Авандаглим (Глимепирид +Росиглитазон)

Торговое название: Авандаглим (Avandaglim)

Международное название: Глимепирид+Росиглитазон& (Glimepiride+Rosiglitazone)

Фармакологическая группа: гипогликемическое средство для перорального применения комбинированное

Фармакологическая группа по АТХ: A10BD04. Глимепирид+Росиглитазон

Состав:

Активные вещества: росиглитазон в форме малеата, эквивалентный 4 мг или 8 мг росиглитазона, глимепирид 4 мг;

Вспомогательные вещества гранул росиглитазона и глимеперида: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрия, гипромеллоза (НРМС) ЗсР,

Вспомогательные вещества - экстрагранулярные наполнители: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрия, магния стеарат;

Оболочка таблетки 4 мг/4мг - Opadry коричневый 03В267184;

Оболочка таблетки 8 мг/4 мг - Opadry красный 03В253474;

Оболочка Opadry содержит: гипромеллоза (НРМС) 6сР (Е464), титана диоксид (Е171, CI 77891), краситель железа оксид красный (Е172, С\ 11А9\), краситель железа оксид черный (Е172, CI 77499, в таблетках 4 мг/4 мг), макрогол 400.

Описание:

4 мг / 4 мг: розовые, покрытые плёночной оболочкой, треугольные со скругленными краями таблетки с оттиском GSK на одной стороне и 4/4 с другой стороны; белые на изломе

8 мг / 4 мг: красные, покрытые плёночной оболочкой, двояковыпуклые треугольные со скругленными краями таблетки с оттиском GSK на одной стороне и 8/4 с другой стороны; белые на изломе

Фармакодинамика:

Росиглитазон

Гипогликемическая активность росиглитазона продемонстрирована на экспериментальных моделях сахарного диабета типа 2 у животных. Было показано, что росиглитазон сохраняет функцию бета-клеток, о чем свидетельствует увеличение массы островков Лангерганса поджелудочной железы и повышение в них содержания инсулина, а также предотвращает развитие выраженной гипергликемии. Установлено также, что росиглитазон существенно замедляет развитие дисфункции почек и систолической гипертензии. Росиглитазон не стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой и не вызывает гипогликемию у крыс и мышей.

В соответствии с механизмом действия росиглитазона, улучшение гликемического контроля сопровождается клинически значимым снижением концентрации инсулина в сыворотке крови. Снижаются также и концентрации предшественников инсулина, которые, как принято считать, являются факторами риска сердечнососудистых заболеваний. Одним из ключевых результатов лечения росиглитазоном является значимое снижение концентраций свободных жирных кислот.

Глимепирид

У здоровых добровольцев минимальная эффективная доза при приеме внутрь составляет приблизительно 0,6 мг. Эффект глимепирида носит дозозависимый характер и является воспроизводимым. Физиологический ответ на острую физическую нагрузку, т.е. уменьшение секреции инсулина, сохраняется под действием глимепирида.

Не было установлено значительного различия в действии глимепирида при приеме препарата за 30 минут до еды или непосредственно перед приемом пищи. Однократный прием глимепирида обеспечивал хороший метаболический контроль у пациентов с сахарным диабетом в течение более 24 часов. Кроме того, в клиническом исследовании хороший метаболический контроль был достигнут у 12 из 16 пациентов с нарушением функции почек [клиренс креатинина (КК) меньше 80 мл/мин]. Хотя гидроксилированный метаболит глимепирида вызывает небольшое, но значимое уменьшение уровня глюкозы в сыворотке крови у здоровых людей, это только небольшая составляющая общего действия препарата.

Фармакокинетика:

Авандаглим

Повторный прием росиглитазона (8мг/сут) не оказывает значительного влияния на фармакокинетику глимепирида при его однократном приеме (4мг). Однократная доза (4мг) глимепирида не оказывает клинически значимого эффекта на равновесную фармакокинетику росиглитазона (8мг/сут).

В исследовании биоэквивалентности Авандаглима (4мг/4мг) по таким показателям как площадь под кривой лконцентрация - время

Показания к применению:

AUC глимепирида при однократном приеме Авандаглима натощак в дозе 4 мг/4 мг была биоэквивалентна таковой при одновременном приеме глимепирида с росиглитазоном.

Степень всасывания росиглитазона и глимепирида при приеме Авандаглима после еды была эквивалентна таковой при одновременном применении их в виде отдельных препаратов.

Дальнейшая информация отражает фармакокинетические свойства индивидуальных компонентов Авандаглима.

Всасывание.

Росиглитазон.

Абсолютная биодоступность росиглитазона после приема внутрь 4 или 8 мг составляет около 99%. Сmax росиглитазона достигается примерно через 1 ч после его приема внутрь. В диапазоне терапевтических доз концентрации росиглитазона в плазме приблизительно пропорциональны его дозе.

Прием росиглитазона с пищей не изменяет AUC, но по сравнению с приемом натощак наблюдается небольшое снижение Cmax (примерно на 20-28 %) и увеличение времени достижения Сmax (1,75 ч). Эти небольшие изменения клинически незначимы, в связи с чем росиглитазон можно принимать независимо от еды. Увеличение рН желудочного содержимого не влияет на абсорбцию росиглитазона.

Глимепирид.

После приема внутрь глимепирид полностью (100%) всасывается в желудочно-кишечном тракте. Исследования с участием здоровых людей, принимавших глимепирид внутрь однократно или пациентов с сахарным диабетом типа 2, принимавших глимепирид внутрь регулярно показали, что значительная его часть всасывается в течение 1 часа после приема, время достижения Сmax 2-Зчаса.

Связывание с белками плазмы крови и распределение.

Росиглитазон.

Объем распределения росиглитазона равен примерно 14 л, а общий плазменный клиренс составляет около 3 л/ч у здоровых добровольцев. Высокая степень связывания с белками плазмы - около 99.8 %, не зависит от концентрации препарата и возраста пациента. В настоящее время нет данных о кумуляции росиглитазона при его приеме один или два раза в сутки.

Глимепирид.

При внутривенном введении здоровым добровольцам объем распределения равен 8,8 л (113 мл/кг), общий клиренс составлял 47,8 мл/мин. Связывание с белками - более 99,5%.

Метаболизм.

Росиглитазон

Подвергается интенсивному метаболизму, выводится в виде метаболитов. Главными путями метаболизма являются N-деметилирование и гидроксилирование, сопровождаемые конъюгированием с сульфатом и глюкуроновой кислотой. Метаболиты росиглитазона не обладают фармакологической активностью.

Исследования in vitro показали, что росиглитазон метаболизируется преимущественно ферментом CYP2C8 и в гораздо меньшей степени - ферментом CYP2C9.

В условиях in vitro росиглитазон не оказывает значимого ингибирующего действия на ферменты СУР1А2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A и CYP4A, и поэтому маловероятно, что in vivo он будет вступать в значимые метаболические взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются этими ферментами системы цитохрома Р450. In vitro росиглитазон умеренно ингибирует фермент CYP2C8 (ингибирующая концентрация (IC50) составляет 18 мкмоль) и слабо ингибирует фермент CYP2C9 (IC50 равна 50 мкмоль). Исследование взаимодействия росиглитазона с варфарином in vivo показало, что росиглитазон не взаимодействует с субстратами фермента CYP2C9.

Глимепирид

Глимепирид полностью метаболизируется путем окисления как при внутривенном введении, так и после приема внутрь. Основными его метаболитами являются циклогексилгидроксиметил-дериват (Ml) и карбоксильное производное (М2). Биотрансформация глимепирида до производного Ml происходит при участии фермента CYP2C9. Ml в дальнейшем метаболизируется до М2 одним или несколькими цитозольными ферментами. Ml, в отличие от М2 обладает 1/3 фармакологической активности глимепирида. Клиническая значимость гипогликемического действия Ml не ясна.

Выведение

Росиглитазон.

Общий плазменный клиренс росиглитазона составляет около 3 л/ч, а конечный период его полувыведения равен примерно 3-4 ч. В настоящее время нет данных о кумуляции росиглитазона при его приеме один или два раза в сутки. Около двух третей принятой внутрь дозы росиглитазона выводится почками, приблизительно 25% выводится кишечником. В неизменном виде не обнаруживается ни в моче, ни в кале. Конечный период полувыведения составляет около 130 ч, что свидетельствует об очень медленном выведении метаболитов.

При повторном приеме внутрь росиглитазона не исключена кумуляция его метаболитов в плазме, в частности, основного метаболита (парагидроксисульфата), концентрация которого, предположительно, может увеличиться в 5 раз.

Глимепирид.

Период полувыведения глимепирида составляет приблизительно 5-8 ч. После приема внутрь глимепирида, меченного изотопом С14, около 60% введенной дозы выводится с мочой на 7 день, 80-90% в виде Ml и М2. Около 40% введенной дозы выводится с калом, до 70% в виде Ml и М2. В неизменном виде не обнаруживается ни в моче, ни в кале. При внутривенном пути введения не наблюдается признаков выведения глимепирида или его метаболита Ml с желчью.

Особенности фармакокинетики росиглитазона у различных групп пациентов

Пол

Не отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона и глимепирида у мужчин и женщин.

Пожилые пациенты

Не отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона и глимепирида у пожилых и взрослых пациентов без нарушения функции почек.

Пациенты с нарушением функции почек

Не отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона у пациентов с нарушением функции почек или терминальной стадией заболеваний почек при хроническом гемодиализе.

Нет данных о применении глимепирида у пациентов, которым проводится гемодиализ. У пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 22мл/мин) удавалось поддерживать адекватный контроль уровня глюкозы при дозе только 1мг/сут.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов со средними и тяжелыми нарушениями функции печени (по шкале Чайлд-Пью В/С) Сmах и AUC были в 2-3 раза выше, что является результатом повышенного связывания с белками плазмы и снижением клиренса росиглитазона.

Поскольку адекватные данные о применении глимепирида у пациентов с нарушениями функции печени отсутствуют, Авандаглим не рекомендуется применять у таких пациентов.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к росиглитазону, глимепириду или другим препаратам сульфонилмочевины или сульфонамидов; или любому другому компоненту препарата;

Сердечная недостаточность (I - IV функционального класса по классификации NYHA);

Острый коронарный синдром (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST);

Тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), включая пациентов на гемодиализе;

Нарушение функции печени;

Сахарный диабет 1 типа;

Диабетический кетоацидоз или диабетическая прекома;

Непереносимость галактозы, лактазная недостаточность (синдром Лаппа) или нарушения всасывания глюкозы-галактозы;

В настоящее время нет данных по применению Авандаглима у детей до 18 лет, поэтому применение Авандаглима в данной возрастной группе не рекомендовано;

Совместное применение с инсулином

Режим дозирования:

Сахарный диабет типа 2

Авандаглим назначают для гликемического контроля при неэффективности монотерапии производными сульфонилмочевины или тиазолидиндионом, а также пациентам, которые уже получали комбинированную терапию препаратами тиазолидиндиона и сульфонилмочевины.

Авандаглим может быть использован в комбинации с метформином (трехкомпонентная комбинация) для гликемического контроля.

Побочные действия:

Частота нежелательных реакций определена следующим образом: очень часто (более или равно 1/10), часто (более или равно 1/100 и менее 1/10), иногда (более или равно 1/1000 и менее 1/100), редко (более или равно 1/10 000 и менее 1/1000) и очень редко (менее 1/10 000), включая отдельные сообщения.

Авандаглим

Ограниченные данные, полученные в недавно завершившихся клинических исследованиях, показывают, что профиль безопасности комбинированного препарата росиглитазона и глимепирида с фиксированной дозой в целом сходен с таковым, наблюдаемым при сочетанном применении росиглитазона и других препаратов сульфонилмочевины.

Нижеизложенные данные отражают информацию о профиле безопасности, полученную при применении росиглитазона и глимепирида в виде индивидуальных компонентов.

Росиглитазон:

Данные, полученные в клинических исследованиях:

Категории частоты определены в сравнении с частотой возникновения нежелательных реакций при лечении плацебо или препарата сравнения, а не абсолютных значений для тех нежелательных реакций, которые могут быть связаны с росиглитазоном. Для дозозависимых нежелательных реакций категории частоты отражают максимальную дозу росиглитазона. Категории частоты не учитывают другие факторы, включая различия в продолжительности исследований, предшествующее состояние и исходные характеристики пациентов. Категории частоты нежелательных реакций определены на основе клинических исследований и могут не отражать частоты нежелательных реакций в обычной клинической практике.

Частота нежелательных реакций определена следующим образом: очень часто (более или равно 1/10), часто (более или равно 1/100 и менее 1/10), иногда (более или равно 1/1000 и менее 1/100), редко (более или равно 1/10 000 и менее 1/1000) и очень редко (менее 1/10 000), включая отдельные сообщения.

Авандаглим

Ограниченные данные, полученные в недавно завершившихся клинических исследованиях, показывают, что профиль безопасности комбинированного препарата росиглитазона и глимепирида с фиксированной дозой в целом сходен с таковым, наблюдаемым при сочетанном применении росиглитазона и других препаратов сульфонилмочевины.

Нижеизложенные данные отражают информацию о профиле безопасности, полученную при применении росиглитазона и глимепирида в виде индивидуальных компонентов.

Росиглитазон:

Данные, полученные в клинических исследованиях:

Категории частоты определены в сравнении с частотой возникновения нежелательных реакций при лечении плацебо или препарата сравнения, а не абсолютных значений для тех нежелательных реакций, которые могут быть связанны с росиглитазоном. Для дозозависимых нежелательных реакций категории частоты отражают максимальную дозу росиглитазона. Категории частоты не учитывают другие факторы, включая различия в продолжительности исследований, предшествующее состояние и исходные характеристики пациентов. Категории частоты нежелательных реакций определены на основе клинических исследований и могут не отражать частоты нежелательных реакций в обычной клинической практике.

Со стороны кроветворения и лимфатической системы

Анемия. Часто дозозависима, от легкой до умеренной степени тяжести

Росиглитазон:

- Анемия - часто

Росиглитазон + Метформин

- Анемия - часто

Росиглитазон + Сульфонилмочевина

- Анемия - часто

- Лейкопения - часто

- Тромбоцитопения - часто

Росиглитазон + Сульфонилмочевина + Метформин

- Анемия - часто

- Гранулоцитопения - часто

Со стороны метаболизма

Гиперхолестеринемия. Общий холестерин повышался одновременно с повышением концентрации липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), соотношение холестерин/ЛПВП оставалось неизменным. Увеличение массы тела. В основном дозозависимо. Возможно связано с задержкой жидкости и накоплением жировых отложений. Гипогликемия. Как правило, умеренной или слабой степени, дозозависима, в основном, при комбинированном применении с препаратами сульфонилмочевины и инсулином.

Росиглитазон

- Гиперхолестеринемия - часто

- Гипертриглицеридемия - часто

- Гиперлипидемия - часто

- Увеличение массы тела - часто

- Повышение аппетита - часто

Росиглитазон + Метформин

- Гиперхолестеринемия - часто

- Гиперлипидемия - часто

- Увеличение массы тела - часто

- Гипогликемия - часто

Росиглитазон + Сульфонилмочевина

- Гиперхолестеринемия - часто

- Гипертриглицеридемия - часто

- Гиперлипидемия - часто

- Увеличение массы тела - часто

- Повышение аппетита - иногда

- Гипогликемия - очень часто

Росиглитазон + Сульфонилмочевина + Метформин

- Гиперхолестеринемия - часто

- Гиперлипидемия - часто

- Увеличение массы тела - часто

- Гипогликемия - очень часто

Со стороны нервной системы

Росиглитазон + Метформин

- Головокружения - часто

Росиглитазон + Сульфонилмочевина

- Головокружения - часто

Росиглитазон + Сульфонилмочевина + Метформин

- Головная боль - часто

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Хроническая сердечная недостаточность/отек легких. Увеличение числа случаев развития сердечной недостаточности наблюдалось при присоединении росиглитазона к режимам терапии, основанным на производных сульфонилмочевины или инсулине. Число наблюдений не позволяет сделать однозначный вывод о связи с величиной дозы препарата, однако частота случаев выше для суточной дозы росиглитазона 8 мг, по сравнению с суточной дозой 4 мг. Симптомы ишемии миокарда чаще наблюдались при назначении росиглитазона пациентам, находящимся на инсулинотерапии. Данные о возможности росиглитазона повышать риск развития ишемии миокарда недостаточны. Ретроспективный анализ краткосрочных клинических исследований выявил повышенный риск развития ишемических событий при лечении росиглитазоном по сравнению с группами контроля в целом (плацебо плюс активные препараты) В этом же анализе при сравнении росиглитазона с другими пероральными гипогликемическими препаратами различий в частоте ишемических событий не отмечено. Повышенный риск развития ишемии миокарда, ассоциированный с росиглитазоном, не подтвердился в дальнейших долгосрочных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях, сравнивающих росиглитазон с метформином и сульфонилмочевиной. Связь между приемом росиглитазона и риском развития ишемии миокарда не установлена. Увеличение риска развития ишемического поражения миокарда наблюдалось у пациентов, получавших терапию нитратами исходно или в течение клинического исследования по поводу установленной ишемической болезни сердца. Росиглитазон не рекомендуется применять у пациентов, получающих сопутствующую терапию нитратами.

Росиглитазон

- Ишемия миокарда - часто

Росиглитазон + Метформин

- Ишемия миокарда - часто

Росиглитазон + Сульфонилмочевина

- Ишемия миокарда - часто

- Сердечная недостаточность /отек легких - Часто

Росиглитазон + Сульфонилмочевина + Метформин

- Ишемия миокарда - часто

- Сердечная недостаточность /отек легких - часто

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Запоры обычно были легкими или умеренными.

Росиглитазон

- Запоры - часто

Росиглитазон + Метформин

- Запоры - часто

Росиглитазон + Сульфонилмочевина

- Запоры - часто

Росиглитазон + Сульфонилмочевина + Метформин

- Запоры - часто

Со стороны костно-мышечной системы

Росиглитазон

- Переломы костей - часто

Росиглитазон + Сульфонилмочевина + Метформин

- Миалгия - часто

Со стороны организма в целом

Отеки. Часто дозозависимы, от легкой до умеренной степени тяжести, более часто наблюдались на фоне комбинированной терапии с производными сульфонилмочевины или инсулином.

Данные, полученные в постмаркетинговый период.

Росиглитазон

Отеки - часто

Росиглитазон + Метформин

Отеки - часто

Росиглитазон + Сульфонилмочевина

Отеки - очень часто

Росиглитазон + Сульфонилмочевина + Метформин

Отеки - очень часто

Данные, полученные в постмаркетинговый период.

Категории частоты нежелательных реакций определены на основе частоты сообщений о нежелательных реакциях при применении росиглитазона в постмаркетинговый период независимо от дозы или сопутствующей терапии гипогликемическими препаратами. Встречаемость редких и очень редких побочных эффектов определяли на основании постмаркетинговых данных, и она касается скорее частоты сообщений о таких эффектах, чем истинной частоты самих эффектов.

Со стороны иммунной системы:

Очень редко - Анафилактические реакции

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Редко - Хроническая сердечная недостаточность/отек легких

Отчеты о развитии данных нежелательных реакций получены для росиглитазона, применяемого в качестве монотерапии и в комбинации с другими гипогликемическими средствами. Известно, что риск развития сердечной недостаточности значительно повышается у страдающих сахарным диабетом по сравнению с лицами, не страдающими диабетом.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

Редко отмечались сообщения о дисфункции печени, сопровождающейся повышением уровней печеночных ферментов, однако причинно-следственная связь между лечением росиглитазоном и дисфункцией печени не установлена. У пациентов с диабетом часто наблюдаются нарушения со стороны печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

очень редко - ангионевротический отек, крапивница, сыпь, кожный зуд

Со стороны органов зрения:

очень редко - макулярный отек

Глимепирид

Данные, полученные из клинических исследований и в постмаркетинговый период.

Нежелательные реакции представлены ниже по системам органов и частоте. Встречаемость очень частых, частых и нежелательных реакций, встречаемых иногда, как правило, была определена на основании обобщенных данных контролируемых клинических исследований, и отражает разницу между частотой возникновения нежелательных реакций при приеме глимепирида и препарата сравнения. Встречаемость редких и очень редких побочных эффектов определяли на основании постмаркетинговых данных, и она касается скорее частоты сообщений о таких эффектах, чем истинной частоты самих эффектов.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы:

- очень редко: тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, эритропения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения

Со стороны метаболизма:

- часто - гипогликемия

- очень редко - гипонатриемия

Со стороны органов зрения:

- очень редко - нарушения зрения

Возможны временные нарушения зрения, особенно в начале лечения, связанные с изменением уровня глюкозы в крови. Причиной является временное изменение тургора тканей, которое приводит к изменению показателя преломления хрусталика, это явление зависит от уровня глюкозы в крови.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

- часто - тошнота

- очень редко - желудочно-кишечные расстройства

Желудочно-кишечные симптомы включали рвоту, чувство давления и переполненности в эпигастрии, боли в животе и диарею.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

- редко - повышение уровня печеночных ферментов

- очень редко - нарушения функции печени, проявляющиеся холестазом, желтухой, гепатитом или печеночной недостаточностью

Имеются отдельные сообщения, описывающие нарушения функции печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность у пациентов, получающих препараты сульфонилмочевины, в том числе глимепирид.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

- иногда - аллергические или псевдоаллергические реакции (зуд, крапивница или сыпь)

- очень редко - аллергический васкулит, реакции фотосенсибилизации

Легкие реакции могут развиться в серьезные, включая анафилактический шок. В случае развития крапивницы необходимо немедленно поставить в известность врача.

Передозировка:

В настоящее время нет данных о передозировке Авандаглима. В клинических исследованиях добровольцы хорошо переносили разовые пероральные дозы росиглитазона до 20 мг.

Симптомы

Передозировка препаратов сульфонилмочевины, включая глимепирид, может приводить к развитию тяжелой жизнеугрожающей гипогликемии.

Лечение:

В случае передозировки рекомендуется проводить соответствующую поддерживающую терапию, руководствуясь клиническим состоянием пациента. Росиглитазон и глимепирид в высокой степени связываются с белками, и поэтому следует ожидать, что они не выводятся посредством гемодиализа.

Взаимодействие:

Отдельных исследований, касающихся взаимодействий Авандаглима, не проводилось.

При одновременном назначении росиглитазона и глимепирида клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между ними не наблюдалось.

Приведенные ниже данные отражают имеющуюся информацию о взаимодействиях отдельных активных компонентов Авандаглима (росиглитазона и глимепирида).

Росиглитазон.

В исследованиях in vitro было показано, что росиглитазон преимущественно метаболизируется системой цитохромов CYP2C8, с участием фермента CYP2C9 только в качестве второстепенного пути.

Одновременное назначение росиглитазона с ингибиторами фермента CYP2C8 (например, гемфиброзилом) приводит к увеличению концентрации росиглитазона в плазме. Поскольку имеется потенциальный риск возникновения дозозависимых побочных эффектов, при сочетанном применении Авандаглима с ингибиторами CYP2C8 может потребоваться снижение дозы росиглитазона.

Одновременное назначение росиглитазона с индукторами фермента CYP2C8 (например, рифампицином) приводит к снижению концентрации росиглитазона в плазме. Поэтому у пациентов, которые получают одновременно росиглитазон и индукторы фермента CYP2C8, необходимо проводить тщательный контроль глюкозы крови и изменять в случае необходимости гипогликемическую терапию.

Росиглитазон не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина или варфарина (субстрат фермента CYP 2С9) и не изменяет антикоагулянтную активность последнего.

Росиглитазон в терапевтических дозах не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику одновременно применяемых других пероральных гипогликемических препаратов, включая метформин, глибенкламид, глимепирид и акарбозу.

Гемфиброзил (ингибитор фермента CYP2C8) в дозе 600 мг два раза в сутки вдвое увеличивал концентрацию росиглитазона в равновесном состоянии.

Другие ингибиторы CYP2C8 вызывали незначительное повышение системной концентрации росиглитазона.

Рифампицин (индуктор фермента СУР2С8) в дозе 600 мг в сутки снижал на 65 % системную концентрацию росиглитазона.

Неоднократный прием росиглитазона повышает Сmax и AUC метотрексата на 18% (доверительный интервал 90%: 11% - 26%) и 15% (доверительный интервал 90%: 8% - 23%), соответственно, по сравнению с такой же дозой метотрексата в отсутствие росиглитазона.

Не наблюдалось также клинически значимого взаимодействия росиглитазона и нифедипина или пероральных контрацептивов (состоявших из этинилэстрадиола и норэтистерона) при одновременном применении, что подтверждает низкую вероятность взаимодействия росиглитазона с препаратами, которые метаболизируются ферментом CYP3А4.

В исследованиях было показано отсутствие влияния на гликемический контроль одновременного умеренного приема алкоголя и росиглитазона.

Глимепирид

Глимепирид метаболизирустся ферментом CYP2C9. Это должно приниматься во внимание при одновременном назначении глимепирида с индукторами или ингибиторами данного фермента.

Одновременное назначение глимепирида с ингибиторами фермента CYP2C9 (например, флуконазолом) приводит к повышению концентрации глимепирида в плазме. В исследовании было показано, что флуконазол (ингибитор фермента CYP2C9) в дозе 200мг 1 раз в сутки повышает концентрацию глимепирида приблизительно в 2,5раза.

Поскольку имеется потенциальный риск возникновения дозозависимых побочных эффектов (например, гипогликемии), при сочетанном применении Авандаглима с ингибиторами CYP2C9 может потребоваться снижение дозы глимепирида.

В исследовании было показано, что рифампицин (индуктор фермента CYP2C9) в дозе 600мг 1 раз в день понижает концентрацию глимепирида на 65%.

Особые указания:

Сахарный диабет типа 1

Авандаглим эффективен только в присутствии инсулина и поэтому его не следуетиспользовать для лечения больных сахарным диабетом типа 1.

Женщины пременопаузyого возраста с отсутствием овуляций.

Вследствие способности росиглитазона повышать чувствительность к инсулину, лечение Авандаглимом женщин в пременопаузе с ановуляцией и резистентностью к инсулину (например, пациенток с синдромом поликистоза яичников) может привести к возобновлению овуляции. Такие пациентки могут забеременеть.

Сердечно-сосудистые заболевания.

Росиглитазон, как и остальные тиазолидиндионы, в некоторых случаях могут вызывать развитие или ухудшать течение хронической сердечной недостаточности. После начала терапии Авандаглимом и подбора нужной дозировки необходим тщательный контроль за состоянием пациента в отношении развития симптомов сердечной недостаточности (быстрое и чрезмерное увеличение массы тела, одышка, отеки).

Применение Авандаглима противопоказано при сердечной недостаточности (I-IV функционального класса по классификации NYHA). При развитии симптомов сердечной недостаточности следует рассмотреть возможность отмены Авандаглима и назначить терапию в соответствии с действующими стандартами лечения сердечной недостаточности.

Пациенты с острым коронарным синдромом (ОКС) не включались в клинические исследования. Назначение росиглитазона, также как и других пероральных гипогликемических препаратов противопоказано при ОКС, особенно принимая во внимание повышение риска развития сердечной недостаточности при ОКС. В течение острой фазы необходимо отменить прием росиглитазона.

В настоящее время нет достоверных данных о снижении риска макроваскулярных осложнений сахарного диабета 2 типа при приеме пероральных гипогликемических препаратов, в том числе тиазолидиндионов. Так как у больных сахарным диабетом 2 типа повышается риск развития ИБС, независимо от выбора пероралыюго гипогликемического препарата, необходимо принимать соответствующие меры для снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Пациенты с офтальмологическими нарушениями.

В постмаркетинговом периоде очень редко сообщалось о первичных случаях или случаях ухудшения диабетического макулярного отека со снижением остроты зрения при применении росиглитазона. Многие из этих пациентов отмечали периферические отеки. В некоторых случаях зрительные нарушения проходили полностью или улучшались после отмены препарата. Необходимо обращать особое внимание на возможность развития макулярного отека у пациентов, отмечающих нарушения остроты зрения.

Регуляция уровня глюкозы в крови

В стрессовой ситуации (например, травма, хирургическое вмешательство, инфекция) регуляция уровня глюкозы в крови может нарушаться, в таком случае для поддержания хорошего метаболического контроля необходима временная коррекция дозы гипогликемических препаратов или назначение инсулина.

При появлении факторов риска развития гипогликемии, включая почечную недостаточность, недостаточную массу тела, недостаточное питание или одновременное применение определенных препаратов может потребоваться коррекция дозы глимепирида или терапии в целом. Это относится и к периодам возникновения каких-либо заболеваний в течение терапии или изменения стиля жизни пациента.

Влияние на состояние костной ткани

В долгосрочном исследовании монотерапии сахарного диабета типа 2 у пациентов, ранее не получавших пероральных гипогликемических препаратов, было отмечено увеличение частоты переломов у женщин в группе росиглитазона (9,3%; 2,7 случаев на 100 пациенто-лет) по сравнению с группами метформина (5,1%; 1,5 случая на 100 пациеyто-лет) и глибурида/глибенкламида (3,5%; 1,3 случая на 100 пациенто-лет). Большинство зарегистрированных сообщений в группе росиглитазона касались перелома плеча, кисти и стопы. Возможное увеличение риска переломов должно приниматься во внимание при назначении росиглитазона, особенно, женщинам. Необходим мониторинг состояния костной ткани и поддержание ее здоровья в соответствии с принятыми стандартами терапии.

Применение при беременности и лактации.

Беременность.

Сообщалось о способности росиглитазона проникать через плаценту у человека и обнаруживаться в тканях плода. В настоящее время нет достаточных данных по применению Авандаглима у беременных женщин. В течение беременности женщинам, страдающим диабетом, обычно рекомендуется назначать инсулин. Беременным женщинам назначение Авандаглима не показано.

Лактация

В настоящий момент нет достаточных данных о применении Авандаглима у кормящих женщин, поэтому Авандаглим не следует применять при кормлении грудью. Неизвестно проникает ли Авандаглим в грудное молоко. Кормящим женщинам, страдающим сахарным диабетом, обычно рекомендуется назначать инсулин. Назначение Авандаглима кормящим женщинам не показано.

Дата актуализации инструкции 13.11.2013

Производитель: СмитКляйн Бичем Корпорейшен, США

Владелец регистрационного удостоверения: ГлаксоСмитКляйн Трейдинг ЗАО, Россия

Формы выпуска: таблетки покрытые пленочной оболочкой 4 мг+4 мг, упаковки ячейковые контурные; таблетки покрытые пленочной оболочкой 8 мг+4 мг, упаковки ячейковые контурные

Условия отпуска: по рецепту

Данные гос. регистрации: ЛСР-009447/08 от 26.11.2008

Состояние регистрационного удостоверения: дата аннулирования 26.12.2011

Номер фармстатьи: ЛСР-009447/08-261108