Зипрекса Адера (Оланзапин)

Торговое название: Зипрекса Адера (Zyprexa Adera)

Международное название: Оланзапин& (Olanzapine)

Фармакологическая группа: антипсихотическое средство (нейролептик)

Фармакологическая группа по АТХ: N05AH03. Оланзапин

Состав:

Каждый флакон содержит

Для дозировки 210 мг: активное вещество - оланзапина памоата моногидрат, в пересчете на оланзапин 210 мг.

Для дозировки 300 мг: активное вещество - оланзапина памоата моногидрат, в пересчете на оланзапин 300 мг.

Для дозировки 405 мг: активное вещество - оланзапина памоата моногидрат, в пересчете на оланзапин, 405 мг.

Каждый флакон с растворителем содержит (на 1 мл): кармеллозу натрия 7,5 мг, маннитол 50,0 мг, полисорбат 80 1,0 мг, 10% раствор хлористоводородной кислоты и/или 10% раствор натрия гидроксида q.s. для установления рН 5,0- 8,0, воду для инъекций q.s. до 1 мл.

Описание:

Порошок желтого цвета.

При смешивании с растворителем образуется суспензия желтого цвета.

Фармакодинамика:

Считается, что эффективность препарата при шизофрении опосредована комбинацией антагонизма дофамина и серотонина типа 2 (5НТ2). Оланзапин является антипсихотическим средством (нейролептиком) с широким фармакологическим спектром влияния на ряд рецепторных систем.

В доклинических исследованиях установлено сродство оланзапина к серотониновым 5-НТ2а/с, 5НТ3, 5НТ6; дофаминовым D1, D2, D3, D4, D5; мускариновым M1-5; адренергическим альфа1 и гистаминовым H1 рецепторам. В экспериментах на животных было выявлено наличие антагонизма оланзапина по отношению к 5НТ, дофаминовым и холинергическим рецепторам. В условиях in vitro и in vivo оланзапин обладает более выраженным сродством и активностью в отношении серотониновых 5НТ2 рецепторов, в сравнении с дофаминовыми D2 рецепторами. По данным электрофизиологических исследований оланзапин селективно снижает возбудимость мезолимбических (А10) дофаминергических нейронов, и в тоже время оказывает незначительное действие на стриарные (А9) нервные пути, участвующие в регуляции моторных функций. Оланзапин снижает условный защитный рефлекс (тест, характеризующий антипсихотическую активность) в дозах более низких, чем дозы, вызывающие каталепсию (расстройство, отражающее побочное влияние на моторную функцию). В отличие от других нейролептиков, оланзапин усиливает противотревожный эффект при проведении "анксиолитического" теста.

Оланзапин обеспечивает статистически достоверную редукцию как продуктивных (бред, галлюцинации и др.), так и негативных расстройств.

Фармакокинетика:

Всасывание и распределение.

Высвобождение оланзапина из оланзапина памоата для приготовления суспензии для инъекций происходит медленно, и процесс замедленной абсорбции поддерживает системную концентрацию оланзапина в плазме в период времени между инъекциями. Типичные системные концентрации - достигают пикового значения в течение первой недели после инъекции и наименьшего значения -- непосредственно перед следующей инъекцией. На протяжении всего интервала между инъекциями (2-4 недель) поддерживаются, в целом стабильные концентрации оланзапина в плазме. Колебания концентрации оланзапина в плазме между пиковым и минимальным значением сравнимы с аналогичными колебаниями после приема внутрь один раз в день.

Связывание с белками плазмы.

При концентрации в плазме от 7 до 1000 нг/мл, с белками плазмы связывается около 93% оланзапина. Оланзапин в основном связывается с альбумином и с альфа1-кислотным-гликопротеином. В исследовании с участием европейцев, японцев и китайцев различий в фармакокинетике оланзапина, связанных с расовой принадлежностью, не установлено. Активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 не влияет на уровень метаболизма оланзапина.

Пропорциональность дозе и соответствие дозе после приема внутрь.

Оланзапина памоат для приготовления суспензии для инъекций обеспечивает дозы оланзапина 150, 210, 300 и 405 мг. Инъекция более высокой дозы приводит к пропорциональным дозе увеличениям системной экспозиции. Пропорциональная дозе экспозиция для оланзапина памоата для приготовления суспензии для инъекций соответствует таковой экспозиции для дозы оланзапина, принятой внутрь. Доза оланзапина памоата 300 мг (один раз в две недели) обеспечивает дозу 20 мг в день, а доза оланзапина памоата 150 мг один раз в две недели обеспечивает дозу 10 мг в день. Было показано, что эти дозы оланзапина памоата для приготовления суспензии для инъекций поддерживают равновесные концентрации оланзапина в течение длительного периода лечения, которые соответствуют концентрациям после приема внутрь 10 или 20 мг оланзапина один раз в день.

Фармакокинетическое влияние перехода на оланзапина памоат для приготовления суспензии для инъекций с оланзапина для приема внутрь.

Переход с оланзапина для приема внутрь на оланзапина памоат приводит к изменению фармакокинетики с контролируемой-временем-выведения на контролируемую-скоростью-абсорбции. Переход на оланзапина памоат может потребовать лечения в течение периода около 3 месяцев для восстановления равновесных условий. Начальное лечение оланзапина памоатом рекомендуется в дозе, которая сравнима с дозой мг/день для приема внутрь. Концентрации оланзапина в плазме во время первого интервала между инъекциями могут быть меньше, чем концентрации, поддерживаемые соответствующей дозой для приема внутрь. Несмотря на то, что по данным клинических исследований эти концентрации были ниже, они оставались в пределах терапевтически эффективного интервала, и дополнительный прием * оланзапина внутрь обычно не требовался.

Метаболизм.

Оланзапин метаболизируется в печени в результате процессов конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который теоретически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 цитохрома Р450 участвуют в образовании N-дезметил и 2-гидроксиметил метаболитов оланзапина. Оба метаболита в исследованиях на животных обладали значительно менее выраженной фармакологической активностью in vivo, чем оланзапин. Основная фармакологическая активность препарата обусловлена. исходным веществом оланзапином. Фармакокинетические показатели оланзапина. варьируют в зависимости от курения, пола и возраста (см. таблицу):

Характеристики пациентов	Период полувыведения (часы)	Клиренс в плазме (л/ч)
Некурящие	38,6	18,6
Курящие	30,4	27,7
Женщины	36,7	18,9
Мужчины	32,3	27,3
Пожилые (65 лет и старше)	51,8	17,5
Моложе 65 лет	33,8	18,2

Однако, степень изменений показателей периода полувыведения и клиренса под влиянием каждого из указанных факторов значительно уступает степени различий -этих показателей между отдельными лицами.

Выведение.

Достоверных различий между средними значениями периода полувыведения и клиренса оланзапина в плазме у лиц с тяжелыми нарушениями функции почек, в сравнении с лицами с нормальной функцией почек, не установлено. Около 57% меченого радиоизотопами оланзапина выводится с мочой, в основном в форме метаболитов.

У курящих лиц с незначительными нарушениями функции печени клиренс оланзапина ниже, чем у некурящих без нарушения функции печени.

Особые популяции.

В целом, решение о применении оланзапина памоата в особых популяциях должно быть хорошо продумано. Для пациентов, ранее не принимавших оланзапин, перед назначением оланзапина памоата необходимо установить индивидуальную переносимость путем назначения перорального оланзапина. Для ослабленных пациентов, пациентов с предрасположенностью к гипотензивным реакциям, для пациентов с комбинацией факторов, которые могут привести к замедлению метаболизма оланзапина (например, некурящие женщины в возрасте >65 лет) и для пациентов, которые могут быть чувствительны к оланзапину с точки зрения фармакодинамики, рекомендуемая начальная доза оланзапина памоата составляет 150 мг/4 недели. Увеличение дозы у таких пациентов следует проводить с осторожностью (см. раздел "Способ применения и дозы"). Необходимо соблюдать все меры предосторожности, описанные ниже.

Нарушение функции почек.

Так как оланзапин интенсивно метаболизируется перед экскрецией и только 7% препарата выводится в неизмененном виде, дисфункция почек сама по себе не оказывает значительного влияния на фармакокинетику оланзапина. Фармакокинетические характеристики оланзапина, принимаемого перорально, были сходными у пациентов с тяжелым нарушением функции почек и у пациентов с нормальной функцией, что указывает на отсутствие необходимости коррекции дозы в соответствии со степенью нарушения функции почек. Кроме того, оланзапин не выводится при диализе. Влияние нарушения функции почек на выведение метаболитов не изучалась.

Нарушение функции печени.

Несмотря на то, что при нарушении функции печени можно ожидать снижение клиренса оланзапина, исследование влияния нарушения функции печени у пациентов (n=6) с клинически значимым (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) циррозом выявило незначительный эффект в отношении фармакокинетики оланзапина при пероральном приеме.

Пожилые пациенты.

В исследовании с участием 24 здоровых добровольцев в среднем период полувыведения при пероральном приеме оланзапина был примерно в 1,5 раза выше в пожилой популяции (>65), по сравнению с более молодыми участниками исследования (<65 лет). При применении у пожилых пациентов следует проявлять осторожность, особенно если присутствуют другие факторы, которые также могут повлиять на метаболизм препарата и/или фармакодинамическую чувствительность (см. раздел "Способ применения и дозы").

Пол.

Как для препарата перорального оланзапина, так и для оланзапина памоата у женщин по сравнению с мужчинами наблюдалась более высокая средняя г концентрация оланзапина в плазме. Тем не менее, в отношении эффективности или нежелательных эффектов явных различий между женщинами и мужчинами не наблюдалось. Не требуется коррекции дозы с учетом пола пациента.

Курение.

Как для препарата. перорального оланзапина, так и * для оланзапина памоата исследования показали, что по сравнению с некурящими пациентами у курильщиков клиренс оланзапина выше, хотя обычно коррекции дозы не требуется.

Расовая принадлежность.

Исследования перорального применения оланзапина in vivo показали, что фармакологические свойства препарата являются сходными у японцев, китайцев и европейцев, особенно при стандартизации - по массе тела. Таким образом, на основании расовой принадлежности коррекции дозы не требуется.

Комбинированные эффекты.

Комбинированное влияние факторов возраста, курения и пола могут привести к значительным различиям в фармакокинетике в разных популяциях. Например, клиренс у молодых курящих мужчин может быть в 3 раза выше, чем у пожилых некурящих женщин. Пациентам с комбинацией факторов, которые могут привести к замедлению метаболизма оланзапина, может потребоваться коррекция дозы.

Показания к применению:

Шизофрения у взрослых. Оланзапина памоат является инъекционной формой оланзапина длительного действия для лечения обострения или поддерживающей терапии шизофрении у взрослых.

Противопоказания:

* Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата.

* Возраст до 18 лет.

С осторожностью:

Печеночная недостаточность, гиперплазия предстательной железы, закрытоугольная глаукома, эпилепсия, миелосупрессия (в т.ч. лейкопения, нейтропения), миелопролиферативные заболевания, гиперэозинофильный синдром,. судороги в анамнезе, паралитическая кишечная непроходимость, беременность. Более подробную информацию см. в разделе "Особые указания".

Режим дозирования:

Только для внутримышечного введения. Вводить глубоко в ягодичную мышцу. Не вводить внутривенно или подкожно.

Эффективность оланзапина памоата была продемонстрирована в интервале доз от 150 мг до 300 мг, вводимых каждые 2 недели, а также в дозе 405 мг, вводимой каждые 4 недели. До начала лечения оланзапина памоатом у пациентов, которые никогда не принимали пероральный оланзапин, рекомендуется проверить переносимость пробой с пероральным оланзапином.

Исходя из рекомендованных терапевтических доз для перорального оланзапина от 10 мг до 20 мг в сутки, в нижеследующей.таблице приводится рекомендуемое соответствие доз между пероральным оланзапином и оланзапина памоатом.

Рекомендуемое соответствие доз между пероральным оланзапином (таблетки) и оланзапина памоатом (порошок для приготовления суспензии для внутримышечного введения).

Доза оланзапина перорального	Рекомендуемая начальная доза оланзапина памоата	Поддерживающая доза после 2-х месячной терапии оланзапина памоатом
10 мг/сут	210 мг/2 нед или 405 мг/4 нед	150 мг/2 нед или 300 мг/4 нед
15 мг/сут	300 мг/2 нед	210 мг/2 нед или 405 мг/4 нед
20 мг/сут	300 мг/2 нед	300 мг/2 нед

Дозы оланзапина памоата, превышающие 405 мг каждые 4 недели или 300 мг каждые 2 недели в рамках клинических исследованиях не изучались. Дополнительное лечение пероральными нейролептиками не требуется. Однако по клиническим показаниям пациенты могут дополнительно получать нейролептики для приема внутрь.

Общие рекомендации по выбору дозы оланзапина памоата для внутримышечного введения для особых терапевтических групп.

Для ослабленных пациентов, для пациентов, предрасположенных к гипотензивным-реакциям, для пациентов с наличием иной- комбинации факторов, способной? замедлять метаболизм оланзапина (например, некурящая женщина в возрасте > 65 лет), или для пациентов, которые могут быть фармакодинамически" более чувствительными к оланзапину, рекомендуемая начальная доза составляет 150 мг/4 нед оланзапина памоата. При наличии показаний у этих пациентов можно с осторожностью повышать дозу.

Методы применения и принцип действия:

Подготовка для проведения инъекции

Оланзапина памоат для приготовления суспензии для внутримышечного введения, не изучался в комбинации с другими-парентеральными препаратами, поэтому совместное применение оланзапина памоата для приготовления суспензии для внутримышечного введения с любыми другими препаратами для парентерального введения не рекомендуется.

Инструкция по восстановлению и применению оланзапина памоата для приготовления суспензии для внутримышечного введения.

Только для внутримышечных инъекций в ягодичную мышцу. Не вводить внутривенно или подкожно.

1. Подбор и подготовка материала

Упаковка препарата содержит:

* Флакон с порошком оланзапина памоата

* Флакон с 3 мл растворителя для приготовления суспензии оланзапина памоата

* Один шприц объемом 3 см3

* Три иглы

Суспензия оланзапина памоата должна готовиться только с помощью прилагаемого растворителя.

В процессе приготовления суспензии рекомендуется использовать перчатки, так как оланзапина памоат может обладать раздражающим воздействием на кожу.

2. Определение объема, необходимого для восстановления.

Для определения объема растворителя, необходимого для приготовления суспензии оланзапина памоата, обратитесь к нижеследующей таблице. Важно отметить, что во флаконе содержится больше растворителя, чем необходимо для получения раствора оланзапина памоата.

Доза	Содержание оланзапина-основания во флаконе	Объем растворителя, который необходимо добавить
150 мг	210 мг	1,3 мл
210 мг	210 мг	1,3 мл
300 мг	300 мг	1,8 мл
405 мг	405 мг	2,3 мл

3. Восстановление оланзапина памоата

1. Разрыхлить порошок, слегка постукивая по флакону.

2. Извлечь шприц из упаковки.

Набрать в шприц необходимый объем растворителя (п. 2 "Определение объема, необходимого для восстановления"), прилагаемого к упаковке.

3. Ввести растворитель во флакон с порошком.

4. Удалить воздух, слегка потянув назад поршень шприца, для того чтобы, выровнять давление во флаконе.

5. Извлечь иглу из флакона, удерживая флакон в вертикальном положении, во избежание утечки раствора.

6. Постучать донышком флакона по нетвердой поверхности (например, подложив мягкую салфетку) для перемешивания.

7. Препарат в виде суспензии будет непрозрачным, желтого цвета. Визуально проверьте содержимое флакона на предмет наличия комочков. Порошок, не перешедший в суспензию, выглядит как светло-желтые сухие комочки, прилипшие к дну флакона. Если такие комочки остаются, можно повторно перемешать содержимое, до тех пор, пока суспензия не станет внешне однородной по цвету и консистенции.

Если образуется пена, оставьте флакон в неподвижном состоянии до исчезновения пены.

Восстановленный оланзапина памоат остается стабильным во флаконе в течение 24 часов. Если препарат не используется немедленно, перед использованием его необходимо будет энергично встряхнуть для повторного образования суспензии.

4. Введение оланзапина памоата

Для сверки окончательного объема суспензии для, внутримышечного введения, обратитесь к нижеследующей таблице. Концентрация суспензии составляет 150мг/мл.

Доза	Содержание оланзапина-основа- ния во флаконе	Окончательный объем для внутримышечного введения
150 мг	210 мг	1,0 мл
210 мг	210 мг	1,4 мл
300 мг	300 мг	2,0 мл
405 мг	405 мг	2,7 мл

1. Присоедините новую иглу к шприцу.

2. Медленно наберите в шприц необходимое количество раствора. НЕКОТОРОЕ ИЗБЫТОЧНОЕ КОЛИЧЕСТВО ПРЕПАРАТА ОСТАНЕТСЯ ВО ФЛАКОНЕ.

3. Удалите иглу со шприца.

Для введения взять 38 мм иглу 19G Гиподермик Нидл-Про с защитным колпачком. Для пациентов с ожирением можно использовать 50 мм иглу 19G или еще большего размера (отсутствует в наборе). Для профилактики закупорки иглы нужно использовать именно размер 19G или больше.

4. Присоедините новую иглу к шприцу перед выполнением инъекции для предотвращения образования комочков. После забора суспензии оланзапина памоата из флакона, его следует ввести немедленно.

5. Выбрать и подготовить место для инъекции в области ягодиц. НЕ ВВОДИТЬ ВНУТРИВЕННО ИЛИ ПОДКОЖНО.

6. После введения иглы в мышцу, потяните поршень на себя в течение нескольких секунд, чтобы убедиться, что в шприце не появляется кровь. Если кровь появилась в шприце, то шприц вместе с содержащимся в нем препаратом следует уничтожить и приготовить свежий раствор. Препарат следует вводить, нажимая на поршень шприца с постоянным усилием. МЕСТО ИНЪЕКЦИИ НЕ СЛЕДУЕТ МАССИРОВАТЬ.

7. Флаконы, иглы и шприцы следует соответствующим образом уничтожить после инъекции. Флакон предназначен только для одноразового применения.

Побочные действия:

Масса тела

В клинических исследованиях у взрослых среднее увеличение массы тела было выше у пациентов, получавших оланзапин, по сравнению с плацебо. Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось во всех категориях индекса массы тела (ИМТ).

Глюкоза

В клинических исследованиях у взрослых (длительностью до 12 месяцев) на фоне приема оланзапина наблюдалось большее среднее увеличение концентрации глюкозы по сравнению с плацебо, снижавшееся в среднем через 6 месяцев после начала приема препарата.

У пациентов с признаками исходного нарушения метаболизма глюкозы (включая пациентов с сахарным диабетом) наблюдалось более выраженное увеличение концентрации глюкозы и HbAlc по сравнению с плацебо.

Липиды

В ходе клинических исследований у взрослых пациентов, получавших оланзапин, наблюдалось более выраженное среднее увеличение показателей общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов натощак по сравнению с плацебо.

Среднее увеличение показателей липидов натощак (общий холестерин, ЛПНП, триглицериды) было более выраженным у пациентов без признаков исходного нарушения обмена липидов.

В отношении концентрации ЛПВП натощак, между группами лечения оланзапином и плацебо не наблюдалось статистически достоверных различий.

Пролактин

Концентрации пролактина в плазме были повышенными у 34 % пациентов, получавших оланзапин. Это увеличение было незначительным и преходящим (среднее значение в конечной точке было не выше верхнего предела нормы и статистически достоверно не отличалось от значения в группе плацебо), а связанные с гиперпролактинемией клинические состояния (например, гинекомастия, галакторея, увеличение молочной железы) были редкими. У большинства пациентов показатели вернулись к норме без прекращения лечения.

Аминотрансферазы печени

Иногда наблюдалось преходящее, бессимптомное повышение активности аминотрансфераз печени: АЛТ и ACT.

Эозинофилия

Иногда наблюдалась бессимптомная эозинофилия.

Нежелательные эффекты в особых терапевтических группах больных.

Очень частыми (>10 %) нежелательными эффектами при применении оланзапина в клинических исследованиях у больных с психозом на фоне деменции были нарушение походки и падения.

Частыми (<10% и >/=1%) нежелательными эффектами при применении оланзапина у пожилых больных с психозом на фоне деменции были недержание мочи и пневмония.

В клинических исследованиях у больных с психозом, индуцированным приемом препаратов (агонисты дофаминовых рецепторов) для лечения болезни Паркинсона, усиление симптомов паркинсонизма отмечалось очень часто (>/=10%) и с более высокой частотой, чем в группе плацебо. Галлюцинации также отмечались очень часто (>/=10%) и с более высокой частотой, чем в группе плацебо.

У больных с биполярной манией, получающих оланзапин в комбинации с литием или вальпроевой кислотой, очень частыми (>/=10%) нежелательными эффектами были увеличение массы тела, сухость во рту, повышение аппетита, тремор и частым (< 10 % и >/= 1 %) - расстройство речи.

В нижеследующей таблице приведены основные побочные эффекты у взрослых и их частота, зарегистрированные во время клинических исследований и/или в пострегистрационном периоде.

Система /Побочный эффект	Частота
	>/= 10%	< 10 % и >/= 1%	<1% и >/= 0,1 %	<0,1% и >/= 0,01 %	<0,01%	Частота не может быть определена достоверно
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем
(1) Эозинофилия		X
(3) Лейкопения, включая нейтропению				X
(3) Тромбоцитопения					X
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
(1,9,10) Увеличение массы тела	X
(1,11) Увеличение массы тела >/= 7 % от исходного	X
(1,12) Увеличение массы тела >/= 15 % от исходного		X
(3) Диабетическая кома					X
(3,4) Диабетический кетоацидоз					X
(3) Гипергликемия				X
(3,8) Гиперхолестеринемия					X
(3,5,8) Гипертриглицеридемия					X
(2) Периферические отеки		X
(1) Глюкозурия		X
(2) Повышение аппетита		X
Нарушения со стороны нервной системы
(2) Акатизия		X
(2) Паркинсонизм		X
(2,9) Головокружение		X
(3) Судорожные припадки				X
(2) Сонливость	X
(2) Дискинезия		X
Злокачественный нейролептический синдром						X
Дистония (окулогирный криз)						X
Поздняя дискинезия						X
Нарушения со стороны сердца
(2) Брадикардия			X
Удлинение интервала QTC			X
Желудочковая тахикардия/ фибрилляция, внезапная сердечная смерть						X
Нарушения со стороны сосудов
(1) Ортостатическая гипотензия		X
(3) Венозная тромбоэмболия, включая эмболию легочной артерии и тромбоз глубоких вен					X
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
(2) Запоры		X
(2) Сухость во рту		X
(3) Панкреатит					X
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
(3) Гепатит				X
(3) Желтуха					X
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
(3) Алопеция					X
(3) Сыпь				X
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы
(3) Рабдомиолиз					X
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
(3) Приапизм					X
(3) Недержание мочи					X
(3) Задержка мочи					X
Беременность, послеродовые и перинатальные состояния
Абстинентный синдром новорожденных						X
Общие расстройства
(3,6) Аллергическая реакция					X
(2) Астения		X
(3,7) Реакция на отмену					X
Усталость		X
Отеки		X
(2) Повышенная чувствительность к свету			X
(2,9) Слабость		X
Гипотермия						X
Лабораторные данные
(1) Увеличение активности аланинаминотрансферазы в сыворотке крови		X
(1) Увеличение аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови		X
(3) Увеличение активности щелочной фосфатазы					X
(3) Увеличение концентрации общего билирубина					X
(1-10) Общий холестерин натощак: < 200 мг/дл до > 240 мг/дл		X
(1) Общий холестерин натощак: > 200 мг/дл и < 240 мг/дл до > 240 мг/дл	X
(1,10) Триглицериды натощак: < 150 мг/дл до > 200 мг/дл		X
(1) Триглицериды натощак: > 150 мг/дл и < 200 мг/дл до	X
> 200 мг/дл
(1,9,10,14) Увеличение пролактина	X
(1) Уровень глюкозы натощак: < 100 мг/дл до >/= 126 мг/дл		X
(1) Уровень глюкозы натощак: >/= 100 мг/дл и < 126 мг/дл до >/= 126 мг/дл	X

1. Оценка показателей из базы данных клинических исследований.

2. Побочные эффекты, зарегистрированные в базе данных клинических исследований

3. Побочные эффекты, зарегистрированные спонтанно при постмаркетинговых исследованиях.

4. В классификации COSTART обозначается как диабетический ацидоз.

5. В классификации COSTART обозначается как гиперлипидемия.

6. Например, анафилактоидная реакция, ангионевротический отек, зуд или крапивница.

7. Т. е. потливость, бессонница, тревога, тошнота или рвота.

8. В единичных случаях уровень холестерина >/= 240 мг/дл и уровень триглициридов >/= 1000 мг/дл.

9. По данным рандомизированного двойного слепого 8- недельного исследования.

10. По данным 24-недельного исследования у пациентов с шизофренией.

11. Медианная длительность воздействия 8 недель

12. Медианная длительность воздействия 12 недель

13. С коррекцией по полу

14. Как правило, у пациентов, принимающих оланзапин, клинические проявления, связанные с молочной железой и менструальным циклом (такие, как аменорея, увеличение молочной железы, галакторея у женщин, гинекомастия/увеличение молочной железы у мужчин), встречались не часто.

Особенности применения:

Пациентам, которым впервые назначена пролонгированная инъекционная форма оланзапина, до начала курса лечения целесообразно определить переносимость препарата путем назначения перорального оланзапина. Для ослабленных пациентов, предрасположенных к гипотензивным реакциям, а также пациентов, у которых несколько факторов способствуют замедлению метаболизма оланзапина и повышению фармакодинамической чувствительности к нему (женский пол, возраст старше 65 лет, некурящие), рекомендованная начальная доза препарата составляет 150 мг/4 недели. В этом случае дозу следует увеличивать с осторожностью.

У пациентов младше 18 лет применение пролонгированной инъекционной формы оланзапина не изучалось.

Передозировка:

В дорегистрационных клинических исследованиях оланзапина памоата у пациентов после инъекции препарата нежелательные реакции не отличались от таковых при передозировке оланзапина: седативное действие (в том числе, кома) и/или делирий (см. раздел Особые указания). Такие нежелательные явления случались в < 0,1% инъекций и приблизительно у 2% пациентов, получавших инъекции в течение до 46 месяцев. Эти явления коррелировали с непроизвольным быстрым повышением концентрации оланзапина в сыворотке крови вплоть до концентраций выше терапевтического диапазона. При наблюдавшемся у некоторых пациентов с такими нежелательными явлениями быстром повышении сывороточной концентрации оланзапина до уровня выше намеченного точный механизм попадания лекарства в кровоток остался неизвестным.

Признаки и симптомы

Очень частыми (частота >/= 10%) симптомами при передозировке оланзапина были тахикардия, ажитация/агрессивность, расстройство артикуляции, различные экстрапирамидные расстройства и нарушения сознания разной степени тяжести (от седативного эффекта до комы).

Другие клинически значимые последствия передозировки оланзапина включали делирий, судороги, злокачественный нейролептический синдром, угнетение дыхания, аспирацию, повышение или снижение артериального давления, сердечные аритмии (< 2% случаев передозировки) и остановку сердца и дыхания. Минимальная доза при острой передозировке с летальным исходом составила 450 мг, максимальная доза при передозировке с благоприятным исходом (выживание) -- 2 г.

Медицинская помощь при передозировке

Специфического антидота для оланзапина не существует. Показано симптоматическое лечение в соответствии с клиническим состоянием и контроль над функциями жизненно важных органов, включая лечение артериальной гипотонии, нарушения кровообращения и поддержание дыхательной функции. Не следует применять эпинефрин, дофамин и другие симпатомиметики, которые являются агонистами бета-адренорецепторов, так как стимуляция этих рецепторов может усугублять артериальную гипотензию.

Взаимодействие:

Метаболизм оланзапина может изменяться под действием ингибиторов или индукторов изофермента СYР1А2. Клиренс оланзапина повышается у курящих пациентов и у больных, принимающих карбамазепин (в связи с увеличением активности изофермента CYP1A2). Известные мощные ингибиторы изофермента CYP1A2 могут снижать клиренс оланзапина. Оланзапин не является мощным ингибитором активности изофермента CYP1A2, поэтому при приеме оланзапина фармакокинетика лекарственных средств, таких как теофиллин, в основном метаболизируемых при участии изофермента CYP1A2, не изменяется. В клинических испытаниях показано, что однократное введение дозы оланзапина на фоне терапии следующими препаратами не сопровождалось подавлением метаболизма указанных лекарственных средств: имипрамином или его метаболитом дезипрамином (изоферменты CYP2D6, CYP3A, CYP1A2), варфарином (изофермент CYP2C19), теофиллином (изофермент CYP1A2) или-диазепамом (изоферменты CYP3A4, CYP2C19). Не выявлено также признаков лекарственного взаимодействия при применении оланзапина в сочетании с литием или биперидином. Также, совместное введение диазепама с оланзапином усиливает ортостатическую гипотензию, возникающую при приеме оланзапина, варфарин не влияет на фармакокинетику оланзапина.

На фоне устойчивой концентрации оланзапина изменения фармакокинетики этанола не отмечалось. Однако, приём этанола вместе с оланзапином может сопровождаться усилением фармакологических эффектов оланзапина, например, седативного действия.

Однократный приём алюминий- или магний- содержащего антацида или циметидина не нарушали биодоступность оланзапина при приеме внутрь.

Совместное назначение активированного угля снижало биодоступность оланзапина при приеме внутрь до 50-60%.

Флуоксетин (60 мг однократно или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) вызывает увеличение максимальной концентрации оланзапина в среднем на 16% и снижение клиренса оланзапина в среднем на 16%. Степень влияния этого фактора значительно уступает выраженности индивидуальных различий в указанных показателях, поэтому обычно не рекомендуется изменять дозу оланзапина при его назначении в комбинации с флуоксетином.

Флувоксамин, ингибитор изофермента CYP1A2, снижает клиренс оланзапина. Результатом этого является среднее увеличение Сmax оланзапина при введении флувоксамина на 54% у некурящих женщин и на 77% у курящих мужчин. Среднее увеличение AUC оланзапина 52% и 108% соответственно. Больным, которые совместно получают лечение флувоксамином необходимо назначать малые дозы оланзапина.

В исследованиях in vitro, с использованием микросом печени человека, показано, что оланзапин незначительно подавляет процесс образования глюкуронида вальпроата (основной путь метаболизма вальпроевой кислоты). Вальпроевая кислота также незначительно влияет на метаболизм оланзапина in vitro. Поэтому клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие между оланзапином и вальпроевой кислотой маловероятно.

Из-за влияния оланзапина на ЦНС его нужно с большой осторожностью сочетать с другими препаратами с центральным действием и алкоголем.

Так как оланзапин может вызывать гипотензию, он может усиливать действие некоторых гипотензивных препаратов.

Оланзапин может быть антагонистом леводопы и агонистов дофамина.

Одновременное введение лоразепама (внутримышечно) мало влияет на фармакокинетику оланзапина, неконъюгированного лоразепама или суммарного лоразепама. Однако такое одновременное введение лоразепама с оланзапином усиливает сонливость, вызываемую каждым из этих препаратов.

Однократные дозы оланзапина не влияют на фармакокинетику имипрамина и его активного метаболита дезипрамина.

По данным исследований in vitro, с использованием микросом печени человека, оланзапин также продемонстрировал крайне низкий потенциал в подавлении активности следующих изоферментов цитохрома Р450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A.

Особые указания:

Злокачественный нейролептический синдром.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) -- потенциально угрожающий жизни симптомокомплекс, который может развиваться при применении нейролептиков, в том числе оланзапина. Клинические проявления злокачественного нейролептического синдрома включают значительное повышение температуры тела, мышечную ригидность, нарушение психического статуса и проявления вегетативной дисфункции (неустойчивость частоты сердечных сокращений и артериального давления, тахикардия, сердечные аритмии, профузное потоотделение). Дополнительные признаки могут включать увеличение концентрации креатининфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клинические проявления злокачественного нейролептического синдрома или наличие лихорадки неясного генеза без других симптомов злокачественного нейролептического синдрома требуют отмены всех нейролептиков, включая оланзапин.

Поздняя дискинезия.

В сравнительных исследованиях продолжительностью свыше 6 недель лечение оланзапином достоверно реже сопровождалось развитием дискинезии, требующей медикаментозной коррекции, чем применение галоперидола. Однако следует учитывать риск поздней дискинезии при длительной терапии нейролептиками. При развитии признаков поздней дискинезии рекомендуется снижение дозы или отмена оланзапина. Симптомы поздней дискинезии могут нарастать или манифестировать после отмены препарата.

Опыт применения у пожилых больных с психозом на фоне деменции.

Эффективность оланзапина у пожилых пациентов с психозом на фоне деменции не установлена. У данной категории пациентов в плацебо-контролируемых клинических исследованиях частота летальных случаев в группе оланзапина была выше, чем в группе плацебо (3,5% против 1,5% соответственно). Пожилые пациенты с психозом на фоне деменции, получающие терапию атипичными нейролептиками, подвергаются повышенному риску смерти по сравнению с плацебо. Основными факторами риска повышенной смертности для данной группы пациентов при лечении, оланзапином являются возраст > 80 лет, седация, сочетанное применение с бензодиазепинами или наличие патологии легких (например, пневмония с аспирацией или без нее).

Церебро-васкулярные нежелательные явления, (например инсульт, транзиторная ишемическая. атака), включая летальные исходы, отмечались в исследованиях оланзапина у пожилых пациентов с психозом- на фоне деменции. В плацебо-контролируемых исследованиях отмечалась более высокая частота церебро-васкулярных нежелательных явлений у пациентов в группе оланзапина, по сравнению с группой плацебо (1,3% против 0,4% соответственно). Все пациенты с церебро-васкулярными нарушениями имели предшествующие факторы риска развития церебро-васкулярных нежелательных явлений (например, отмечавшийся ранее случай церебро-васкулярного нежелательного явления или транзиторной ишемической атаки, гипертония, курение), а также сопутствующие заболевания и/или прием препаратов, по времени связанные с церебро-васкулярными нежелательными явлениями. Оланзапин не рекомендован для терапии пациентов с психозом на фоне деменции.

Увеличение массы тела.

Перед началом применения оланзапина нужно учесть потенциальное увеличение массы тела. Пациентам, принимающим оланзапин, необходимо контролировать массу тела.

Монотерапия оланзапином у взрослых.

По результатам 13 плацебо-контролируемых исследований монотерапии оланазапином, пациенты, принимавшие оланзапин, прибавляли в среднем 2,6 кг массы тела, а в группе плацебо -теряли 0,3 кг при средней продолжительности терапии 6 недель; у 22,2% пациентов, принимавших оланзапин, масса тела увеличивалась минимум на 7% от исходной, в группе плацебо -- на 3%; средняя продолжительность терапии до прибавки массы тела составила 8 недель; 4,2% получавших оланзапин пациентов прибавляли минимум 15% массы тела, в группе плацебо -- 0,3% пациентов со средней продолжительностью терапии до прибавки массы тела 12 недель. Клинически значимый прирост массы тела наблюдался во всех исходных категориях Индекса массы тела (ИМТ). 0,2% пациентов из группы оланзапина прекратили терапию из-за увеличения массы тела, в группе плацебо таких было 0%.

В долгосрочных исследованиях (минимум 48 недель) среднее увеличение массы тела составляло 5,6 кг (медиана экспозиции 573 дня, N=2021). Доля пациентов, масса тела которых при длительном воздействии увеличилась минимум на 7%, 15% или 25% от исходного значения, составляла соответственно 64%, 32% и 12%. Из пациентов, получавших оланзапин в течение минимум 48 недель, 0,4% прекратили терапию из-за увеличения массы тела.

Увеличение интервала QTC,

В клинических исследованиях перорального оланзапина было отмечено нечастое клинически значимое удлинение интервала QTC. По данным клинических исследований внутримышечного оланзапина или оланзапина памоата, оланзапин не вызывал стойкого удлинения интервала QT или QTC. Тем не менее, оланзапин следует с осторожностью назначать пациентам с врожденным синдромом удлиненного QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией миокарда, гипокалиемией, гипомагниемией или с препаратами, удлиняющими интервал QT.

Нарушения функции печени.

В отдельных случаях прием оланзапина, как правило, на ранних этапах терапии, сопровождался: транзиторным, асимптоматическим повышением показателей печёночных аминотрансфераз (аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы) в сыворотке крови. Отмечались редкие случаи гепатита.

В очень редких случаях отмечался печеночный холестаз и иные смешанные повреждения печени. Особая предосторожность необходима при увеличении' показателей аспартатаминотрансферазы и/или аланинаминотрансферазы в сыворотке крови у больных с недостаточностью функции печени, с ограниченным функциональным резервом печени или у пациентов, получающих лечение потенциально гепатотоксическими препаратами.

Гипергликемия и сахарный диабет.

Отмечается более высокая распространенность диабета у пациентов с шизофренией. Как и при приеме некоторых других антипсихотических препаратов отмечались случаи гипергликемии, диабета, обострения ранее существовавшего диабета, кетоацидоза и диабетической комы. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг пациентов с диабетом и-больных с факторами риска развития диабета.

Изменение липидного спектра.

В ходе плацебо-контролируемых исследований, у пациентов, получавших оланзапин, наблюдались нежелательные изменения" липидного спектра. Рекомендуется клиническое наблюдение (см. "Побочное действие").

Эпилептические припадки.

Оланзапин следует назначать с осторожностью пациентам с эпилептическими припадками в анамнезе или подверженным воздействию факторов, снижающих порог судорожной готовности. У таких пациентов при лечении оланзапином редко наблюдались судорожные припадки. Гематологические изменения. Как и в случае применения других нейролептиков, следует проявлять осторожность при терапии оланзапином пациентов с пониженным количеством лейкоцитов и/или нейтрофилов в периферической крови, обусловленным различными причинами; с признаками угнетения или токсического нарушения функции костного мозга под воздействием лекарственных средств в анамнезе; с угнетением функции костного мозга, обусловленного сопутствующим заболеванием, радиотерапией или химиотерапией в анамнезе; с гиперэозинофилией или миелопролиферативным заболеванием.

В клинических исследованиях применение оланзапина у больных с клозапин-обусловленной нейтропенией или агранулоцитозом в анамнезе не сопровождалось рецидивами указанных расстройств.

Сопутствующие заболевания.

При проведении клинических исследований терапия оланзапином редко сопровождалась антихолинергическими побочными эффектами. Однако, ввиду ограниченности клинического опыта применения оланзапина у пациентов с сопутствующим заболеванием, рекомендуется проявлять осторожность при назначении оланзапина пациентам с клинически значимой гипертрофией предстательной железы, паралитической непроходимостью кишечника, закрытоугольной глаукомой и подобными состояниями.

Дофаминергический антагонизм.

В условиях in vitro оланзапин обнаруживает антагонизм в отношении дофамина и, как и другие нейролептики, теоретически может подавлять действие леводопы и агонистов дофамина.

Общая активность в отношении ЦНС.

С учётом основного действия оланзапина на ЦНС, следует соблюдать осторожность при использовании оланзапина в сочетании с другими- лекарственными препаратами центрального действия и алкоголем.

Ортостатическая гипотензия.

Оланзапин может вызывать ортостатическую гипотензию, что, вероятно, обусловлено его свойствами антагониста альфа1-адренергических рецепторов. Оланзапин с особой осторожностью нужно применять у пациентов с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями (инфаркт миокарда или ишемия в анамнезе, сердечная недостаточность или нарушение проводимости), заболеваниями или патологиями, предрасполагающими к гипотензии (дегидратация, гиповолемия и лечение гипотензивными препаратами), при которых потеря сознания, гипотензия и/или брадикардия могут привести к медицинским осложнениям. Если такие пациенты никогда ранее не принимали оланзапин, то до начала терапии оланзапина памоатом необходимо установить индивидуальную переносимость путем назначения-перорального оланзапина.

Необходимо с осторожностью назначать препарат пациентам, принимающим-другие препараты, способные провоцировать гипотонию, брадикардию, угнетение деятельности респираторной или центральной нервной системы.

Суицид.

При. шизофрении возможны попытки суицида, поэтому в период лекарственной терапии нужно внимательно наблюдать за пациентами с высоким суицидальным риском.

Судорожные припадки.

Пациентам с наличием в анамнезе судорожных припадков или с заболеваниями, потенциально снижающими порог судорожной готовности, например, с деменцией при болезни Альцгеймера, оланзапин нужно назначать с осторожностью.

Нежелательные реакции после инъекции, в том числе постинъекционный делирий и седативный синдром.

В ходе предрегистрационных клинических исследований сообщалось о возникновении после инъекции оланзапина памоата явлений, которые характеризовались признаками и симптомами передозировки оланзапина. Указанные явления возникали в <0,1% случаев инъекций и приблизительно у 2% пациентов. У большинства пациентов клинические симптомы и признаки включали в себя седацию (от легкой до тяжелой степени выраженности, вплоть до комы) и/или делирий (включая спутанность сознания, дезориентацию, ажитацию, тревогу и когнитивные нарушения). Среди прочих симптомов отмечались экстрапирамидные нарушения, дизартрия, атаксия, агрессивные тенденции в поведении, головокружение, слабость, повышение мышечного тонуса или судороги (см. раздел "Передозировка"). В большинстве случаев первые признаки и симптомы, связанные с этим явлением, появлялись в течение 1 часа после инъекции. Во всех случаях сообщалось об исчезновении всех симптомов в течение 24-72 часов после инъекции. Вероятность возникновения этого явления наиболее высока в течение первого часа с момента инъекции. Крайне редко (<1 на 10000 инъекций) постинъекционный синдром возникал спустя 1 час после выполнения назначения. Медицинским работникам рекомендуется обсуждать описанный риск с пациентами каждый раз при назначении и применении оланзапина памоата. Инъекции оланзапина памоата должны выполняться медицинским работником, имеющим должную квалификацию. После каждой инъекции пациент должен наблюдаться в условиях медицинского учреждения в течение как минимум 2 часов на предмет признаков и симптомов, характерных для передозировки оланзапина. Непосредственно перед уходом пациента из медицинского учреждения следует убедиться в том, что он в сознании, ориентирован, и у него отсутствуют какие-либо симптомы и признаки передозировки. На протяжении оставшейся части дня после выполнения инъекции пациентам необходимо рекомендовать сохранять" бдительность в отношении симптомов постинъекционных нежелательных реакций. Кроме того, они должны иметь возможность при необходимости получить медицинскую помощь. Пациентам не следует управлять транспортными средствами и механизмами.

При подозрении на передозировку, следует продолжать тщательное медицинское наблюдение и мониторинг до тех пор, пока обследование не укажет на разрешение симптомов. При развитии каких-либо признаков и симптомов постинъекционного синдрома рекомендованный период наблюдения (2 часа) должен быть продлен в соответствии с клинической необходимостью.

Если для лечения постинъекционных нежелательных реакций требуется парентеральное введение бензодиазепинов, рекомендуется тщательная оценка состояния пациента на предмет возникновения чрезмерной седации и угнетения функционирования сердечной и дыхательной систем.

ПРИМЕНЕНИЕ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ И КОРМЛЕНИЯ ГРУДЬЮ.

Из-за недостаточного опыта применения" оланзапина во время беременности, препарат следует назначать во время беременности" только в том случае, если потенциальная польза для пациентки значительно превышает потенциальный риск для плода. Пациентки должны быть предупреждены, что в случае наступления или планирования беременности в период лечения оланзапином, им необходимо сообщить об этом своему лечащему врачу.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований действия оланзапина на беременных женщин не проводилось. В ходе клинических исследований оланзапина памоата были зарегистрированы 4 случая беременности, в том числе 1 беременность, закончившаяся нормальными родами.и 3 терапевтических аборта.

Так как исследования репродуктивной функции на животных не всегда могут предсказать реакцию репродуктивной системы человека, препарат можно использовать во время беременности только в случае, когда потенциальная польза превышает возможный риск для плода.

В исследовании было выявлено, что оланзапин проникает в грудное молоко. Средняя доза, получаемая ребенком (мг/кг) при достижении равновесной концентрации у матери, составляла-1,8 % дозы, оланзапина матери (мг/кг). Не рекомендуется кормление грудью во время терапии оланзапином.

ПРИМЕНЕНИЕ У ДЕТЕЙ

Эффективность и безопасность применения оланзапина у лиц моложе 18 лет не изучена.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ И МЕХАНИЗМАМИ.

Пациентам, принимающим оланзапин, следует проявлять осторожность при управлении механическими средствами, включая автомобиль, поскольку оланзапин может вызывать сонливость.

Пациентам, получившим инъекцию суспензии оланзапина памоата, необходимо рекомендовать отказаться от вождения автомобиля и управления механизмами на протяжении оставшейся части дня после выполнения каждой инъекции.

Срок годности:

Препарат: 3 года.

Растворитель: 2 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия хранения:

Препарат и растворитель хранить при температуре от 15 град.С до 30 град.С. Не хранить в холодильнике. Не допускать замораживания. Хранить в местах, недоступных для детей.

Дата актуализации инструкции 13.10.2017

Инструкция утверждена 02.05.2012

Производитель: Эли Лилли энд Компани (Eli Lilly and Company), США

Владелец регистрационного удостоверения: Eli Lilly Vostok S.A., Швейцария

Формы выпуска: порошок 210 мг, флакон; порошок 300 мг, флакон; порошок 405 мг, флакон

Данные гос. регистрации: ЛП-001683 от 02.05.2012

Состояние регистрационного удостоверения: дата аннулирования 20.09.2016

Номер фармстатьи: ЛП 001683-020512