Приложение N 1. Инструкция о порядке определения незначительных изменений вспомогательных веществ в составе зарегистрированного лекарственного препарата

Приложение N 1
к приказу ФГУ "Научный центр
экспертизы средств медицинского
применения" Росздравнадзора
от 27 октября 2008 г. N 122

Инструкция
о порядке определения незначительных изменений вспомогательных веществ в составе зарегистрированного лекарственного препарата

I. Определения и общие положения

1.1. Вспомогательные вещества - это любое вещество (за исключением активного вещества), входящие в состав лекарственного препарата для придания ему необходимых свойств.

1.2. Незначительными изменениями состава лекарственной формы считаются изменения состава вспомогательных веществ, не влияющие на качество и функциональные характеристики лекарственной формы, эффективность и безопасность зарегистрированного лекарственного препарата.

1.3. При незначительном изменении состава вспомогательных веществ заявитель вносит соответствующие изменения только в раздел "Состав" нормативной документации (фармакопейной статьи предприятия), инструкции по применению лекарственного препарата и макет(ы) упаковки и, в отдельных случаях, в раздел "Описание".

1.4. Оценка значимости изменений проводится по представляемым заявителем в установленном порядке документам, включая сравнительную таблицу состава лекарственного препарата при первичной регистрации и предлагаемого нового состава лекарственного препарата. При повторном изменении состава вспомогательных веществ вносимые изменения суммируются с ранее сделанными.

1.5. Используемые в настоящей инструкции критерии значимости вносимых изменений в % от номинального значения массы лекарственной формы применимы только при сравнении с составом лекарственного препарата, использовавшимся при проведении фармакокинетических и/или фармакодинамических исследований.

1.6. При таких изменениях лабораторная фармацевтическая экспертиза не проводится; сравнительный тест кинетики растворения не требуется.

II. Критерии незначительных изменений

2.1. Лекарственные формы для приема внутрь с обычным высвобождением (таблетки, капсулы)

К незначительным изменениям состава вспомогательных веществ относятся:

- исключение из состава вспомогательных веществ отдушки или красителя или их замена на другие, разрешенные к применению в пищевой промышленности на территории Российской Федерации;

- при общей сумме изменений в составе вспомогательных веществ не более чем на 5% при неизменности номинального значения массы лекарственной формы и изменений содержания определенных вспомогательных веществ согласно Таблице 1 (см. пример 4.1.)

Таблица 1. Незначительные изменения в составе вспомогательных веществ

Тип вспомогательных веществ	Допустимая степень изменений, в % от номинальной массы лекарственной формы
Наполнитель	+-5
Разрыхлитель:
Крахмал	+-3
другой	+-1
Связывающие в-ва	+-0,5
Смазывающие в-ва:
Кальция или магния стеарат	+-0,25
Другие	+-1
Скользящие в-ва:
Тальк	+-1
Другие	+-0,1
Пленочное покрытие	+-1
Общая сумма изменений	Не более 5%

2.2. Лекарственные формы для приема внутрь с модифицированным высвобождением (таблетки, капсулы)

К незначительным изменениям состава вспомогательных веществ относятся:

- исключение из состава вспомогательных веществ отдушки или красителя или их замена на другие, разрешенные к применению в пищевой промышленности на территории Российской Федерации;

- при изменении состава вспомогательных веществ, не влияющих на высвобождение, согласно Таблице 1 (см. пример 4.1.);

- при изменении не более, чем на 5% количества вспомогательных веществ, не влияющих на высвобождение, при неизменности номинального значения массы лекарственной формы.

2.3. Нестерильные мягкие лекарственные формы (суппозитории, мази, гели, кремы и др.)

К незначительным изменениям состава вспомогательных веществ относятся:

- исключение из состава вспомогательных веществ отдушки или красителя или их замена на другие, разрешенные к применению в пищевой промышленности на территории Российской Федерации;

- изменение содержания любого из вспомогательных веществ не более чем на 5%;

- изменение не более, чем 5% количества веществ в многокомпонентной вспомогательной композиции;

- изменение производителя наполнителя (основы) (при химической чистоте >= 95%);

- изменение технической категории любого из вспомогательных веществ;

- изменение консерванта не более чем на 10% (при наличии данных проверки эффективности консерванта при нижнем пределе содержания).

2.4. Другие лекарственные формы

По другим лекарственным формам решение о степени значимости изменений состава вспомогательных веществ и их влияния на качество, эффективность и безопасность зарегистрированного лекарственного препарата принимается индивидуально.

III. Оформление заключения о значимости вносимых изменений

3.1. При обосновании незначительных изменений в составе вспомогательных веществ в экспертном заключении указывается (см. 4.2.):

- документы, представленные заявителем, на основании которых проводилась экспертизы# (сравнительная таблица, паспорт ОКК (сертификат анализа), описание функций вспомогательных веществ (если применимо); результаты оценки эффективности консервантов (если применимо);

- степень вносимых изменений по отдельным компонентам (например: содержание наполнителя (наименование) изменяется на 1% при неизменности номинальной массы);

- степень вносимых изменений по критическим вспомогательным веществам (например, вещества, обеспечивающие модифицированное высвобождение);

- общая степень изменений (например: в целом, вносимые изменения составляют менее 5%)

- заключение о степени влияния изменений на качество лекарственного препарата.

IV. Примеры.

4.1. Пример оценки значимости изменения состава вспомогательных веществ

Состав зарегистрированного лекарственного препарата (таблетки), в % (м/м)	Предлагаемый состав лекарственного препарата (таблетки), в % (м/м)
Субстанция, 75%	Субстанция, 75%
Микрокристаллическая целлюлоза, 15%	Микрокристаллическая целлюлоза, 12,5%
Лактоза, 10%	Лактоза, 12,5%

Расчеты:

Изменение количества микрокристаллической целлюлозы: -2,5%

Изменение количества лактозы : +2,5%

Оба вспомогательных вещества являются наполнителями, % изменений, считающимися# допустимыми# для наполнителей, не превышен

Общая сумма изменения - 5%

Вывод: Данные изменения могут быть отнесены к незначительным.

4.2. Обоснование незначительных изменений в экспертном заключении (для примера 4.1.)

Раздел "Качество"

Согласно представленным данным (паспорт ОКК, сравнительная таблица составов) предлагаемые производителем изменения в составе вспомогательных веществ являются незначительными: общая сумма изменений содержания вспомогательных веществ не превышает 5%, изменений каждого из наполнителей не превышает 5%, средняя масса таблетки осталась неизменной, методики контроля не изменились.