Пиперациллин+Тазобактам Каби (Пиперациллин+Тазобактам)

Торговое название: Пиперациллин+Тазобактам Каби

Международное название: Пиперациллин+Тазобактам& (Piperacillin+Tazobactam)

Фармакологическая группа: антибиотик-пенициллин полусинтетический+бета-лактамаз ингибитор

Фармакологическая группа по АТХ: J01CR05. Пиперациллин в комбинации с ингибиторами бета-лактамаз

Состав:

1 флакон содержит:

2 г + 0,25 г

Активные вещества:

Пиперациллин натрия, 2085.0 мг

эквивалентно пиперациллину 2000,0 мг

Тазобактам натрия, 268,3 мг

эквивалентно тазобактаму 250.0 мг

4 г + 0.5 г

Активные вещества:

Пиперациллин натрия, 4170,0 мг

эквивалентно пиперациллину 4000,0 мг

Тазобактам натрия, 536,6 мг

эквивалентно тазобактаму 500.0 мг

Описание:

Гигроскопичный порошок белого или почти белого цвета.

Фармакодинамика:

Механизм действия

Пиперациллин. полусинтетический пенициллин широкого спектра действия, проявляет бактерицидную активность за счет ингибирования синтеза как клеточной перегородки, так и клеточной стенки бактерий.

Тазобактам. бета-лактам. структурно связанный с пенициллинами. является ингибитором многих бета-лактамаз, которые обычно обуславливают устойчивость к действию пенициллинов и цефалоспоринов. но он не ингибирует АmpС ферменты, или металло-бета-лактамазы. Тазобактам расширяет бактерицидный спектр действия пиперациллина, включая в него многие бактерии, вырабатывающие бета-лактамазы и обладающие устойчивостью к пиперациллину.

Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики

Время превышения минимальной подавляющей концентрации (Т>МIС) рассматривается в качестве основного определяющего фармакодинамического фактора эффективности пиперациллина.

Механизмы устойчивости к препарату

Существует два основных механизма устойчивости к пиперациллину/тазобактаму:

-Инактивация пиперациллинового компонента теми бета-лакгамазами. которые не подавляются тазобактамом: бета-лактамазы молекулярного класса В. С и D. Кроме того, тазобактам не обеспечивает защиту против бета-лактамаз расширенного спектра действия (ESBLs) ферментных групп молекулярного класса А и D.

-Изменения пенициллин-связывающих белков (PBPs). приводящие к уменьшению сродства пиперациллина к молекулярной мишени в клетке бактерии.

В дополнение к этому, изменения в проницаемости бактериальной мембраны, а также экспрессия генов мембранных каналов, осуществляющих активный транспорт из бактериальной клетки многих лекарственных веществ, могут быть основной или одной из причин устойчивости бактерий к пиперациллину/тазобактаму, особенно у грамотрицательных бактерий.

Пограничные концентрации антибиотика

Клинические пограничные минимальные подавляющие концентрации (MIC) Пиперациллина/Тазобактама (2009-12. верc. 1) (данные EUCAST - Европейский Комитет по исследованию чувствительности микроорганизмов к противомикробным агентам).

Для целей определения чувствительности микроорганизмов к препарату установлена концентрация тазобактама 4 мг/л.

Патогенный микроорганизм	Пограничные концентрации в зависимости ог вида микроорганизма (S=/</R>) (S- чувствительный; R- резнстентный)
Enterobacteriaceae	8/16
Pseudomonas	16/16
Грамотрицательные и грамположительные анаэробы	8/16
Не связанные с видом микроорганизма пограничные концентрации	4/16

Чувствительность стрептококков к препарату определяется, исходя из их чувствительности к пенициллину.

Чувствительность стафилококков определяется, исходя из их чувствительности к оксациллину.

Спектр антибактериальной активности

Комбинация тазобактама и пиперациллина продемонстрировала активность в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов как в экспериментах in vitro. так и при клинических инфекциях, являющихся показаниями к применению.

Аэробные и факультативные анаэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительные штаммы)

Аэробные и факультативные анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:

Acinetobacter baumanii Escherichia coli

Haemophilus influenza (исключая бета-лактамаза-негативные, ампициллин-резистентные штаммы)

Klebsiella pneumonia

Pseudomonas aeruginosa (применяется в комбинации с аминогликозидами. к которым чувствителен штамм)

Грамотрицательные анаэробы:

Группа Bacteroides firagilis (B.fragilis, В. ovatus, В. thetaiotaomicron и В. vulgaris)

В экспериментах in vitro были получены следующие данные, однако их клиническая значимость неизвестна.

Не менее чем в отношении 90 % следующих микроорганизмов минимальная подавляющая концентрация (МПК) in vitro менее или равна пороговому значению чувствительности к тазобактаму и пиперациллину. Однако безопасность и эффективность тазобактама и пиперациллина при применении с целью лечения клинических инфекций, вызванных данными бактериями, в адекватных и хорошо контролируемых исследованиях не установлена.

Аэробные и факультативные анаэробные грамположительные микроорганизмы:

Enterococcus faecalis (только ампициллин- или пенициллин-чувствительные штаммы) Staphylococcus cpidcrmidis (только метициллин-чувствительные штаммы)

Streptococcus agalactiac

Streptococcus pneumoniae r (только пенициллин-чувствительные штаммы)

Streptococcus pyogenes Streptococcus spp. группа Viridans

Аэробные и факультативные анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:

Citrobacter koseri Moraxella catarrhalis Morganella morganii Neisseria gonorrhoeae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Serratia marcescens Providencia stuartii Providencia rettgeri Salmonella enterica

Грамположительные анаэробы:

Clostridium perfringens

Грамотрицательные анаэробы:

Bacteroides distasonis Prevotella melaninogenica

Не продуцируют бета-лактамазы и в связи с этим являются чувствительными только к пиперациллину.

Фармакокинетика:

Всасывание

Максимальные концентрации пиперациллина и тазобактама после внутривенного введения 4 г/0,5 г в течение 30 минут составляют соответственно 298 мкг/мл и 34 мкг/мл.

Распределение

Как пиперациллин. так и тазобактам приблизительно на 30 % связываются с белками плазмы крови. На связывание с белками и того, и другого компонента не влияет присутствие других соединений. Связывание с белками метаболита тазобактама незначительно.

Пиперациллин/тазобактам широко распределяется по тканям и жидкостям организма, включая слизистую желудочно-кишечного тракта, желчный пузырь, легкие, желчь и костную ткань. Средние концентрации в тканях составляют от 50 % до 100 % от концентрации в плазме крови. Как и для прочих препаратов группы пенициллинов. в отсутствие воспаления мозговых оболочек препарат в малой степени проникает в спинномозговую жидкость.

Биотрансформация

В результате метаболизма пиперациллина образуется дезэтилметаболит с незначительной антибактериальной активностью. В результате метаболизма тазобактама образуется единственный метаболит, не обладающий микробиологической активностью.

Выведение

Пиперациллин и тазобактам выводятся через почки посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции.

Пиперациллин быстро выводится в неизмененном виде; содержание в моче составляет 68 % от введенной дозы. Тазобактам и его метаболит выводятся в основном через почки: 80 % введенной дозы в неизменном виде и остальная часть в виде единственного метаболита. Пиперациллин, тазобактам и дезэтил пиперациллин также выводятся с желчью.

После однократного или многократного введения пиперациллина/тазобактама здоровым добровольцам период полувыведения пиперациллина и тазобактама из плазмы составлял от 0,7 до 1.2 часов независимо от дозы или продолжительности введения инфузии. Период полувыведения пиперациллина и тазобактама возрастал при снижении почечного клиренса.

Тазобактам не вызывает существенных изменений в фармакокинетике пиперациллина. Пиперациллин несколько снижает клиренс тазобактама.

Особые группы пациентов

Период полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличивается приблизительно на 25 % и 18 % соответственно у больных циррозом печени по сравнению со здоровыми людьми.

Период полувыведения пиперациллина и тазобактама возрастает со снижением клиренса креатинина. Происходит соответственно двукратное и четырехкратное увеличение периода полувыведения при клиренсе креатинина ниже 20 мл/мин по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией.

При гемодиализе удаляется от 30 % до 50 % пиперациллина/тазобактама. а также 5 % введенной дозы тазобактама удаляется в виде метаболита. При перитонеальном диализе выводится примерно 6 и 21 % введенной дозы пиперациллина и тазобактама соответственно, при этом до 18 % тазобактама выводится в виде метаболита.

Детский возраст

Значения клиренса у детей в возрасте от 9 месяцев до 12 лет, установленные в ходе популяционного фармакокинетического анализа, сопоставимы с клиренсом у взрослых; среднее значение (стандартная ошибка) составило 5.64 (0.34) мл/мин/кг. У детей 2-9 месяцев клиренс пиперациллина составил 80 % от этой величины. Среднее по популяции значение объема распределения пиперациллина (стандартная ошибка) составляет 0.243 (0.011) л/кг и не зависит от возраста.

Пожилой возраст

Средний период полувыведения пиперациллина и тазобактама возрастал у пожилых пациентов по сравнению с более молодыми соответственно на 32 % и 55 %. Эта разница может быть обусловлена возрастными изменениями клиренса креатинина.

Раса

Не выявлено различий в фармакокинетике пиперациллина и тазобактама у здоровых добровольцев азиатской (9) и европеоидной (9) расы при однократном введении дозы 4 г/0,5 г.

Показания к применению:

Препарат применяется для лечения системных и/или местных бактериальных инфекций, вызванных чувствительными к тазобактаму и пиперациллину микроорганизмами.

Взрослые и дети старше 12 лет:

-инфекции нижних дыхательных путей;

-инфекции мочевыводящих путей (осложненные и неосложненные);

-интраабдоминальные инфекции;

-инфекции кожи и мягких тканей;

-септицемия;

-гинекологические инфекции (включая эндометрит и аднексит в послеродовом периоде);

-бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией (в комбинации с аминогликозидами);

-инфекции костей и суставов;

-смешанные инфекции (вызванные грамположительными/грамотрицательными аэробными и анаэробными микроорганизмами).

Дети в возрасте от 2 до 12 лет;

-интраабдоминальные инфекции;

-инфекции на фоне нейтропении (в комбинации с аминогликозидами).

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к пиперациллину. тазобактаму, бета-лактамным препаратам (в том числе, к пенициллинам, цефалоспоринам), другим компонентам препарата или к ингибиторам бета-лактамаз.

Детский возраст до 2 лет.

С осторожностью:

Тяжелые кровотечения (в том числе, в анамнезе), муковисцидоз (повышенный риск развития гипертермии и кожной сыпи), псевдомембранозный энтероколит, детский возраст, беременность, период лактации.

Почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 20 мл/мин).

Пациенты, находящиеся на гемодиализе.

Совместное применение высоких доз антикоагулянтов.

Гипокалиемия.

Режим дозирования:

Препарат Пиперациллин+Тазобактам Каби применяют внутривенно капельно в течение не менее 20-30 минут.

Дозы препарата и продолжительность лечения определяются тяжестью инфекционного процесса и динамикой клинических и бактериологических показателей.

Взрослые и дети старше 12 лет с нормальной функцией почек

Рекомендуемая суточная доза составляет 12 г пиперациллина/1,5 г тазобактама, которую разделяют для нескольких введений каждые 6-8 часов.

Общая суточная доза зависит от тяжести и локализации инфекции. Суточная доза может достигать 18 г пиперациллина/2,25 г тазобактама, которую разделяют для нескольких введений.

Дети в возрасте от 2 до 12 лет

При нейтропении:

У детей с нормальной функцией почек и массой тела менее 50 кг с лихорадкой, возникшей на фоне нейтропении, доза препарата Пиперациллин+Тазобактам Каби составляет 90 мг (80 мг пиперациллина/10 мг тазобактама) на килограмм массы тела, которую вводят каждые 6 часов в комбинации с соответствующей дозой аминогликозида.

У детей с массой тела более 50 кг препарат Пиперациллин+Тазобактам Каби дозируется как у взрослых, и его вводят в комбинации с соответствующей дозой аминогликозида.

При интраабдоминалъной инфекции: у детей с массой тела до 40 кг и нормальной функцией почек рекомендуемая доза составляет 112.5 мг (100 мг пиперациллина/12,5 мг тазобактама) на килограмм массы тела каждые 8 часов.

У детей с массой тела более 40 кг и нормальной функцией почек применяют такую же дозу, как и у взрослых.

Продолжительность лечения составляет от 5 до 14 дней, с учетом того, что введение препарата продолжают в течение, по крайней мере, 48 часов после исчезновения клинических признаков инфекции.

Нарушение функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью или пациентам, находящимся на гемодиализе, дозу и частоту введения следует корректировать с учетом степени нарушения функции почек.

Рекомендуемые дозы препарата для взрослых и детей (масса тела > 50 кг) при почечной недостаточности

Клиренс креатинина (мл/мин)	Рекомендуемые дозы тазобактама и пиперациллина
>40	Коррекции дозы не требуется
20-40	12 г/1.5 г/сутки 4 г/0,5 г через каждые 8 часов
<20	8 г/1 г/сутки 4 г /0,5 г каждые 12 часов

Для пациентов, находящихся на гемодиализе, максимальная суточная доза составляет 8 г/1 г пиперациллина/тазобактама. Кроме того, поскольку при проведении гемодиализа за 4 часа выводится 30-50 % пиперациллина, следует применять одну дополнительную дозу 2 г/0,25 г пиперациллина/тазобактама после каждого сеанса диализа.

Дети 2-12 лет с почечной недостаточностью

Фармакокинетика тазобактама и пиперациллина у детей с почечной недостаточностью не изучена. Данных о дозах препарата при сочетании почечной недостаточности и нейтропении нет. Для детей в возрасте 2-12 лет с почечной недостаточностью рекомендуется корректировать дозу препарата Пиперациллин+Тазобактам Каби следующим образом.

Рекомендуемые дозы препарата для детей (масса тела < 50 кг) при почечной недостаточности

Такое изменение дозы является лишь ориентировочным. Каждый пациент должен находиться под пристальным наблюдением для своевременного выявления признаков передозировки. Необходимо соответствующим образом корректировать дозу препарата и интервал между его введением.

Нарушение функции печени

Коррекции дозы при нарушении функции печени не требуется.

Пожилые пациенты

Коррекция дозы пожилым пациентам необходима только при наличии у них нарушения функции почек.

Методы применения и принцип действия:

Рекомендации по приготовлению раствора

Препарат Пиперациллин + Тазобактам Каби применяется только для внутривенного введения!

Препарат растворяют в одном из указанных ниже растворителей в соответствии с указанными объемами. Флакон поворачивают круговыми движениями до полного растворения содержимого (при постоянном поворачивании обычно в течение 5-10 мин). Готовый раствор представляет собой бесцветную или светло-желтую жидкость.

Дозировка/флакон (пиперациллин/тазобактам)	Необходимый объем растворителя
2 г + 0,25 г	10 мл
4 г + 0.5 г	20 мл

Растворители, применяемые для растворения препарата, совместимые с препаратом Пиперациллин+Тазобактам Каби:

0.9 % раствор натрия хлорида; стерильная вода для инъекций;

5 % раствор декстрозы.

Затем приготовленный раствор должен быть разведен до нужного для внутривенного введения объема (например, от 50 мл до 150 мл) одним из перечисленных ниже совместимых растворителей:

0,9 % раствор натрия хлорида;

стерильная вода для инъекций (максимально рекомендованный объем - 50 мл);

5 % раствор декстрозы;

6 % солевой раствор декстрана.

Побочные действия:

В таблице перечислены побочные эффекты, классифицированные по частоте в соответствии с категориями CIOMS (Совет международных медицинских научных организаций):

очень часто: > 10 %

часто: > 1 % и < 10 %

нечасто: >0,1 % и < 1 %

редко: > 0.01 % и < 0,1 %

очень редко: <0,01%

частота неизвестна: невозможно оценить частоту встречаемости явления.

Суперинфекции	Часто	Кандидоз*
Органы кроветворения	Часто	Тромбоцитопения, анемия*, положительная прямая проба Кумбса. увеличение частичного тромбопластинового времени
	Нечасто	Лейкопения, увеличение протромбинового времени
	Редко	Агранулоцитоз, носовое кровотечение
	Частота неизвестна	Панцитопения*, нейтропения. пурпура, увеличение времени кровотечения, гемолитическая анемия*, эозинофилия*, тромбоцитоз*
Иммунная система	Частота неизвестна	Анафилактоидная реакция*, анафилактическая реакция*, анафилактоидный шок*, анафилактический шок*, гиперчувствительность*
Обмен веществ	Часто	Гипоальбуминемия. гипопротеинемия
	Нечасто	Гипокалиемия, гипогликемия
Нервная система	Часто	Головная боль, бессонница
	Редко	Судороги
Сердечно-сосудистая система	Нечасто	Снижение артериального давления, флебит, тромбофлебит, "приливы" крови к коже лица
Желудочио-кишечный тракт	Очень часто	Диарея
	Часто	Боль в животе, тошнота, рвота, запор, диспепсия
	Редко	Псевдомембранозный колит, стоматит
Гепатобилиарная система	Часто	Повышение активности "печеночных" трансаминаз (аланинаминотрансфе- разы (АЛТ), аспартатаминотрансфе- разы (ACT)), повышение активности щелочной фосфатазы
	Нечасто	Г ипербилирубинемия
	Частота неизвестна	Гепатит*, желтуха. повышение активности гаммаглутамилтрансфе- разы
Кожа и подкожная клетчатка	Часто	Сыпь, кожный зуд
	Нечасто	Полиморфная экссудативная эритема*, крапивница, макулопапулезная сыпь*
	Редко	Токсический эпидермальный некролиз*
	Частота неизвестна	Синдром Стивенса-Джонсона*, буллезный дерматит
Костно-мышечная система	Редко	Артралгия, миалгия
Почки и мочевыводящая система	Часто	Повышение концентрации креатинина, мочевины в сыворотке крови
	Частота неизвестна	Почечная недостаточность, тубулоинтерстициаль- ный нефрит*
Прочие	Часто	Повышение температуры тела, местные реакции (покраснение, уплотнение в месте введения)
	Нечасто	Озноб

*-побочные эффекты, выявленные в ходе пострегиетрационных исследований

Передозировка:

Симптомы

В пострегистрационном периоде поступали сообщения о случаях передозировки препаратом пиперациллин/тазобактам. Симптомами передозировки являются тошнота, рвота, диарея, повышенная нейромышечная возбудимость и судороги.

Лечение

В случае передозировки, лечение пиперациллином/тазобактамом следует прекратить. Специфический антидот неизвестен.

Должно проводиться поддерживающее и симптоматическое лечение, соответствующее состоянию больного.

Чрезмерно высокую концентрацию пиперациллина или тазобактама в сыворотке крови можно уменьшить с помощью гемодиализа.

Взаимодействие:

Миорелаксанты недеполяризующего действия

Совместное применение пиперациллина с векуронием бромидом влечет за собой увеличение продолжительности нейромышечной блокады векуронием бромидом. Так как механизмы действия миорелаксантов недеполяризующего действия сходны между собой, следует ожидать, что продолжительность нейромышечной блокады, вызванной любым препаратом данной группы, может увеличиться в присутствии пиперациллина.

Пероральные антикоагулянты

При одновременном применении гепарина, пероральных антикоагулянтов и других веществ, способных влиять на свертываемость крови и в том числе на функцию тромбоцитов, следует с большей частотой проводить соответствующие коагуляционные тесты и регулярно их анализировать.

Метотрексат

Пиперациллин может снижать выведение метотрексата, поэтому нужно контролировать концентрацию метотрексата в сыворотке крови больных, чтобы избежать токсического действия.

Пробенецид

Как и в случае других препаратов пенициллина, одновременное примене