Приложение N 4. Сосудорасширяющие препараты ингаляционного применения в качестве "терапии спасения" при ОРДС, вызванном инфекцией H1N1

Приложение N 4

http://www.thoracic.org/sections/clinical-information/critical-care/ salvage-therapies-h1n1/pages/inhaled-vasodilators.html

Сосудорасширяющие препараты ингаляционного применения в качестве "терапии спасения" при ОРДС, вызванном инфекцией H1N1

Jason T. Poston, MD

Katherine D. Mieure, PharmD, BCPS

Ishaq Lat, PharmD

Sherwin E. Morgan, RRT

Из Отдела легочной и реаниматологической медицины и Отделений фармацевтики и респираторной терапии (Section of Pulmonary and Critical Care Medicine and the Pharmacy and Respiratory Therapy Departments)

Вводная информация

Пациентам, страдающим острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), обычно требуется поддержка при помощи механической вентиляции, большой доли вдыхаемого кислорода (FiO2) и положительного давления в конце выдоха (ПДКВ). Исход для этих пациентов оптимизируется путем применения защитной стратегии вентиляции легких (ЗСВЛ), характеризующейся дыхательными объемами (4 - 6 мл/кг идеальной массы тела), минимизацией FiO2 и адекватным ПДКВ. Поддерживающая терапия с использованием ЗСВЛ обычно позволяет ухаживающему персоналу обеспечить адекватную доставку кислорода, и лишь в редких случаях эти пациенты умирают от стойкой гипоксемии.

Персонал, ухаживающий за большим количеством больных ОРДС, будет постоянно сталкиваться с больным гипоксемией, не поддающейся лечению ЗСВЛ, даже когда FiO2 составляет 1,0 и ПДКВ повышается до тех пор, пока оно не будет ограничено нарушением кровообращения. Аналогично, повышенное легочное сосудистое давление и недостаточность правой половины сердца могут осложнять ОРДС. Несколько методов лечения, которые относят к "терапии спасения", использовались в качестве дополнения к ЗСВЛ для больных со стойкой гипоксемией или недостаточностью правой половины сердца вследствие ОРДС. Несмотря на то, что данные методы лечения не проявили очевидного преимущества для выживания в рандомизированных испытаниях, было продемонстрировано улучшение физиологических показателей (соотношение P/F, среднее давление в легочной артерии), и эти методы "терапии спасения" считаются приемлемыми для данной группы пациентов с чрезвычайно высокой смертностью.

Обоснование [применения] вдыхаемых сосудорасширяющих средств

Несмотря на то, что ОРДС характеризуется как диффузное поражение легких, томография высокого разрешения органов грудной клетки и патологические образцы выявили, что заболевание фактически неоднородно в различных участках паренхимы легких. Определенные сегменты легких поражены больше других и, вероятно, вносят больший вклад в физиологию сброса крови, которая имеет клиническое выражение. Иными словами, если повреждена большая часть легкого, что способствует сбросу крови, существует правильно работающее легкое, осуществляющее нормальный кислородный обмен и доставляющее полностью насыщенную кровь в малый легочный круг кровообращения.

Это [явление] представляет собой терапевтическую возможность: перераспределение потока крови к правильно работающему легкому для уменьшения общей доли сбрасываемой крови. Данное событие может сопровождаться вдыханием селективного средства, расширяющего сосуды легких. Вдыхаемое сосудорасширяющее средство благодаря пути введения достигает нормального, а не больного легкого. Сосудорасширяющее действие, сосредоточенное в нормальных сегментах легких, усиливает поток крови к функциональным альвеолам, где она насыщается кислородом. Это не только снижает долю сбрасываемой крови, и соответственно, гипоксемию, но также ослабляет регионарное гипоксическое сужение кровеносных сосудов, приводящее к легочному давлению и недостаточности правой половины сердца. Оксид азота (iNO) и простациклин (эпопростенол) представляют собой два вдыхаемых агента, которые применялись и описаны более подробно ниже.

Целевое титрование при лечении вдыхаемыми сосудорасширяющими средствами

"Терапия спасения" с использованием вдыхаемых сосудорасширяющих средств применяется при ОРДС для ослабления стойкой гипоксемии и недостаточности правой половины сердца. По этой причине его применение должно быть целенаправленным и оттитрованным для насыщения крови кислородом и гемодинамического действия. Были предложены следующие меры:

Оксигенация:

A-a градиент

Гемодинамика;

Насыщение центральной или смешанной венозной крови ()

Среднее давление в легочной артерии (СДЛА)

Минутный сердечный выброс или индекс (МСВ или МСИ)

Давление венозное центральное (ДВЦ)

Оба способа оксигенации требуют знаний по отбору проб FiO2 и газов артериальной крови. Выбор гемодинамической конечной точки часто определяется имеющейся информацией. Обычно используются НвO2 или ДВЦ, так как они требуют введения только центрального венозного катетера. СДЛА, МСВ и МСИ требуют введения катетера в легочную артерию, и данных достаточно для обоснования введения специально для титрования вдыхаемого сосудорасширяющего средства у больных ОРДС.

При дальнейшем использовании и титровании этих агентов необходимо руководствоваться изменениями данных параметров, связанными с изменением дозы вдыхаемого агента. До начала лечения клиницист должен определить, что является клинически значимым изменением, которое может быть приписано агенту, а не непостоянству оценки. 15-20% изменение одного из этих параметров обычно считается клинически значимым.

Вдыхаемый оксид азота

Вдыхаемый оксид азота (iNO) является широко используемым избирательным легочным сосудорасширяющим средством для больных ОРДС. Несмотря на то, что iNO явно улучшает физиологические параметры при ОРДС, в рандомизированных испытаниях не удалось показать воздействие на продолжительность механической вентиляции или смертность. По этой причине iNO не рекомендуется для всех больных ОРДС, но он может играть определенную роль в качестве "терапии спасения" для пациентов с трудноизлечимым заболеванием.

Доставка

iNO доставляется с использованием системы INOtherapy (Ikaria, Clinton, NJ), которая включает газообразный оксид азота (INOmax; Ikaria, Clinton, NJ) и прибор для доставки (INOvent; Datex-Ohmeda, Madison, WI или INOmax DS; Ikaria, Clinton, NJ). Система доставляет желаемую концентрацию (части на миллион) в увлажнитель в патрубке вдоха вентилятора. Кроме того, система непрерывно контролирует уровни оксида азота, диоксида азота и кислорода, доставляемые пациенту. Специализированное оборудование и обучение безопасному и эффективному использованию данной системы требуют перспективного планирования.

Дозировка и титрование

Если iNO эффективен для улучшения физиологических параметров больного ОРДС, эффект наблюдается довольно быстро. Это позволяет клиницисту за короткое время определить эффективность терапии и пользу от ее продолжения. После того как конечные точки титрования были выбраны и оценены на исходном уровне, применение iNO следует начинать с 5 частей на миллион, и повторная оценка конечной точки должна быть проведена в течение 30 минут. Если клинически значимого ответа не наблюдается, следует удвоить дозу iNO до 10 частей на миллион и провести повторную оценку [состояния] пациента. Это удвоение дозы следует повторять до 40 частей на миллион, чтобы определить оптимальную дозу. Пациент должен поддерживаться на самой низкой эффективной дозе, обеспечивающей положительный клинический эффект при использовании определенных выше параметров. При отсутствии положительного клинического эффекта следует прекратить применение iNO и попробовать другие методы "терапии спасения".

Неблагоприятные реакции и их анализ

iNO может вызвать метгемоглобинемию. Пациенты, получающие iNO, должны ежедневно проверятся на эту токсичность. Кроме того, введение iNO трудоемко и сейчас требует больших ежедневных расходов. Наконец, внезапное прекращение применения iNO после продолжительного использования (дни) может ускорить реактивную гипоксемию и легочную гипертензия. Следует соблюдать чрезвычайную осторожность во время текущего ухода за больным и при переводе пациентов из одного отделения в другое для предотвращения внезапного непреднамеренного прерывания лечения iNO. "Отлучение" от iNO должно происходить медленно и при постоянном наблюдении.

Нисходящее титрование

Внезапное прекращение лечения с использованием iNO после длительного применения создает риск возникновения острой гипоксемии и неожиданного подъема давления в легочной артерии. По этой причине уменьшение дозы iNO должно осуществляться ступенчато, приблизительно каждые 2 часа, с тщательной повторной оценкой после каждого шага. Одна из успешных стратегий - снижение доза на 10 частей на миллион каждые 2 часа до дозы 10 частей на миллион, а затем ступенчато снижайте дозу на 2,5 частей на миллион до полного прекращения лечения iNO.

Вдыхаемый простациклин (эпопростенол)

Вдыхаемый эпопростенол также использовался для больного ОРДС и, по-видимому, оказывает аналогичное воздействие, что и iNO. Как и в случае iNO, ни одно исследование не продемонстрировало явного преимущества для выживания, и сейчас он рекомендуется только как "терапия спасения" для пациентов с тяжелым, стойким заболеванием. В настоящее время эпопростенол дешевле, чем iNO. 

Доставка - приготовление эпопростенола для ингаляционной терапии

Эпопростенол (Flolan, GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC) представляет собой соль, которая восстанавливается в разбавителе глициновом буфере (Sterile Diluent для Flolan, GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC). Эпопростенол поставляется в 0,5 мг- и 1,5 мг-флаконах; разбавитель поставляется в 50 мл-флаконе. Восстановленный эпопростенол фоточувствителен и требует защиты от света. Он должен быть использован через 8 часов при комнатной температуре. Раствор эпопростенола может быть использован в течение 48 часов после восстановления при условии хранения в холодильнике при температуре от 2° до 8°C (от 36° до 46°F). Для ингаляционной терапии раствор распыляется и доставляется через схему вентилятора.

Один из способов дозирования распыляемого эпопростенола - схема дозирования на основе концентрации. Поддерживается постоянный распыляемый объем для ингаляционной терапии (8 мл/час), и, таким образом, изменения в дозировке достигаются путем изменения концентрации восстановленного раствора эпопростенола.  Концентрации 20000 нг/мл, 10000 нг/мл, 5000 нг/мл, и 2500 нг/мл достигаются, как описано ниже.

В описанном протоколе используются 0,5 мг-флаконы.

20000 нг/мл эпопростенола (1 мг эпопростенола в 50 мл разбавителя)
Материалы	Количество
0,5 мг-флакон эпопростенола	2
50-мл флакон стерильного разбавителя	1
Инструкции по приготовлению	Полученный раствор (мл)
-·Перемешайте 5 мл разбавителя в 0,5 мг-флаконе эпопростенола	0,1 мг/мл (5 мл)
-·Перемешайте 5 мл разбавителя в 0,5 мг-флаконе эпопростенола	0,1 мг/мл (5 мл)
-·Добавьте 10 мл раствора 0,1 мг/мл из шагов 1 и 2 к 40 мл разбавителя	20000 нг/мл (50 мл)

10000 нг/мл эпопростенола (0,5 мг эпопростенола в 50 мл разбавителя)
Материалы	Количество
0,5 мг-флакон эпопростенола	1
50-мл флакон стерильного разбавителя	1
Инструкции по приготовлению	Полученный раствор (мл)
- Перемешайте 5 мл разбавителя в 0,5 мг-флаконе эпопростенола	0,1 мг/мл (5 мл)
- Добавьте 5 мл раствора 0,1 мг/мл из шага 1 к 45 мл разбавителя	10000 нг/мл (50 мл)

5000 нг/мл эпопростенола (0,25 мг эпопростенола в 50 мл разбавителя)
Материалы	Количество
0,5 мг-флакон эпопростенола	1
50-мл флакон стерильного разбавителя	1
Инструкции по приготовлению	Полученный раствор (мл)
- Перемешайте 5 мл разбавителя в 0,5 мг-флаконе эпопростенола	0,1 мг/мл (5 мл)
- Добавьте 2,5 мл раствора 0,1 мг/мл from из шага 1 к 47.5 мл разбавителя	5000 нг/мл (50 мл)

2500 нг/мл эпопростенола (0,125 мг эпопростенола в 50 мл разбавителя)
Материалы	Количество
0,5 мг-флакон эпопростенола	1
50-мл флакон стерильного разбавителя	1
Инструкции по приготовлению	Полученный раствор (мл)
- Перемешайте 5 мл разбавителя в 0,5 мг-флаконе эпопростенола	0,1 мг/мл (5 мл)
- Добавьте 1,3 мл раствора 0,1 мг/мл из шага 1 к 48,7 мл разбавителя	2500 нг/мл (50 мл)

Примечание: для приготовления концентраций 5000 нг/мл и 2500 нг/мл требуется более 50 мл стерильного разбавителя. Однако переполнение 50 мл-флаконов стерильным разбавителем обычно обеспечивает это количество, позволяя готовить эти концентрации с одним флаконом разбавителя.

При постоянной скорости распыления 8 мл/час потребуется приготовление 50 мл восстановленного раствора эпопростенола, по меньшей мере, каждые 4 - 6 часа (в зависимости от выбранной системы распыления), но при изменении дозы (концентрации) это может требоваться чаще.

Доставка - распыление раствора эпопростенола

Для доставки вдыхаемого эпопростенола успешно применялось несколько систем распыления. Две из этих систем - система распыления Aeroneb Solo Nebulizer System (Aerogen, Galway, Ireland) и MiniHeart Nebulizer (Westmed, Tucson, AZ) - описаны ниже. Вне зависимости от системы распыления необходимо отметить, что эпопростенол несовместим с другими распыляемыми препаратами.

MiniHeart Nebulizer представляет собой распылитель непрерывного потока. Два одноразовых не-HME фильтра помещаются в патрубок выдоха вентилятора по близости от водяного затвора. Эти фильтры требуют частой замены (каждые 2 часа), и можно использовать нагревательную спираль вентилятора. Приблизительно 15 мл раствора эпопростенола помещается в камеру распылителя, которая расположена на стороне вентилятора, откуда производится вдох. Остальной раствор доставляется в камеру со скоростью 8 мл/час с помощью инфузионного насоса, при подаче распыляющего кислорода при скорости потока 2 л/минуту. Скорость потока остается постоянной для всех доставляемых доз. Помните, что концентрация раствора эпопростенола меняется для изменения доставляемой дозы препарата. Следует также отметить, что добавление распыляющего кислорода при скорости 2 л/мин повысит доставляемый дыхательный объем и что соответственно может также потребоваться уменьшить заданный вентилятором дыхательный объем.

Система распыления Aeroneb Solo Nebulizer является высокоэффективным распылителем, который сможет обеспечить непрерывное распыление при совместном использовании с Aeroneb Pro-X controller. Распыление должно быть видимым, с регулярными перемежающимися паузами, но распыляемый раствор должен подаваться больному непрерывно. И в этом случае два одноразовых не-HME фильтра помещаются в патрубок выдоха вентилятора по близости от водяного затвора. Распылитель прикрепляется со стороны вентилятора, откуда производится вдох, по близости от "места присоединения" больного. Восстановленный эпопростенол подается через инфузионный насос, соединенный с Aeroneb Solo Nebulizer. Трубки для ввода лекарства должны сначала заполняться, а затем присоединяться к Aeroneb Solo Nebulizer при помощи специального адаптера. Подавайте раствор эпопростенола при скорости 8 мл/час. Не регулируйте скорость.

Начальная доза

После того как конечные точки титрования были выбраны и оценены на исходном уровне, можно начинать применение вдыхаемого эпопростенола при скорости 20000 нг/мл. При явном клиническом ухудшении необходимо немедленно прервать лечение. Или же повторная оценка конечной точки (точек) может быть проведена через 30 минут. Если клинически значимого ответа не наблюдается, следует прервать лечение и рассмотреть другие методы "терапии спасения".

Если вдыхаемый эпопростенол вызывает улучшение, пациент должен поддерживаться на 20000 нг/мл; затем часто необходимо часто проводить повторную оценку, чтобы определить, какая доза может быть оттитрована в сторону понижения (см. ниже).

Неблагоприятные реакции и их анализ

Эпопростенол, доставляемый в виде непрерывного внутривенного вливания, является сильнодействующим сосудорасширяющим средством для любого сосудистого ложа. Он обычно вызывает понижение давления, гиперемию, скелетно-мышечную боль (особенно в ногах и челюсти), гиперкальциемию и жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта. Эти эффекты менее часты при использовании ингаляционного пути введения. Вследствие короткого периода полураспада эпопростенола необходимо соблюдать осторожность, чтобы избежать внезапного выведения эпопростенола в целях предотвращения гипоксемии и возврата легочной гипертензии.

После распыления разбавитель глициновый буфер становится вязким и имеет тенденцию скапливаться на клапане вентилятора и ухудшать его работу, поэтому необходимо чаще заменять фильтры выдыхательных клапанов. Практики должны контролировать признаки повышенных пиковых давлений в дыхательной трубке или в конце выдоха, что может указывать на засорение фильтров.

Нисходящее титрование

Пациенты, [состояние] которых улучшается от вдыхаемого эпопростенола и остается стабильным в течение 4 или более часов должны обследоваться на предмет титрования в сторону понижения. Уменьшите концентрацию на 50% (например, с 20000 нг/мл до 10000 нг/мл и т.д.) и сначала понаблюдайте, чтобы выявить понижение гемодинамического давления. Если [состояние] пациента кажется стабильным, следует повторно оценить конечную точку (точки) титрования приблизительно через 30 минут после понижения концентрации. Если у пациента наблюдается ухудшение, следует вернуться к более высокой дозе. Если [состояние] больного стабильно, титрование (50% снижение концентрации) следует повторить приблизительно через 4 часа, начиная с новой более низкой концентрации. Если пациент стабильно поддерживается на 2500 нг/мл в течение четырех часов, лечение можно прервать при таком же тщательном наблюдении, как и при уменьшении дозы.

Ссылки

1. The Acute Respiratory Distress Network. Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. New England Journal of Medicine. 342(18):1301-8, 2000 May 4.

2. Rossaint R. Gerlach H. Schmidt-Ruhnke H. Pappert D. Lewandowski K. Steudel W. Falke K. Efficacy of inhaled nitric oxide in patients with severe ОРДС. Chest. 107(4):1107-15, 1995 Apr.

3. Dellinger RP. Zimmerman JL. Taylor RW. Straube RC. Hauser DL. Criner GJ. Davis K Jr. Hyers TM. Papadakos P. Effects of inhaled nitric oxide in patients with acute respiratory distress syndrome: results of a randomized phase II trial. Inhaled Nitric Oxide in ОРДС Study Group.  Critical Care Medicine. 26(1):15-23, 1998 Jan.

4. Taylor RW. Zimmerman JL. Dellinger RP. Straube RC. Criner GJ. Davis K Jr. Kelly KM. Smith TC. Small RJ. Low-dose inhaled nitric oxide in patients with acute lung injury: a randomized controlled trial. JAMA. 291(13):1603-9, 2004 Apr 7.

5. Walmrath D. Schneider T. Schermuly R. Olschewski H. Grimminger F. Seeger W. Direct comparison of inhaled nitric oxide and aerosolized prostacyclin in acute respiratory distress syndrome. American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine. 153(3):991-6, 1996 Mar.

Американское торакальное общество (АТО) размещает эту информацию о существующих терапиях спасения в качестве ресурса для тех, кто заинтересован в данной информации, но важно отметить, что в отношении ни одной из этих терапий не было показано, что она повышает выживаемость больных с острым повреждением легких (ALI)/ синдромом острой дыхательной недостаточности (ARDS) и что Американское торакальное общество не рекомендует использование этих терапий.