Торговое название: Рапамун (Rapamune)
Международное название: Сиролимус& (Sirolimus)
Фармакологическая группа: иммунодепрессивное средство
Фармакологическая группа по АТХ: L04AA10. Сиролимус
Фармакологическое действие: иммунодепрессивное
Фармакодинамика:
Иммунодепрессивное средство, механизм действия которого отличается от др. иммунодепрессантов: подавляет активацию T-клеток за счет блокирования Ca2+-опосредованной и Ca2+-независимой внутриклеточной передачи сигнала. Связывается со специфическим цитозольным белком - иммунофилином (FK-связывающим белком-12 - FKPB-12), комплекс FKPB-12-сиролимус подавляет активацию киназы "мишени рапамицина млекопитающих" (mTOR - mammalian target of rapamycin). Ингибирование mTOR приводит к блокаде нескольких специфических путей преобразования сигнала и в конечном итоге к подавлению активации лимфоцитов и снижению иммунитета.
Снижает активность T- и B-лимфоцитов и подавляет отторжение аллогенного трансплантата.
Фармакокинетика:
После перорального приема быстро всасывается, TCmax - 1 ч после однократного приема здоровыми людьми и 2 ч - после повторного перорального приема больными, находящимися в стабильном состоянии после аллогенной трансплантации почки. Системная биодоступность при одновременном приеме с циклоспорином - около 14%. При повторном приеме средняя концентрация сиролимуса в крови возрастает примерно в 3 раза. Богатая жирами пища снижает Cmax на 34%, увеличивает TCmax в 3.5 раза и AUC на 35%. При разведении препарата водой либо апельсиновым соком Cmax и AUC существенно не меняются (грейпфрутовый сок влияет на CYP3A4-опосредованный метаболизм, и поэтому его нельзя использовать для разведения препарата).
При повторном пероральном приеме препарата больными после пересадки почки T1/2 - 46-78 ч, а Css создаются спустя 5-7 сут. Коэффициент, отражающий соотношение концентрации в крови к концентрации в плазме (К/П), - 36 (т.е. препарат в значительной степени накапливается в форменных элементах крови).
Средняя концентрация сиролимуса в крови - 9 нг/мл (5-14 нг/мл) после приема в дозе 2 мг/сут и 17 нг/мл (10-28 нг/мл) после приема в дозе 5 мг/сут.
Сиролимус является субстратом для цитохрома CYP3A4 и для P-гликопротеина. Метаболизируется посредством О-деметилирования и/или гидроксилирования. В крови определяются 7 малоактивных (сиролимус более чем на 90% определяет иммунодепрессивное действие) основных метаболитов, включая гидроксил, деметил и гидроксидеметил.
Выводится на 91% с желчью и лишь незначительная часть (2.2%) - почками.
У больных с печеночной недостаточностью (от легкой до умеренной степени тяжести - класс А или B по шкале Чайлд-Пьюга) средние значения AUC и T1/2 больше (на 61 и 43% соответственно), а среднее значение клиренса на 33% меньше. Фармакокинетика сиролимуса не исследовалась у больных с тяжелой печеночной недостаточностью. Фармакокинетические параметры в группах больных с различной выраженностью нарушения функции почек (в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе) сходны.
Показания к применению:
Профилактика отторжения трансплантата (у взрослых больных с низким и умеренным иммунологическим риском после трансплантации почки в комбинации с ГКС и циклоспорином).
Противопоказания:
Гиперчувствительность, период лактации, детский и подростковый возраст.
С осторожностью:
Беременность.
Режим дозирования:
Внутрь. Рекомендуется назначать в комбинации с ГКС и циклоспорином в течение 2-3 мес. Поддерживающая терапия при необходимости может быть продолжена в комбинации с ГКС без циклоспорина.
Начальная терапия (в течение 2-3 мес после трансплантации): при обычном режиме введения - в течение 48 ч после трансплантации однократно назначают насыщающую дозу 6 мг, вслед за которой назначают поддерживающую 2 мг/сут. В дальнейшем доза должна быть подобрана так, чтобы Cmin в крови находилась в пределах 4-12 нг/мл (хроматографический метод).
Cmin циклоспорина в крови в течение первых 2-3 мес после трансплантации должна поддерживаться в пределах 150-400 нг/мл (моноклональный метод определения концентрации).
Поддерживающая терапия: циклоспорин должен быть отменен за 4-8 нед и доза сиролимуса должна подбираться в зависимости от его концентрации в крови. Рекомендуется поддерживать Cmin в крови 12-20 нг/мл (хроматографический метод).
У пациентов, у которых попытка отмены циклоспорина была неудачной (не может быть осуществлена), назначение циклоспорина в комбинации с сиролимусом не может продолжаться более 3 мес после трансплантации. У таких пациентов сиролимус должен быть отменен и назначен альтернативный режим иммунодепрессии.
Пожилым больным, а также пациентам с ХПН и печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести коррекции дозы не требуется.
Побочные действия:
В ходе терапии большинство больных одновременно получали циклоспорин и ГКС (частота побочных явлений относится к комбинации этих ЛС).
Очень часто (10%): лимфоцеле.
Часто (1-10%): нарушение заживление ран; отеки; развитие или обострение грибковых, вирусных и бактериальных инфекций (в т.ч. вызванных микобактериями и вирусом Эпштейна-Барр).
Гепатотоксичность, включая фатальный некроз печени (при превышении терапевтического интервала Cmin сиролимуса в крови).
Передозировка:
Симптомы: усиление побочных эффектов.
Лечение: симптоматическое (из-за плохой растворимости сиролимуса в воде и высокой степени связывания с эритроцитами он практически не удаляется в ходе диализа).
Взаимодействие:
Сиролимус подвергается интенсивному метаболизму под влиянием изофермента CYP3A4 в стенке кишечника и печени, а также является субстратом для системы выведения многих ЛС - P-гликопротеина (P-GP) тонкого кишечника.
Циклоспорин (субстрат CYP3A4): назначение микроэмульсионной формы циклоспорина А за 4 ч до приема сиролимуса увеличивает AUC, Cmax и TCmax последнего в 1.8, 1.4 и 1.6 раза соответственно. Прием сиролимуса одновременно или спустя 4 ч после приема циклоспорина не влияет на кинетику циклоспорина у здоровых лиц (сиролимус следует назначать с интервалом в 4 ч после приема циклоспорина).
Рифампицин (индуктор CYP3A4) снижает концентрацию сиролимуса в крови после однократного перорального приема в дозе 10 мг, увеличивает клиренс примерно в 5.5 раза, снижает AUC и Cmax приблизительно на 82 и 71%. На фоне одновременного назначения рифампицина, начальная доза сиролимуса должна быть в 8 раз выше поддерживающей дозы, причем на протяжении 5-7 дней после коррекции дозы необходимо регулярно определять концентрацию сиролимуса. После отмены рифампицина доза сиролимуса должна быть постепенно сокращена до исходной поддерживающей дозы.
Кетоконазол (ингибитор CYP3A4): повторный прием кетоконазола увеличивает Cmax, TCmax и AUC сиролимуса в 4.3, 1.4 и 10.9 раза соответственно. При одновременном назначении кетоконазола начальная доза сиролимуса должна быть сокращена до 1/6 поддерживающей дозы, причем на протяжении 5-7 дней после коррекции дозы необходимо регулярно определять концентрацию сиролимуса. После отмены кетоконазола доза должна быть постепенно повышена до исходной поддерживающей дозы.
Дилтиазем (ингибитор CYP3A4): одновременный прием 10 мг перорального раствора сиролимуса и 120 мг дилтиазема существенно меняет кинетику сиролимуса: Cmax, TCmax и AUC возрастают соответственно в 1.4, 1.3 и 1.6 раза. Сиролимус не влияет на фармакокинетику дилтиазема и его метаболитов - дезацетилдилтиазема и дезметилдилтиазема. При назначении дилтиазема необходимо измерять концентрации сиролимуса в крови и в случае необходимости корректировать дозу последнего.
Пероральные контрацептивы: не было выявлено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между сиролимусом и 0.3 мг нореэстрела/0.03 мг этинилэстрадиола (несмотря на это нельзя исключить возможность изменения фармакокинетики, что при длительной терапии сиролимусом может оказать влияние на эффективность перорального контрацептива).
Ингибиторы CYP3A4 замедляют метаболизм и повышают концентрацию сиролимуса в крови (БМКК: никардипин, верапамил; противогрибковые ЛС: клотримазол, флуконазол, итраконазол; макролидные антибиотики: кларитромицин, эритромицин; "прокинетические" ЛС: цизаприд, метоклопрамид; а также некоторые др. ЛС: бромокриптин, циметидин, даназол, ингибиторы протеаз: ритонавир, индинавир).
Индукторы CYP3A4 ускоряют метаболизм сиролимуса и снижают концентрацию сиролимуса в крови (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин; рифабутин, рифампицин; препараты зверобоя продырявленного). Хотя в условиях in vitro сиролимус подавляет микросомальную систему цитохрома CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, CYP3A5 печени человека, нет оснований предполагать, что препарат ингибирует изоферменты in vivo (для этого требуются гораздо более высокие концентрации сиролимуса, чем те, которые наблюдаются при приеме терапевтических доз).
Ингибиторы P-гликопротеина уменьшают выведение сиролимуса из клеток кишечника и повышают его концентрацию.
Грейпфрутовый сок влияет на CYP3A4-опосредованный метаболизм, и поэтому его употребление не рекомендуется.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, фибраты: следует тщательно следить за признаками развития рабдомиолиза.
Особые указания:
Терапия должна осуществляться под наблюдением врача, имеющего соответствующий опыт в трансплантологии.
Предназначен только для перорального приема.
Имеется опыт назначения сиролимуса одновременно с циклоспорином, азатиоприном, микофенолата мофетилом, ГКС и цитотоксичными антителами. Использование в сочетании с др. иммунодепрессивными препаратами изучено недостаточно, также слабо изучено применение сиролимуса у больных с высоким иммунологическим риском потери трансплантата.
Имеющиеся данные недостаточны для того, чтобы рекомендовать в настоящее время использование препарата у детей и подростков.
У больных с печеночной недостаточностью необходимо тщательно следить за Cmin сиролимуса в крови.
Не рекомендуется назначать одновременно с сильными индукторами (например, рифампицин, рифабутин) или ингибиторами (например, кетоконазол) системы цитохрома CYP3A4, за исключением случаев, когда польза от проводимой терапии превышает риск, связанный с возможным взаимодействием (требуется особо тщательный контроль Cmin сиролимуса в крови при одновременном назначении индукторов либо ингибиторов системы цитохрома CYP3A4, а также после прекращения их приема).
Иммунодепрессия повышает восприимчивость к инфекциям (включая оппортунистические инфекции и сепсис, приодящих к летальному исходу), может обусловливать развитие лимфомы и др. злокачественных заболеваний, особенно кожи (воздействие солнечного света и УФ-излучения должно быть ограничено за счет применения защитной одежды и использования средств для загара с высокой степенью защиты).
У больных, не получавших противомикробной профилактики, были описаны случаи возникновения пневмонии, вызываемой Pneumocystis carinii (профилактика должна осуществляться в течение первых 12 мес после трансплантации).
Профилактику ЦМВ-инфекции рекомендуется проводить в течение 3 мес после трансплантации (особенно у больных с повышенным риском ее развития).
В период лечения необходим контроль концентрации липидов в крови (назначение сиролимуса сопровождается повышением холестерина и ТГ в сыворотке крови, что может потребовать лекарственной коррекции). У больных с установленной гиперлипидемией должны быть взвешены все "за" и "против" перед началом лечения, включающего сиролимус. Подобным образом необходимо оценивать целесообразность продолжения терапии сиролимусом больных с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией. На ограниченном числе больных была доказана хорошая переносимость лечения в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибратами (необходимо тщательно следить за появлением признаков рабдомиолиза и др. побочных эффектов гиполипидемических ЛС).
При одновременном назначении с циклоспорином необходимо осуществлять контроль функции почек (у пациентов с гиперкреатининемией требуется соответствующая коррекция терапии). При одновременном назначении с др. ЛС, обладающими нефротоксичностью, необходимо соблюдать осторожность.
У больных, получавших циклоспорин и сиролимус более 3 мес, отмечалась более высокая концентрация креатинина сыворотки и низкий КК, чем у больных, получавших циклоспорин в сочетании с азатиоп
