Методические рекомендации MP 3.3.1.0002-10 "Иммунизация вакциной "ВИТАГЕРПАВАК" (Герпетическая культуральная инактивированная сухая) для профилактики рецидивов инфекции, обусловленной вирусами простого герпеса 1 и 2 типов" (утв. Главным государственным санитарным врачом РФ 28 июня 2010 г.)

Методические рекомендации MP 3.3.1.0002-10
"Иммунизация вакциной "ВИТАГЕРПАВАК" (Герпетическая культуральная инактивированная сухая) для профилактики рецидивов инфекции, обусловленной вирусами простого герпеса 1 и 2 типов"
(утв. Главным государственным санитарным врачом РФ 28 июня 2010 г.)

Дата введения: с момента утверждения

Введены впервые

1. Область применения

В настоящем документе изложены современные представления об инфекции, обусловленной вирусами простого герпеса 1 и 2 типов и дана характеристика инактивированной вакцины против герпеса 1 и 2 антигенных типов "Витагерпавак", полученных путем репродукции в культуре клеток Vero В для профилактики рецидивов хронической герпетической инфекции, представлен российский и международный опыт использования вакцины, даны медицинские показания и противопоказания к ее применению, побочные реакции на введение, а так же порядок проведения вакцинации и ревакцинации этой вакциной.

Реализация положений методических рекомендаций направлена на усовершенствование профилактики рецидивов хронических форм заболеваний, обусловленных вирусом простого герпеса 1 и 2 типов.

Методические рекомендации предназначены для лечебно-профилактических учреждений, независимо от организационно-правовых форм собственности и ведомственной принадлежности, осуществляющих в установленном порядке деятельность в области иммунопрофилактики инфекционных заболеваний, а так же для учреждений, осуществляющих государственный санитарно-эпидемиологический надзор.

2. Термины и сокращения

ХГИ - Хроническая герпетическая инфекция

ВПГ - вирус простого герпеса

РГИ - рецидивирующая герпетическая инфекция

3. Общие положения

Инфекция, обусловленная вирусами простого герпеса, является широко распространенным в мире заболеванием, 90% населения планеты являются носителями вируса простого герпеса. По прогнозам Всемирного банка информации - проблема герпетической инфекции на ближайшее будущее определяется как "...Глобальная проблема человечества", это требует всестороннего изучения заболевания и поиска наиболее эффективных средств для профилактики и лечения этой инфекции.

Согласно данным ВОЗ, смертность от диссеминированных форм болезни, вызванной ВПГ, составляет 15,8% от всех вирусных заболеваний и занимает 2-ое место после показателя смертности от гриппа (35,8%). Герпесвирусная этиология, обусловленная ВПГ-1 и ВПГ-2, прослеживается у 10% всех энцефалитов и 20% менингоэнцефалитов на территории нашей страны. Летальность при энцефалитах герпетической этиологии составляет 80%. В России число госпитализированных больных с диагнозом ВПГ ежегодно превышает 2,5 млн. человек, а трудопотери исчисляются более 40 млрд. руб. в год. К офтальмологам ежегодно обращаются свыше 500 тыс. больных с различными формами офтальмогерпеса и 60% больных от общего числа поражений роговицы. Больные с хроническими поражениями кожных покровов, вызванных вирусами герпеса, а также больные с генитальным герпесом составляют более 10% от всего населения России; в 2008 году заболеваемость составила 18,1 - на 100 тыс. населения.

Актуальность данной проблемы связана еще и с тем, что вирусы герпеса инициируют процессы атеросклероза; ассоциированы с онкологическими заболеваниями, неблагоприятно, порой фатально, действуют на течение беременности и родов, а также вызывают патологию у плода и новорожденных.

Имеются данные, что к 5-летнему возрасту около 60% детей уже инфицировано вирусом герпеса, а к 15 годам - почти 90% детей и подростков. Инфицированность и заболеваемость постоянно повышаются, опережая естественный прирост населения.

Источником заражения являются люди, инфицированные ВПГ, как с проявлениями болезни, так и без них. У зараженных людей ВПГ содержится в носоглоточной слизи, слезах, крови, моче, вагинальном секрете, сперме, менструальной крови, околоплодных водах.

ВПГ - это вирус сферической формы, состоящий из липопротеидов, белка, углеводов и ДНК. Внешняя оболочка защищает вирус от воздействия физических и химических факторов, участвует в прикреплении вируса к эпителиальной клетке человека. Из семейства герпес-вирусов выделяется более 100 вирусов герпеса, 8 из них являются возбудителями инфекций у человека, включая вирусы простого герпеса.

Хроническая герпетическая инфекция - иммунодефицитное заболевание с пожизненной персистенцией вируса в клетках нервных ганглиев с нарушением функции как вегетативной, так и ЦНС, характеризуется периодическими обострениями с появлением клинических признаков ("герпетических пузырьков"), локализующихся на постоянных для каждого больного местах - "Locus minoris resistentiae". Герпетические пузырьки поражают слизистые оболочки уретры, влагалища, шейки матки, а также - слизистые оболочки полости рта, глаз, губ, гениталий, кожу, а при генерализации процесса - печень, мозг и другие органы. Высыпания в виде мелких (диаметром 0,1 см) напряженных пузырьков на отечном гиперемированном основании, после инкубационного периода в 2 - 4 дня, сопровождаются периодом нарастания местных клинических симптомов (покалывание, жжение), в отдельных случаях - общими клиническими симптомами (недомогание, слабость, повышение температуры). Очаг поражения, без присоединения вторичной инфекции, исчезает на 7-9 день бесследно.

Основные пути заражения:

1 контактный (через поцелуи, слюну);

2 воздушно-капельный (через общение и предметы обихода);

3 трансплацентарный (от матери к плоду);

4 половой (сексуальные контакты);

5 парентеральный (через инфицированные препараты крови и раневые герпетические поражения слизистой рта, глаз, гениталий, кожи).

ВПГ-1 вызывает поражение губ, носа, кожи, афтозный стоматит, кератоконъюнктивит, менингоэнцефалит. ВПГ-2 вызывает поражение гениталий, неонатальный герпес, диссеминированные формы. Заболевание протекает чаще в тяжелых формах, с ежемесячными обострениями.

Вакцина "Витагерпавак" (г. Москва) впервые разработана в России (в мировой практике подобного рода вакцин - нет) на перевиваемой линии клеток почек зеленой мартышки - Vero В, разрешенных ВОЗ в качестве субстрата для производства вирусных вакцин. Пятилетний опыт применения вакцины "Витагерпавак" на территории Российской Федерации выявил высокую эффективность специфической профилактики рецидивов ХГИ.

Результаты изучения противорецидивной терапии, проведенные за период от 3 до 5 лет у 3000 больных с часто рецидивирующими формами герпетической инфекции, показали, что рецидивы заболевания полностью прекратились у 1890 больных (63%), стали возникать достаточно реже у 810 (27%) и не изменилась частота рецидивов у 240 (8%) больных (А.Л. Тищенко). На примере изучения герпетических кератитов, иридоциклитов и кератоиридоциклитов показано, что в расчете на 1 больного, частота возникновения рецидивов заболевания снижается в 3,2 раза после проведения вакцинации (А.А. Каспаров).

На кафедре кожных и венерических болезней Азербайджанского мед. университета (Баку) показано преимущество применения вакцины "Витагерпавак" (г. Москва) перед, используемой в практике, симптоматической терапией. У 61 больного генитальным герпесом, с частотой рецидивов от 5 до 10 раз в год, результаты вакцинации показали, что через 6 месяцев 38 человек (62,3%) прекратили лечение в связи с наступившим улучшением, у 20 человек (52%) из них - симптомы болезни полностью отсутствовали, у 18 человек (48%) наблюдалось значительное улучшение. Длительность течения рецидивов уменьшилась в среднем с 8 дней до 2-3 дней, при этом, рецидивы носили абортивный характер и выражались в снижении интенсивности субъективного и объективного симптомокомплекса продромального периода и периода вирусемии.

В исследованиях Л.А. Марченко (Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН), проведенных у 200 больных рецидивирующим генитальным герпесом (РГГ), уже через 6 месяцев после вакцинации у 31,5% заболевших наблюдалось значительное улучшение (увеличение межрецидивного периода в 3 раза - до 7 месяцев), у 58% улучшение (ремиссии увеличивались в 1,5-2 раза) и только у 10,5% больных терапевтический эффект был мало выражен или отсутствовал. Из 200 больных 77 были обследованы через 2 года после регулярной, дважды в год, вакцинации. При этом у 40 больных (52%) клинические симптомы РГИ полностью отсутствовали. Подавляющее большинство из 200 больных прекратило лечение в связи с наступившим улучшением в результате вакцинации.

По данным Н.С. Потекаева и М.А. Самгина (кафедра кожных и венерических болезней Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова) после регулярного применения вакцины, у 233 больных рецидивирующим генитальным герпесом наступало удлинение периодов ремиссии заболевания до 1 - 3 лет. 88 больных обследовались этими авторами через 5 лет после регулярной четырехлетней вакцинации: полное излечение наблюдалось у 42 человек; значительное улучшение - у 24 человек, что соответствовало 75% больных РГИ.

При внедрении вакцины "Витагерпавак" (г. Москва) в практику здравоохранения были проведены шифрованные клинические испытания по утвержденной Комитетом по этике "Программе государственных клинических испытаний лекарственного препарата "Витагерпавак", вакцина герпетическая культуральная инактивированная сухая". Далее, изучались результаты вакцинации (О.А. Бархалева): внутрикожное введение вакцины не вызывало каких-либо выраженных общих или местных реакций, токсических проявлений и неблагоприятных побочных эффектов. После вакцинотерапии, в период равный 6 месяцам, у большинства больных отмечалось отсутствие клинических проявлений рецидивов ХГИ, отмечено увеличение длительности ремиссии, а также уменьшение длительности рецидивов.

Филогенетический анализ изменений генетических структур вирусов ВПГ-1 (штамм УС) и ВПГ-2 (штамм ВН), содержащихся в вакцине "Витагерпавак" (г. Москва), культивированных на клетках Vero В, показал максимальную схожесть последовательностей вирусов с последовательностями ВПГ из международной базы данных GenBank (Япония). Штаммы УС и ВН, адаптированные к линии клеток Vero В, имели меньше отличий от международных образцов, депонированных последовательностей референс-штаммов, чем штаммы, культивированные на других субстратах, в т.ч. ФЭК (М.М. Гараев, О.А. Бархалева). Максимальное сохранение генетической последовательности ДНК-вируса в вакцине "Витагерпавак" обеспечивает высокую специфическую активность вакцины.

4. Характеристика инактивированной вакцины против герпеса 1 и 2 типов "Витагерпавак"

Вакцина "Витагерпавак" (г. Москва) представляет собой лиофилизированный инактивированный антиген вируса простого герпеса 1 и 2 типов, выращенного на перевиваемой линии клеток Vero В. В состав вакцины также входит: стабилизатор - сахароза, в конечной концентрации 75 мг/мл и желатоза, в конечной концентрации 10 мг/мл, остаточный формальдегид (инактиватор вируса), не более 200 мкг/мл, следы антибиотика гентамицина сульфата, не более 40 мкг/мл.

Лиофилизированная вакцина представляет собой аморфную массу от желтого до розового цвета, гигроскопична. Выпускается во флаконах по 0,3 мл, предназначена для внутрикожного введения. 1 прививочная доза - 0,2 мл. В упаковке - 5 флаконов и инструкция по применению. Срок годности - 2 года. Вакцина с истекшим сроком годности использованию не подлежит.

Транспортировка и хранение осуществляется в соответствии с Санитарными правилами СП 3.3.2.1248-03 "Условия транспортирования и хранения медицинских иммунобиологических препаратов" при температуре от 2 до 8°С.

При использовании вакцины следует руководствоваться инструкцией по ее применению.

5. Иммуногенность

Вакцинация хронически инфицированных ВПГ людей сопровождается усилением в 3-4 раза специфических реакций Т-клеточного иммунитета (реакции бласттрансформации лимфоцитов - РБТЛ), реакции задержки миграции лимфоцитов (РЗМЛ), тогда как высокий уровень В-клеточных реакций (титр антител, выявляемый в реакциях нейтрализации и связывания комплемента) остаются неизменными. Усиление РБТЛ на антигены ВПГ сохранялось в течение 45 дней после курса внутрикожной вакцинации (5 инъекций).

Сравнительное изучение активности реакций Т-клеточного иммунитета у вакцинируемых показало усиление специфической Т-киллерной активности лимфоцитов. Вакцинация способствует стимуляции высокой активности NK-клеток и прекращению вирусемии.

Как непосредственно после вакцинации, так и в отдаленные сроки (6 месяцев после вакцинации) вирусемию у обследованных больных методом ПЦР не обнаруживали, а методом МФА - выявляли в лейкоцитах крови у 6 из 50 случаев.

У больных офтальмогерпесом проведение 2-х курсов вакцинации в год способствовало повышению уровня IgA в слезной жидкости и не влияло на уровень специфических IgM и IgG в сыворотке крови.

Вакцина "Витагерпавак" (г. Москва, "ФИРМА "ВИТАФАРМА") уже при первой вакцинации дает значительный иммунокорригирующий эффект, снижая степень иммунных расстройств с 3-ей и 2-ой степени до 1-ой степени. Через 6 месяцев после вакцинации иммунные расстройства соответствуют 1-ой степени.

Таким образом, проведенные многолетние клинико-вирусологические исследования по разработке и внедрению в практику инактивированной формалином дивакцины против ВПГ-1 и ВПГ-2 показали ее выраженную активность в профилактике рецидивов ХГИ, обусловленную активацией реакций клеточного иммунитета и специфической десенсибилизацией.

6. Показания к применению и стратегия вакцинации

Цель вакцинации - активация клеточного иммунитета, его иммунокоррекция и специфическая десенсибилизация организма.

Вакцинации подлежат:

- больные ХГИ (с клиническими проявлениями) и обострениями болезни (рецидивами) - чаще 3-х раз в год;

- пожилые люди - на общих основаниях;

- ВИЧ-инфицированные пациенты в 1-й и 2-й стадии - до развития активной симптоматики СПИДа.

Подбор пациентов и проведение вакцинации осуществляет лечащий врач, ответственный за проведение вакцинопрофилактики. Контроль за соблюдением условий вакцинации, а также транспортированием, хранением, учетом вакцины и возможных нежелательных реакций при проведении вакцинации возлагаются на органы, осуществляющих государственный санитарно-эпидемиологический надзор.

7. Порядок проведения вакцинации

При организации и проведении вакцинации необходимо руководствоваться нормативными и методическими документами в сфере организации и проведения иммунопрофилактики инфекционных заболеваний, а также инструкцией по применению препарата (характеристика вакцины, способ и техника ее введения, медицинские противопоказания, побочные действия, условия хранения и транспортировки, и т.д.).

Вакцинацию проводят в лечебных организациях (стационар, диспансер, поликлиника) под контролем врача. Вакцину применяют в стадии ремиссии, не ранее, чем через 5 дней после полного исчезновения клинических проявлений герпетической инфекции; при офтальмогерпесе - не ранее, чем через 1 месяц.

Препарат вводят внутрикожно в область внутренней поверхности предплечья с помощью шприца в разовой дозе 0,2 мл (контроль - образование "лимонной корочки").

Курс вакцинации при герпетической инфекции кожи и слизистых состоит из 5 инъекций, которые проводят с интервалом в 7 дней.

Больным с осложненной герпетической инфекцией (рецидивы - 1 и более раз в месяц) 2-ю и последующие инъекции повторяют с интервалом в 10 дней. Через 6 месяцев проводят повторный курс вакцинации (5 инъекций).

Содержимое флакона растворяют в 0,3 мл растворителя (вода для инъекций приобретается в аптеке). Для этого растворитель с помощью шприца с иглой вносят во флакон с вакциной, который затем встряхивают до полного растворения содержимого. Растворенный препарат должен представлять собой слегка опалесцирующую жидкость от бледно-желтоватого до розоватого цвета.

Опыт контролируемых клинико-лабораторных испытаний этой вакцины показал, что "Витагерпавак" (г. Москва) является активным, а в настоящее время - единственным эффективным средством профилактики рецидивов болезни.

8. Противопоказания к применению специфической поливакцины "Витагерпавак" для профилактики рецидивов инфекции, обусловленной ВПГ 1 и 2 типов

Противопоказаниями к применению вакцины "Витагерпавак" являются:

1. Герпетическая инфекция в активной стадии (рецидив). Вакцинацию проводят не ранее, чем через 5 дней с момента исчезновения клинических проявлений, при офтальмогерпесе - не ранее чем через 1 месяц.

2. Острые инфекционные и неинфекционные заболевания.

3. Хронические заболевания в стадии обострения или декомпенсации.

4. Злокачественные новообразования.

5. Беременность.

6. Аллергия к гентамицину и другим антибиотикам группы аминогликозидов.

7. Наличие активной симптоматики СПИДа.

9. Побочные реакции

После введения вакцины в отдельных случаях могут развиваться местные и общие реакции.

Местная реакция: гиперемия кожи диаметром до 2 см в течение первых суток и слабое кратковременное жжение - являются нормальной реакцией организма на введение препарата.

Общая реакция может выражаться в незначительном повышении температуры, слабости, проходящих без лечения.

При возникновении более выраженных местных и общих реакций или обострении основного процесса вакцинацию следует прекратить. Вакцинация может быть продолжена после полного исчезновения клинических проявлений общей реакции на введение вакцины.

Все случаи более выраженных местных и общих реакций у больного должны быть обследованы врачом и занесены в медицинскую документацию.

Руководитель Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, Главный государственный санитарный врач Российской Федерации

Г.Г. Онищенко

Список литературы

1. И.Ф. Баринский, А.К. Шубладзе, А.А. Каспаров, С.В. Грибенюк - ГЕРПЕС, этиология, диагностика, лечение.- М. Мед., 1986, 351 стр.

2. И.Ф. Баринский, Ф.Р. Махмудов "Иммунопрофилактика рецидивирующего генитального герпеса инактивированной специфической вакциной Витагерпавак" - Азербайджанский медицинский университет, Баку - Ж.ГЕРПЕС, 2009.

3. В.Н. Кузьмин - Современный взгляд на клиническое течение, диагностику и терапию генитального герпеса у женщин.- Лечащий врач. 2009, N 3, с.42-47.

4. И.Ф. Баринский, А.А. Каспаров, А.А. Лазаренко, Л.М. Алимбарова, А.А. Давыдова и соавт. - Инактивированная вакцина против вирусов простого герпеса 1 и 2 типов как средство иммунокоррекции при хронической герпетической инфекции - ЖМЭИ, 1999, N 6, с.98-102.

5. И.Ф. Баринский, Л.Г. Карпович, Е.И. Губанова, Л.М. Алимбарова и соавт. - Механизм лечебного эффекта герпетической поливакцины при хроническом офтальмогерпесе и герпесе гениталий - Вопросы вирусологии, 2000, т. 45, N 1, с. 30-33.

6. Л.А. Марченко - Генетический герпес у женщин (Клиника диагностики, лечения), "Materia Medica", 1996, N 2 (10), с. 53-73.

7. И.Ф. Баринский, И.Г. Сидорович, А.А. Лазаренко и др. - Способность полиоксидония повышать иммуногенность герпесвирусных вакцин Иммунология 2001, N 2, с. 17-20.

8. И.Ф. Баринский, И.И. Самойленко, А.В. Зайцев - Комплексный метод лечения хронической рецидивирующей герпетической инфекции - Российский журнал кожных и венерических болезней (герпес). 2006, N 1, с.43-47.

9. В.А. Мартынов - Герпетическая инфекция. Учебно-методическое пособие для студентов, интернов и врачей.- Рязанский Государственный мед. Университет им. ак. И.П. Павлова, Рязань, 2008 г.

10. Barinsky I.F., - Herpetic infection as a secondary immunodeficiency and ways of its correction - Sov. Med. Reviews, 5, 1993, p. 1-21.

11. Oxman M.N., Levin M.J., Jonson G.R., Strauss S.E., et al - N. Engl. J. Med., 2005, 352, p. 2271-2284.

12. Menior В., Longnecker R., Roisman В.- J. Inf., 1998, 158, p. 602-611.

13. Corey L. - et al, JAMA, 1999, 282, p. 331-340

14. Stanberry L.R., et al, New Engl.J., J.Med., 2002, 347, p. 1652-1661.