Джакави (Руксолитиниб)

Торговое название: Джакави

Международное название: Руксолитиниб&

Фармакологическая группа: противоопухолевое средство - протеинкиназы ингибитор

Состав:

1 таблетка содержит:

действующее вещество - руксолитиниба фосфат (соответствует руксолитинибу основанию) - 6,60 (5) мг, 19,80 (15) мг и 26,40 (20) мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 71,45 мг, 214,35 мг и 285,80 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 68,35 мг, 205,05 мг, 273, 40 мг; натрия крахмала гликолат (тип А) - 4,80 мг, 14,40 мг, 19,20 мг; гидроксипропилцеллюлоза - 3,20 мг, 9,60 мг, 12,80 мг; повидон - 3,20 мг, 9,60 мг, 12,80 мг; кремния диоксид коллоидный - 1,60 мг, 4,80 мг, 6,40 мг; магния стеарат - 0,80 мг, 2,40 мг и 3,20 мг.

Описание:

Таблетки 5 мг:

Круглые таблетки белого или почти белого цвета без фаски. На одной стороне нанесена гравировка "L5", на другой - "NVR"

Таблетки 15 мг:

Овальные двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета без фаски. На одной стороне нанесена гравировка "L15", на другой - "NVR"

Таблетки 20 мг:

Продолговатые двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета без фаски. На одной стороне нанесена гравировка "L20", на другой - "NVR"

Фармакодинамика:

Руксолитиниб является селективным ингибитором JAK-киназ (Janus Associated Kinases - JAKs) - JAK1 и JAK2. Данные киназы способствуют передаче сигналов от многочисленных цитокинов и факторов роста, играющих важную роль в гемопоэзе и функции иммунной системы.

Активированные JAK-киназы, воздействуя на цитокиновые рецепторы, активируют STAT-белки (STATs) (переносчики сигнала и активаторы транскрипции), которые в результате активации транспортируются внутрь ядра и модулируют экспрессию генов. Дисрегуляция пути JAK-STAT ассоциирована с некоторыми видами злокачественных новообразований и повышением пролиферации и выживаемости злокачественных клеток. Миелофиброз - миелопролиферативное заболевание, связанное с дисрегуляцией сигнального пути JAK1 и JAK2. Как полагают, основой дисрегуляции является высокий циркулирующий уровень цитокинов, которые активируют путь JAK-STAT, приводя к патологическим функциональным мутациям, таким, как JAK2V617F, и к подавлению отрицательных регуляторных механизмов. У пациентов с миелофиброзом обнаруживается дисрегуляция JAK сигнального пути, независимо от наличия мутации JAK2V617F. Руксолитиниб ингибирует цитокин-индуцированное фосфорилирование STAT3 в цельной крови, как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с миелофиброзом. Руксолитиниб приводит к максимальному ингибированию фосфорилирования STAT3 через 2 ч после введения, которое возвращалось к исходному показателю через 8 ч у здоровых добровольцев и у пациентов с миелофиброзом, что указывает на отсутствие кумуляции как исходного вещества, так и его метаболитов.

Исходное повышение воспалительных маркеров, таких как фактора некроза опухоли - альфа (ФНО-альфа), интерлейкин-6 (ИЛ-6) и С-реактивный белок (СРВ), наблюдающееся у пациентов с миелофиброзом, снижается после лечения руксолитинибом. У пациентов с миелофиброзом не отмечалось формирования резистентности к фармакодинамическим эффектам руксолитиниба.

В клиническом исследовании не отмечалось удлинения QT/QTc интервала при применении руксолитиниба однократно в супратерапевтических дозах (200 мг), что указывает на отсутствие влияния на реполяризацию сердца.

Фармакокинетика:

Абсорбция

Руксолитиниб относится к 1 классу молекул по биофармацевтической классификационной системе (Biopharmaceutical Classification System), с высокой проницаемостью, высокой растворимостью и быстрым распадом. В клинических исследованиях руксолитиниб быстро всасывался после перорального применения со временем достижения максимальной концентрации (Сmах) приблизительно 1 ч. Абсорбция руксолитиниба составляет 95% или более. Средняя Сmах и общая экспозиция (AUC) повышаются пропорционально в диапазоне доз от 5 до 200 мг. При применении руксолитиниба одновременно с пищей с высоким содержанием жира наблюдались клинически незначимые изменения фармакокинетики руксолитиниба: средняя Сmах незначительно снижалась (24%), в то время как AUC практически не изменялась (повышалась на 4%).

Распределение

Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составил 53-65 л у пациентов с миелофиброзом. В клинически значимых концентрациях руксолитиниба связь с белками in vitro (в основном, с альбумином) составила приблизительно 97%. В исследовании на животных было показано, что руксолитиниб не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация/метаболизм

Руксолитиниб является субстратом изофермента CYP3A4. После приема препарата внутрь в крови циркулирует 60% руксолитиниба в неизмененном виде. В крови человека определены 2 основных активных метаболита руксолитиниба, представляющие 25% и 11% AUC. Фармакологическая активность руксолитиниба на 18% складывается из активности его метаболитов. В клинически значимых концентрациях руксолитиниб не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 и не является мощным индуктором CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.

Элиминация

После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой руксолитиниба пациентам большая часть (74%) радиоактивности определялась в моче (выводилось почками), и 22% выводилось через кишечник. Неизмененное вещество составило менее чем 1% общего выведенного препарата. Средний период полувыведения руксолитиниба составляет приблизительно 3 ч.

Лииейностъ/нелинейностъ фармакокинетики

Фармакокинетика руксолитиниба изменяется пропорционально вводимым (однократно, многократно) дозам препарата.

Фармакокинетика у отдельных групп больных

-Влияние возраста, пола или расы:

Не выявлено значительных различий в фармакокинетике руксолитиниба в зависимости от пола и расы. Клиренс руксолитиниба составляет 17.7 л/ч у женщин и 22.1 л/ч - у мужчин, с 39%-й межиндивидуальной вариабельностью.

-Пациенты в возрасте младше 18 лет:

Эффективность и безопасность препарата Джакави у пациентов младше 18 лет не установлена.

-Нарушение функции почек:

Показатель значения площади под кривой "концентрация-время" (AUC) метаболитов руксолитиниба повышается с увеличением тяжести почечной недостаточности и достигает существенных значений у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе. Руксолитиниб не выводится посредством диализа. Для пациентов с тяжелой и терминальной стадиями почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) рекомендуется коррекция дозы руксолитиниба.

-Нарушение функции печени:

Средняя AUC руксолитиниба повышалась у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью на 87%, 28% и 65% соответственно, по сравнению с нормальной функцией печени, при этом отсутствует явная взаимосвязь со степенью печеночной недостаточности, основанной на шкале Чайлд-Пью. Конечный период полувыведения удлинен у пациентов с печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами (4.1-5.0 ч против 2.8 ч). У пациентов с печеночной недостаточностью рекомендуется снижение дозы руксолитиниба.

Показания к применению:

Лечение пациентов с миелофиброзом, включая первичный миелофиброз и вторичный миелофиброз, развившийся вследствие истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии.

Противопоказания:

- Повышенная чувствительность к руксолитинибу или любому другому компоненту препарата.

- Беременность и период кормления грудью

- Возраст младше 18 лет.

С осторожностью:

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Джакави у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и у пациентов на гемодиализе, у пациентов с печеночной недостаточностью, у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями в стадии обострения, так же у пациентов с тромбоцитопенией, анемией и нейропенией. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Джакави одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4.

Режим дозирования:

Препарат Джакави применяется внутрь, независимо от приема пищи.

Начальная доза

Рекомендуемая начальная доза препарата Джакави составляет 15 мг 2 раза в день для пациентов с количеством тромбоцитов 100-200х10(9)/л; и 20 мг 2 раза в день для пациентов с количеством тромбоцитов >200х10(9)/л. Максимальная рекомендуемая начальная доза у пациентов с количеством тромбоцитов 50-100x10(9)/л составляет 5 мг 2

раза в день внутрь, с последующей титрацией дозы, которую проводят с осторожностью.

Подбор дозы

Доза препарата Джакави подбирается на основании безопасности и эффективности проводимого лечения. Лечение должно быть приостановлено при выявлении количества тромбоцитов менее 50x10% или при снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 0,5x10%. После восстановления числа тромбоцитов и нейтрофилов выше указных показателей, применение Джакави может быть возобновлено в дозе 5 мг 2 раза в день, далее доза может постепенно повышаться, при этом необходим тщательный мониторинг числа форменных элементов крови.

Рекомендовано снижение дозы, при уменьшении числа тромбоцитов менее 100x10% во избежание приостановления применения препарата вследствие развившейся тромбоцитопении.

В случае терапевтической необходимости, и если количество тромбоцитов и нейтрофилов является достаточным, принимаемая доза Джакави может быть увеличена максимально на 5 мг 2 раза в день. Начальная доза не должна повышаться в течение первых 4 недель лечения, и затем не чаще чем 1 раз в 2 недели.

Максимальная доза препарата Джакави составляет 25 мг 2 раза в день внутрь.

В случае пропуска приема очередной дозы препарата, пациент не должен принимать дополнительную дозу, и следующую дозу должен принять в обычное предписанное время. Лечение препаратом продолжают до тех пор, пока сохраняется положительный терапевтический эффект

Рекомендации по мониторингу

Подсчет форменных элементов крови: до начала лечения препаратом Джакави должен быть произведен подсчет форменных элементов крови.

Абсолютное число форменных элементов крови необходимо контролировать каждые 2-4 недели во время подбора дозы руксолитиниба и далее по клиническим показаниям.

Коррекция дозы при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A4:

В случае, если препарат Джакави применяется одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 (кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол, грейпфрутовый сок), общая суточная доза препарата Джакави должна быть снижена приблизительно на 50%, либо путем соответственного снижения дозы при приеме 2 раза в день, либо путем снижения частоты введения соответственно до 1 раза в день (в случае, когда такой режим приема возможен). Также рекомендован более частый мониторинг гематологических показателей и клинических признаков и симптомов, связанных с нежелательными реакциями на препарат Джакави.

Особые группы пациентов

- Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) рекомендуемая начальная доза, основанная на числе тромбоцитов, должна быть снижена приблизительно на 50%.

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью, получающие препарат Джакави, должны тщательно наблюдаться, и при необходимости доза препарата должна быть снижена во избежание развития нежелательных лекарственных реакций.

Имеются ограниченные данные по применению руксолитиниба у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе. У данной категории больных лечение должно быть начато приемом однократной дозы 15 мг или 20 мг (на основании количества тромбоцитов), с последующей однократной дозой, которая назначается только после процедуры гемодиализа, и при тщательным оценке соотношения польза/риск.

- Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью рекомендуемая начальная доза, основанная на числе тромбоцитов, должна быть снижена приблизительно на 50%. Пациенты с диагностированной тяжелой печеночной недостаточностью, получающие препарат Джакави, должны тщательно наблюдаться, и при необходимости доза препарата должна быть снижена во избежание развития нежелательных лекарственных реакций.

- Пациенты в возрасте младше 18 лет

Безопасность и эффективность препарата Джакави у пациентов в возрасте младше 18 лет не установлена.

- Пациенты в возрасте старше 65 лет

Коррекции дозы препарата не требуется.

Побочные действия:

Изучение безопасности применения препарата проводилось в ходе клинических исследований у 617 пациентов. Наиболее часто сообщаемыми нежелательными лекарственными реакциями были тромбоцитопения и анемия.

Гематологические нежелательные реакции (любой степени тяжести*) включали анемию (81.7%), тромбоцитопению (67.4%) и нейтропению (15.3 %).

Развитие анемии, тромбоцитопении и нейтропении носило дозозависимый характер.

Тремя наиболее часто сообщаемыми негематологическими нежелательными реакциями были подкожные гематомы (18.6%), головокружение (14.0%) и головная боль (12.6%). Тремя наиболее часто сообщаемыми негематологическими лабораторными нарушениями были повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) (26.2%), аспартатаминотрансферазы (ACT) (18.6%) и гиперхолестеринемия (16.6%).

В III фазе клинических исследований прекращение лечения вследствие развития нежелательных явлений, независимо от их причинно-следственной связи, наблюдалось у 9.6% пациентов.

Частота развития нежелательных явлений оценивалась следующим образом: возникающие "очень часто" (>/=1/10), "часто" (>/=1/100; <1/10), "нечасто" (>/=1/1000; <1/100), "редко"; (>/=1/10000; <1/1000), "очень редко"; (<1/10000).

Инфекционные и паразитарные заболевания:

-очень часто - инфекции мочевыводящих путей,

-часто - инфекция, вызванная Herpes zoster;

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

-очень часто - анемия (в том числе, 3 степени тяжести (>80 - 65 г/л), тромбоцитопения (1, 2 степени тяжести), нейтропения (1, 2 степени тяжести);

-часто - анемия 4 степени тяжести (<65 г/л), тромбоцитопения (4-ой (<25х10(9)/л) и 3-ей (50-25х10(9)/л) степени тяжести), нейтропения(4-й (<0,5х10(9)/л) и 3-ей (<1-0,5х10(9)/л) степени тяжести).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

-очень часто -гиперхолестеринемия (3,4 степени),

-часто - повышение массы тела.

Нарушения со стороны нервной системы:

-очень часто - головокружение, головная боль.

Нарушения со стороны пищеварительной системы:

-часто - метеоризм.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

-очень часто - повышение активности АЛТ (1 степени), повышение активности ACT (1, 2 степени),

-часто - повышение активности АЛТ (в 5-20 раз выше нормы).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

-очень часто - подкожные кровоизлияния.

*- классификация степеней тяжести нежелательных явлений

1 - легкая степень

2 - умеренная степень

3 - тяжелая степень

4 - крайне тяжелая (жизнеугрожающая) степень

Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций

- Анемия

У пациентов, получающих препарат Джакави, в среднем, снижение гемоглобина достигало максимально низкого уровня (на 15-20 г/л ниже исходного показателя) на 8-12 неделе терапии. В дальнейшем уровень гемоглобина постепенно повышался и сохранялся на уровне на 10 г/л ниже исходного (до начала лечения). Данная тенденция наблюдалась у пациентов, независимо от того, получали ли они гемотрансфузии во время терапии. Один пациент в ходе клинических исследований (0.3%) прекратил лечение вследствие развития анемии.

- Тромбоцитопения

В клинических исследованиях тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести развивалась приблизительно к 8 неделе терапии. Тромбоцитопения была в целом обратима при снижении дозы или прерывании лечения. Уровень тромбоцитов восстанавливался до значений более 50х10(9)/л в течение 14 дней. Трансфузии концентратов тромбоцитов применялись у 4.5% пациентов, получавших препарат Джакави, и у 5.8% пациентов, в контрольной группе. В клинических исследованиях прекращение лечения вследствие развития тромбоцитопении наблюдалось у 0.7% пациентов, получавших препарат Джакави и у 0.9% пациентов, получавших контрольный режим терапии.

- Нейтропения

В клинических исследованиях нейтропения 3 или 4 степени тяжести развивалась приблизительно к 12 неделе терапии. Задержка введения очередной дозы или снижение дозы вследствие развития нейтропении наблюдалось у 1.3% пациентов и у 0.3% пациентов прекратило лечения вследствие развития нейтропении.

- Инфекции мочевыводящих путей

В клинических исследованиях инфекции мочевыводящих путей 3 и 4 степени тяжести наблюдались у 1.0% пациентов. Уросепсис сообщался у 1.0% пациентов и инфекции почек - у 1 пациента.

- Herpes zoster

В клинических исследованиях инфекция, вызванная Herpes zoster 3 и 4 степени тяжести, наблюдались у 1 пациента.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка:

Симптомы: Применение руксолитиниба однократно в дозе до 200 мг переносилось удовлетворительно. Превышение рекомендуемых доз ассоциировалось с усилением миелосупрессии, что проявлялось лейкопенией, анемией и тромбоцитопенией.

Лечение: при развитии нежелательных явлений, связанных с передозировкой препарата, необходимо применить соответствующее поддерживающее лечение. Ожидается, что гемодиализ не способствует ускорению выведения руксолитиниба из организма.

Антидот к руксолитинибу неизвестен.

Взаимодействие:

Препараты, которые могут повысить концентрацию руксолитиниба в крови:

- Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4: у здоровых добровольцев прием кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, в дозе 200 мг 2 раза в день в течение 4 дней, приводил к повышению AUC препарата Джакави на 91% и удлинению периода полувыведения с 3,7 ч до 6,0 ч.

В случае применения препарата Джакави с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, общая суточная доза руксолитиниба должна быть снижена приблизительно на 50%.

За пациентами необходимо осуществлять тщательное наблюдение на предмет снижения числа форменных элементов крови, при необходимости рекомендуется дальнейшая коррекция дозы на основании данных эффективности и безопасности.

Другие взаимодействия, которые следует принимать во внимание

- Легкие и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4: прием эритромицина, умеренного ингибитора изофермента, в дозе 500 мг 2 раза в день у здоровых добровольцев в течение 4 дней, приводил к повышению на 27% AUC препарата Джакави.

Коррекция дозы не требуется при одновременном применении препарата Джакави с легкими или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. эритромицином). В начале терапии руксолитинибом одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 требуется тщательное наблюдение за пациентами и оценка количества форменных элементов крови.

- Индукторы изофермента CYP3A4: в начале лечения одновременно с индукторами изофермента CYP3A4 коррекция дозы не рекомендуется. Если эффективность терапии препаратом Джакави снижается при одновременной терапии индукторами CYP3A4 необходимо рассмотреть постепенное увеличение дозы препарата Джакави.

У здоровых добровольцев, получавших рифампицин, мощный индуктор изофермента CYP3A4, в дозе 600 мг 1 раз в день в течение 10 дней, AUC препарата Джакави после приема однократной дозы, снижалась на 71% и период полувыведения снижался с 3,3 ч до 1,7 ч. Относительное количество активных метаболитов повышалось по отношению к исходному веществу.

- Р-гликопротеин и другие транспортеры: не рекомендуется коррекция дозы при применении препарата Джакави одновременно с лекарственными средствами, взаимодействующими с Р-гликопротеином и другими транспортерами.

Особые указания:

- Снижение числа форменных элементов крови

Лечение препаратом Джакави может приводить к развитию гематологических нежелательных реакций, включающих тромбоцитопению, анемию и нейтропению. До начала лечения препаратом Джакави необходимо провести общий анализ крови.

У пациентов со сниженным количеством тромбоцитов (<200х10(9)/л) в начале терапии, приблизительно в 2 раза вырастает вероятность развития тромбоцитопении во время лечения руксолитинибом. Тромбоцитопения, в целом, обратима и обычно корректируется снижением дозы или временным прекращением приема препарата Джакави. Тем не менее, в некоторых случаях, могут потребоваться трансфузии концентратов тромбоцитов.

При развитии анемии у пациентов может потребоваться также переливание эритроцитной массы. Кроме того, необходимо оценить необходимость коррекции дозы препарата Джакави. Примерно 50% пациентов, участвовавших в КИ и получавших Джакави, и 37% пациентов в группе контроля в ходе исследования потребовалось переливание эритроцитной массы.

Нейтропения (абсолютно число нейтрофилов (АЧН) <0,5х10(9)/л) в случае ее развития, в целом, обратима и корректируется временной отменой приема препарата Джакави.

- Инфекции

Перед назначением Джакави следует оценить наличие и риск развития тяжелых

бактериальных, микобактериальных, грибковых и вирусных инфекций. Терапия препаратом Джакави не должна начинаться до разрешения тяжелого активного инфекционного процесса. Врач должен вести тщательное наблюдение за пациентами, получающими препарат Джакави на предмет развития симптомов инфекции, и в случае необходимости, незамедлительно начинать соответствующее лечение.

- Опоясывающий герпес (Herpes Zoster)

Перед назначением Джакави врач должен обучить пациентов своевременному выявлению ранних симптомов опоясывающего герпеса, сообщив о необходимости, раннего начала лечения.

- Синдром "отмены"

После прекращения терапии Джакави симптомы миелофиброза (такие как, усталость, боль в костях, лихорадка, зуд, ночная потливость, симптоматическая спленомегалия и снижение массы тела) могут возвращаться. В клинических исследованиях общая шкала симптомов миелофиброза постепенно возвращалась к исходным показателям в течение 7 дней после прекращения применения.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания:

Препарат Джакави противопоказан к применению в период беременности и грудного вскармливания.

Пациенткам фертильного возраста во время терапии препаратом Джакави рекомендовано использовать методы контрацепции. В случае наступления беременности во время терапии препаратом Джакави необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск индивидуально для каждого пациента, с учетом новейших известных данных об эмбриотоксичности препарата.

Влияние на способность управлять автотранспортом и/или работать с механизмами

Исследования влияния препарата на способность к вождению и работе с механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных эффектов на фоне приема препарата Джакави (головокружение) пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.

Срок годности:

Блистеры ПВХ/ПХТФЭ/Ал - 12 мес.

Банки полиэтиленовые - 24 мес.

Не применять по истечении срока годности.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 30 град.С

Хранить в недоступном для детей месте.

Дата актуализации инструкции 28.03.2016

Производитель: Новартис Фарма Штейн АГ (Novartis Pharma Stein AG), Швейцария

Владелец регистрационного удостоверения: Novartis Pharma AG, Швейцария

Формы выпуска: таблетки, 5 мг, 15 мг, 20 мг (банка) 60 х 1 (пачка картонная); таблетки, 5 мг, 15 мг, 20 мг (блистер) 14 х 4 (пачка картонная); таблетки 60 шт./5 мг, банки полиэтиленовые

Принадлежит к ЖНВЛП

Данные гос. регистрации: ЛП-002028 от 21.03.2013

Дата переоформления РУ: 30.08.2017

Состояние регистрационного удостоверения: окончание срока действия 21.03.2018

Номер фармстатьи: ЛП 002028-210313

Производитель: Новартис Фарма Штейн АГ (Novartis Pharma Stein AG), Швейцария

Владелец регистрационного удостоверения: Novartis Pharma AG, Швейцария

Формы выпуска: таблетки 10 мг, упаковки ячейковые контурные

Принадлежит к ЖНВЛП

Данные гос. регистрации: ЛП-003439 от 02.02.2016

Состояние регистрационного удостоверения: окончание срока действия 02.02.2021

Номер фармстатьи: ЛП 003439-020216