCKD - Branched-chain Alpha-keto Acid Dehydrogenase), обеспечивающим окислительное декарбоксилирование (второй этап катаболизма) аминоксилот с разветвленной цепью: лейцина, изолейцина и валина (BCAA - branched-chain amino acids). Этот мультиферментный комплекс, ассоциирован с внутренней мембраной митохондрий и состоит из 3 каталитических компонентов: Е ₁ (состоит из 2-х отдельных субъединиц Е1 и Е1), Е ₂ и Е ₃ и ассоциирован с 2 регуляторными ферментами BCKD-фосфатазой и BCKD-киназой. Коферментом Е1-субъединицы служит тиамин пирофосфат. БКС обусловлена мутациями в генах, кодирующих Е1, Е2 и Е3 компоненты BCKD: ген BCKDHA (Е1-субъединица) локализован на длинном плече хромосомы 19 (19q13.1-q13.2); ген BCKDHB (Е1-субъединица) - на коротком плече хромосомы 6 (6p22-p21); ген DBT (Е ₂-протеин) - на коротком плече хромосомы 1 (1p31); ген DLD (Е ₃-протеин) - на длинном плече 7 хромосомы (7q31-q32). Тип наследования заболевания БКС - аутосомно-рецессивный [3, 6, 10].

Патогенез заболевания связан с нарушением обмена и накоплением в биологических жидкостях аминокислот с разветвленной цепью, а также их производных - 2-оксо-изокапроновой, 2-гидрокси-изокапроновой, 2-оксо-3-метилвалериановой, 2-оксо-изовалериановой, 2-гидрокси-изовалериановой и 2-гидрокси-3-метилвалериановой кислот. Основной нейротоксический эффект обусловлен высоким уровнем лейцина и его метаболитов. Гиперлейцинемия ингибирует транспорт тирозина, триптофана и других незаменимых аминокислот через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и, таким образом, ограничивает доставку субстратов для синтеза катехоламинов, серотонина и белка в головном мозге, что ведет к нейромедиаторным расстройствам. Большую роль в патогенезе играет кетоацидоз, осмотическая дисрегуляция, гипонатриемия, отек и атрофия ткани мозга, вторичная гипераммониемия, недостаточность глюконеогенеза и гипогликемия, а также дисфункция митохондриальной дыхательной цепи и окислительного фосфорилирования.

При заболевании, связанном с дефектом Е ₃-протеина, патогенез более сложен. Указанная субъединица служит компонентом нескольких мультиферментных комплексов: дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью, пируватдегидрогеназного комплекса и -кетоглутаратдегидрогеназного комплекса, принимающих участие в метаболизме пирувата и функционировании цикла Кребса. Следствием дефекта этих комплексов являются расстройства клеточной биоэнергетики и лактат-ацидоз, поэтому данный вариант обычно классифицируют как митохондриальное заболевание [6, 8, 10].

Схема метаболических нарушений, наблюдающихся при БКС, представлена в Приложении А3.1.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Заболевание является панэтническим. Частота среди новорожденных 1:185000 [16].

В некоторых популяциях встречается с большей частотой: частота среди живорожденных у евреев-ашкенази составляет 1:26000, у галийского населения в Испании - 1:52 500, у меннонитов - 1:176.

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

Е71.0 - Болезнь "кленового сиропа".

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Выделяют несколько клинико-генетических форм БКС в зависимости от возраста манифестации, тяжести клинических симптомов и возможности ответа на лечение #тиамином**:

1. классическая, или неонатальная (наиболее частая);

2. промежуточная;

3. интермиттирующая;

4. тиамин-зависимая;

5. обусловленная дефицитом Е ₃-протеина и сопровождающаяся лактат-ацидозом

1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Классическая форма заболевания и вариант обусловленный дефицитом Е ₃-протеина обычно дебютируют в неонатальный период, в то время как остальные формы могут манифестировать в любом возрасте с декомпенсацией в периоды повышенного катаболизма, интеркуррентных инфекций. Клинические признаки классической формы БКС, как правило, проявляются на первой неделе жизни. При манифестации эта форма характеризуется генерализованными судорогами, повышенной возбудимостью (резкий крик), отказом от пищи, упорной рвотой, мышечным гипертонусом, признаками обезвоживания. Возбуждение сменяется вялостью, угнетением центральной нервной системы, сомноленцией, комой, появляется парадоксальное дыхание, слабый пульс. Периоды мышечного гипертонуса чередуются с выраженной гипотонией. Характерны стереотипные движения, такие как "фехтование" и "езда на велосипеде".

Заболевание протекает очень тяжело и нередко приводит к летальному исходу в раннем детском возрасте (основной причиной смерти является отек мозга).

У детей старше 1 года наблюдается задержка психомоторного развития, умственная отсталость, боли в эпигастрии, анорексия, рвота, мышечная слабость, измененный уровень сознания, нарушения движения, атаксия, психиатрические симптомы, эритематозные высыпания, частые инфекционные заболевания, судорожный синдром. Эпизоды метаболической декомпенсации могут провоцироваться лихорадкой, инфекцией, физическими упражнениями, травмой или хирургическими операциями [3, 4, 6, 19, 23].

Интермиттирующая форма заболевания является второй по частоте после классической формы и имеет более легкую клиническую картину. Пациенты развиваются в соответствии с возрастом до 1-2 лет, когда на фоне интеркуррентных заболеваний и после высокобелковой диеты развиваются эпизоды метаболической декомпенсации, сопровождающиеся нарушениями сознания (сомноленция, летаргия, кома), атаксией, судорогами, специфическим запахом мочи (сладкий, карамельный) [14, 23].

Промежуточная форма заболевания характеризуется проблемами со вскармливанием, задержкой физического развития, задержкой психомоторного развития, интеллектуальной недостаточностью, судорогами и другими неврологическими нарушениями, описанными при классической форме заболевания.

Точно неизвестно, существуют ли форма болезни полностью чувствительная к тиамину и не нуждающаяся в диетотерапии. Считается, что эти пациенты имеют высокую остаточную активность фермента BCKD ex vivo до 40 % от нормы и клиническое течение, аналогичное промежуточной форме. На сегодняшний день ни один пациент с "тиамин-чувствительным" БКС не получал лечение только #тиамином**. Терапия включает комбинацию #тиамина** (дозы от 10 до 1000 мг/день) с диетическим ограничением разветвленных аминокислот [15, 16, 24, 38, 39].

Клиническая картина при форме заболевания, обусловленной дефицитом Е ₃-протеина, схожа с промежуточной формой болезни "кленового сиропа" за исключением рано выявляемого лактат-ацидоза. Заболевание имеет широкий фенотипический спектр от ранней неврологической манифестации до изолированного поражения печени, проявляющегося во взрослом возрасте.

Для всех детей с болезнью "кленового сиропа" характерен необычный ароматический запах мочи, описанный как запах кленового сиропа или запах карамели.

Дифференциальный диагноз следует проводить с гипогликемическими состояниями (например гиперинсулинизмом), менингитом, энцефалитом, гипоксическими поражениями центральной нервной системы, внутричерепными кровоизлияниями, внутриутробными инфекциями и наследственными нарушениями обмена веществ, которые проявляются в неонатальный период: дефицит бета-кетотиолазы, нарушение цикла мочевины, глициновая энцефалопатия (некетотическая гиперглицинемия), с другими формами аминоацидопатий и органических ацидурий, митохондриальными болезнями и дегенеративными заболеваниями ЦНС.

Выявление пациентов при проведении неонатального скрининга значительно снижает риск умственной отсталости, психических и соматических нарушений [8, 26].

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Критериями установления нарушений БКС является характерное изменение концентрация аминокислот лейцина, изолейцина, валина в крови, а также соотношения лейцин + изолейцин/аланин, валин/фенилаланин и лейцин + изолейцин/фенилаланин в крови и выявление патогенных вариантов в соответствующих генах в гомозиготном/компаунд-гетерозиготном состоянии

2.1 Жалобы и анамнез

При сборе анамнеза и жалоб рекомендовано обратить внимание на:

- отягощенный семейный анамнез (наличие в семье больного с подтвержденным диагнозом БКС, наличие в семье случая синдрома "внезапной смерти младенца");

- внезапное ухудшение состояния на фоне полного здоровья или ОРВИ;

- нарушения вскармливания;

- частые срыгивания;

- рвоту;

- угнетение сознания;

- вялость, слабость, сонливость;

- судороги;

- беспокойное поведение, плаксивость;

- повышенное потоотделение;

- мышечную гипотонию/мышечный гипертонус;

- непроизвольные/насильственные движения ("фехтование" и "езда на велосипеде");

- сладковатый запах мочи/тела.

Начало заболевания в детском возрасте может быть связано со следующими факторами:

употребление большого количества белковой пищи;

длительное голодание, неоправданные ограничения в диете, низкая калорийность пищевого рациона;

интеркуррентные респираторные или желудочно-кишечные инфекционные заболевания;

физическая или психоэмоциональная нагрузка.

2.2 Физикальное обследование

Пациенту с подозрением на БКС следует провести физикальное обследование, обращая внимание на физическое и психическое развитие, тургор кожи, мышечный тонус и необычный запах мочи и кожи, похожий на запах кленового сиропа.

При осмотре необходимо обратить внимание на основные физикальные проявления:

неонатальный период

- вялость, сонливость;

- нарушение сознания (сопор, кома);

- судороги;

- рвота, отказ от еды;

- апноэ;

- потеря массы тела, задержка физического развития;

- задержка моторного развития;

- мышечная гипотония;

- пирамидные нарушения (повышение сухожильных рефлексов, наличие патологических стопных знаков);

- тремор;

- непроизвольные/насильственные движения ("фехтование" и "езда на велосипеде");

- клинические признаки сепсиса.

Дети первых лет жизни

1. эпизодически возникающая рвота;

2. задержка психомоторного и речевого развития;

3. изменение мышечного тонуса;

4. периодическая атаксия, тремор;

5. судороги;

6. инсультоподобные состояния.

Подробно данные физикального обследования описаны в разделе "клиническая картина".

2.3 Лабораторные диагностические исследования

Рекомендуется всем пациентам с клиническими признаками БКС исследование кислотно-основного состояния и газов крови (в т.ч., исследование уровня водородных ионов (pH) крови, исследование уровня буферных веществ в крови), уровня глюкозы в крови, уровня натрия в крови, уровня молочной кислоты (лактата) в крови, уровня аммиака в крови, кетоновых тел в моче экспресс-методом с целью диагностики метаболических нарушений их коррекции, определения тактики дальнейшего ведения, динамического наблюдения [3, 4, 6, 8, 15].

Уровень убедительности доказательств - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: у пациентов с БКС в период метаболического криза определяется метаболический кетоацидоз, гипонатриемия, гипогликемия, гипераммониемия, сопровождающиеся угрозой отека мозга и требующие интенсивной коррекции выявленных нарушений. Исследования в случае острого состояния необходимо провести в срочном порядке.

Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови развернутого (гемоглобин, количество эритроцитов, цветовой показатель, количество лейкоцитов, тромбоцитов, лейкоцитарная формула и скорость оседания эритроцитов) пациентам с клиническими проявлениями БКС для оценки основных параметров кроветворения и наличия воспалительных процессов [24, 31].

Уровень убедительности доказательств - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарий: проводится в процессе динамического наблюдения, частота определяется индивидуально.

Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа мочи пациентам с клиническими проявлениями БКС для оценки состояния мочевыводящих путей и почек [24, 31].

Уровень убедительности доказательств - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарий: проводится в процессе динамического наблюдения, частота определяется индивидуально.

Рекомендуется проведение биохимического анализа крови общетерапевтического (глюкоза, общий белок, белковые фракции (исследование уровня альбумина в крови, определение альбумин/глобулинового соотношения в крови), общий, связанный и свободный билирубин, холестерин, триглицериды, липопротеиды низкой и высокой плотности (исследование уровня липопротеинов в крови), щелочная фосфатаза (ЩФ), гамма-глютамилтранспептидаза (ГГТ), креатинин, мочевина, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), кальций общий и ионизированный, натрий, калий, неорганический фосфор, железо и ферритин, СРБ) пациентам с клиническими проявлениями БКС для оценки функционального состояния внутренних органов, наличия инфекционных осложнений и нутритивного статуса пациента [24, 32].

Уровень убедительности доказательств - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарий: проводится в процессе динамического наблюдения, частота определяется индивидуально.

Рекомендуется комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии (ТМС), комплексное определение содержания органических кислот в моче пациентам с клиническими проявлениями БКС с целью биохимического подтверждения диагноза [3, 6, 8].

Уровень убедительности доказательств - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарий: при БКС повышается концентрация аминокислот лейцина, изолейцина, валина в крови, а также соотношения лейцин + изолейцин/аланин, валин/фенилаланин и лейцин + изолейцин/фенилаланин, в моче наблюдается повышение экскреции органических кислот - 2-оксо-изокапроновой, 2-гидрокси-изокапроновой, 2-оксо-3-метилвалериановой, 2-оксо-изовалериановой, 2-гидрокси-изовалериановой и 2-гидрокси-3-метилвалериановой кислот. Возможные колебания концентрации аминокислот в плазме крови представлены в приложении А3.6. Проводится в процессе динамического наблюдения, частота определяется индивидуально.

Рекомендуется проведение анализа генов BCKDHA, BCKDHB, DBT и DLD всем пациентам с клиническими и биохимическими проявлениями БКС с целью молекулярно-генетического подтверждения диагноза [3, 5, 6, 49].

Уровень убедительности доказательств - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарий: необходимо исследование кодирующих и прилегающих интронных областей генов BCKDHA, BCKDHB, DBT и DLD методом массового параллельного секвенирования (анализ экзома или таргетные панели). Наиболее часто встречаются мутации в гене BCKDHB ( 60 % всех случаев), возможно начать исследование с этого гена методом секвенирования по Сенгеру. Мутации в гене DLD ведут к особой форме болезни, которая рассматривается как митохондриальное заболевание. При подозрении на БКС, учитывая риск развития жизнеугрожающего состояния, лечение следует начинать до выявления молекулярно-генетической причины болезни. В случае применения методов молекулярно-генетического исследования при подтверждении диагноза необходимо обследование родителей пациента на гетерозиготное носительство выявленных мутаций с последующим использованием результатов обследования при проведении пренатальной диагностики в информативных по БКС семьях [1, 3, 4, 5].

2.4 Инструментальные диагностические исследования

Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга пациентам с клиническими проявлениями БКС (особенно в острый период и при наличии неврологической симптоматики) с целью выявления признаков отека головного мозга [12].

Уровень убедительности доказательств - C, уровень достоверности доказательств - 4.

Комментарий: Наркоз по показаниям. У пациентов с БКС могут отмечаться как диффузные, так и локальные отеки тканей головного мозга. Локальные отеки у пациентов с БКС в основном затрагивают белое вещество мозжечка, ствол мозга, бледный шар, внутреннюю капсулу и таламус [11, 12]. Проводится в процессе динамического наблюдения, необходимость и частота определяется индивидуально.

Рекомендуется проведение нейросонографии пациентам с клиническими проявлениями БКС (особенно в острый период и при наличии неврологической симптоматики) с целью выявления признаков отека головного мозга [42, 43].

Уровень убедительности доказательств - C, уровень достоверности доказательств - 4.

Комментарий: выявляются эхографические признаки отека головного мозга: Диффузное повышение эхогенности паренхимы головного мозга, снижение дифференцировки борозд и извилин, щелевидные ликворные пространства. Проводится в процессе динамического наблюдения, необходимость и частота определяется индивидуально.

Рекомендуется проведение электроэнцефалографии (ЭЭГ) пациентам с БКС при наличии неврологической симптоматики для выявления эпилептической активности (при диагностике и далее при наличие судорожного синдрома) [23, 33].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: в том числе ЭЭГ с видеомониторингом. Проводится в процессе динамического наблюдения, необходимость и частота определяется индивидуально.

Рекомендуется проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости пациентам с БКС для выявления поражения печени [32].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: проводится в процессе динамического наблюдения, частота определяется индивидуально.

Рекомендуется оценка состояния почек пациентам с БКС проведение ультразвукового исследования почек с целью выявления структурных нарушений [32].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: проводится в процессе динамического наблюдения, частота определяется индивидуально.

Рекомендовано регулярное проведение эхокардиографии пациентам с БКС для своевременной диагностики патологии сердца [44].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: проводится в процессе динамического наблюдения, частота определяется индивидуально.

2.5 Иные диагностические исследования

Консультации специалистов могут оказываться пациентам на разных этапах оказания медицинской помощи, в том числе в период диагностики заболевания.

Рекомендуются для диагностики пациентов с подозрением на БКС применять мультидисциплинарный подход в виду того, что заболевания характеризуются поражением многих органов и систем, требует комплексной терапии, что диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей [1, 6, 17].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: показаны первичные и повторные консультации врача-генетика, врача-офтальмолога, врача-невролога, врача-гастроэнтеролога, врача-диетолога, врача-эндокринолога, врача-кардиолога, врача - детского кардиолога, врача-нефролога, врача-педиатра, врача-терапевта/врача общей практики (семейного врача), врача-психиатра, медицинского психолога, а также врачей других специальностей пациентам, имеющим нарушения функций соответствующих органов и систем.

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Стратегия лечения заключается в снижении образования токсичных метаболитов, прежде всего, лейцина, а также изолейцина и валина, предупреждении развития кетоацидоза, поражения нервной системы и внутренних органов с обеспечением процессов анаболизма, нормального роста и нутритивного статуса детей.

3.1 Консервативное лечение

3.1.1 Общие принципы консервативного лечения

Рекомендовано пациентам с клиническими проявлениями, характерными для БКС ограничить поступление белка (в том числе до получения лабораторных результатов, подтверждающих заболевание): с целью предотвращения развития метаболического криза [1, 4, 6, 10]

Уровень убедительности доказательств - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: поскольку развитие метаболического криза может привести к необратимым изменениям со стороны нервной системы, при подозрении на БКС следует собрать биоматериал для проведения биохимического тестирования и затем перевести пациента на питание с низким содержанием белка (минимальный безопасный уровень белка представлен в Приложении А3.2) при этом обеспечить достаточное количество калорий. Для детей первого полугодия жизни применяется грудное вскармливание или вскармливание детскими молочными смесями с низким содержанием белка (1,2-1,3 г/100 мл восстановленного продукта), для детей старше 6 месяцев - исключение высокобелковых продуктов (мясо, творог, рыба) из рациона. Биохимические тесты проводятся в течение 3-7 дней, а Молекулярно-генетические исследования могут потребовать около 2-3 недель. Поэтому, необходимо чтобы в этот период ребенок находился на низкобелковой диете [1, 2, 8].

Рекомендуется после подтверждения диагноза БКС всем пациентам строгое ограничение белка натуральных пищевых продуктов с целью сведения к необходимому минимуму поступление в организм аминокислот лейцина, изолейцина, валина [1, 2, 3, 5, 8, 15, 24].

Уровень убедительности доказательств - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: Основные принципы специализированной диетотерапии включают:

строгое ограничение белка натуральных пищевых продуктов с целью сведения к необходимому минимальному поступление в организм аминокислот лейцина, изолейцина, валина. Для детей первого полугодия жизни ограничение распространяется на материнское молоко, адаптированные молочные или соевые смеси, для детей второго полугодия жизни и старше - запрет на введение в качестве прикорма высокобелковых продуктов (мяса, рыбы, творога, яиц, молочных продуктов, бобовых и т.д.);

обязательная компенсация дефицита белка за счет использования специализированных смесей на основе аминокислот без лейцина, изолейцина, валина, соответствующих возрастным потребностям ребенка в основных пищевых веществах и энергии. В начале лечения и в период метаболических кризов в течение 24-48 часов (не более!) использовать только специализированную смесь аминокислот [15];

обеспечение достаточной энергетической ценности рациона для поддержания процессов анаболизма и предотвращения активации катаболизма;

обеспечение пациента достаточным количеством жидкости;

дробные кормления без длительных перерывов во избежание голодания, особенно у детей грудного и раннего возраста;

обучение родителей правилам организации диетотерапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза.

Рекомендуется общий белок лечебного рациона в межприступный период пациентам с БКС рассчитывать исходя из возрастных потребностей пациента (Приложение А3.2), а также с учетом толерантности пациента к белку в зависимости от формы заболевания и тяжести его течения [1, 8].

Уровень убедительности доказательств - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии:

квота белка натуральных продуктов назначается с учетом минимальной потребности в патогенетически значимых аминокислотах - лейцине, валине, изолейцине (Приложение А3.2) и с учетом содержания лейцина в натуральных продуктах (1 г натурального белка содержит от 50 до 80 мг лейцина) и обеспечивается за счет низкобелковых продуктов (овощей, фруктов, специализированных низкобелковых круп и продуктов на основе крахмала). Коэффициент конверсии лейцина представлен в приложении А3.3;

с целью компенсации дефицита белка используются специализированные продукты на основе аминокислот без лейцина, изолейцина и валина (Приложение А3.3) и добавки отдельных аминокислот валина и изолейцина;

Примерный суточный набор продуктов для ребенка дошкольного возраста приведен в Приложении А3.3.

Рекомендуется добавление изолейцина и валина с помощью монодобавок соответствующих аминокислот всем пациентам с БКС с целью восполнения их дефицита [1, 2, 15, 24].

Уровень убедительности доказательств - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: Если наблюдается резкое снижение изолейцина и валина в плазме крови, то могут развиваться осложнения в виде тяжелого энтеропатического акродерматита и мегалобластной анемии. Примерная доза изолейцина и/или валина 30-95 мг в сутки (в два приема) с целью поддержания их уровня в сыворотке крови не ниже 200-400 мкмоль/л [15, 24]

Рекомендуется назначение #тиамина в лечебных дозировках пациентам с БКС при тиаминзависимой форме заболевания в качестве кофакторной терапии с целью снижения уровня лейцина в плазме [15, 21, 24, 38, 39].

Уровень убедительности доказательств - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: Терапия включает комбинацию #тиамина в таблетках (дозы от 10 до 1000 мг/день) c диетическим ограничением разветвленных аминокислот. Начальная доза #тиамина составляет 50-200 мг/сут, которую пациент получает в течение 1 мес с оценкой BCAA в плазме и/или толерантности к диетическим BCAA. В случае чувствительности к #тиамину его прием следует продолжить на фоне ограничения в рационе продуктов, содержащих BCAA. [15, 38].

Рекомендуется назначение #левокарнитина всем пациентам с БКС при отсутствии медицинских противопоказаний с целью усиления связывания метаболитов аминокислот с разветвленной цепью [1, 4, 8, 10, 40].

Уровень убедительности доказательств - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: #левокарнитин назначается на длительный срок (3-6 мес.).

Назначают #левокарнитин обычно из расчета 50 мг/кг/сут (в 2-3 приема в течение суток) [1, 4, 8, 10, 34]. Однако данная дозировка была рассчитана в ранних исследованиях с участием ограниченного числа пролеченных пациентов. В настоящее время четких данных об оптимальной дозе #левокарнитина у пациентов с БКС нет. Учитывая предполагаемое негативное воздействие рестриктивной диеты, потребность в #левокарнитине может быть более высокой [40].

Рекомендуется симптоматическое лечение эпилепсии у пациентов с БКС согласно клиническим рекомендациям "Эпилепсия и эпилептический статус у взрослых и детей" с целью коррекции симптоматики [51].

Уровень убедительности доказательств - C, уровень достоверности доказательств - 5.

3.1.2 Лечение в период метаболического криза

При угрозе или в случае развития метаболического криза лечение должно начинаться незамедлительно.

Лечебные мероприятия направлены на прекращение образования и накопления токсичных органических соединений и выведение их из организма. Тактика лечения пациентов в период криза включает коррекцию диетотерапии, выведение накапливающихся органических кислот, коррекцию метаболического ацидоза, гипераммониемии и водно-электролитных нарушений, энергетическую поддержку и снижения интенсивности процессов катаболизма.

Рекомендуется экстренная госпитализация и незамедлительное проведение интенсивной терапии пациентам с БКС при угрозе или в случае развития метаболического криза [1, 9].

Уровень убедительности доказательств - C, уровень достоверности доказательств - 4.

Комментарии: Лечение метаболического криза должно начинаться незамедлительно при появлении симптомов. Метаболические кризы, ведущие к критическим, угрожаемым жизни состояниям, при болезни кленового сиропа характеризуются остро возникающей энцефалопатией, сопровождающейся судорогами, приступами многократной рвоты, признаками отека головного мозга. Состояние детей быстро ухудшается, вплоть до комы. Может иметь место гипогликемия, гипонатриемия, признаки метаболического ацидоза. Провоцирующими неблагоприятными факторами, которые обусловливают развитие у пациентов с БКС метаболического криза являются:

прием белка, лейцина, изолейцина и валина в количестве, превышающем толерантность организма больного ребенка;

недоедание, низкая калорийность рациона;

интеркуррентные респираторные или желудочно-кишечные инфекционные заболевания и другие факторы, провоцирующие катаболизм;

Тяжесть состояния, главным образом, обусловлена выраженным метаболическим кетоацидозом, гипонатриемией, угрозой отека мозга.

Рекомендуется пациентам с БКС в период метаболического криза перевести на питание исключительно смесью аминокислот без лейцина, валина, изолейцина, но не более чем на 24-48 часа c целью снижения уровня лейцина [15, 24].

Уровень убедительности доказательств - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: при наличии срыгиваний, рвоты, отказа от еды - кормление через назогастральный зонд или гастростому. Соблюдать режим дробных и частых кормлений с промежутками между кормлениями 2-3 часа.

Рекомендуется через 24-48 часа после отмены натурального белка (в период метаболического криза) пациентам с БКС постепенно вводить продукты, содержащие натуральный белок с целью предотвращения катаболизма и обеспечения необходимыми нутриентами [15, 24].

Уровень убедительности доказательств - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: белки вводятся из расчета необходимого суточного объема - в первый день, - на 2-3-й день, - 3-4-й день, далее в полном объеме. Источником натурального белка для детей первых шести месяцев жизни является материнское молоко/адаптированная молочная смесь, для детей второго полугодия жизни - также низкобелковые продукты прикорма, для детей старше года - низкобелковые натуральные продукты (крупы, овощи, фрукты, растительные масла) и специализированные продукты на основе крахмалов.

При наличии срыгиваний, рвоты, отказа от еды - кормление через назогастральный зонд или гастростому (установка гастростомы). Соблюдать режим дробных и частых кормлений с промежутками между кормлениями 2-3 часа. Суточный уровень белка - эквивалента должен быть не ниже безопасного уровня, при этом необходимо обеспечить высококалорийное питание (Приложение А3.2) с целью снижения образования токсичных метаболитов.

Рекомендуется добавление или коррекция дозы изолейцина и валина с помощью монодобавок соответствующих аминокислот всем пациентам с БКС в период метаболического криза с целью ингибирования перехода лейцина через ГЭБ [15, 24].

Уровень убедительности доказательств - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: по некоторым данным, благоприятный эффект дает поддержание изолейцина и валина в крови на высоком уровне, что создает конкуренцию для транспорта лейцина в клетку. Дозировка изолейцина и/или валина составляет 80-120 мг в сутки (в два приема) [24].

Рекомендуется при подозрении на метаболический криз и отсутствии рвоты обеспечить высококалорийное энтеральное питание за счет использования растворов #декстрозы, глюкозополимерных растворов (мальтодекстрин) в дополнение к смеси на основе аминокислот с целью предотвращения катаболизма (Приложение А3.2) [22, 24].

Уровень убедительности доказательств - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: расчет производится, исходя из калорийности 1 г углеводов = 4 ккал, 1 г мальтодекстрина приравнивается к 1 г углеводов [1, 2, 3].

Рекомендовано: внутривенное введение раствора декстрозы** под контролем ее уровня в крови при развитии метаболического криза, а также липидов (жировых эмульсий для парентерального питания) и инсулина и его аналогов (A10A) при необходимости, с целью восполнения энергетического обмена и предотвращения развития неврологических нарушений [1, 2, 3, 22, 24, 25, 50].

Уровень убедительности доказательств - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: Внутривенное введение 10 % раствора декстрозы** из расчета новорожденные и дети до 3-х лет 10-12 мг/кг/мин, от 3 до 10 лет 8-10 мг/кг/мин, старше 10 лет 5-8 мг/кг/мин. С целью обеспечения достаточной калорийности и предотвращения чрезмерной гидратации и гемодилюции, возможно введение липидов (жировые эмульсии для парентерального питания) до 2 г/кг/сутки (0,4 мл/кг/час 20 % р-ра). Если у пациента развивается значительная гипергликемия (например, уровень глюкозы в крови больше 250 мг/дл) с глюкозурией и имеются признаки метаболической декомпенсации, то следует рассмотреть возможность начала инфузии #инсулина растворимого (человеческого генно-инженерного)**) вместо снижения скорости инфузии декстрозы**, способствуя анаболическому состоянию. Начальная доза для инфузии #инсулина растворимого (человеческого генно-инженерного)** составляет 0,01 МЕ/кг/мин. Уровень #инсулина растворимого (человеческого генно-инженерного)** следует титровать, чтобы поддерживать уровень глюкозы в крови между 100 и 150 мг/дл.

Рекомендуется назначать #ондансетрон** при метаболическом кризе на фоне БКС по показаниям с целью устранения повторных приступов рвоты [17].

Уровень убедительности доказательств - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: назначается внутривенно в дозе 0,15 мг/кг каждые 6-8 часов.

Рекомендуется коррекция метаболического ацидоза при метаболическом кризе на фоне БКС путем внутривенного введения щелочных растворов [1, 10, 45].

Уровень убедительности доказательств - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: для коррекции метаболического кетоацидоза используются растворы Натрия гидрокарбоната**. Натрия гидрокарбонат** применяется в виде 8,4 % и 4,2 % раствора для удобства перерасчета на ммоль NаНСО. Его дозировка (ммоль) определяется по формуле: (-ВЕ) х масса тела (кг) Х 0,3. Кроме того, пациентам рекомендуется щелочное питье - раствор соды из расчета -1 чайная ложка на 200 мл воды, щелочные минеральные воды.

В зависимости от тяжести состояния необходимо каждые 6-12 часов контролировать показатели кислотно-основного состояния крови, уровня натрия и калия в крови.

В случае декомпенсированного метаболического ацидоза, не поддающегося медикаментозной терапии, проводятся методы экстракорпоральной коррекции гомеостаза (например, гемодиализ, перитонеальный диализ, гемодиафильтрация продленная (вено-венозная)) [45, 46, 47, 48].

Рекомендуется пациентам с БКС дополнительная медикаментозная коррекция при уровне аммиака в крови выше 200 мкмоль/л с целью выведения избыточного количества данного метаболита [9, 24].

Уровень убедительности доказательств - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: При уровне аммония в крови выше 200 мкмоль/л назначаются препараты, способствующие выведению аммония, например бензоат натрия (биологически активная добавка) из расчета 250 мг/кг/сут (максимально до 500 мг/кг/сут, если масса тела превышает 20 кг до 5,5 г/м ²/сут). В зависимости от тяжести состояния каждые 6-12 часов необходимо контролировать уровень аммиака в крови.

3.2 Хирургическое лечение

Рекомендуется при низкой эффективности проводимого консервативного лечения пациентам с БКС рассмотреть возможность трансплантации печени по жизненным показаниям [8, 27].

Уровень убедительности доказательств - C, уровень достоверности доказательств - 4.

Комментарий: БКС относится к наследственным болезням обмена веществ, которые можно корректировать трансплантацией печени. Трансплантация печени, предотвращает катастрофические повреждения мозга, которые могут возникнуть во время метаболической интоксикации, и останавливает прогрессирование нейрокогнитивных нарушений, но не корректирует ранее существовавшие когнитивные нарушения [8]. Риски хирургического вмешательства и подавления иммунитета не отличались от таковых для других педиатрических пациентов, перенесших трансплантацию [27]. Для пациентов, успешно перенесших трансплантацию печени, рекомендуется расширить диету и обеспечить помощь в переходе на расширенную диету с мониторированием антропометрических показателей и нутритивного статуса [1, 3].

3.3 Иное лечение

Рекомендуется рассмотреть проведение перитонеального диализа или гемодиализа при отсутствии быстрой положительной реакции на интенсивную терапию, сохраняющемся кетоацидозе и гипераммониемии при метаболическом кризе на фоне БКС, для более эффективного выведения токсичных метаболитов [4].

Уровень убедительности доказательств - C, уровень достоверности доказательств - 5.

3.4 Плановое оперативное вмешательство, анестезия

Рекомендуется пациентам с БКС перед проведением оперативного вмешательства, анестезии, контроль показателей общего (клинического) анализа крови, исследования кислотно-основного состояния и газов крови с целью исключения метаболической декомпенсации [25].

Уровень убедительности доказательств - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Рекомендуется пациентам с БКС во время подготовки к хирургическим вмешательствам, проведения анестезиологических пособий и в других случаях, когда требуется удлинить период голодания использовать внутривенное введение растворов декстрозы**с целью предотвращения развития метаболического криза [25].

Уровень убедительности доказательств - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарий: инфузионная терапия в случаях, требующих удлинение периода голодания, растворы декстрозы** вводятся из расчета новорожденные и дети до 3-х лет 10-12 мг/кг/мин, от 3 до 10 лет 8-10 мг/кг/мин, старше 10 лет 5-8 мг/кг/мин.

4. Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов

Рекомендуется пациентам с БКС проведение реабилитационных мероприятий, направленных на социальную адаптацию, поддержание и развитие когнитивных и интеллектуальных функций [35].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Рекомендуется пациентам с БКС проведение психологической поддержки и обучения родителей правилам организации помощи и диетотерапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза [17, 36].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

5.1 Профилактика

С 01.01.2023 в Российской Федерации проводится расширенный неонатальный скрининг с целью ранней диагностики ряда наследственных заболеваний, в том числе болезни "кленового сиропа".

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика семьям после установления диагноза пациентам с БКС с целью разъяснений генетического риска, обсуждения возможностей пренатальной и преимплантационной диагностики [17].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Рекомендуется обследование родителей пациента с БКС с целью выявления гетерозиготного носительства ранее выявленных мутаций с последующим использованием результатов обследования при проведении пренатальной и преимплантационной диагностики [17].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Генетический риск повторного рождения ребенка с БКС в семье составляет 25 %.

Рекомендуется проведение обследования на БКС детям любого возраста из семей, имеющих пациентов с данным заболеванием (в первую очередь, братья и сестры пациента) с целью исключения БКС [17].

Уровень убедительности доказательств - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Рекомендуется с целью профилактики развития метаболических кризов информирование родителей (или законных представителей) пациента с БКС о характере заболевания, провоцирующих факторах и предвестниках криза, возможных его последствиях [17].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Рекомендуется пациентам с БКС проводить профилактическую вакцинацию по национальному календарю прививок, включая вакцинацию против гриппа и ротавируса, с соблюдением мер предосторожности, в том числе, на фоне строгого выполнения диетических и лечебных назначений с целью формирования иммунной защиты организма от инфекций и предотвращения развития метаболических кризов [30].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: вакцинацию целесообразно проводить специалистами, имеющими опыт работы с пациентами с метаболическими болезнями, или под их контролем. В поствакцинальном периоде следует пристально наблюдать за привитыми с повторным измерением температуры тела, что необходимо для незамедлительного назначения жаропонижающей терапии при диагностировании лихорадки > 38,0°C, (парацетамол** или, ибупрофен**).

5.2 Диспансерное наблюдение

Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови развернутого (гемоглобин, количество эритроцитов, цветовой показатель, количество лейкоцитов, тромбоцитов, лейкоцитарная формула и скорость оседания эритроцитов) пациентам с БКС для оценки основных параметров кроветворения и наличия воспалительных процессов [3, 24].

Уровень убедительности доказательств - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: Кратность проведения анализов определяется состоянием ребенка. Обычно данные исследования пациентам с БКС проводятся с частотой: каждые 6 месяцев пациентам до 6 лет, каждые 6-12 месяцев пациентам старше 6 лет. Но в период инфекционных заболеваний, при угрозе метаболического криза - не реже 1 раза в 7-10 дней.

Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа мочи пациентам с БКС для оценки состояния мочевыводящих путей и почек [24, 31].

Уровень убедительности доказательств - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: Кратность проведения анализов определяется состоянием ребенка. Обычно данные исследования пациентам с БКС проводятся с частотой: каждые 6 месяцев пациентам до 6 лет, каждые 6-12 месяцев пациентам старше 6 лет. Но в период инфекционных заболеваний, при угрозе метаболического криза - не реже 1 раза в 7-10 дней.

Рекомендуется проведение биохимического анализа крови общетерапевтического (глюкоза, общий белок, белковые фракции (исследование уровня альбумина в крови, определение альбумин/глобулинового соотношения в крови), общий, связанный и свободный билирубин холестерин, триглицериды, липопротеиды низкой и высокой плотности (исследование уровня липопротеинов в крови), щелочная фосфатаза, гамма-глутамилтранспептидаза, креатинин, мочевина, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), кальций общий и ионизированный, натрий, калий, неорганический фосфор, железо и ферритин, СРБ) пациентам с БКС для оценки функционального состояния внутренних органов, наличия инфекционных осложнений и нутритивного статуса пациента [24, 32].

Уровень убедительности доказательств - C, уровень достоверности доказательств - 5. Комментарии: Кратность проведения анализов определяется состоянием ребенка. Обычно данные исследования пациентам с БКС проводятся с частотой: каждые 6 месяцев пациентам до 6 лет, каждые 6-12 месяцев пациентам старше 6 лет. Но в период инфекционных заболеваний, при угрозе метаболического криза - не реже 1 раза в 7-10 дней.

Рекомендуется всем пациентам с установленным диагнозом БКС исследование кислотно-основного состояния и газов крови (исследование уровня водородных ионов (pH) крови, исследование уровня буферных веществ в крови), уровня глюкозы в крови, уровня натрия в крови, молочной кислоты (лактата) в крови, кетоновых тел в моче экспресс-методом с целью диагностики метаболических нарушений, их коррекции и определения тактики дальнейшего ведения [4, 3, 6, 8, 15].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Кратность проведения анализов определяется состоянием пациента (в среднем - ежемесячно), но в период инфекционных заболеваний, при угрозе метаболического криза - ежедневно до стабилизации показателей.

Рекомендуется всем пациентам с установленным диагнозом БКС регулярный контроль уровня аминокислот и их метаболитов в крови (Комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии) с целью коррекции терапии [3, 6, 8, 9].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Кратность проведения анализов определяется состоянием ребенка (в среднем - 1 раз в 3 мес), но в период инфекционных заболеваний, при угрозе метаболического криза - не реже 1 раза в 7-10 дней.

Уровни аминокислот должны быть приближены к референсным возрастным значениям. Содержание лейцина, изолейцина и валина в крови рекомендуется поддерживать на уровне, слегка превышающем нормальные параметры. Оптимальным считается уровень лейцина 75-200 мкмоль/л (у детей до 5 лет) и 75-300 мкмоль/л (у детей старше 5 лет), при выведении ребенка из метаболического криза указанный уровень лейцина служит показанием для начала введения натурального белка. Оптимальный уровень валина и изолейцина от 200 до 400 мкмоль/л [15, 24].

Свободный L-карнитин в крови следует поддерживать на уровне, соответствующем верхней границе нормы: 40-60 мкмоль/л. Тенденция к снижению pH крови, дефициту оснований, уменьшение содержания свободного карнитина, глюкозы, нарастание уровня лейцина, изолейцина, валина и соотношения лейцин/аланин (или лейцин/тирозин), увеличение мочевой экскреции метаболитов кетокислот служат предвестниками развития кетоацидотического криза.

Рекомендуется проведение электроэнцефалографии (ЭЭГ) пациентам с БКС при наличии неврологической симптоматики для выявления эпилептической активности [23, 33].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: в том числе ЭЭГ с видеомониторингом. При отсутствии приступов - не реже 1 раза в год, при наличии эпилептических приступов - по показаниям.

Рекомендуется проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости (комплексное) пациентам с БКС для выявления патологии печени [32].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Кратность при отсутствии изменений - не реже 1 раза в год, при наличии патологии печени - по показаниям.

Рекомендуется проведение офтальмоскопии пациентам с БКС с целью своевременного обнаружения офтальмологической патологии [15].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Кратность при отсутствии изменений - не реже 1 раза в год, при наличии патологии - по показаниям.

Рекомендуется пациентам с БКС проведение коррекции лечебного питания и симптоматической терапии с целью исключения белково-энергетической недостаточности [24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Коррекцию диетотерапии проводят врачи-генетики или врачи-диетологи с частотой 1 р/мес на 1 году жизни, далее 1 р/3 мес и по показаниям до 3 лет; 1 р 6 мес после 3 лет.

Контроль фактического питания (химического состава рациона) для предупреждения развития дефицитных состояний проводят у детей в реанимационном периоде - ежедневно, у детей первого года жизни - не реже 1 раза в 7-10 дней, у пациентов старше 1 года - 1 раз в 1-3 месяца.

Снижение уровня гемоглобина, железа, общего белка, альбумина и аминокислот указывает на недостаточность нутритивной поддержки.

Рекомендуются для наблюдения пациентов с установленным диагнозом БКС применять мультидисциплинарный подход в виду того, что заболевания характеризуются поражением многих органов и систем, требует комплексной терапии, что диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей [17].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: показаны первичные и повторные консультации врача-генетика, врача-офтальмолога, врача-невролога, врача-гастроэнтеролога, врача-диетолога, врача-эндокринолога, врача-кардиолога, врача - детского кардиолога, врача-нефролога, врача-педиатра, врача-терапевта/врач общей практики (семейный врач), врача-психиатра, медицинского психолога, а также врачей других специальностей пациентам с БКС, имеющим нарушения функций соответствующих органов и систем.

Рекомендуется обучение родителей правилам организации терапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза пациентов с БКС с целью предотвращения развития повторных метаболических кризов [17].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: У родителей ребенка всегда должна быть памятка с указанием неотложных мероприятий в период начинающегося метаболического криза (Приложение В).

6. Организация оказания медицинской помощи

6.1 Показания для госпитализации в медицинскую организацию

Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию:

1. проведение диагностики и лечения, требующие продолжительного (дневное или круглосуточное пребывание) медицинского наблюдения и мониторинга клинико-лабораторных показателей;

2. необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях (в том числе оформление заключения федерального консилиума/врачебной комиссии).

Показания для экстренной госпитализации в медицинскую организацию:

1. острые угрожающие для жизни и развития осложнений состояния, в том числе метаболический криз, требующие неотложного лечения, в том числе интенсивной терапии, а также круглосуточного медицинского наблюдении и проведения специальных видов обследования и лечения.

6.2 Показания к выписке пациента из медицинской организации

1. отсутствие угрозы для жизни пациента и угрозы развития осложнений, требующих неотложного лечения при завершении диагностических мероприятий.

2. стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей патологического процесса, отсутствие необходимости в продолжительном медицинском наблюдении (дневное или круглосуточное пребывание);

3. выполнен план обследования и лечения пациента, даны рекомендации по дальнейшему наблюдению и лечению;

4. необходимость перевода пациента в другое медицинское учреждение или учреждение социального обеспечения.

После выписки из стационара пациент должен находиться на этапе амбулаторно-поликлинического наблюдения у врача-педиатра, врача-невролога, врача-генетика, пациенты с симптоматической эпилепсией нуждаются в наблюдении врача-невролога, имеющего опыт ведения пациентов с эпилепсией. Консультации других специалистов назначаются по показаниям.

Принципы организации медицинской помощи пациентам с БКС

Постановка диагноза БКС ставит много вопросов перед родственниками пациента и перед специалистами, работающими с такими пациентами. Многочисленные проблемы, возникающие при обнаружении и развитии заболевания, для решения которых требуется грамотная организация процесса помощи при участии мультидисциплинарной команды специалистов и соблюдение основных принципов и подходов к ее оказанию.

Данные принципы должны соблюдаться на любом этапе оказания медицинской помощи, как в момент постановки диагноза, так и на любом этапе наблюдения пациента.

1) Пациент и его представители должны получать полную информацию о заболевании, его течении, патогенезе, прогнозах, осложнениях и методах возможной терапии.

2) Диагноз БКС подразумевает возможность оказания первичной, специализированной и паллиативной помощи на всех этапах заболевания.

3) При постановке диагноза БКС, семья должна быть направлена к специалисту, имеющему опыт работы с пациентами с БКС, обладающего современной информацией о течении заболевания и возможности участия в клинических испытаниях (новых лекарственных препаратов и/или технических устройств). Также важным является информирование семей о существующих общественных организациях, работающих с этой группой пациентов.

4) К наблюдению за пациентом с БКС должна быть привлечена мультидисциплинарная команда специалистов в составе: педиатр/терапевт, врач-генетик, врач-диетолог, врач-невролог, медицинский психолог, врач-эндокринолог, врач-психиатр, врач-кардиолог, врач-физиотерапевт, врач-гастроэнтеролог. Другие специалисты должны привлекаться по мере возникновения специфических проблем.

Врач-генетик осуществляет основное наблюдение за пациентами с БКС. В круг обязанностей врача-генетика входит обследование и постановка диагноза, информирование семьи о заболевании, составление плана многопрофильного наблюдения, осуществлять наблюдение за пациентом, оценивать динамику и степень прогрессирования заболевания при регулярных осмотрах, назначает поддерживающую терапию. При наступлении фертильного возраста у пациентов с БКС составление плана прегравидарной подготовки для профилактики материнской БКС, тестирование партнера на гетерозиготное носительство. При составлении плана многопрофильного наблюдения, врач-генетик определяет кратность наблюдения у других специалистов многопрофильной команды, соответственно текущему состоянию пациента. При каждом осмотре врач-генетик осуществляет переоценку текущего состояния пациента и в соответствии с этим вносит корректировки в план многопрофильного наблюдения. В своих рекомендациях врач-генетик указывает необходимые пациенту лекарственные препараты, диетотерапию и др. в соответствии с выявленными потребностями пациента.

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

Прогноз состояния и уровня психического развития пациентов зависит от формы заболевания и связанной с ней тяжести энзимного дефекта; сроков начала и адекватности специализированного лечения; эффективности интенсивной терапии кетоацидотических кризов, ведущих к отеку головного мозга и глубокому поражению ЦНС. Прогноз заболевания относительно благоприятный для жизни при ранней диагностике и тщательном метаболическом контроле.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества первичной медико-санитарной помощи

N п/п	Критерии оценки качества	Оценка выполнения
1.	Выполнено комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии (при установлении диагноза)	Да/Нет
2.	Выполнено комплексное определение содержания органических кислот в моче (при установлении диагноза)	Да/Нет
3.	Выполнено молекулярно-генетическое исследование мутаций в генах (BCKDHA, BCKDHB, DBT и DLD) (при установлении диагноза пациентам с биохимическими признаками болезни "кленового сиропа")	Да/Нет
4.	Выполнен прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный (при установлении диагноза)	Да/Нет

Критерии оценки качества специализированной медицинской помощи

N п/п	Критерии оценки качества	Оценка выполнения
1.	Выполнено комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии (при установлении диагноза)	Да/Нет
2.	Выполнено назначение специализированного продукта лечебного питания, лишенного лейцина, изолейцина и валина	Да/Нет

Список литературы

1. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Боровик Т.Э., Ладодо К.С., Бушуева Т.В., Маслова О.И., Кузенкова Л.М., Журкова Н.В., Звонкова Н.Г. и др. Диетотерапия при наследственных болезнях аминокислотного обмена Методическое письмо. Москва. 2013. 97 с.

2. MP 2.3.1.2432-08 "Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации" (утв. Главным государственным санитарным врачом РФ 18 декабря 2008 г.).

3. Михайлова, С.В. Нейрометаболические заболевания у детей и подростков/Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Петрухин А.С. - Москва: Литтерра, 2017. - 368 с. (Серия "Практические руководства") - ISBN978-5-4235-0254-6. - Текст: электронный//URL: https://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785423502546.html (дата обращения: 05.04.2021)

4. Царева Ю.А., Зрячкин Н.И., Кузнецова М.А., Богачева Е.В. Лейциноз - болезнь кленового сиропа (лекция с описанием клинического наблюдения). Альманах клинической медицины. 2020; 48(4):254-62. Doi: 10.18786/2072-0505-2020-48-018. Поступила 19.12.2019; доработана 04.03.2020; принята к публикации 05.03.2020; опубликована онлайн 28.04.2020

5. Николаева Е.А., Семячкина А.Н. Современные возможности лечения наследственных заболеваний у детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2018; 63(4):6-14. https://doi.org/10.21508/1027-4065-2018-63-4-6-14

6. Defendi G.L., Windle M.L., Starr L.J., Maple Syrup Urine Disease, https://emedicine.medscape.com/article/946234-overview, [Accesed: May 02, 2018]

7. Harris-Haman P., Brown L., Massey S., Ramamoorthy S. Implications of Maple Syrup Urine Disease in Newborns. Nurs Womens Health. 2017 Jun-Jul; 21(3):196-206. Doi: 10.1016/j.nwh.2017.04.009. PMID: 28599741.

8. Strauss K.A., Carson V.J., Soltys K., et al. Branched-chain -ketoacid dehydrogenase deficiency (maple syrup urine disease): Treatment, biomarkers, and outcomes. Mol Genet Metab. 2020 Mar; 129(3):193-206. Doi: 10.1016/j.ymgme.2020.01.006. Epub 2020 Jan 16. PMID: 31980395.

9. Yildiz Y., Akcan Yildiz L., Dursun A., Tokatli A., Coskun T., Teksam O., Sivri H.S. Predictors of acute metabolic decompensation in children with maple syrup urine disease at the emergency department. Eur J Pediatr. 2020 Jul; 179(7):1107-1114. Doi: 10.1007/s00431-020-03602-x. Epub 2020 Feb 11. PMID: 32048023.

10. Blackburn P.R., Gass J.M., Vairo F.P.E., Farnham K.M., Atwal H.K., Macklin S., Klee E.W., Atwal P.S. Maple syrup urine disease: mechanisms and management. Appl Clin Genet. 2017 Sep 6; 10:57-66. Doi: 10.2147/TACG.S125962. PMID: 28919799; PMCID: PMC5593394.

11. Xu J., Jakher Y., Ahrens-Nicklas R.C. Brain Branched-Chain Amino Acids in Maple Syrup Urine Disease: Implications for Neurological Disorders. Int J Mol Sci. 2020 Oct 11; 21(20):7490. Doi: 10.3390/ijms21207490. PMID: 33050626; PMCID: PMC7590055.

12. Cheng A., Han L., Feng Y., Li H., Yao R., Wang D., Jin B. MRI and clinical features of maple syrup urine disease: preliminary results in 10 cases. Diagn Interv Radiol. 2017 Sep-Oct; 23(5):398-402. Doi: 10.5152/dir.2017.16466. PMID: 28830848; PMCID: PMC5602367.

13. Cardoen L., Schiff M., Lambron J., Rega A., Virlouvet A.L., Biran V., Eleni Dit Trolli S., Elmaleh-Berges M., Alison M. Leucinose a 33evelation neonatale [Neonatal presentation of maple syrup urine disease]. Arch Pediatr. 2016 Dec; 23(12):1291-1294. French. Doi: 10.1016/j.arcped.2016.09.011. Epub 2016 Nov 2. PMID: 27816400.

14. Pode-Shakked N., Korman S.H., Pode-Shakked B., Landau Y., Kneller K., Abraham S., Shaag A., Ulanovsky I., Daas S., Saraf-Levy T., Reznik-Wolf H., Vivante A., Pras E., Almashanu S., Anikster Y. Clues and challenges in the diagnosis of intermittent maple syrup urine disease. Eur J Med Genet. 2020 Jun; 63(6):103901. Doi: 10.1016/j.ejmg.2020.103901. Epub 2020 Mar 6. PMID: 32151765.

15. Frazier D.M., Allgeier C., Homer C., Marriage B.J., Ogata B., Rohr F., Splett P.L., Stembridge A., Singh R.H. Nutrition management guideline for maple syrup urine disease: an evidence- and consensus-based approach. Mol Genet Metab. 2014 Jul; 112(3):210-7. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2014.05.006.

16. Chuang D., Wynn R., Shih V., Maple Syrup Urine Disease (Branched-chain Ketoaciduria), in: D. Valle, A. Beaudet, B. Vogelstein, K. Kinzler, et al., (Eds.), McGraw Hill, New York, 2008.

17. Strauss K., Puffenberger E., Morton D. Maple syrup urine disease, in: R. Pagon, M. Adam, T. Bird, et al., (Eds.), Gene Reviews, University of Washington, Seattle, WA, Jan. 30, 2006, pp. 1993-2013, (Updated 2013 May 9).

18. Singh R.H., Rohr F., Splett P.L. Bridging evidence and consensus methodology for inherited metabolic disorders: creating nutrition guidelines. J Eval Clin Pract. 2013 Aug; 19(4):584-90.

19. Badell I.R., Hanish S.I., Hughes C.B., Hewitt W.R., Chung R.T., Spivey J.R., Knechtle S.J. Domino liver transplantation in maple syrup urine disease: a case report and review of the literature. Transplant Proc. 2013 Mar; 45(2):806-9.

20. Sitta A., Ribas G.S., Mescka C.P., Barschak A.G., Wajner M., Vargas C.R. Neurological damage in MSUD: the role of oxidative stress. Cell Mol Neurobiol. 2014 Mar; 34(2):157

21. Blackburn P.R., Gass J.M., Pinto e Vairo F., Farnham K.M., Atwal H.K., Macklin S., Klee E.W., and Atwal P.S. Maple syrup urine disease: mechanisms and management 2017 Sep 6. Doi: 10.2147/TACG.S125962.

22. BIMDG protocol - Maple syrup Urine disease MSUD-ACUTE DECOMPENSATION 2008

23. Yildiz Y., Akcan Yildiz L., Ali Dursun, Aysegul Tokatli, Turgay Coskun1, Ozlem Teksam, Hatice Serap Sivri. Predictors of acute metabolic decompensation in children with maple syrup urine disease at the emergency department. 3 November 2019

24. "Nutrition Management of inherited Metabolic Diseases" Laurie E. Bern, Fran Rohr, Joanna R. Helm 2015 DOI 10.1007/978-3-319-14621-8

25. OrphanAnesthesia1 Anaesthesia recommendations for patients suffering from Maple syrup urine disease

26. Muelly E.R., Moore G.J., Bunce S.C., Mack J., Bigler D.C., Morton D.H., Strauss K.A. Biochemical correlates of neuropsychiatric illness in maple syrup urine disease. J Clin Invest. 2013; 123:1809-1820. doi: 10.1172/JCI67217.

27. Strauss K.A., Mazariegos G.V., Sindhi R., et al: Elective liver transplantation for the treatment of classical maple syrup urine disease. Am J Transplant. 2006; 6: 557

28. Kingsley J.D., Varman M., Chatterjee A., Kingsley R.A., & Roth, K. S. (2006). Immunizations for Patients With Metabolic Disorders. PEDIATRICS, 118(2), e460-e470. doi: 10.1542/peds. 2005-1257

29. Rodan L.H., Aldubayan S.H., Berry G.T., & Levy, H.L. (2018). Acute Illness Protocol for Maple Syrup Urine Disease. Pediatric Emergency Care, 34(1), 64-67. Doi: 10.1097/pec. 0000000000001299

30. Kingsley J.D., Varman M., Chatterjee A., Kingsley R.A., & Roth K.S. (2006). Immunizations for Patients With Metabolic Disorders. PEDIATRICS, 118(2), e460-e470. doi: 10.1542/peds. 2005-1257

31. Bodamer O.A. Overview of maple syrup urine disease. Jul 2021. https://www.uptodate.com/contents/overview-of-maple-syrup-urine-disease#H17

32. SOUTHEAST REGIONAL GENETICS NETWORK. MSUD Nutrition Management Guidelines. First Edition February 2013, v.1.55. Current version: v.1.58. Updated: June 2021. https://southeastgenetics.org/ngp/guidelines.php/107/MSUD %20Nutrition %20Guidelines/Version %201.55

33. Vidailhet M., Brocard O., Weber M. Aspects Electro-Cliniques Des Leucinoses/Revue d'Electroencephalographie et de Neurophysiologie Clinique. 1978 Vol. 8; Iss. 1. DOI: 10.1016/s0370-4475(78)80120-85С

34. Guerreiro G., Mescka C.P., Sitta A., et al. Urinary biomarkers of oxidative damage in Maple syrup urine disease: The l-carnitine role. International Journal of Developmental Neuroscience, Volume 42, 2015, Pages 10-14, ISSN 0736-5748, https://doi.org/10.1016/j.ijdevneu.2015.02.003. (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0736574815000118)

35. Sosso A., Andrina G., Bianchi E., Pissinis A. Malattia dello sciroppo d"acero. Contributo clinico-riabilitativo [Maple syrup disease. A clinical and rehabilitative study]. Minerva Med. 1981 Jul 7; 72(27):1767-84. Italian. PMID: 7254627.

36. Brown A., Crowe L., Boneh A., Anderson V. Parent Coping and the Behavioural and Social Outcomes of Children Diagnosed with Inherited Metabolic Disorders. Л.D Rep. 2017; 31:29-36. doi: 10.1007/8904_2016_544. Epub 2016 Mar 24. PMID: 27008193; PMCID: PMC5388638.

37. Laurie E. Bernstein Fran Rohr Joanna R. Helm Nutrition Management of Inherited Metabolic Diseases

38. Hassan S.A., Gupta V. Maple Syrup Urine Disease. [Updated 2021 Feb 6]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557773/

39. Campanholi D.R.R., Margutti A.V.B., Silva W.A. Jr, Garcia D.F., Molfetta G.A., Marques A.A., Schwartz I.V.D., Cornejo V., Hamilton V., Castro G., Sperb-Ludwig F., Borges E.S., Camelo J.S. Jr. Molecular basis of various forms of maple syrup urine disease in Chilean patients. Mol Genet Genomic Med. 2021 May; 9(5):e1616. doi: 10.1002/mgg3.1616. Epub 2021 May 6. PMID: 33955723; PMCID: PMC8172190 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/mgg3.1616

40. Kumru B., Ozturk Hismi B. Investigation of L - Carnitine Concentrations in Treated Patients with Maple Syrup Urine Disease. J Pediatr Genet. 2019 Sep; 8(3):133-136. doi: 10.1055/s-0039-1691789. Epub 2019 May 28. PMID: 31406618; PMCID: PMC6688891

41. Mescka C., Moraes T., Rosa A. et al. In vivo neuroprotective effect of L-carnitine against oxidative stress in maple syrup urine disease. Metab Brain Dis 26, 21-28 (2011). https://doi.org/10.1007/s11011-011-9238-x

42. Fariello G., Dionisi-Vici C., Orazi C., Malena S., Bartuli A., Schingo P., Carnevale E., Saponara I., Sabetta G. Cranial ultrasonography in maple syrup urine disease. AJNR Am J Neuroradiol. 1996 Feb; 17(2):311-5. PMID: 8938303; PMCID: PMC8338363

43. Salas J., Tekes A., Hwang M., Northington F.J., Huisman TAGM. Head Ultrasound in Neonatal Hypoxic-Ischemic Injury and Its Mimickers for Clinicians: A Review of the Patterns of Injury and the Evolution of Findings Over Time. Neonatology. 2018; 114(3):185-197. doi: 10.1159/000487913

44. Alyaa A. Kotbyб, Marwa M. Al-Fahham, Heba Salah A. Elabd, Osama K. Zaki Prevalence of congenital heart defects among 54 Egyptian children with Maple syrup urine disease The Egyptian Journal of Medical Human Genetics 19 (2018) 37-41

45. Yorgin P., Mak R. Approach to the child with metabolic acidosis https://www.uptodate.com/contents/approach-to-the-child-with-metabolic-acidosis?search=patient%20education%20organic%20acidemias&source=search_result&selectedTitle=8~39&usage_type=default&display_rank=8

46. O'Reilly D., Crushell E., Hughes J., Ryan S., Rogers Y., Borovickova I., Mayne P., Riordan M., Awan A., Carson K., Hunter K., Lynch B., Shahwan A., Rufenacht V., Haberle J., Treacy E.P., Monavari A.A., Knerr I. Maple syrup urine disease: Clinical outcomes, metabolic control, and genotypes in a screened population after four decades of newborn bloodspot screening in the Republic of Ireland. J Inherit Metab Dis. 2021 May; 44(3):639-655

47. Lee J.Y., Chiong M.A., Estrada S.C., Cutiongco-De la Paz E.M., Silao C.L., Padilla C.D. Maple syrup urine disease (MSUD)-clinical profile of 47 Filipino patients. J Inherit Metab Dis. 2008 Dec; 31 Suppl 2:S281-5. doi: 10.1007/s10545-008-0859-0

48. Demirkol D., Sik G., Topal N., Citak A., Zeybek C., Tuten A., Bilge I. Continuous Venovenous Hemodiafiltration in the Treatment of Maple Syrup Urine Disease. Blood Purif. 2016; 42(1):27-32

49. Abiri, M., Saei, H., Eghbali, M. et al. Maple syrup urine disease mutation spectrum in a cohort of 40 consanguineous patients and insilico analysis of novel mutations. Metab Brain Dis 34, 1145-1156 (2019). https://doi.org/10.1007/s11011-019-00435-y

50. Umpierrez GE, Hellman R, Korytkowski MT, Kosiborod M, Maynard GA, Montori VM, Seley JJ, Van den Berghe G; Endocrine Society. Management of hyperglycemia in hospitalized patients in non-critical care setting: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Jan; 97(1):16-38. doi: 10.1210/jc.2011-2098

51. Strauss KA, Puffenberger EG, Carson VJ. Maple Syrup Urine Disease. 2006 Jan 30 [Updated 2020 Apr 23]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1319/