Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов инструкции по применению лекарственного препарата

Приложение А3

Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов инструкции по применению лекарственного препарата

Связанные документы

Данные клинические рекомендации разработаны с учетом следующих нормативно-правовых документов:

1. Федеральный закон Российской Федерации от 18.06.01 N 77-ФЗ "О предупреждении распространения туберкулеза в Российской Федерации";

2. Федеральный закон Российской Федерации от 21.11.2011 N 323-ФЗ "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации";

3. Инструкция по применению клинической классификации туберкулеза (Приказ Минздрава России N 109 от 21.03.2003)

4. Методические рекомендации по совершенствованию диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания (Приказ Минздрава России от 29.12.2014 N 951)

5. Методическое руководство "Скрининговое обследование детей и подростков с целью выявления туберкулезной инфекции". М. 2018, - 48 с. ISBN 978-5-9907438-7-8

6. Номенклатура специальностей специалистов, имеющих высшее медицинское и фармацевтическое образование (Приказ Минздрава России от 07.10.2015 N 700н)

7. Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным туберкулезом (Приказ Минздрава России N 932н от 15.11.2012)

8. Правила организации деятельности санатория для лечения туберкулеза всех форм (Приказ Минздрава России N 932н от 15.11.2012)

9. Порядок диспансерного наблюдения за больными туберкулезом, лицами, находящимися или находившимися в контакте с источником туберкулеза, а также лицами с подозрением на туберкулез и излеченными от туберкулеза (Приказ МЗ РФ от 13 марта 2019 г. N 127н)

10. Приказ Министерства труда и социальной защиты РФ от 31 октября 2018 г. N 68н "Об утверждении профессионального стандарта "Врач-фтизиатр"

ГАРАНТ:

По-видимому, в тексте предыдущего абзаца допущена опечатка. Номер названного приказа следует читать как "684н"

11. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 21 марта 2017 г. N 124н "Об утверждении порядка и сроков проведения профилактических медицинских осмотров граждан в целях выявления туберкулеза"

12. Распоряжение Правительства РФ от 16 мая 2022 г. N 1180-р "О перечне заболеваний или состояний (групп заболеваний или состояний), при которых допускается применение лекарственного препарата в соответствии с показателями (характеристиками) лекарственного препарата, не указанными в инструкции по его применению"

Режимы химиотерапии

Режим химиотерапии - это комбинация противотуберкулезных и антибактериальных препаратов, длительность и кратность их приема, сроки и содержание контрольных исследований, а также организационные формы лечения. Режим химиотерапии определяется на основании лекарственной чувствительности МБТ, выделенных из патологического материала, или данными анамнеза при их отсутствии.

Выбор режима осуществляется с учетом спектра лекарственной устойчивости выделенного возбудителя у пациента, либо предполагаемой лекарственной чувствительности и устойчивости (контакт с больным МЛУ/ШЛУ-ТБ).

При наличии бактериовыделения на первом этапе выбор режима химиотерапии определяется результатом МГМ определения лекарственной устойчивости, как минимум, к изониазиду** и/или рифампицину**; и фторхинолону**. Коррекцию режима химиотерапии проводят в последующем на основании результата фенотипического определения лекарственной чувствительности возбудителя к препаратам основного и резервного ряда (культуральный метод).

Лекарственные препараты для химиотерапии туберкулеза

Препараты для лечения лекарственно-чувствительного ТБ: изониазид** и рифампицин** являются эффективными противотуберкулезными препаратами, в отношении которых доказано наличие бактерицидного эффекта. Препараты эффективны как в отношении внеклеточно, так и внутриклеточно расположенных МБТ, способны проходить сквозь гематоэнцефалический барьер. #Рифапентин в отличие от рифампицина** и рифабутина** долго сохраняет бактерицидную активность в тканях, в связи с чем его назначают 2 - 3 раза в неделю. Бактерицидное действие пиразинамида** несколько ниже, однако важным преимуществом этого препарата является сохранение активности в кислой среде казеоза. #Этамбутол** подавляет размножение МБТ и некоторых атипичных микобактерий, устойчивых к другим противотуберкулезным препаратам. Комбинация изониазида**, рифампицина**, пиразинамида** и #этамбутола** высокоэффективна для пациентов с лекарственно-чувствительным туберкулезом (способ применения, доза препаратов #рифапентин и #этамбутол**, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9).

При резистентности МБТ к изониазиду** и рифампицину** пиразинамид** и #этамбутол** могут быть компонентами схем терапии пациентов с МЛУ ТБ при подтвержденной чувствительности возбудителя к этим препаратам (способ применения, доза препарата #этамбутол**, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9).

Препараты для лечения лекарственно-устойчивого ТБ: фторхинолоны (#левофлоксацин**, #моксифлоксацин**) включаются в режим химиотерапии пациентов с МЛУ ТБ всегда в связи с их бактерицидным действием на МБТ. #Моксифлоксацин** наиболее часто приводит к удлинению интервала QT, чем #левофлоксацин**, поэтому препаратом выбора для детей является #левофлоксацин**. Многие исследователи считают, что перекрестная устойчивость между препаратами этого класса высока. Наличие устойчивости МБТ к фторхинолонам значительно повышает риск неэффективного лечения пациентов с МЛУ ТБ. К сожалению, устойчивость МБТ к фторхинолонам уже широко распространена. Одной из самых частых причин ее развития является неконтролируемый прием лекарственных препаратов, необоснованное применение фторхинолонов в эмпирических режимах химиотерапии туберкулеза при неизвестной ЛЧ МБТ к другим ПТП (способ применения, доза препаратов #левофлоксацин**, #моксифлоксацин**, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9).

#Бедаквилин** - представитель класса диарилхинолинов, является новым высокоэффективным препаратом для лечения МЛУ ТБ. Препарат оказывает бактерицидное действие на МБТ. Не имеет перекрестной резистентности с другими, применяемыми в РФ, ПТП в связи с уникальным механизмом действия (воздействует на аденозин-5"-трифосфат (АТФ) синтазу микобактерий). #Бедаквилин** сегодня является основой всех схем терапии пациентов с МЛУ ТБ, т.к. неоднократно доказал свою высокую эффективность в клинических и наблюдательных исследованиях, рекомендован для лечения детей с МЛУ ТБ в любом возрасте (способ применения, доза препарата #бедаквилин**, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9).

Антибиотик класса оксазолидинонов - #линезолид** - высокоактивен в отношении микобактерий туберкулеза. При назначении #линезолида** эффективность лечения пациентов с МЛУ ТБ значительно повышается (способ применения, доза препарата #линезолид**, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9).

Циклосерин** / #теризидон** наиболее часто, в отличие от остальных бактериостатиков, ассоциируются с эффективным лечением пациентов с МЛУ ТБ и рекомендуются к включению в схемы терапии. #Теризидон** содержит в своем составе две молекулы циклосерина**, обладает такой же эффективностью, но лучшей переносимостью и может использоваться вместо него (способ применения, доза препарата #теризидон**, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9).

#Деламанид** - новый противотуберкулезный препарат. Фармакологический механизм действия #деламанида** связан с ингибированием синтеза компонентов клеточной стенки микобактерий - метокси-миколовой и кето-миколовой кислоты. #Деламанид** способен оказывать мощное бактерицидное действие в отношении микобактерий туберкулеза, а также эффективен в борьбе с внутриклеточной формой МБТ на уровне макрофагов. Всасывание происходит в желудочно-кишечном тракте, и его эффективность повышается при условии употребления лекарства во время еды. В соответствии с рекомендациями ВОЗ 2022 г. применение #деламанида** совместно с #бедаквилином** является безопасным (способ применения, доза препаратов #теризидон**, #бедаквилин**, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9).

Антибактериальные препараты класса карбапенемов (#имипенем + циластатин**, #меропенем**) могут быть назначены пациентам с МЛУ/ШЛУ ТБ при невозможности сформировать режим химиотерапии из 4 препаратов с известной лекарственной чувствительностью (включая #бедаквилин**, #линезолид**). В связи с наибольшей активностью карбапенемов в присутствии клавулановой кислоты по отношению к M. tuberculosis, препараты #имипенем + циластатин** и #меропенем** назначаются с обязательным включением в режим химиотерапии #амоксициллина с клавулановой кислотой** из расчета 125 мг кислоты каждые 8 - 12 ч (способ применения, доза препаратов #имипенем + циластатин**, #меропенем**, #бедаквилин**, #линезолид**, #амоксициллина с клавулановой кислотой** длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9).

Тиоамиды (этионамид**/протионамид**) в ряде исследований показывают повышение эффективности лечения пациентов с МЛУ ТБ при их применении, но при наличии устойчивости МБТ к изониазиду** в гене inhA тиоамиды нельзя считать эффективными препаратами в связи с их перекрестной резистентностью с изониазидом** при наличии мутаций в этом гене. В связи с появлением новых бактерицидных противотуберкулезных препаратов роль тиоамидов в схемах терапии МЛУ ТБ снижается.

Аминосалициловая кислота** включается в схемы химиотерапии МЛУ ТБ при невозможности составления режима ХТ из 4 эффективных препаратов. Данный лекарственный препарат является лидером по частоте серьезных нежелательных явлений среди других противотуберкулезных и антибактериальных препаратов. Сочетанное назначение этионамида**/протионамида** и аминосалициловой кислоты** сопровождается частыми побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта, а также развитием гипотиреоза, что затрудняет их совместное применение.

Инъекционные препараты #амикацин**, канамицин**, #капреомицин** в современных рекомендациях применяются в схемах ХТ по решению ВК и очень осторожно из-за серьезных нежелательных реакций.

Перекрестная резистентность. Мутации, вызывающие устойчивость к одному препарату, могут также вызвать устойчивость к некоторым или ко всем препаратам данной группы и даже, что более редко, к препаратам из других групп. Например, устойчивость к аминогликозиду канамицину** с высокой степенью вероятности означает наличие перекрестной устойчивости к #амикацину**. С другой стороны, перекрестная устойчивость между аминогликозидами, канамицином** и стрептомицином** обычно низкая. Кроме того, выделенные у пациентов штаммы МБТ, устойчивые к высоким дозам канамицина**, могут обладать устойчивостью к #капреомицину** (способ применения, доза препаратов #амикацин**, #капреомицин**, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9).

Перекрестная резистентность противотуберкулезных препаратов приведена в табл. 7.

ГАРАНТ:

По-видимому, в тексте предыдущего абзаца допущена опечатка. Вместо слов "табл. 7" следует читать "табл. 4"

Таблица 4

Перекрестная резистентность противотуберкулезных препаратов

Препараты	Перекрестная резистентность
Изониазид**	При устойчивости к изониазиду** с мутацией в гене inhA возможна устойчивость к тиоамидам
Рифампицин**, Рифабутин**, #рифапентин	Рифампицин** и рифабутин**, #рифапентин имеют высокую перекрестную резистентность
Этионамид** Протионамид**	Препараты группы имеют 100 % перекрестную резистентность Возможна перекрестная резистентность с тиоуреидоиминометилпиридиния перхлоратом**.
Аминогликозиды и полипептид	#Амикацин** и канамицин** имеют высокую перекрестную резистентность Аминогликозиды и #капреомицин** имеют низкую перекрестную резистентность, ассоциированную с мутацией в rrs гене Стрептомицин** имеет низкую перекрестную резистентность с #амикацином**, канамицином** и #капреомицином**
Фторхинолоны	Имеют различную перекрестную резистентность внутри группы. В исследованиях in vitro доказано, что некоторые штаммы МБТ могут быть чувствительны к фторхинолонам последних генераций (#левофлоксацину**, #моксифлоксацину**) при устойчивости к #офлоксацину**.

Кратность применения и суточные дозы препаратов

Противотуберкулезные и антибактериальные препараты назначают с учетом массы тела и коррекцией дозировок по мере ее увеличения. Суточные дозы ПТП - изониазида**, рифампицина**, #рифабутина**, #рифапентина, #этамбутола**, канамицина**, #амикацина**, #капреомицина**, #левофлоксацина**, #моксифлоксацина**, - назначаются в один прием, что создает высокий пик концентрации препаратов в сыворотке крови. Суточная доза пиразинамида** может делиться на три приема при плохой переносимости препарата, однако однократный прием является предпочтительным. Суточные дозы протионамида**, этионамида**, циклосерина**, #теризидона**, аминосалициловой кислоты** и препаратов могут делиться на два - три приема в зависимости от индивидуальной переносимости препаратов, на амбулаторном лечении предпочтительным является однократный прием всей суточной дозы (способ применения, доза препаратов #рифабутин**, #рифапентин, #этамбутол**, #амикацин**, #капреомицин**, #левофлоксацин**, #моксифлоксацин**, #теризидон**, длительность применения у детей см. в Приложении А3, таблица 9).

Таблица 5

Суточные дозы лекарственных препаратов для детей и подростков

Препарат	Суточные дозы препаратов (при ежедневном приеме)		Путь введения
	сут	макс, мг/сут
Изониазид**	3 - 15 мг/кг	600 мг	внутрь, в/в, в/м, ингаляционно
Рифампицин**	10 - 20 мг/кг	600 мг	внутрь, в/в
Пиразинамид**	15 - 20 мг/кг	1500 мг	Внутрь
Этамбутол** (с 13 лет и старше)	15 - 25 мг/кг	1000 мг	Внутрь
Стрептомицин**	для детей до 3-х мес - 10 мг/кг; детям от 3 до 6 мес - 15 мг/кг; от 6 мес до 2-х лет - 20 мг/кг; для детей до 13 лет и подростков - 15 - 20 мг/кг.	1000 мг	в/м
Канамицин**	15 мг/кг	750 мг	в/м
Протионамид**	10 - 20 мг/кг	500 мг	Внутрь
Этионамид**	10 - 20 мг/кг	500 мг	Внутрь
Циклосерин**	10 - 20 мг/кг	750 мг	Внутрь
Аминосалициловая кислота**	150 - 200 мг	10000 мг	внутрь, в/в

Примечание: диапазон дозировок представлен в соответствии с инструкцией к препарату и рекомендациями ВОЗ [43, 84];

этионамид** назначается детям по решению врачебной комиссии согласно режиму химиотерапии в дозе 15 - 20 мг/кг/сут [83, 84];

пиразинамид** - доза варьирует от 15 мг/кг/сут до 40 мг/кг/сут [83, 84];

Таблица 6

Режимы химиотерапии туберкулеза у детей

Режим	Фазы курса химиотерапии
	Интенсивная	Фаза продолжения
Лекарственно-чувствительного туберкулеза	2-3 HR/Rb/ZE [S] 2 HRZE 2 HRZ	2 HR 4 HR/Rb Z [E] 4 HR/Rb/Rpt 5 HR/Rb/Rpt Z [E] 9 HR/Rb [Z]
Изониазид-резистентного туберкулеза	6 R/Rb E Z Lfx
	4 R/Rb E Z Am [Pto/Eto] [PAS]	5 R/Rb E Z [Pto/Eto] [PAS]
МЛУ-туберкулеза	4-6 Bq Lzd Cs/Trd Lfx/Mfx + 1 препарат [Z] [E] [Pto/Eto] [Cm/Km/Am] [PAS]	5-12 Lzd Cs/Trd Lfx/Mfx + 1 препарат [Z] [E] [Pto/Eto] [PAS]
Пре-ШЛУ туберкулеза	4-6 Bq Lzd Cs/Trd + 1 - 2 препарата [Z] [E] [Pto/Eto] [Cm/Km/Am] [Dlm] [PAS] [Cfz] [Lfx/Mfx] *	5-12 Lzd Cs/Trd + 2 препарата [Z] [E] [Pto/Eto] [PAS] [Lfx/Mfx] *
ШЛУ-туберкулеза	6-8 Bq/Lzd Cs/Trd Dlm + 2 - 3 препарата [Z] [E] [Cm/Km/Am] [Imp/Mp] [Pto/Eto] [Cfz] [Lfx/Mfx] * [PAS]	12 Bq/Lzd Cs/Trd + 2 - 3 препарата [Z] [E] [Pto/Eto] [Lfx/Mfx] * [PAS]

------------------------------

^* Lfx/Mfx назначается при доказанном сохранении чувствительности к конкретному фторхинолону.

------------------------------

H - изониазид**, R - рифампицин**, Rb - рифабутин**, Rpt - #рифапентин, Z - пиразинамид**, E - #этамбутол**, S - стрептомицин**, Km - канамицин**, Am - #амикацин**, Cm - #капреомицин**, Lfx - #левофлоксацин**, Mfx - #моксифлоксацин**, Pto - протионамид**, Eto - этионамид**, Bq - #бедаквилин**, Lzd - #линезолид**, Dlm - #деламанид**, Imp - #имипенем + циластатин**, Mp - #меропенем**, Cs - циклосерин**, Trd - #теризидон**, Cfz - #клофазимин, PAS - аминосалициловая кислота**

Таблица 7

Наиболее распространенные нежелательные реакции, возникающие при приеме ПТП для лечения МЛУ ТБ

Группа и наименование	Основные нежелательные реакции (ОНР)
Группа А
#Левофлоксацин** (Lfx)	Нарушения сна Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Артралгия/артрит Головная боль Идиопатическое повышенное внутричерепное давление
#Моксифлоксацин** (Mfx) *	Все перечисленные ОНР для #левофлоксацина** Увеличение интервала QT
#Бедаквилин** (Bdq)	Головная боль Тошнота Нарушение функции печени Увеличение интервала QT Артралгия
#Линезолид (Lzd) **	Диарея, тошнота, панкреатит Головная боль Миелосупрессия Периферический неврит, неврит зрительного нерва
Группа В
Циклосерин (Cs)/ *** #теризидон (Trd)	Неврологические и психические расстройства Депрессия
#Клофазимин (Cfz)	Нарушение пигментации кожи Ихтиоз Увеличение интервала QT Боль в животе
Группа С
#Этамбутол** (E)	Неврит зрительного нерва
#Деламанид** (Dlm)	Тошнота и рвота Головокружение, парестезия Тревожность, галлюцинации Увеличение интервала QT
Пиразинамид (Z)	Артралгия (особенно при применении с фторхинолонами) Гепатит Кожные высыпания
#Меропенем** (Mpm)	Гиперчувствительность, судороги Тошнота и рвота, диарея Нарушение функции печени и почек
#Амикацина** (Am) Стрептомицин** (S)	Ототоксичность Нефротоксичность
Этионамид (Еto)/ ****протионамид** (Pto)	Расстройство желудочно-кишечного тракта Металлический вкус во рту Гипотиреоз
Аминосалициловая кислота** (PAS)	Расстройство желудочно-кишечного тракта Гипотиреоз Гепатит
Другие
Изониазид** (H)	Гепатит Периферическая нейропатия
Рифампицин** (R)	Гепатит Тошнота и рвота

------------------------------

^* Регулярный контроль параметров кардиограммы при назначении лекарственных средств, способных увеличивать интервал QT (фторхинолоны, #бедаквилин**, #деламанид**, #клофазимин. ЭКГ желательно проводить до начала лечения, через две и четыре недели после начала, а затем каждые четыре недели до окончания терапии и, кроме того, в любое время при наличии клинических показаний. У детей и подростков риск сильного увеличения интервала QT (QTcF 500 мс) невысок. Если проводить мониторинг часто не представляется возможным, то может быть проведение ЭКГ до начала лечения, через 4, 8 и 24 недели после начала, по клиническим показаниям - в любое время.

^** У пациентов, получающих Lzd, наблюдается токсическое воздействие препарата на костный мозг (анемия, тромбоцитопения или нейтропения). Риск нежелательных реакций возрастает вместе с продолжительностью лечения. При применении Lzd желательно провести общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы до начала лечения, а затем выполнять его каждые две недели в течение двух месяцев, а далее - каждые четыре недели. Этот подход позволяет выявлять нежелательные реакции на ранних стадиях. Анемия, тромбоцитопения и нейтропения обычно носят обратимый характер и проходят после отмены Lzd, впоследствии его можно снова назначить в более низкой дозе. При необратимом характере нежелательных реакций требуется отмена Lzd.

^*** Мониторинг появления нейропсихиатрических нежелательных реакций, включая галлюцинации, важен для детей, получающих препараты с известными нейропсихиатрическими побочными эффектами - Dlm и Cs.

^**** Гипотиреоз является нежелательным эффектом приема Eto, PAS. Риск его возникновения повышается при комбинировании этих препаратов. Симптомы гипотиреоза неспецифичны, и у детей младшего возраста их оценка может быть затруднена. Гипотиреоз может отрицательно сказываться на развитии нервной системы у детей младшего возраста. Важно регулярно (каждые два месяца) проводить лабораторный мониторинг функции щитовидной железы ребенка в течение всего срока применения каких-либо из подобных препаратов и назначать препараты левотироксина при наличии клинических или лабораторных признаков гипотиреоза.

------------------------------

Оценка гепатотоксичности: комбинации препаратов часто вызывают гепатотоксические реакции. До начала лечения необходимо определить у детей уровень АЛТ с АСТ и билирубина. Мониторинг гепатотоксичности состоит в повторении биохимического анализа каждые 4 недели (ежемесячно) в течение первых 6 месяцев, а затем - каждые 8 недель, а также дополнительно при наличии клинических показаний. При желтухе или повышении уровня билирубина и повышенной АЛТ, либо при наличии клинических симптомов и повышении АЛТ более чем в три раза относительно нормы, либо при отсутствии симптомов на фоне повышения АЛТ более чем в пять раз относительно нормы, все гепатотоксические препараты следует немедленно отменить. После отмены нормализуется уровень ферментов печени. При наличии клинических показаний можно осторожно, по одному, возобновлять прием гепатотоксических противотуберкулезных средств.

При неустранимых нежелательных реакциях в схеме ХТ необходимо заменить препарат, вызвавший нежелательную реакцию, на альтернативный противотуберкулезный препарат.

Необходимо помнить, что:

некоторые неблагоприятные побочные реакции могут представлять угрозу для жизни пациента, если их своевременно не диагностировать и не купировать;

если неблагоприятные побочные реакции не купируются должным образом, существует высокий риск отрыва от лечения и неудачи в лечении;

большинство неблагоприятных побочных реакций умеренно выражены и легко управляемы без нанесения ущерба для противотуберкулезной терапии;

т.к. пациенты получают химиотерапию в комбинации, иногда сложно определить, какой препарат вызвал реакцию;

неблагоприятные побочные реакции могут возникать из-за взаимодействия препаратов между собой;

во всех случаях неблагоприятных побочных реакций в первую очередь должны быть исключены и устранены другие причины (соматические и инфекционные заболевания), которые могли бы вызвать подобные проявления.

Для коррекции неблагоприятных побочных реакций используется следующий алгоритм (см. Табл. 8):

непосредственное устранение неблагоприятных реакций по стандартным схемам;

уменьшение дозы препарата(ов), который(е) наиболее вероятно стал(и) причиной неблагоприятных реакций;

отмена препарата (в случаях возникновения неблагоприятных побочных реакций, угрожающих жизни пациента, отмена препарата проводится незамедлительно).

Таблица 8

Коррекция неблагоприятных побочных реакций в процессе химиотерапии

(Представленные мероприятия не отменяют необходимость контроля возникновения иных побочных реакций, исключения иных причин возникновения описанных состояний, а также конкретизации и/или назначения иных видов терапии в конкретной клинической ситуации в соответствии с клиническими рекомендациями по данным состояниям.

Назначение указанных медицинских вмешательств, в том числе лекарственной терапии, проводится в соответствии с порядками оказания медицинской помощи и иными нормативными правовыми документами в сфере здравоохранения, действующими на территории Российской Федерации)

Неблагоприятная побочная реакция	Наиболее вероятный препарат	Рекомендуемая коррекция
Судороги	Циклосерин**, изониазид**, #левофлоксацин** #моксифлоксацин**, спарфлоксацин**, #линезолид**, #Имипенем + Циластатин**	1. Отмена всех препаратов, которые могли вызвать судороги; 2. Консультация врача-невролога; 3. Симптоматическая терапия; 4. Возобновить прием препаратов по ступенчатой схеме (один за другим) с коррекцией дозы. 5. Не возобновлять прием наиболее вероятного виновника судорог (циклосерина**), если это не повредит лечению
Периферическая нейропатия	Циклосерин**, #линезолид**, изониазид**, стрептомицин**, канамицин**, #амикацин**, #капреомицин**, этионамид**, протионамид**, левофлоксацин**, #моксифлоксацин**	1. Консультация врача-невролога; 2. Симптоматическая терапия; 3. При неэффективности перечисленных мероприятий снизить дозу соответствующего препарата, при сохранении/нарастании симптомов - отменить его; после купирования симптомов возможно повторное назначение в сниженной дозе (кроме #линезолида**); 4. При появлении любых симптомов полинейропатии на фоне приема #линезолида** - отменить препарат; при легких симптомах после их исчезновения возможно возобновление приема в сниженной дозе (300 мг/сут), в остальных случаях #линезолид** не возобновляют
Головная боль, сонливость	Циклосерин**, изониазид**, #бедаквилин**	1. Перенести прием соответствующего препарата на вечернее время (перед сном); 2. При неэффективности снизить дозу соответствующего препарата или отменить его (в случае выраженных симптомов с нарушением повседневной активности, не поддающихся консервативному лечению)
Снижение слуха	Стрептомицин**, канамицин**, #амикацин**, #капреомицин**	1. Консультация врача-оториноларинголога; 2. Симптоматическая терапия; 3. Проведение аудиометрии; 4. При сохранении/нарастании нарушений отменить препарат;
Вестибулотоксичность	Стрептомицин**, канамицин**, #амикацин**, #капреомицин**, циклосерин**, #левофлоксацин**, #моксифлоксацин**, изониазид**, этионамид**, #линезолид**	1. Консультация врача-оториноларинголога; 2. Симптоматическая терапия; 3. При сохранении/нарастании нарушений отменить препарат
Психоз	Циклосерин**, изониазид**, #левофлоксацин**, #моксифлоксацин**, этионамид**, протионамид**	1. Отменить все препараты до устранения симптомов психоза; 2. Начать лечение психоза по рекомендации психиатра (с согласия родителей); 3. При сохранении/рецидиве психических нарушений отменить препарат.
Депрессия	Циклосерин**, #теризидон**, изониазид**, #левофлоксацин**, #моксифлоксацин**, Этионамид**, протионамид**,	1. Определить уровни ТТГ и креатинина крови; 2. Консультация врача-психиатра (с согласия родителей); 3. При сохранении/нарастании симптомов депрессии, появлении суицидальных высказываний или попыток отменить препарат(-ы) - виновник(-и) депрессии
Гипотиреоз	Аминосалициловая кислота**, этионамид**, протионамид**	1. При повышении ТТГ назначить консультацию врача-эндокринолога; 2. Заместительная терапия до завершения приема препарата, вызвавшего гипотиреоз.
Тошнота и рвота	Этионамид**, протионамид**, аминосалициловая кислота**, изониазид**, #этамбутол**, пиразинамид**, #бедаквилин**, #амоксициллин + клавулановая кислота**	1. Определить уровень ферментов печени (АЛТ, АСТ) и креатинина крови для исключения гепато- или нефротоксической реакции как причины тошноты и рвоты; 2. Определить степень дегидратации и электролитного дисбаланса, провести коррекцию нарушений; 3. Перейти на парентеральный путь введения препарата или изменить режим приема: принимать на ночь, либо дробно в течение дня, с легким перекусом; 4. Провести симптоматическую терапию для купирования тошноты, рвоты; 5. Снизить дозу препарата; 6. При неэффективности всех мероприятий, тошноте с невозможностью адекватного приема жидкости и пищи, при появлении ацидоза, боли в животе с повышением панкреатических ферментов - отменить препарат
Острый гастрит	Этионамид**, протионамид**, аминосалициловая кислота**, #левофлоксацин**, #моксифлоксацин**, изониазид**, #этамбутол**, пиразинамид**	1. Назначить противотуберкулезные препараты парентерально (при наличии парентеральных форм); 2. Пероральный прием препаратов - после легкого перекуса, с разделением дозы на 2 - 3 приема или приемом на ночь; 3. Щадящая диета, терапия блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов, ингибиторами протонового насоса и/или антацидами (с интервалом 2 ч до или 3 ч после приема противотуберкулезных препаратов); 3. Снизить дозу соответствующего препарата; 4. При неэффективности всех мероприятий отменить препарат
Диарея	Аминосалициловая кислота**, этионамид**, протионамид**, #Левофлоксацин**, #моксифлоксацин**, #амоксициллин + клавулановая кислота**, #линезолид**, карбапенемы	1. Рекомендовать щадящую диету с учетом тяжести диареи. По возможности перейти на парентеральный путь введения препарата; 2. Определить степень дегидратации и электролитного дисбаланса, провести коррекцию нарушений; 3. Симптоматическая терапия диареи; 4. Культуральное исследование кала (по возможности); 5. При водянистой диарее чаще 4 раз в сутки - анализ кала на токсины Cl.difficile. Внеплановый контроль клинического анализа крови, альбумина, креатинина; 6. Отмена препарата при наличии "симптомов тревоги" (лихорадки, лейкоцитоза, крови в стуле), при водянистой диарее 7 раз в сутки и более, подтверждении Cl.difficile-ассоциированного колита
Гепатит	Пиразинамид**, изониазид**, этионамид**, протионамид**, аминосалициловая кислота**	1. При повышении уровня трансаминаз 3N в сочетании с повышением общего билирубина 2N и/или симптомами гепатита, а также при любом повышении трансаминаз 5N прекратить химиотерапию до разрешения гепатита. Отменить препараты с известным гепатотоксическим действием, назначенные в составе терапии сопровождения; 2. Исключить другие вероятные причины гепатита; 3. Базисная терапия (дезинтоксикационная, симптоматическая), гепатопротекторы с учетом преобладания синдромов цитолиза или холестаза в соответствии с рекомендациями врача-гастроэнтеролога (гепатолога); 4. При развитии желтухи, симптомах нарушения функции печени - ведение пациента в условиях отделения интенсивной терапии, с выполнением алгоритмов ведения синдрома острой печеночной недостаточности; 5. После снижения уровня трансаминаз менее 2 N возобновить прием противотуберкулезных препаратов кроме пиразинамида** (по одному, начиная с наименее гепатотоксичных), под контролем лабораторных показателей функции печени. При невозможности прерывания химиотерапии по жизненным показаниям рассмотреть назначение альтернативного режима из препаратов с наименьшим риском гепатотоксичности независимо от уровня трансаминаз
Нефротоксичность	Стрептомицин**, канамицин**, #амикацин**, #капреомицин**	1. Определить клиренс креатинина (расчетные методы, проба Реберга) и уровень электролитов. Исключить причины повреждения почек, не связанные с назначением инъекционных препаратов; 2. Обеспечить адекватный питьевой режим, терапию электролитных нарушений; 2. Отменить инъекционный препарат. Рассмотреть его замену на препарат без нефротоксического действия. 3. Скорректировать дозы остальных препаратов в соответствии с клиренсом креатинина;
Нарушения состава электролитов (снижение уровня калия и магния)	#Капреомицин**, канамицин**, #амикацин**, стрептомицин**, #деламанид**	1. Определить уровень калия в сыворотке крови; 2. При выявлении гипокалиемии исследовать уровень магния и кальция, креатинина, выполнить ЭКГ; 3. Оценить наличие дегидратации (у пациентов с гипокалиемией на фоне рвоты, диареи); начать пероральную или внутривенную регидратацию при необходимости; 4. Назначить диету, обогащенную калием; 5. Компенсировать сдвиги электролитного состава препаратами калия, магния, кальция (пероральный прием, при выраженных нарушениях - парентеральное введение препаратов); 6. При неэффективности, выраженной гипокалиемии (<2,5 ммоль/л) дополнительно назначить спиронолактон** 25 - 50 мг/сут; 7. При удлинении QTc приостановить прием препаратов с потенциальным влиянием на данный интервал (фторхинолонов, #бедаквилина** и других) до нормализации уровня электролитов и длительности QTc; 8. При тяжелых нарушениях (гипокалиемия менее 2,0 ммоль/л) немедленно отменить препарат
Нарушение функции зрения	#Этамбутол**, #линезолид**	1. Немедленно отменить препарат при любом снижении зрительной функции во время лечения; 2. Консультация врача-офтальмолога;
Артралгия	Пиразинамид**, #левофлоксацин**, #моксифлоксацин**, #бедаквилин**, аминосалициловая кислота**	1. Определить сывороточную концентрацию мочевой кислоты и креатинина; 2. Симптоматическая терапия артралгии; 3. При повышении уровня мочевой кислоты крови (600 - 900 мкмоль/л) снизить дозу пиразинамида** (прием через день). 4. При некупируемых артралгиях, подагрическом артрите, гиперурикемии более 900 мкмоль/л отменить пиразинамид**; при наличии признаков тендинита (отек и боль в проекции сухожилий) отменить препарат
Удлинение интервала QTc	#Бедаквилин**, #моксифлоксацин**, #левофлоксацин**, #деламанид**, #клофазимин	1. Проверить и при необходимости скорректировать уровень электролитов (K, Са, Mg), определить ТТГ; 2. Приостановить прием препаратов, удлиняющих интервал QTc (кроме противотуберкулезных); 3. Проводить контроль ЭКГ не реже 1 раза в неделю до нормализации интервала; 4. При удлинении интервала QTc 500 мс, желудочковой аритмии, появлении синкопе на фоне удлинения QTc - немедленно отменить все препараты, удлиняющие интервал QT; тщательный контроль ЭКГ; после нормализации длительности интервала при необходимости рассмотреть возобновление приема под контролем ЭКГ
Миелосупрессия (лейкопения, анемия, тромбоцитопения и др.)	#Линезолид**, Рифабутин**, изониазид**	1. Исключить другие причины анемии, тромбоцитопении, нейтропении; 2. Возможно продолжение приема препарата в сниженной дозе при легких и умеренных нарушениях (гемоглобин более 80 г/л, тромбоциты более 50х109/л (при отсутствии геморрагического синдрома), лейкоциты более 2,0х109/л, нейтрофилы более 1,0х109/л) при условии еженедельного контроля общего анализа крови; 3. Прекратить прием препарата при снижении гемоглобина менее 80 г/л, тромбоцитов менее 50х109/л (или развитии геморрагического синдрома на фоне любого снижения тромбоцитов), лейкоцитов менее 2,0х109/л, нейтрофилов менее 1,0х109/л; 4. Коррекция цитопении; 5. Отменить препарат при повторном возникновении симптомов
Аллергическая реакция	Любой	1. При анафилактическом шоке, отеке Квинке, бронхоспазме - немедленная отмена вызвавшего их препарата; 2. При других тяжелых аллергических реакциях (крапивница или иная аллергическая сыпь > 30 % поверхности тела, высыпания на слизистых оболочках, сыпь с признаками некроза кожи, отслойкой эпидермиса, выраженный распространенный кожный зуд, эозинофилия крови 20 %, лихорадка 38 °С и выше при исключении инфекционной причины, системная аллергическая реакция с поражением внутренних органов) - отмена препарата без последующих попыток десенситизации; 3. При аллергических реакциях легкой и средней степени тяжести (локальная сыпь без признаков эксфолиации и вовлечения слизистых оболочек, локальный кожный зуд, эозинофилия менее 20 %) рассмотреть продолжение приема препарата на фоне десенсибилизирующей терапии, в том числе местно при зуде и кожных поражениях; при прогрессировании симптомов отменить препарат. Возможна попытка десенситизации после полного купирования симптомов (назначения препарата в минимальной стартовой дозе с постепенным наращиванием, на фоне десенсибилизирующей терапии под контролем аллерголога); 4. Исключить воздействие других аллергенов

Таблица 9

Суточные дозы лекарственных препаратов, применяемых вне показаний, для детей ^*

Препарат	Суточные дозы препаратов (при ежедневном приеме)		Путь введения	Длительность применения
	сут	макс, мг/сут
#Этамбутол** (до 13 лет)	15 - 25 мг/кг	1000 мг	Внутрь	в соответствии с режимом ХТ
#Амикацин**	15 - 20 мг/кг	1000 мг	в/м
#Левофлоксацин**	10 - 20 мг/кг	750 мг	внутрь, в/в
#Моксифлоксацин**	10 - 15 мг/кг	400 мг	внутрь, в/в
#Капреомицин**	15 - 20 мг/кг	1000 мг	в/м
#Теризидон**	10 - 20 мг/кг	750 мг	Внутрь
#Линезолид**	10 - 12 - 15 мг/кг	600 мг	внутрь, в/в
#Амоксициллин + #клавулановая кислота**	20 - 45 мг/кг (в пересчете на амоксициллин)	3000 мг	Внутрь
#Имипенем + циластатин**	15 мг/кг	2000 мг	в/в
#Меропенем**	20 - 40 мг/кг	3000 мг	в/в
#Рифапентин	с 12 лет - 10 мг/кг	600 2 - 3 раза/неделю	Внутрь
#Деламанид** 1	25 мг 2 р/д (вес >10 кг и <16 кг); 50 мг утром и 25 мг вечером (вес 16 кг, < 30 кг) 50 мг 2 р/д (вес < 35 кг) 100 мг 2 р/д (вес 35 кг)	200 мг	внутрь
#Клофазимин Таб. 50 мг	2 - 5 мг/кг (при приеме 1 р/сут), при весе < 24 кг - 3 раза в неделю, при весе > 24 кг - ежедневно	100 мг	внутрь
#Бедаквилин** 2 Таб. 100 мг	Вес 3 кг < 10 кг - 30 мг в течение 2 нед.; затем 10 мг 3 р/нед. (пн, ср, пт) в течение 22 недель; Вес 10 кг < 15 кг - 60 мг в течение 2 нед.; затем 20 мг 3 р/нед. (пн, ср, пт) в течение 22 недель; Вес 16 кг < 30 кг - 200 мг в течение 2 нед.; затем 100 мг 3 р/нед. (пн, ср, пт) в течение 22 недель; Вес 30 кг - 400 мг ежедневно в первые 2 недели, затем 200 мг 3 р/нед. (пн, ср, пт)		внутрь, 1 раз в сутки с 3 недели перерыв между приемом препарата не менее 48 часов

------------------------------

^*Примечание: диапазон дозировок представлен в соответствии с инструкцией к препарату и рекомендациями ВОЗ [84]; препараты назначаются при наличии информированного согласия законного представителя пациента на их применение;

#этамбутол** детям до 13 лет назначается по решению врачебной комиссии согласно режиму химиотерапии [84];

#амикацин** детям старше 2 лет назначается по решению врачебной комиссии согласно режиму химиотерапии в дозе 15 - 20 мг/кг/сут [84];

#левофлоксацин** назначается детям по решению врачебной комиссии согласно режиму химиотерапии. Доказана безопасность применения #левофлоксацина** у детей менее 15 лет в дозе 10 - 20 мг/кг/сут в течение 6 мес. [81, 82], а также рекомендуется ВОЗ для лечения МЛУ туберкулеза у детей [84];

#моксифлоксацин** назначается детям по решению врачебной комиссии согласно режиму химиотерапии. Рекомендовано применение в дозе 10 - 15 мг/кг/сут для лечения МЛУ туберкулеза у детей [84];

#бедаквилин** назначается детям по решению врачебной комиссии согласно режиму химиотерапии в дозах, указанных в таблице 9 [84];

#линезолид** назначается детям по решению врачебной комиссии согласно режиму химиотерапии, детям менее 15 кг назначается в дозе 15 мг/кг/сут, детям более 15 кг 10 - 12 мг/кг/сут [84];

#меропенем**и #имипенем + циластатин** назначается детям по решению врачебной комиссии согласно режиму химиотерапии в дозе 20 - 40 мг/кг каждые 8 часов в сочетании с #амоксициллин + #клавулановая кислота** в дозе 80 мг/кг/сут, разделенные на 3 приема [84];

#капреомицин** назначается детям по решению врачебной комиссии по жизненным показаниям согласно режиму химиотерапии при невозможности включения в схему других препаратов резервного ряда [11];

#рифапентин назначается детям старше 12 лет в дозе 10 мг/кг 2 - 3 раза в неделю согласно инструкции по применению.

¹Приготовление не содержащей сахара суспензии #деламанида** для экстемпорального применения (5 мг/мл) с использованием таблетки по 50 мг [84]

1. Отмерьте 236 мл дистиллированной воды в подходящую емкость.

2. Добавьте в емкость 11,5 г пудры модифицированного крахмала.

3. Хорошо перемешайте ложкой в течение 30 с. Дайте смеси постоять не менее 5 минут для образования раствора модифицированного крахмала.

4. Поместите в ступку 10 таблеток (по 50 мг).

5. Добавьте в ступку 100 мг метилпарабена, 100 мг сорбата калия, 125 мг лимонной кислоты и 125 мг сахарината натрия.

6. Добавьте в ступку 50 мл дистиллированной воды. Дайте смеси постоять 5 минут.

7. Полностью перемешайте расщепленные таблетки в ступке с помощью пестика, до образования однородной смеси.

8. Введите дополнительные 47 мл раствора модифицированного крахмала в ступку и перемешайте до получения однородной суспензии (100 мл).

9. Перенесите готовую суспензию общим объемом 100 мл в бутылку из темного стекла. Готовую суспензию без сахара можно хранить в течение 30 дней в бутылке из темного стекла при температуре не выше 30 °С.

Приготовление сахаросодержащей экстемпоральной суспензии #деламанида** (5 мг/мл) с использованием таблетки по 50 мг [84]

Приготовление простого сахарного сиропа (65 %)

1. Взвесьте 255 г (300 мл, если измеряется по объему) пищевого сахара (сахарозы) в контейнер.

2. Добавьте 135 мл горячей дистиллированной воды и хорошо перемешайте, пока сахар не растворится.

3. Охладите сироп до комнатной температуры.

Приготовление суспензии #деламанида** в сахаросодержащем сиропе

4. Измельчите 10 таблеток (по 50 мг) пестиком в ступке в мелкий порошок.

5. Смешайте порошок с небольшим количеством (20 мл) сахарного сиропа, приготовленного в п. 1 - 3, до образования однородной суспензии.

6. Добавить сахарный сироп до 100 мл, помешивая суспензию по мере добавления.

7. Перелить окончательное содержимое с общим объемом 100 мл из раствора в бутылку из темного стекла. Сахаросодержащая экстемпоральная суспензия может храниться в течение 15 дней в бутылках из темного стекла при комнатной температуре.

² Показано, что таблетки #бедаквилина** для взрослых (100 мг), раздавленные и растворенные в воде (в форме суспензии), оказывают такое же биологическое действие, что и таблетки, принятые целиком. Перед приемом суспензии раздавленной таблетки 100 мг в воде ее необходимо энергично перемешать/взболтать.

Приготовление не содержащей сахара суспензии #бедаквилина** для экстемпорального применения (20 мг/мл) с использованием таблетки 100 мг:

1. Отмерьте 236 мл дистиллированной воды в подходящую емкость.

2. Добавьте в емкость 11,5 г пудры модифицированного крахмала.

3. Хорошо перемешайте ложкой в течение 30 с. Дайте смеси постоять не менее 5 минут для образования раствора модифицированного крахмала.

4. Измельчить пестиком в ступке 20 таблеток (по 100 мг) в мелкий порошок.

5. Добавьте в ступку и измельчите пестиком 100 мг метилпарабена, 100 мг сорбата калия, 125 мг лимонной кислоты и 125 мг сахарината натрия.

6. Добавьте 20 мл дистиллированной воды с помощью шприца. Смешайте порошок и воду пестиком, чтобы получилась равномерная взвесь.

7. Добавьте еще 30 мл воды с помощью шприца и смешайте до образования однородной суспензии.

8. Перемешайте раствор модифицированного крахмала и с помощью шприца перенесите 44 мл раствора в ступку. Перемешайте до образования однородной суспензии (100 мл).

9. Перенесите готовую суспензию общим объемом 100 мл в бутылку из темного стекла. Готовую суспензию без сахара можно хранить в течение 30 дней в бутылке из темного стекла при температуре не выше 30 °С.

Приготовление сахаросодержащей экстемпоральной суспензии #бедаквилина** (20 мг/мл) в таблетке по 100 мг

Приготовление простого сахарного сиропа (65 %)

1. Взвесьте 255 г (300 мл, если измеряется по объему) пищевого сахара (сахарозы) в контейнер.

2. Добавьте 135 мл горячей дистиллированной воды и хорошо перемешайте, пока сахар не растворится.

3. Охладите сироп до комнатной температуры.

Приготовление суспензии #бедаквилина** в сахаросодержащем сиропе

4. Измельчите 20 таблеток (по 100 мг) пестиком в ступке в мелкий порошок.

5. Смешайте порошок с небольшим количеством (15 мл) сахарного сиропа, приготовленного в п. 1 - 3, до образования однородной суспензии.

6. Добавить сахарный сироп до 100 мл, помешивая суспензию по мере добавления.

7. Перелить окончательное содержимое с общим объемом 100 мл из раствора в бутылку из темного стекла. Сахаросодержащая экстемпоральная суспензия может храниться в течение 15 дней в бутылках из темного стекла при комнатной температуре.

------------------------------