Дуодарт (Дутастерид+Тамсулозин)

Торговое название: Дуодарт

Международное название: Дутастерид+Тамсулозин&

Фармакологическая группа: простаты гиперплазии доброкачественной средство лечения

Состав:

Таблица 1. Каждая капсула содержит:

Наименование компонентов	Количество на одну капсулу
Дутастерид (полуфабрикат) -2	1 капсула
Тамсулозина гидрохлорид (полуфабрикат) -1	172 мг
Твердая капсула из гипромеллозы	1 капсула

Примечания:

1 - количество тамсулозина гидрохлорида (полуфабриката), используемого в капсуле, основано на определении тамсулозина гидрохлорида в пеллете.

2 - дутастерид (полуфабрикат) представляет собой мягкую желатиновую капсулу.

Таблица 2. Состав дутастерида (полуфабриката):

Наименование компонентов	Количество, мг/капс
Действующее вещество
Дутастерид	0,50
Вспомогательные вещества
Моно-ди-глицериды каприловой / каприновой кислоты (МДК)	299,47
Бутилгидрокситолуол (БГТ)	0,03
Общая масса содержимого	300
Оболочка капсулы
Желатин	116,11
Глицерол	66,32
Титана диоксид	1,29
Краситель железа оксид желтый	0,13
Общая масса оболочки капсулы	184,0
Технологические добавки
Триглицериды среднецепочечные (ТСЦ)	q.s.
Лецитин	q.s.
Общая масса	484,0

Таблица 3. Состав тамсулозина гидрохлорида (полуфабриката):

Наименование компонентов	Количество, мг/капс
Ядро пеллеты Действующее вещество
Тамсулозина гидрохлорид	0,40
Вспомогательные вещества
Целлюлоза микрокристаллическая	138,25
Метакриловая кислота: этилакрилат сополимер (1:1) 30 % дисперсия -1	8,25
Тальк	8,25
Триэтилцитрат	0,825
Масса ядра пеллеты	156
Оболочка пеллеты
Метакриловая кислота: этилакрилат сополимер (1:1) 30 % дисперсия -1	10,40
Тальк	4,16
Триэтилцитрат	1,04
Масса оболочки пеллеты	15,60
Общая масса	172

Примечания:

1 - смесь метакриловой кислоты: этилакрилата сополимера также содержит вспомогательные вещества полисорбат 80 и натрия лаурилсульфат в качестве эмульгаторов.

Таблица 4. Состав твердой капсулы из гипромеллозы:

Наименование компонентов	Количество, мг (на 100 мг капсулы)
	Коричневый корпус	Оранжевая крышечка
Каррагинан	0-1,3	0-1,3
Калия хлорид	0-0,8	0-0,8
Титана диоксид	около 1,0	около 6,0
Краситель железа оксид красный	около 5,0	-
Краситель солнечный закат желтый1	-	около 0,1
Вода очищенная	около 5,0	около 5,0
Гипромеллоза-2910	до 100 мг	до 100 мг
Чернила черные	-	около 0,05
Технологические добавки
Воск карнаубский	q.s.	q.s.
Крахмал кукурузный	q.s.	q.s.

Примечания:

1 - в досье производителя называется "краситель FD&C желтый 6".

Таблица 5. Состав чернил черных:

Наименование компонентов -1	Количество (% в/в)
	SW-9010 чернила черные	SW-9008 чернила черные
Шеллак	24-27	24-27
Пропиленгликоль	3-7	3-7
Краситель железа оксид черный	24-28	24-28
Калия гидроксид	-	0,05-0,1
Теоретическая общая масса на 1 капсулу	0,05 мг

Примечание:

1 - в процессе печати дегидратированный спирт, изопропиловый спирт, бутиловый спирт, вода очищенная и аммиака раствор концентрированный удаляются.

Описание:

Продолговатые твердые капсулы с коричневым корпусом и оранжевой крышечкой, на которой черными чернилами нанесен код "GS 7CZ".

Содержимое капсул: продолговатая непрозрачная матово-желтого цвета мягкая желатиновая капсула и от белого до почти белого цвета пеллеты. Размер капсул N 00.

Фармакодинамика:

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

В состав препарата Дуодарт входят два компонента: двойной ингибитор 5альфа-редуктазы - дутастерид и блокатор альфа1a-адренорецепторов - тамсулозин, которые дополняют друг друга по механизму действия.

Дутастерид

Дутастерид подавляет активность изоферментов 5альфа-редуктазы 1-го и 2-го типов, под действием которых происходит превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ) - основной андроген, ответственный за гиперплазию железистой ткани предстательной железы.

Тамсулозин

Тамсулозин ингибирует альфа1a-адренорецепторы в гладких мышцах стромы предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Примерно 75% альфа1-адренорецепторов в предстательной железе являются рецепторами подтипа альфа1a.

ФАРМАКОДИНАМИКА

Фармакодинамические эффекты препарата Дуодарт не изучались, однако не ожидается, что эффекты комбинированного лечения будут отличаться от эффектов дутастерида и тамсулозина, принимаемых по отдельности.

Дутастерид

Дутастерид снижает уровни ДГТ, уменьшает размер предстательной железы, устраняет симптомы заболеваний нижних мочевыводящих путей и увеличивает скорость мочеиспускания, а также снижает риск возникновения острой задержки мочи и необходимости оперативного вмешательства.

Максимальное влияние суточных доз дутастерида на снижение концентраций ДГТ является дозозависимым и наблюдается в течение 1-2 недель после начала лечения. Через 1 и 2 недели приема дутастерида в дозе 0,5 мг в сутки средние значения концентраций ДГТ в сыворотке крови снижались на 85% и 90%, соответственно.

У пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, получавших 0,5 мг дутастерида в сутки, среднее снижение уровня ДГТ составило 94% через 1 год и 93% через 2 года, среднее увеличение уровня тестостерона в сыворотке крови составило 19% как через 1 год, так и через 2 года. Это является ожидаемым последствием ингибирования 5альфа-редуктазы и не приводит ни к одному из известных нежелательных явлений.

Тамсулозин

Тамсулозин избирательно и конкурентно блокирует альфа1a-адренорецепторы гладкой мускулатуры предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры.

Тамсулозин увеличивает максимальную скорость мочеиспускания путем уменьшения тонуса гладких мышц предстательной железы и уретры и, следовательно, снижает обструкцию и симптомы раздражения, связанные с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Тамсулозин также устраняет комплекс симптомов накопления и опорожнения, в развитии которых значительную роль играет гиперактивность детрузора. альфа1-адреноблокаторы могут снижать артериальное давление путем снижения периферического сопротивления.

Фармакокинетика:

Была продемонстрирована биоэквивалентность между препаратом Дуодарт и одновременным приемом отдельных капсул дутастерида и тамсулозина.

Было проведено исследование биоэквивалентности у пациентов как натощак, так и после еды. При этом наблюдалось снижение максимальной концентрации в сыворотке крови (Сmax) тамсулозина на 30% после еды по сравнению с приемом комбинации дутастерида и тамсулозина натощак. Прием пищи не имел никакого влияния на площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) тамсулозина.

ВСАСЫВАНИЕ

Дутастерид

После приема одной дозы дутастерида (0,5 мг) максимальная концентрация препарата в сыворотке крови достигается в течение 1-3 часов.

Абсолютная биодоступность дутастерида у мужчин составляет около 60% по отношению к 2-х часовой внутривенной инфузии. Биодоступность дутастерида не зависит от приема пищи.

Тамсулозин

Тамсулозин всасывается в кишечнике и обладает почти 100% биодоступностью. Тамсулозин характеризуется линейной фармакокинетикой после однократного и многократного приема с достижением стабильных концентраций на пятые сутки при приеме один раз в сутки. Всасывание тамсулозина замедляется после приема пищи. Одинаковый уровень всасывания может быть достигнут в том случае, если пациент принимает тамсулозин ежедневно, примерно через 30 минут после одного и того же приема пищи.

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ

Дутастерид

Фармакокинетические данные, полученные после однократного и многократного приема дутастерида, свидетельствуют о большом объеме его распределения (от 300 л до 500 л). Дутастерид обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови (>99,5%).

При ежедневном приеме концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65% от стабильной концентрации через 1 месяц и примерно 90% от стабильного уровня концентрации через 3 месяца. Стабильные концентрации дутастерида в сыворотке крови (Сss), равные примерно 40 нг/мл, достигаются через 6 месяцев однократного ежедневного приема 0,5 мг дутастерида. В сперме, как и в сыворотке крови, стабильные концентрации дутастерида также достигаются через 6 месяцев. Через 52 недели лечения концентрации дутастерида в сперме составляли в среднем 3,4 нг/мл (от 0,4 до 14 нг/мл). Из сыворотки крови в сперму попадает примерно 11,5% дутастерида.

Тамсулозин

Тамсулозин большей частью связывается с белками плазмы крови человека (от 94 до 99%), преимущественно с альфа1-кислым гликопротеином (связь носит линейный характер в широком диапазоне концентраций 20-600 нг/мл).

МЕТАБОЛИЗМ

Дутастерид

In vitro дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450 человека до двух малых моногидроксилированных метаболитов; вместе с тем на него не действуют изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 или CYP2D6 этой системы.

После достижения стабильной концентрации дутастерида в сыворотке крови с помощью масс-спектрометрического метода обнаруживали неизмененный дутастерид, 3 основных метаболита (4'-гидроксидутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 второстепенных метаболита (6,4'-дигидроксидутастерид и 15-гидроксидутастерид).

Тамсулозин

У человека не наблюдалось энантиомерной биоконверсии тамсулозина от R(-) изомера к S(+) изомеру. Тамсулозин интенсивно метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450 человека в печени и менее 10% введенной дозы выводится в неизмененном виде почками. Однако фармакокинетический профиль метаболитов у человека не определен. Результаты, полученные in vitro, показывают, что изоферменты CYP3A4 и CYP2D6 участвуют в метаболизме тамсулозина, также имеется небольшое участие других изоферментов цитохрома CYP. Угнетение активности ферментов печени, участвующих в метаболизме тамсулозина, может привести к увеличению его экспозиции. Метаболиты тамсулозина подвергаются конъюгации с глюкуронидами или сульфатами перед экскрецией почками.

ВЫВЕДЕНИЕ

Дутастерид

В организме человека дутастерид подвергается интенсивному метаболизму. Для достижения стабильной концентрации после приема внутрь дутастерида в суточной дозе 0,5 мг от 1,0% до 15,4% (в среднем 5,4%) принятой дозы экскретируется через кишечник в неизмененном виде. Остальная часть экскретируется через кишечник в виде 4 основных метаболитов, составляющих 39%, 21%, 7% и 7%, соответственно, и 6 второстепенных метаболитов (на долю каждого из которых приходится менее 5%).

Через почки у человека экскретируются только следовые количества неизмененного дутастерида (менее 0,1% дозы).

При низкой концентрации в сыворотке крови (менее 3 нг/мл) дутастерид выводится быстро обоими способами, как зависимыми от концентрации, так и не зависимыми от концентрации. При приеме разовой дозы дутастерида 5 мг или менее наблюдался быстрый клиренс с коротким периодом полувыведения от 3 до 9 дней.

При концентрации в сыворотке более 3 нг/мл, дутастерид выводится медленно (от 0,35 до 0,58 л/ч), в основном линейно, с периодом полувыведения от 3 до 5 недель. При приеме терапевтических доз дутастерида его конечный период полувыведения составляет 3-5 недель и после повторной приема дозы 0,5 мг/сутки более медленный клиренс доминирует и общий клиренс носит линейный и не зависящий от концентрации характер. Дутастерид обнаруживается в сыворотке крови (в концентрациях выше 0,1 нг/мл) до 4-6 месяцев после прекращения его приема.

Тамсулозин

Около 10% тамсулозина выделяется в неизмененном виде почками.

Период полувыведения тамсулозина составляет 5-7 часов.

ОСОБЫЕ ГРУППЫ ПАЦИЕНТОВ

Не проводилось фармакокинетических исследований применения препарата Дуодарт у особых групп пациентов. Приведенные ниже данные отражают информацию, имеющуюся для отдельных компонентов.

Пациенты пожилого возраста

Дутастерид

Фармакокинетику и фармакодинамику дутастерида изучали у 36 здоровых добровольцев-мужчин в возрасте от 24 лет до 87 лет после приема одной дозы (5 мг) дутастерида. Между разными возрастными группами не было статистически значимых различий по таким фармакокинетическим параметрам, как AUC и Сmax. Не было обнаружено также статистически значимых различий по значениям периода полувыведения дутастерида между возрастными группами мужчин 50-69 лет и старше 70 лет, в которые входит большинство мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ). Между различными возрастными группами не было значимых отличий в степени снижения уровня ДГТ. Эти результаты демонстрируют отсутствие необходимости коррекции дозы дутастерида в зависимости от возраста пациентов.

Тамсулозин

Перекрестное исследование со сравнением AUC и периода полувыведения показало, что фармакокинетическое распределение тамсулозина может быть несколько более длительным у мужчин пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами-мужчинами. Собственный клиренс не зависит от связывания тамсулозина гидрохлорида с альфа1-кислым гликопротеином, но уменьшается с возрастом, что приводит к увеличению AUC на 40% у мужчин в возрасте 55-75 лет по сравнению с мужчинами в возрасте 20-32 лет.

Пациенты с нарушением функции почек

Дутастерид

Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Однако менее 0,1% равновесной концентрации дутастерида (при применении дутастерида 0.5 мг 1 раз в сутки) выделяется у человека почками, таким образом, нет необходимости в коррекции дозы при нарушении функции почек.

Тамсулозин

Фармакокинетика тамсулозина сравнивалась у 6 добровольцев с легкой-средней (30меньше или равно клиренс креатинина <70 мл/мин/1,73 м2) или средней-тяжелой (10меньше или равно клиренс креатинина <30 мл/мин/1,73 м2) степенью нарушения функции почек и 6 здоровых добровольцев (клиренс креатинина >90 мл/мин/1,73 м2). В то время как наблюдались изменения в общей концентрации тамсулозина в плазме крови в результате нарушения связывания с альфа1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина, а также собственный клиренс оставались относительно постоянными. Следовательно, у пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы тамсулозина не требуется. Однако пациенты с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина <10 мл/мин/1,73 м2) не исследовались.

Пациенты с нарушением функции печени

Дутастерид

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется в печени, его экспозиция у пациентов с нарушением функции печени может быть повышена.

Тамсулозин

Фармакокинетика тамсулозина сравнивалась у 8 добровольцев со средней степенью нарушения функции печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) и 8 здоровых добровольцев. В то время как в результате нарушения связывания с альфа1-кислым гликопротеином наблюдались изменения в общей концентрации тамсулозина в плазме крови, несвязанная (активная) концентрация тамсулозина существенно не менялась, имело место только умеренное (32%) изменение собственного клиренса несвязанного тамсулозина. Следовательно, у пациентов со средней степенью нарушения функции печени коррекции дозы тамсулозина не требуется. Однако пациенты с тяжелой степенью нарушения функции печени не исследовались.

Показания к применению:

Лечение и профилактика прогрессирования доброкачественной гиперплазии предстательной железы посредством уменьшения ее размеров, устранения симптомов, увеличения скорости мочеиспускания, снижения риска возникновения острой задержки мочи и необходимости оперативного вмешательства.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к дутастериду, другим ингибиторам 5-альфа редуктазы, тамсулозину или любому другому компоненту, входящему в состав препарата.

Ортостатическая гипотензия (в т.ч. в анамнезе).

Выраженная печеночная недостаточность.

Возраст до 18 лет.

Применение препарата противопоказано женщинам и детям.

С осторожностью:

Хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 10 мл/мин, артериальная гипотензия, запланированная операция по поводу катаракты, при совместном применении с мощными или умеренно активными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, вариконазол и др.).

Режим дозирования:

Взрослые мужчины (включая пациентов пожилого возраста)

Рекомендуемая доза препарата Дуодарт одна капсула внутрь один раз в сутки, спустя приблизительно 30 минут после одного и того же приема пищи. Капсулы необходимо запивать водой. Капсулы следует принимать целиком, не разжевывая и не открывая.

Контакт содержимого мягкой желатиновой капсулы, содержащей дутастерид, которая содержится внутри твердой капсулы, со слизистой оболочкой ротовой полости может вызывать воспалительные явления со стороны слизистой.

ОСОБЫЕ ГРУППЫ ПАЦИЕНТОВ

Пациенты с нарушением функции почек

В настоящее время нет данных по применению препарата Дуодарт у пациентов с нарушениями функции почек, однако при применении препарата Дуодарт коррекция дозы не потребуется.

Пациенты с нарушением функции печени

В настоящее время нет данных по применению препарата Дуодарт у пациентов с нарушениями функции печени.

Побочные действия:

Клинические исследования препарата Дуодарт не проводились, тем не менее, информация о применении комбинации доступна в результате клинического исследования CombAT (сравнение приема дутастерида 0,5 мг и тамсулозина 0,4 мг один раз в сутки в течение четырех лет в комбинации или в качестве монотерапии).

Также представлена информация о профилях побочных реакций на отдельные компоненты (дутастерид и тамсулозин).

ПРИМЕНЕНИЕ КОМБИНАЦИИ ДУТАСТЕРИДА И ТАМСУЛОЗИНА

Данные клинических исследований

Следующие нежелательные реакции, оцененные исследователями (с кумулятивной частотой >/=1 %), были зарегистрированы в ходе исследования CombAT.

Нежелательная реакция	Частота возникновения нежелательной реакции
	1-й год	2-й год	3-й год	4-й год
-.-.Комбинация -а (n)	(n=1610)	(n=1428)	(n=1283)	(n=1200)
-.-.Дутастерид	(n=1623)	(n=1464)	(n=1325)	(n=1200)
-.-.Тамсулозин	(n=1611)	(n=1468)	(n=1281)	(n=1112)
Эректильная дисфункция -б
-.-.Комбинация	6%	2%	<1%	<1%
-.-.Дутастерид	5%	2%	<1%	<1%
-.-.Тамсулозин	3%	1 %	<1%	1%
Нарушение (снижение) либидо -б
-.-.Комбинация	5%	<1%	<1%	0%
-.-.Дутастерид	4%	1%	<1%	0%
-.-.Тамсулозин	2%	<1%	<1%	<1%
Нарушение эякуляции -б
-.-.Комбинация	9%	1%	<1%	<1%
-.-.Дутастерид	1%	<1%	<1%	<1%
-.-.Тамсулозин	3%	<1%	<1%	<1%
Нарушения со стороны грудных желез -в
-.-.Комбинация	2%	<1%	<1%	<1%
-.-.Дутастерид	2%	1%	<1%	<1%
-.-.Тамсулозин	<1%	<1%	<1%	0%
Головокружение
-.-.Комбинация	1%	<1%	<1%	<1%
-.-.Дутастерид	<1%	<1%	<1%	<1%
-.-.Тамсулозин	1%	<1%	<1%	0%

а - комбинация: дутастерид 0,5 мг один раз в сутки + тамсулозин 0,4 мг один раз в сутки.

б - данные нежелательные реакции со стороны репродуктивной системы связаны с применением дутастерида (как при монотерапии, так и в комбинации с тамсулозином). Данные нежелательные реакции могут сохраняться после прекращения лечения. Влияние дутастерида на сохранение данных нежелательных реакций неизвестно.

в - включая болезненность и увеличение грудных желез.

ПРИМЕНЕНИЕ ДУТАСТЕРИДА В КАЧЕСТВЕ МОНОТЕРАПИИ

Данные клинических исследований

В трех плацебо-контролируемых исследованиях III фазы, целью которых было сравнение дутастерида (n = 2167) с плацебо (n = 2167), оцениваемые исследователями нежелательные реакции после первого и после второго года монотерапии дутастеридом были сходны по типу и частоте с теми, которые наблюдались у пациентов, получавших дутастерид в качестве монотерапии в исследовании CombAT (см. таблицу выше).

Изменений в профиле нежелательных реакций в течение следующей 2-х летней открытой фазы исследования не наблюдалось.

ДАННЫЕ ПОСТРЕГИСТРАЦИОННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с классификацией систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (>/=1/10), часто (>/=1/100 и < 1/10), нечасто (>/=1/1 000 и < 1/100), редко (>/=1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании пострегистрационного наблюдения, основываясь на частоте сообщений о нежелательных реакциях, а не на их истинной частоте.

Нарушения со стороны иммунной системы
Очень редко:	аллергические реакции (включая сыпь, зуд, крапивницу, локализированный отек и ангионевротический отек).
Нарушения психики
Очень редко:	ухудшение настроения.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Редко:	алопеция (в первую очередь потеря волос на теле), гипертрихоз.
Нарушения со стороны половых органов и грудной железы
Очень редко:	тестикулярная боль, тестикулярный отек.

ПРИМЕНЕНИЕ ТАМСУЛОЗИНА В КАЧЕСТВЕ МОНОТЕРАПИИ

Данные клинических исследований и пострегистрационных наблюдений

Нежелательные реакции и частота встречаемости, указанные ниже, основываются на информации из общедоступных источников. В таблице, представленной ниже, частые и нечастые нежелательные реакции соответствуют данным из отчетов пострегистрационных наблюдений, а частота встречаемости в целом отражает таковую по сравнению с плацебо. Редкие и очень редкие нежелательные реакции, а также их частота, соответствуют данным из отчетов пострегистрациоиных наблюдений.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с классификацией систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: часто (>/=1/100 и <1/10), нечасто (>/=1/1 000 и <1/100), редко (>/=1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Нарушения со стороны сердца
Нечасто:	учащенное сердцебиение.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Нечасто:	запор, диарея, рвота.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Нечасто:	астения.
Нарушения со стороны нервной системы
Часто:	головокружение.
Редко:	обморок.
Нарушения со стороны половых органов и грудной железы
Часто:	нарушение эякуляции.
Очень редко:	приапизм.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Нечасто:	ринит.
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто:	сыпь, зуд, крапивница.
Редко:	ангионевротический отек.
Очень редко:	синдром Стивенса-Джонсона.
Нарушения со стороны сосудов
Нечасто:	постуральная гипотензия.

Во время пострегистрационных наблюдений были выявлены случаи развития интраоперационного синдрома атоничной радужки как варианта синдрома узкого зрачка при операции по поводу катаракты, что было связано с приемом альфа1а-адреноблокаторов, в том числе тамсулозина.

Пострегистрационные наблюдения

В ходе применения тамсулозина также были зафиксированы следующие нежелательные реакции: фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, одышка, носовое кровотечение, нечеткость зрения, нарушение зрения, мультиформная эритема и эксфолиативный дерматит.

Передозировка:

Данные относительно передозировки при приеме комбинации дутастерида и тамсулозина отсутствуют. Приведенные ниже данные отражают информацию об отдельных компонентах.

ДУТАСТЕРИД

Симптомы

При применении дутастерида в дозе до 40 мг/сутки (в 80 раз выше терапевтической дозы) в течение 7 дней значимых нежелательных реакций не отмечалось. В клинических исследованиях при назначении 5 мг дутастерида в сутки в течение 6 месяцев нежелательных реакций, помимо перечисленных для терапевтической дозы (0,5 мг в сутки), не отмечалось.

Лечение

Специфического антидота дутастерида нет, поэтому при подозрении на передозировку следует проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.

ТАМСУЛОЗИН

Симптомы и лечение

При передозировке тамсулозина возможно развитие острой артериальной гипотензии, в случае которой необходимо проведение симптоматической терапии. Артериальное давление может восстановиться при принятии пациентом горизонтального положения. При отсутствии эффекта можно применить средства, увеличивающие объем циркулирующей крови, и, если необходимо, сосудосуживающие средства. Необходимо контролировать и, при необходимости, поддерживать функцию почек. Маловероятно, что диализ будет эффективен, так как тамсулозин связан с белками плазмы крови на 94-99%.

Взаимодействие:

Исследований по изучению взаимодействия комбинации дутастерида и тамсулозина с другими лекарственными препаратами не проводилось. Приведенные ниже данные отражают информацию, имеющуюся для отдельных компонентов.

ДУТАСТЕРИД

Исследования метаболизма in vitro показали, что дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4 ферментной системы цитохрома Р450 человека. Поэтому в присутствии ингибиторов изофермента CYP3A4 концентрации дутастерида в крови могут возрастать.

По результатам исследований 2 фазы, при одновременном применении дутастерида с ингибиторами изофермента CYP3A4 верапамилом и дилтиаземом отмечается снижение клиренса дутастерида на 37 и 44%, соответственно. Вместе с тем, амлодипин, другой блокатор кальциевых каналов, не снижает клиренс дутастерида.

Снижение клиренса дутастерида и последующее повышение его концентрации в крови при одновременном применении этого препарата и ингибиторов изофермента CYP3A4, вероятно, является клинически незначимым вследствие широкого диапазона границ безопасности дутастерида (до 10-кратного увеличения рекомендуемой дозы при применении сроком до 6 месяцев), поэтому коррекции дозы не требуется.

In vitro дутастерид не подвергается метаболизму следующими изоферментами системы цитохрома Р450 человека: CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 и CYP2D6.

Дутастерид не ингибирует in vitro ферменты системы цитохрома Р450 человека, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов.

Исследования in vitro показали, что дутастерид не вытесняет варфарин, аценокумарол, фенпрокумон, диазепам и фенитоин из участков их связывания с белками плазмы крови, а эти препараты, в свою очередь, не вытесняют дутастерид. Лекарственные препараты, участвовавшие в исследованиях по изучению взаимодействия, включают тамсулозин, теразозин, варфарин, дигоксин и холестирамин. При этом клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.

При применении дутастерида одновременно с гиполипидемическими препаратами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), бета-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов, глюкокортикостероидами, диуретиками, нестероидными противовоспалительными препаратами, ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа и хинолоновыми антибиотиками каких-либо значимых фармакокинетических или фармакодинамических лекарственных взаимодействий не отмечалось.

ТАМСУЛОЗИН

Имеется теоретический риск усиления гипотензивного эффекта при применении тамсулозина совместно с препаратами, способными снижать артериальное давление, включая анестетики, ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа и другие альфа1-адреноблокаторы. Не следует применять препарат Дуодарт в комбинации с другими альфа1-адреноблокаторами.

Одновременное применение тамсулозина и кетоконазола (сильный ингибитор изофермента CYP3A4) приводит к увеличению Сmax и AUC тамсулозина с коэффициентом 2,2 и 2,8. соответственно. Одновременное применение тамсулозина и пароксетина (сильный ингибитор изофермента CYP2D6) приводит к увеличению Сmax и AUC тамсулозина с коэффициентом 1,3 и 1,6, соответственно. Подобное увеличение экспозиции предполагается у пациентов с медленным метаболизмом изофермента CYP2D6 по сравнению с пациентами с интенсивным метаболизмом при совместном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Влияние совместного назначения ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 с тамсулозином не были клинически оценены, однако потенциально существует возможность значительного увеличения экспозиции тамсулозина.

Одновременное применение тамсулозина (0,4 мг) и циметидина (400 мг каждые шесть часов в течение шести дней) приводило к уменьшению клиренса (на 26%) и увеличению AUC (на 44%) тамсулозина. Требуется соблюдать осторожность при совместном назначении препарата Дуодарт и циметидина.

Исчерпывающих исследований межлекарственного взаимодействия между тамсулозином и варфарином не проводилось. Результаты ограниченных in vitro и in vivo исследований не являются окончательными. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении варфарина и тамсулозина.

В трех исследованиях, в которых тамсулозин (0,4 мг в течение семи дней, затем 0,8 мг в течение следующих семи дней) принимался совместно с атенололом, эналаприлом или нифедипином в течение трех месяцев, не было выявлено межлекарственного взаимодействия, следовательно, нет необходимости в коррекции дозы при использовании этих препаратов вместе с препаратом Дуодарт.

Одновременное назначение тамсулозина (0,4 мг/сутки в течение двух дней, затем 0,8 мг/сутки в течение 5-8 дней) и разового внутривенного введения теофиллина (5 мг/кг) не приводило к изменению фармакокинетики теофиллина, следовательно, коррекции дозы не требуется.

Одновременное назначение тамсулозина (0,8 мг/сутки) и разового внутривенного введения фуросемида (20 мг) приводило к снижению от 11% до 12% Сmax и AUC тамсулозина, однако предполагается, что эти изменения являются клинически несущественными и коррекции дозы не требуется.

Особые указания:

Дутастерид абсорбируется через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с поврежденными капсулами. В случае контакта с поврежденными капсулами необходимо сразу промыть соответствующий участок кожи водой с мылом.

Одновременное применение тамсулозина с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол) или, в меньшей степени, с сильными ингибиторами изофермента CYP2D6 (например, пароксетин) может увеличивать экспозицию тамсулозина. Поэтому тамсулозин не рекомендуется назначать пациентам, принимающим сильный ингибитор изофермента CYP3A4, и должен назначаться с осторожностью пациентам, принимающим средней силы ингибитор изофермента CYP3A4 (например, эритромицин), сильный или средней силы ингибитор изофермента CYP2D6, комбинацию ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2D6, или пациентам с известным низким уровнем метаболизма CYP2D6.

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется в печени и его период полувыведения составляет от 3 до 5 недель, следует с осторожностью назначать препарат Дуодарт пациентам с нарушением функции печени.

Сердечная недостаточность при комбинированном применении дутастерида и тамсулозина

В двух 4-летних клинических исследованиях частота развития сердечной недостаточности (композитного термина отмечавшихся событий, в основном сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности) была выше у пациентов, получавших комбинацию дутастерида и альфа1-адреноблокатора, главным образом тамсулозина, чем у пациентов, не получавших комбинированного лечения. В этих двух клинических исследованиях частота развития сердечной недостаточности оставалась низкой (меньше или равно1%) и варьировала между исследованиями. Но в целом расхождений между показателями частоты побочных действий со стороны сердечно-сосудистой системы не отмечалось. Не было установлено причинно-следственной связи между приемом дутастерида (одного или в комбинации с альфа1-адреноблокатором) и сердечной недостаточностью.

Влияние на выявление простат-специфического антигена (ПСА) и рака предстательной железы (РПЖ)

У пациентов с гиперплазией предстательной железы необходимо проводить пальцевое ректальное исследование и другие методы диагностики РПЖ до начала лечения препаратом Дуодарт и периодически повторять их в процессе лечения.

Определение уровня ПСА в сыворотке является важным компонентом скрининга, направленного на выявление РПЖ. После 6-месячной терапии дутастеридом средний уровень ПСА в сыворотке снижается примерно на 50%.

Пациентам, принимающим препарат Дуодарт, должен быть определен новый базовый уровень ПСА после 6 месяцев терапии. После этого рекомендуется регулярное мониторирование уровня ПСА. Любое подтвержденное повышение уровня ПСА относительно наименьшего его значения при лечении препаратом Дуодарт может свидетельствовать или о несоблюдении режима терапии препаратом, или о развитии РПЖ (в частности, рака предстательной железы с высокой степенью дифференцировки по шкале Глисона) и должно подвергаться тщательной оценке, даже если эти уровни ПСА остаются в пределах нормальных значений для мужчин, не принимающих ингибиторы 5альфа-редуктазы. При интерпретации результатов измерений ПСА у пациентов, принимающих препарат Дуодарт, необходимо использовать для сравнения предыдущие результаты оценки уровня ПСА.

Применение препарата Дуодарт не влияет на диагностическую ценность уровня ПСА как маркера РПЖ после того, как установлен новый базовый уровень ПСА. Уровень общего ПСА возвращается к исходному значению в течение 6 месяцев после отмены дутастерида.

Отношение уровня свободного ПСА к общему остается постоянным на фоне терапии дутастеридом. Если для выявления РПЖ у мужчин, получающих дутастерид, дополнительно используется определение процента содержания свободной фракции ПСА, коррекции этой величины не требуется.

Ортостатическая гипотензия

Как и при применении любых альфа1-адреноблокаторов, при применении тамсулозина может возникать ортостатическая гипотензия, в редких случаях приводящая к обморокам.

Пациенты, начинающие лечение препаратом Дуодарт, должны быть предупреждены о необходимости сесть или лечь при первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение и нарушение чувства равновесия) до тех пор, пока симптомы не пройдут.

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении альфа1-адреноблокаторов, в том числе тамсулозина, совместно с ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа. альфа1-адреноблокаторы и ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа являются вазодилататорами и могут приводить к снижению артериального давления. Одновременное использование этих двух классов препаратов может потенциально привести к симптоматической артериальной гипотензии.

Интраоперационный синдром атоничной радужки

Интраоперационный синдром атоничной радужки (ИСАР, вид синдрома маленького зрачка) наблюдался при операциях по поводу катаракты у некоторых пациентов, получавших альфа1-адреноблокаторы, включая тамсулозин. ИСАР может привести к повышению риска осложнений во время офтальмологической операции и после нее.

При предоперационном обследовании офтальмохирургу следует уточнить у пациента, которому запланирована операция по поводу катаракты, принимает он или принимал он ранее комбинацию дутастерида с тамсулозином для обеспечения адекватных мер в случае развития ИСАР во время операции.

Считается правомерной отмена тамсулозина за 1-2 недели до операции по поводу катаракты, однако польза, а также точный период времени отмены терапии перед операцией по поводу катаракты не установлены.

РПЖ и опухоли высокой степени градации

В 4-летнем исследовании участвовали более 8000 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет, имеющих отрицательный результат биопсии на наличие РПЖ и уровень ПСА между 2,5 нг/мл и 10,0 нг/мл (исследование REDUCE) при первичном обследовании. При этом у 1517 из них был диагностирован РПЖ. Было отмечено больше случаев РПЖ с оценкой 8-10 баллов по шкале Глисона в группе дутастерида (n=29; 0,9%) по сравнению с группой плацебо (n=19; 0,6%). Не отмечалось увеличения количества случаев РПЖ с оценкой 5-6 и 7-10 баллов по шкале Глисона.

Причинно-следственной связи между приемом дутастерида и развитием РПЖ высокой степени градации не установлено. Клиническое значение численного дисбаланса неизвестно. Мужчины, принимающие дутастерид, должны регулярно проходить обследования в отношении оценки риска развития РПЖ, включая уровня ПСА.

Рак грудной железы у мужчин

При проведении клинических исследований и в пострегистрационном периоде сообщалось о развитии рака грудной железы у мужчин, принимающих дутастерид. Специалисты должны проинструктировать пациентов о том, что они должны немедленно сообщать о любых изменениях в их грудных железах, таких как уплотнения в железе или выделения из соска. Не ясно, существует ли причинно-следственная связь между возникновением рака грудной железы у мужчин и долгосрочным использованием дутастерида.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ, ВЛИЯНИЕ НА ФЕРТИЛЬНОСТЬ

Не проводилось исследований в отношении применения препарата Дуодарт при беременности, в период грудного вскармливания и его влияния на фертильность. Приведенные ниже данные отражают информацию, имеющуюся для отдельных компонентов.

Фертильность

Дутастерид

Влияние приема дутастерида в дозе 0,5 мг/сутки на характеристики спермы оценивалось у здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 52 лет в течение 52 недель лечения и 24 недель наблюдения после завершения лечения. Через 52 недели среднее отклонение от исходных значений общего количества сперматозоидов, объема спермы и подвижности сперматозоидов в группе дутастерида составляло 23%, 26% и 18%, соответственно, если учитывать отклонения от исходных значений в группе плацебо. Концентрация и морфология сперматозоидов не изменялись. После 24 недель наблюдения среднее отклонение общего количества сперматозоидов в группе дутастерида было на 23% ниже исходного. В то время как средние значения для всех параметров спермы во всех временных точках оставались в пределах нормальных значений и не соответствовали заранее определенным критериям для клинически значимых изменений (30%), у двух пациентов в группе дутастерида количество сперматозоидов через 52 недели уменьшилось более чем на 90% от исходных значений с частичным восстановлением через 24 недели наблюдения. Клиническое значение влияния дутастерида на показатели фертильности спермы у отдельных пациентов неизвестно.

Тамсулозин

Влияние тамсулозина на количество сперматозоидов и функциональные характеристики спермы не оценивалось.

Беременность и период грудного вскармливания

Препарат Дуодарт противопоказан для применения у женщин.

Нет данных о выделении дутастерида или тамсулозина с грудным молоком.

Дутастерид

Применение дутастерида не изучалось у женщин, так как данные доклинических исследований показали, что подавление уровня циркулирующего ДГТ может замедлять или подавлять формирование наружных гениталий у плодов мужского пола, если женщина во время беременности получала дутастерид.

Тамсулозин

Назначение тамсулозина беременным самкам крыс и кроликов в дозах выше терапевтических не показало никаких признаков повреждения плода.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ

Исследований, изучавших влияние препарата Дуодарт на способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, не проводилось.

Следует информировать пациентов о возможности возникновения симптомов, связанных с ортостатической гипотензией, таких как головокружение, при применении препарата Дуодарт.

Срок годности:

2 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 25град.С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Дата актуализации инструкции 15.04.2016

Производитель: Каталент Германия Шорндорф ГмбХ (Catalent Germany Schorndorf GmbH), Германия

Владелец регистрационного удостоверения: ГлаксоСмитКляйн Трейдинг ЗАО, Россия

Формы выпуска: раствор для наружного применения [спиртовой], банки темного стекла (1) - пачки картонные, флаконы темного стекла (1) - пачки картонные, флаконы темного стекла (120) - коробки картонные, банки темного стекла (120) - коробки картонные, банки темного стекла (108) - пленка термоусадочная, флаконы темного стекла (108) - пленка термоусадочная

Данные гос. регистрации: ЛП-002650 от 08.10.2014

Дата переоформления РУ: 14.11.2017

Состояние регистрационного удостоверения: окончание срока действия 08.10.2019

Номер фармстатьи: ЛП 002650-081014