Зидовудин+Ламивудин (Зидовудин +Ламивудин)

Торговое название: Зидовудин+Ламивудин

Международное название: Зидовудин+Ламивудин& (Zidovudine+Lamivudine)

Фармакологическая группа: противовирусное ВИЧ средство

Фармакологическая группа по АТХ: J05AR01. Зидовудин+Ламивудин

Состав:

В 1 таблетке содержится:

- действующие вещества: зидовудин 300,00 мг, ламивудин 150,00 мг;

- вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 269,62 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 22,50 мг, магния стеарат 5,63 мг, кремния диоксид коллоидный 2,25 мг;

- пленочная оболочка: Опадрай II белый 18,75 мг (гипромеллоза 34,00%, лактозы моногидрат 28,00 %, титана диоксид 26,00%, макрогол 12,00%).

Описание:

Таблетки овальные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. Ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Фармакодинамика:

Ламивудин и зидовудин являются мощными селективными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Внутри клетки оба активных вещества последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до зидовудин 5'-трифосфата (ТФ) и ламивудин 5'-ТФ соответственно. Ламивудин 5'-ТФ и зидовудин 5'-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусная активность активных веществ обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит обрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток. Не отмечалось антагонистических эффектов in vitro при одновременном применении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, невирапин, залцитабин и зидовудин). Не было выявлено антагонистических эффектов in vitro при применении зидовудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, ламивудин и интерферон-альфа).

В исследованиях in vitro ламивудин оказывает слабое цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, а также на лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии и ряд других стволовых клеток костного мозга. Таким образом, in vitro ламивудин обладает широким терапевтическим индексом.

Фармакодинамические эффекты.

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне M184V, расположенном близко к активному центру вирусной обратной транскриптазы ВИЧ. Эта мутация наблюдается как в условиях in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которым проводилась комбинированная антиретровирусная терапия (APT), включающая ламивудин. При мутации в кодоне M184V значительно снижается чувствительности к ламивудину и существенно уменьшается способность вируса к репликации по данным исследований in vitro. В исследованиях, проведенных in vitro, установлено, что резистентные к зидовудину изоляты вируса могут становиться восприимчивыми к его действию, если у этих изолятов одновременно разовьется резистентность к ламивудину. Клиническое значение этого явления не установлено.

Резистентность к аналогам тимидина (таким как зидовудин) хорошо изучена и происходит в результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или накоплением, по крайней мере, четырех или шести мутаций. Данные мутации к аналогам тимидина сами по себе не являются причиной высокой перекрестной резистентности к другим аналогам нуклеозидов, что позволяет впоследствии применять другие одобренные ингибиторы обратной транскриптазы.

Два вида мутации приводят к развитию множественной лекарственной резистентности. В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 позициях обратной транскриптазы ВИЧ, и во втором случае - T69S мутации со вставкой 6-и пар азотистых оснований в данной позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ). Оба вида этих мутаций значительно ограничивают возможности при ВИЧ-инфекции.

В клинических исследованиях применение комбинации ламивудина и зидовудина приводило к снижению ВИЧ-1 вирусной нагрузки и увеличению содержания СD4+ клеток. Клинические данные свидетельствуют о том, что применение комбинации ламивудина и зидовудина или комбинации ламивудина и зидовудин-содержащих режимов терапии приводит к существенному снижению риска прогрессирования заболевания и смертности.

По отдельности, монотерапия ламивудином или зидовудином приводила к возникновению изолятов ВИЧ со сниженной чувствительностью к этим препаратам in vitro. Клинические данные свидетельствуют о том, что у пациентов, ранее не получавших APT, комбинированная терапия ламивудином и зидовудином замедляет появление резистентных к зидовудину штаммов ВИЧ.

Тесты на чувствительность ВИЧ к препаратам in vitro не были стандартизованы, поэтому на их результаты могут влиять на различные методологические факторы. В настоящее время связь между чувствительностью к ламивудину и/или зидовудину in vitro и клиническим эффектом терапии не изучена.

Ламивудин и зидовудин широко используются как компоненты комбинированной APT совместно с другими антиретровирусными препаратами этого же класса НИОТ или других классов (ингибиторы протеазы ВИЧ (ИП), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторы интегразы и ингибиторы слияния).

Комбинированные режимы APT, включающие ламивудин, эффективны в лечении пациентов, ранее не получавших антиретровирусных препаратов, и пациентов, у которых выделены штаммы ВИЧ с мутацией M184V.

Фармакокинетика:

Всасывание

Ламивудин и зидовудин хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Биодоступность ламивудина у взрослых после приема внутрь обычно составляет 80-85%, биодоступность зидовудина - 60-70%.

Среднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Тmax) для ламивудина составляет 0,75 ч (0,5-2 ч) и для зидовудина - 0,5 ч (0,25-2 ч). Степень всасывания (основываясь на значении AUCoo, площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время") и период полувыведения ламивудина и зидовудина после приема препарата во время приема пищи были похожи на прием препарата натощак. Основываясь на этих данных препарат Зидовудин + Ламивудин можно принимать как натощак, так и во время еды.

Распределение

При внутривенном введении (в/в) средний объем распределения (Vd) для ламивудина и зидовудина составляет 1,3 и 1,6 л/кг соответственно. Ламивудин имеет линейную фармакокинетику при использовании в терапевтических дозах и ограниченно связывается с альбумином плазмы крови (менее 38% сывороточного альбумина in vitro). Зидовудин связывается с белками плазмы крови на 34-36%. Таким образом, взаимодействие ламивудина и зидовудина с другими лекарственными препаратами посредством замещения белковых связей маловероятно.

Установлено, что ламивудин и зидовудин проникают в центральную нервную систему (ЦНС) и спинномозговую жидкость. Через 2-4 ч после перорального приема отношения между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляют в среднем 0,12 и 0,5 соответственно.

Метаболизм

Ламивудин выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. Метаболические взаимодействия ламивудина маловероятны ввиду незначительного метаболизма в печени (от 5 до 10 %) и слабой связи с белками плазмы крови.

5'-глюкуронид зидовудина является основным метаболитом в плазме и моче, при этом приблизительно 50-80 % от введенной дозы зидовудина выводится путем почечной экскреции.

Выведение

Период полувыведения (T1/2) ламивудина составляет 5-7 ч. Системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/ч/кг, при этом почечный клиренс, осуществляемый путем активной канальцевой секреции (система транспорта органических катионов), составляет более 70%.

При в/в введении зидовудина средний Т1/2 составлял 1,1 ч, а средний системный клиренс - 1,6 л/ч/кг. Почечный клиренс зидовудина составляет 0,34 л/ч/кг посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции в почках.

ОСОБЫЕ ГРУППЫ ПАЦИЕНТОВ

Пациенты пожилого возраста.

Фармакокинетика ламивудина и зидовудина не исследовалась у пациентов старше 65 лет.

Дети.

У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели зидовудина сходны с показателями у взрослых. Зидовудин хорошо всасывается из кишечника у взрослых и детей; его биодоступность составляет 60-74%, в среднем 65%. Максимальная концентрация в равновесном состоянии (Css) составляет 4,45 мкмоль (1,19 мкг/мл) после приема зидовудина в форме раствора в дозе 120 мг/м2 площади поверхности тела и 7,7 мкмоль (2,06 мкг/мл) после приема в дозе 180 мг/м2. Доза 180 мг/м2 4 раза в сутки приводит к такой же системной экспозиции у детей (AUC24 составляет 10,7 ч*мкг/мл), как и прием 200 мг 6 раз в сутки у взрослых (AUC24 составляет 10,9 ч*мкг/мл).

В исследовании у шести ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до 13 лет оценивалась фармакокинетика зидовудина после приема 120 мг/м2 3 раза в сутки и после перехода на дозу 180 мг/м2 2 раза в сутки. Системная экспозиция (AUC и Сmax) в плазме крови была сходной при двукратном и трехкратном режиме дозирования (суточная доза та же).

В целом, фармакокинетика ламивудина у детей сходна с фармакокинетикой у взрослых пациентов. Однако абсолютная биодоступность (примерно 55-65%) была снижена у детей в возрасте младше 12 лет. Системный клиренс у детей выше, чем у взрослых, и склонен к снижению по мере взросления, достигая показателей как у взрослых, к 12 годам.

Пациенты с нарушением функции почек.

Вследствие сниженного почечного клиренса выведение ламивудина нарушается при почечной недостаточности. Снижение дозы ламивудина рекомендовано у пациентов с клиренсом креатинина (КК) менее 50 мл/мин. Концентрация зидовудина в плазме также увеличивается у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести.

Пациенты с нарушением функции печени.

Снижение глюкуронирования у пациентов с нарушением функции печени вследствие цирроза печени может повлечь за собой кумуляцию зидовудина. Коррекция доз требуется у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Беременность.

Беременность не влияет на фармакокинетику ламивудина и зидовудина. Ламивудин и зидовудин обнаруживаются в сыворотке крови ребенка при рождении в тех же концентрациях, что и в сыворотке матери и пуповинной крови при родах, что подтверждает теорию пассивного проникновения через гематоплацентарный барьер.

Показания к применению:

Лечение ВИЧ-инфекция у взрослых и подростков с массой тела не менее 30 кг.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к ламивудину, зидовудину и другим компонентам препарата;

дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

нейтропения (число нейтрофилов менее 0,75x109/л);

анемия (гемоглобин менее 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л);

нарушение функции почек при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин (для данной лекарственной формы);

тяжелая степень нарушения функции печени (для данной лекарственной формы);

период грудного вскармливания;

масса тела менее 30 кг (для данной лекарственной формы).

С осторожностью:

Гепатомегалия, гепатит, цирроз печени, факторы риска, предрасполагающие к поражению печени, легкая и средняя степень нарушения функции печени; ожирение; панкреатит (в том числе в анамнезе); периферическая нейропатия (в том числе, в анамнезе); пожилой возраст; угнетение костномозгового кроветворения, дефицит цианокобаламина или фолиевой кислоты, нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов 0,75*109/л или 750-1000/мкл), анемия (гемоглобин 7,5 г/дл).

Режим дозирования:

Внутрь. Независимо от приема пищи.

Лечение препаратом Зидовудин + Ламивудин должны проводить врачи, имеющие опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Взрослым и пациентам с массой тела не менее 30 кг: Рекомендуемая доза препарата Зидовудин + Ламивудин - по 1 таблетке 2 раза в сутки.

Для пациентов с массой тела менее 30 кг следует применять другую лекарственную форму ламивудина и зидовудина.

Пациенты пожилого возраста. Специфических данных по применению Зидовудин + Ламивудин у лиц пожилого возраста нет. Однако при лечении пожилых пациентов рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возрастные изменения, например изменения гематологических показателей и нарушение функции почек.

Для пациентов с нарушением функции почек (КК менее 50 мл/мин) и для пациентов, находящихся на гемодиализе необходимо индивидуально подбирать дозу ламивудина и зидовудина. Рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Пациенты с гематологическими побочными эффектами: при выраженной анемии (концентрация гемоглобина менее 9 г/дл или 5,59 ммоль/л) или нейтропении (число нейтрофилов менее 1,0x109/л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина.

В тех случаях, когда необходимо снизить дозу препарата Зидовудин + Ламивудин, уменьшить дозу или отменить один из его компонентов (ламивудин или зидовудин), следует применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Побочные действия:

Лечение ВИЧ-инфекции ламивудином и зидовудином в виде монотерапии или в виде комбинации этих препаратов может вызывать побочные реакции. В отношении многих побочных реакций неизвестно, обусловлены ли они ламивудином, зидовудином, широким спектром иных препаратов, используемых для лечения ВИЧ-инфекции, или же являются следствием основного заболевания. В состав препарата Зидовудин + Ламивудин входят ламивудин и зидовудин, и поэтому он может вызывать побочные реакции, характерные для каждого из этих ингредиентов.

В настоящее время нет данных о том, что комбинация ламивудина и зидовудина обладает аддитивной токсичностью. Случаи лактоацидоза, иногда со смертельным исходом, связанные, как правило, с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени, были зарегистрированы при применении аналогов нуклеозидов. Комбинированная APT может вызвать перераспределение/накопление жировой клетчатки (липодистрофия), в частности, центральное ожирение, накопление жировой клетчатки в дорсоцервикальной (горб "буйвола") и грудной областях, истончение жировой клетчатки в области конечностей или лица. Применение комбинированной APT было ассоциировано с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной APT, возможно обострение воспалительного процесса на фоне бессимптомной или остаточной оппортунистической инфекции. Также были зарегистрированы случаи аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса), развивающихся на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии. Были зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с типичными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции либо длительным применением комбинированной APT. Частота встречаемости данного явления неизвестна.

Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (>/=1:10); часто (>/=1:100 и <1:10); нечасто (>/=1:1000 и <1:100); редко (>/=1:10000 и <1:1000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

ЛАМИВУДИН

Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической системы:

Нечасто: нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Очень редко: истинная эритроцитарная аплазия.

Нарушения со стороны нервной системы:

Часто: головная боль, бессонница.

Очень редко: периферическая нейропатия (парестезия), имеются сообщения о периферической нейропатии, однако ее связь с терапией ламивудином не известна.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Часто: кашель, назальные симптомы.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто: тошнота, рвота, боль в животе или колики, диарея.

Редко: панкреатит, связь которого с лечением ламивудином не установлена. Повышение активности амилазы в сыворотке крови.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Нечасто: транзиторное повышение активности печеночных ферментов (аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ).

Редко: гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки:

Часто: сыпь, алопеция.

Редко: Отек Квинке.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

Часто: артралгия, мышечные нарушения.

Редко: рабдомиолиз.

Общие и местные реакции:

Часто: усталость, общее недомогание, лихорадка.

ЗИДОВУДИН

Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической системы:

Часто: анемия (может потребоваться переливания крови), нейтропения и лейкопения. Эти побочные реакции чаще возникают при использовании высоких доз зидовудина (1200-1500 мг в сутки), у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения) и, в частности, у пациентов с числом клеток CD4+ менее 100 в 1 мм3. У некоторых пациентов необходимо снижать дозу зидовудина вплоть до отмены. Нейтропения возникает чаще у тех пациентов, у которых число нейтрофилов, концентрация гемоглобина и концентрация витамина В12 в сыворотке снижены в момент начала лечения зидовудином.

Нечасто: тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга).

Редко: истинная эритроцитарная аплазия.

Очень редко: апластическая анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Часто: гиперлактаемия.

Редко: лактатацидоз в отсутствии гипоксемии, анорексия.

Нарушения со стороны психики:

Редко: тревога и депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы:

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение.

Редко: бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги, спутанность сознания.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:

Редкие: кардиомиопатия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Нечасто: одышка.

Редко: кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто: тошнота.

Часто: рвота, боль в животе и диарея.

Нечасто: метеоризм.

Редко: пигментация слизистой оболочки рта, извращение вкуса, диспепсия, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Часто: повышение активности печеночных ферментов и содержания билирубина.

Редко: поражения печени, такие, как тяжелая гепатомегалия со стеатозом.

Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки:

Нечасто: сыпь и зуд.

Редко: пигментация ногтей и кожи, крапивница и потливость.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

Часто: миалгия.

Нечасто: миопатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Редко: учащенное мочеиспускание.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

Редко: гинекомастия.

Общие и местные реакции:

Часто: общее недомогание.

Нечасто: лихорадка, генерализованный болевой синдром и астения.

Редко: озноб, боль в груди и гриппоподобный синдром.

Передозировка:

Симптомы: сведений о случаях передозировки зидовудина и ламивудина нет. Вместе с тем, имеются ограниченные данные о последствиях острой передозировки ламивудина и зидовудина. Ни один из этих случаев не закончился летальным исходом, и состояние всех пациентов нормализовалось. Каких-либо специфических признаков или симптомов описано не было.

Лечение: рекомендуется контролировать состояние пациента для своевременного выявления симптомов интоксикации и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, при передозировке можно применять непрерывный гемодиализ, однако соответствующего клинического опыта пока нет. По-видимому, гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении из организма зидовудина, но ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида).

Взаимодействие:

Поскольку препарат Зидовудин + Ламивудин содержит ламивудин и зидовудин, он может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из его компонентов. Вероятность метаболического взаимодействия с ламивудином невелика, так как только небольшая часть введенного препарата подвергается метаболизму и связывается с белками плазмы, а препарат почти полностью выводится почками в неизмененном виде. Зидовудин тоже в небольшой степени связывается с белками плазмы, но элиминируется преимущественно посредством печеночного метаболизма до неактивного глюкуронида. Препараты с преимущественным печеночным метаболизмом, особенно посредством глюкуронизации, потенциально могут угнетать метаболизм зидовудина.

Взаимодействие с участием ламивудина

Следует учитывать возможность взаимодействия ламивудина с другими препаратами, особенно с такими, основным механизмом выведения которых является активная почечная секреция через систему транспорта органических катионов.

Триметоприм: одновременный прием ламивудина и комбинации триметоприма и сульфометоксазола (160 мг+180 мг, ко-тримоксазол) приводит к повышению концентрации ламивудина в плазме на 40% при приеме этого препарата в терапевтических дозах. Однако за исключением пациентов с почечной недостаточностью, коррекции дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Совместное применение ламивудина с более высокими дозами ко-тримоксазола, используемого для лечения пневмонии (вызванной Pneumocystis carinii) и токсоплазмоза, не изучено и его следует избегать.

Залцитабин: Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование залцитабина при одновременном приеме этих препаратов. Таким образом, не рекомендуется применять препарат Зидовудин + Ламивудин в комбинации с залцитабином.

Эмтрицитабин: При одновременном применении ламивудин может замедлять внутриклеточное фосфорилирование эмтрицитабина. Кроме того, механизм развития резистентности и к ламивудину, и к эмтрицитабину связан с мутацией в одном и том же кодоне гена обратной транскриптазы (M184V), и поэтому терапевтическая эффективность этих препаратов в комбинированной терапии может быть ограничена. Применение ламивудина в сочетании с эмтрицитабином или фиксированными комбинациями доз, содержащими эмтрицитабин, не рекомендуется.

Диданозин: Взаимодействие не изучено. Не требуется коррекции дозы.

Флуконазол: Взаимодействие не изучено. Поскольку доступны ограниченные данные, клиническое значение неизвестно.

Фенобарбитал: Взаимодействие не изучено. Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы.

Вальпроевая кислота: Взаимодействие не изучено. Поскольку доступны ограниченные данные, клиническое значение неизвестно.

Ранитидин: Взаимодействие не изучено. Клинически значимое влияние маловероятно. Ранитидин частично выводится путем активной канальцевой секреции (система транспорта органических катионов). Не требуется коррекции дозы.

Кладрибин: Взаимодействие не изучено. При исследовании in vitro ламивудин ингибирует внутриклеточное ингибирование кладрибина, которое ведет к потере клинической эффективности кладрибина. Таким образом, одновременное применение ламивудина и кладрибина не рекомендуется.

Взаимодействие с участием зидовудина

Атовахон: Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику атовахона. Однако фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что атовахон снижает степень метаболизма зидовудина до его глюкуронида (в равновесном состоянии AUC зидовудина увеличивается на 33%, Сmax в плазме крови глюкуронида снижается на 19%). При применении зидовудина в дозах от 500-600 мг/сут и сопутствующего 3-недельного курса лечения острой пневмоцистной пневмонии атовахоном, увеличение частоты побочных реакций, связанных с повышенной концентрацией зидовудина в плазме, маловероятно. При необходимости более длительного сочетанного применения этих препаратов рекомендуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Кларитромицин: Всасывание зидовудина снижается при одновременном приеме кларитромицина в форме таблеток. Необходимо соблюдать интервал между приемами кларитромицина и зидовудина как минимум в 2 ч.

Ламивудин: Одновременный прием зидовудина и ламивудина приводит к повышению на 13% времени воздействия зидовудина и к увеличению на 28% его Сmax в плазме крови. Однако при этом общая экспозиция зидовудина (AUC) значительно не меняется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин: У некоторых пациентов, получавших зидовудин в сочетании с фенитоином, было выявлено снижение концентрации фенитоина в крови, а в одном случае отмечалось повышение концентрации фенитоина. Эти наблюдения свидетельствуют о необходимости контролировать концентрацию фенитоина в крови у пациентов, которые одновременно принимают препараты Зидовудин + Ламивудин и фенитоин.

Пробенецид: По некоторым данным, пробенецид увеличивает средний Т1/2 зидовудина и AUC в результате угнетения образования глюкуронида. В присутствии пробенецида снижается почечная экскреция глюкуронида и, возможно, самого зидовудина.

Рифампицин: Ограниченные данные показывают, что при сочетанном приеме зидовудина и рифампицина AUC зидовудина уменьшается на 48%+/-34%. Однако клиническое значение этого наблюдения неизвестно.

Ставудин: Зидовудин может ингибировать процесс внутриклеточного фосфорилирования ставудина при их одновременном приеме. Таким образом, не рекомендуется сопутствующее применение комбинации ставудина и препарата Зидовудин + Ламивудин.

Диданозин: Взаимодействие не изучено. Не требуется коррекции дозы.

Флуконазол: Совместное применение с флуконазолом в дозировке 400 мг 1 раз в сутки и зидовудином в дозировке 200 мг 3 раза в сутки приводят к увеличению AUC зидовудина на 74 % (ингибирование УДФ-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ)), так как доступны ограниченные данные, клиническое значение неизвестно. Требуется мониторинг симптомов токсичности зидовудина.

Фенобарбитал: Взаимодействие не изучено. Потенциально незначительно уменьшает концентрацию зидовудина в плазме крови за счет индукции УДФ-ГТ. Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы.

Вальпроевая кислота: Совместное применение вальпроевой кислоты в дозировке 250 мг или 500 мг 3 раза в сутки и зидовудина в дозировке 100 мг 3 раза в сутки приводят к увеличению AUC на 80% (ингибирование УДФ-ГТ). Требуется мониторинг симптомов токсичности зидовудина.

Ранитидин: Взаимодействие не изучено. Не требуется коррекции дозы.

Рибавирин: Были получены сообщения об усилении анемии при применении рибавирина, когда зидовудин применялся в составе режима терапии ВИЧ-инфекции, однако точный механизм остается необъясненным. Совместное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется из-за повышенного риска развития анемии.

Другие препараты: Ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, инозин пранобекс могут изменять метаболизм зидовудина в результате конкурентного ингибирования процесса глюкуронизации или непосредственного подавления метаболизма зидовудина микросомальными ферментами печени. Перед применением этих препаратов в сочетании с препаратом Зидовудин + Ламивудин, особенно для длительного лечения, необходимо оценить возможное лекарственное взаимодействие.

Одновременное применение, особенно для терапии острых состояний, зидовудина и потенциально нефротоксичных или миелосупрессивных препаратов (например, системное введение пентамидина, дапсона, пириметамина, ко-тримоксазола, амфотерицина В, флуцитозина, ганцикловира, интерферона, винкристина, винбластина и доксорубицина) также может повышать риск побочных реакций зидовудина. При одновременном применении препарата Зидовудин + Ламивудин и любого из этих препаратов следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические показатели и при необходимости снижать дозу одного или нескольких препаратов.

Так как у некоторых пациентов, несмотря на прием препарата Зидовудин + Ламивудин, могут развиться оппортунистические инфекции, может потребоваться применение дополнительной антимикробной терапии с целью их профилактики. Для такой профилактики применяют ко-тримоксазол, пентамидин в форме аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют об отсутствии выраженного увеличения частоты побочных эффектов зидовудина при его применении одновременно с этими препаратами.

Нуклеозидные аналоги, нарушающие репликацию ДНК, такие как рибавирин, могут in vitro снижать противовирусную активность зидовудина. Одновременное применение таких лекарственных средств с зидовудином не рекомендуется.

Одновременное применение зидовудина и доксорубицина не рекомендуется из-за взаимного ослабления активности каждого из лекарственных средств in vitro.

Особые указания:

При необходимости индивидуального подбора дозы рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина. Врачам следует руководствоваться информацией по применению этих препаратов.

Пациенты должны быть предупреждены о возможных последствиях, связанных с совместным применением других препаратов без назначения врача.

Пациентов следует проинформировать о том, что лечение антиретровирусными препаратами, такими как препарат Зидовудин + Ламивудин, не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или контаминации крови, поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Оппортунистические инфекции и аутоиммунные заболевания

Несмотря на применение препарата Зидовудин + Ламивудин или любого другого антиретровирусного препарата, у пациентов могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с ВИЧ-ассоциированными заболеваниями.

Гематологические нарушения

Возможно развитие анемии, нейтропении и лейкопении (последняя обычно является вторичной по отношению к нейтропении) у пациентов, получающих зидовудин. Эти явления чаще наблюдаются при применении зидовудина в высоких дозах (1200-1500 мг в сутки) у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции при сниженном костномозговом резерве до начала лечения. Поэтому в период лечения препаратом Зидовудин + Ламивудин необходимо проводить тщательный контроль гематологических показателей. Указанные гематологические изменения обычно появляются не раньше чем через 4-6 недель от начала терапии. У пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции анализы крови рекомендуется проводить не реже 1 раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, а затем - не реже 1 раза в месяц.

У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции побочные реакции со стороны системы крови отмечаются редко. Анализы крови можно делать реже, ориентируясь на общее состояние пациентов, например, 1 раз в 1-3 месяца. Может потребоваться специальный подбор дозы зидовудина в случае развития тяжелой анемии или миелосупрессии во время лечения препаратом Зидовудин + Ламивудин, а также у пациентов с предшествующим угнетением костного мозга, например, при концентрации гемоглобина 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или количестве нейтрофилов менее 1,0х109/л. Поскольку индивидуально подобрать дозу препарата Зидовудин + Ламивудин невозможно, рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Панкреатит

У пациентов, принимавших ламивудин и зидовудин, описаны редкие случаи развития панкреатита. Однако не установлено, вызвано ли это осложнение лекарственными препаратами или основным заболеванием - ВИЧ-инфекцией. Лечение препаратом Зидовудин + Ламивудин необходимо немедленно прекратить при появлении клинических симптомов или лабораторных данных, свидетельствующих о развитии панкреатита (боль в животе, тошнота, рвота или повышение активности биохимических маркеров).

Лактоацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом

Имеются сообщения о развитии лактоацидоза, выраженной гепатомегалии со стеатозом, в том числе с летальным исходом вследствие антиретровирусной терапии аналогами нуклеозидов в виде отдельных препаратов, включая ламивудин или его комбинации. Подобные явления отмечались, главным образом, у женщин. Клиническими признаками развивающегося лактоацидоза являются общая слабость, анорексия, стремительная необъяснимая потеря веса, симптомы поражения желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боль в животе) и органов дыхания (одышка и учащенное дыхание), неврологические симптомы (включая моторную слабость).

Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровней аминотрансфераз. Следует соблюдать осторожность при применении аналогов нуклеозидов для лечения любого пациента (особенно - женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных препаратов и употребление алкоголя). Пациенты с ко-инфекцией гепатита С и пациенты, которые получают лечение альфа-интерфероном и рибавирином, могут составлять группу особого риска.

Следует соблюдать осторожность при назначении аналогов нуклеозидов пациентам, в особенности тем, у которых имеются факторами риска развития заболевания печени. Применение препарата следует прекратить при появлении клинических или лабораторных признаков лактоацидоза или гепатотоксичности (к которым относятся гепатомегалия и стеатоз, даже в отсутствии значительного повышения активности аминотрансфераз).

Липодистрофия

У некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, может наблюдаться перераспределение и/или накопление подкожно-жировой клетчатки, включая ожирение по центральному типу, дорсоцервикальное отложение жира (горб "буйвола"), уменьшение подкожно-жирового слоя на лице и конечностях, увеличение молочных желез, повышение концентрации липидов в сыворотке и концентрации глюкозы в крови, как по отдельности, так и совместно.

Хотя все препараты из классов ингибиторов протеазы ВИЧ и НИОТ могут вызывать одну или несколько из перечисленных выше нежелательных реакций, связанных с общим синдромом, который часто называют липодистрофией, накопленные данные свидетельствуют о существовании различий между отдельными представителями указанных классов препаратов в способности вызывать эти нежелательные реакции.

Следует отметить также, что синдром липодистрофии имеет многофакторную этиологию; например, стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретровирусной терапии играют важную, возможно синергичную роль, в развитии данного осложнения. Отдаленные последствия указанных нежелательных реакций в настоящее время не установлены. Во время клинического обследования следует обращать внимание на признаки перераспределения подкожно-жировой клетчатки. Необходимо внимательно следить за концентрацией липидов и глюкозы в сыворотке крови. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать, руководствуясь их клиническими проявлениями.

Синдром восстановления иммунитета.

При наличии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений на момент начала антиретровирусной терапии, проведение такой терапии может привести к усилению симптоматики оппортунистических инфекций или другим тяжелым последствиям. Обычно такие реакции возникают в течение первых недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (P.Carinii). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.

Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

Ко-инфекция ВИЧ и вирусного гепатита В.

Клинические исследования и данные пострегистрационного наблюдения по применению ламивудина свидетельствуют о том, что у некоторых пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом В могут появляться клинические или лабораторные признаки обострения гепатита, после прекращения приема ламивудина, что может иметь более тяжелые последствия у пациентов с декомпенсированным поражением печени. Вследствие этого у пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом В при отмене препарата Зидовудин + Ламивудин следует контролировать показатели функциональных печеночных проб и регулярно определять уровень репликации вируса гепатита В.

Ко-инфекция ВИЧ и вирусного гепатита С.

Усугубление анемии наблюдалось при сочетанном применении рибавирина и зидовудина, хотя механизм развития этого явления остается неясным. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение рибавирина и зидовудина, особенно у пациентов с зидовудин-индуцированной анемией в анамнезе. В этих случаях рекомендуется рассмотреть возможность смены режима антиретровирусной терапии с целью отмены зидовудина.

Заболевания печени

Безопасность и эффективность зидовудина не были установлены у пациентов с серьезными заболеваниями печени. В случае применения комбинированной антиретровирусной терапии для лечения пациентов с хроническими гепатитами В или С, пациенты относятся к группе риска возникновения серьезных побочных эффектов со стороны печени с летальным исходом. В случае одновременной антивирусной терапии гепатитов В или С, необходимо ознакомиться с инструкцией по применению этих лекарственных препаратов.

У пациентов с ранее выявленными заболеваниями печени (включая хронический активный гепатит), при применении комбинированной антиретровирусной терапии увеличивается частота нарушения функции печени, поэтому такие пациенты должны обследоваться в соответствии со стандартной практикой. При ухудшении функций печени у таких пациентов, следует приостановить или прекратить лечение препаратом.

Митохондриальная дисфункция

В лабораторных условиях было выявлено, что нуклеозиды и их аналоги в какой-то степени повреждают митохондрии. Были получены данные о том, что новорожденные с отрицательным анализом на ВИЧ, находившиеся в утробе материи/или после рождения, при применении нуклеозидных аналогов приобретали митохондриальную дисфункцию. К основным побочным эффектам препарата относятся: гематологические нарушения (анемия, нейтропения), метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Однако такие эффекты обычно транзиторны. Также были получены данные о поздно проявляющихся симптомах неврологических расстройств - гипертония, судороги и нарушение поведения пациентов. Что касается неврологических расстройств, то пока не установлено, являются ли они кратковременными или постоянными. При лечении матери нуклеозидами или их аналогами, симптомы и признаки митохондриальной дисфункции могут появиться у ребенка в утробе (даже у ВИЧ-отрицательных детей), поэтому новорожденные должны проходить клинический осмотр и лабораторные анализы на возможность развития митохондриальной дисфункции в случае наличия соответствующих признаков и симптомов. Эти данные не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусной терапии у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.

Остеонекроз

Несмотря на то, что причины возникновения остеонекроза, многофакторные (включая применение глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелая иммуносупрессия, повышенный индекс массы тела и т.д.) были отмечены случаи возникновения остеонекроза частично у пациентов, с прогрессирующим заболеванием ВИЧ и/или продолжительностью комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует обращаться к квалифицированному специалисту за медицинской помощью при наличии болей и проблем с суставами, а также в случае затруднения передвижения.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ

Фертильность.

Данные о влиянии ламивудина и зидовудина на фертильность у женщин отсутствуют. Зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.

Беременность.

Безопасность применения ламивудина у женщин во время беременности до настоящего времени не изучена. Не рекомендуется применять Зидовудин + Ламивудин в первые 3 месяца беременности, если только ожидаемая польза для матери не превышает вероятный риск для плода. Показано, что лечение зидовудином беременных женщин и последующее введение этого препарата новорожденным снижает частоту передачи ВИЧ от матери к плоду. Относительно ламивудина таких данных нет. Следовательно, Зидовудин + Ламивудин можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

У новорожденных и грудных детей, матери которых во время беременности и в перинатальном периоде принимали НИОТ, отмечено незначительное транзиторное повышение содержания сывороточного лактата в плазме крови, возможно вследствие митохондриальных нарушений. Имеются также редкие сообщения о случаях задержки развития, судорожных припадков и других неврологических нарушениях. Однако причинно-следственная связь возникновения этих патологических состояний с приемом НИОТ во время беременности не установлена. Эти данные не отменяют существующих рекомендаций по проведению APT во время беременности для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Период грудного вскармливания.

Специалисты не рекомендуют ВИЧ-инфицированным пациенткам грудное вскармливание, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Поскольку ламивудин, зидовудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ И ДВИЖУЩИМИСЯ МЕХАНИЗМАМИ

Специального изучения влияния ламивудина и зидовудина на способность управлять автомобилем и работать с техникой не проводилось. Фармакологические свойства этих препаратов свидетельствуют о низкой вероятности такого влияния. Следует принимать во внимание клиническое состояние пациента, а также характер побочных эффектов ламивудина и зидовудина. В случае возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС следует воздержаться от выполнения действий, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Срок годности:

2 года. Не использовать по истечении срока годности.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 25 град.С. Хранить в недоступном для детей месте.

Дата актуализации инструкции 15.04.2016

Производитель: ЗиО-Здоровье ЗАО, Россия

Владелец регистрационного удостоверения: ИРВИН 2 ООО, Россия

Формы выпуска: таблетки покрытые пленочной оболочкой 300 мг+150 мг, упаковки ячейковые контурные

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

Данные гос. регистрации: ЛП-004313 от 29.05.2017

Состояние регистрационного удостоверения: окончание срока действия 29.05.2022

Номер фармстатьи: ЛП 004313-290517

Производитель: Исследовательский Институт Химического Разнообразия АО (АО ИИХР) (Исследовательский Институт Химического Разнообразия АО (АО "ИИХР")), Россия

Владелец регистрационного удостоверения: Вириом ООО, Россия

Формы выпуска: таблетки покрытые пленочной оболочкой 300 мг+150 мг, упаковки ячейковые контурные; таблетки покрытые пленочной оболочкой 300 мг+150 мг, флаконы

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

Данные гос. регистрации: ЛП-003375 от 22.12.2015

Дата переоформления РУ: 10.05.2017

Состояние регистрационного удостоверения: окончание срока действия 22.12.2020

Номер фармстатьи: ЛП 003375-100517, ЛП 003375-221215

Производитель: Канонфарма продакшн ЗАО, Россия

Владелец регистрационного удостоверения: Канонфарма продакшн ЗАО, Россия

Формы выпуска: таблетки покрытые пленочной оболочкой 300 мг+150 мг, упаковки ячейковые контурные

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

Данные гос. регистрации: ЛП-004307 от 22.05.2017

Состояние регистрационного удостоверения: окончание срока действия 22.05.2022

Номер фармстатьи: ЛП 004307-220517

Производитель: Ларк Лабораториз (Индия) Лтд., Индия

Владелец регистрационного удостоверения: Астрафарм ЗАО, Россия

Формы выпуска: таблетки покрытые пленочной оболочкой 300 мг+150 мг, стрипы

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

Данные гос. регистрации: ЛП-004062 от 09.01.2017

Состояние регистрационного удостоверения: окончание срока действия 09.01.2022

Номер фармстатьи: ЛП 004062-090117

Производитель: Лок-Бета Фармасьютикалс (И) Пвт.Лтд (Lok-Beta Pharmaceuticals (I) Pvt.Ltd), Индия

Владелец регистрационного удостоверения: Lok-Beta Pharmaceuticals (I) Pvt.Ltd, Индия

Формы выпуска: таблетки покрытые пленочной оболочкой 300 мг+150 мг, пакеты

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

Данные гос. регистрации: ЛП-004164 от 28.02.2017

Состояние регистрационного удостоверения: окончание срока действия 28.02.2022

Номер фармстатьи: ЛП 004164-280217