Цитониб (Иматиниб)

Торговое название: Цитониб

Международное название: Иматиниб& (Imatinib)

Фармакологическая группа: противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибитор

Фармакологическая группа по АТХ: L01XE01. Иматиниб

Состав:

Действующее вещество:

Иматиниба мезилат 119,5 мг/478,0 мг в пересчете на иматиниб 100 мг/400 мг.

Вспомогательные вещества (ядро): магния стеарат 0,75 мг/3,00 мг.

Вспомогательные вещества (оболочка):

Пленочное покрытие Опадрай желтый 03F82597 1,203 мг/4,81 мг содержит: гипромеллоза НРМС 2910 (Е 464) - 62,500 %, краситель железа оксид желтый (Е 172) - 20,00 %, макрогол (Е 1521) - 6,250%, тальк (Е553Ь) - 5,00 %, титана диоксид (Е171) - 4,750 %, краситель железа оксид красный (Е172) - 1,50 %.

Описание:

Дозировка 100 мг

Круглые плоские таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневато-оранжевого цвета, с риской и с гравировкой "Н" с одной стороны и "19" с другой стороны. Цифры "1" и "9" разделены риской. На поперечном разрезе ядро таблетки от белого до почти белого цвета.

Дозировка 400 мг

Капсуловидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневато-оранжевого цвета, с риской и с гравировкой "Н" с одной стороны и "20" с другой стороны. Цифры "2" и "0" разделены риской. На поперечном разрезе ядро таблетки от белого до почти белого цвета.

Фармакодинамика:

Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент Вcr-Аbl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson), на клеточном уровне, селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bcr-Abl-тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительными по филадельфийской хромосоме хроническим миелолейкозом и острым лимфобластным лейкозом.

Иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных хроническим миелолейкозом.

Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией c-Kit рецептора. Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit- рецептора и Abl-фрагмента тирозинкиназы.

Фармакокинетика:

- Абсорбция

После приема внутрь биодоступность препарата составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) составляет 40-60%.

При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение максимальной концентрации иматиниба в плазме крови примерно на 11%, AUC -- примерно на 7.4%) и замедление скорости всасывания (увеличение времени достижения максимальной концентрации иматиниба в плазме крови на 1.5 ч).

- Распределение

Около 95% иматиниба связывается с белками плазмы крови (главным образом с альбумином и кислыми альфа- гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).

- Метаболизм

Иматиниб метаболизируется, главным образом, в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в кровяном русле. In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет около 16% от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы крови подобно таковому для иматиниба.

- Выведение

После приема одной дозы препарат выводится из организма в течение 7 дней, преимущественно в виде метаболитов (68% - кишечником и 13% - почками). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - кишечником и 5% - почками). Период полувыведения иматиниба составляет около 18 ч.

При повторных приемах препарата 1 раз в сутки фармакокинетические параметры не изменяются, а равновесная концентрация иматиниба превышает исходную примерно в 1.5-2.5 раза.

Фармакокинетика в разных группах

- У пациентов старше 65 лет объем распределения увеличивается примерно на 12%, что клинически незначимо. Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет примерно 8.5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг - около 11.8 л/ч. Однако эти различия не являются существенными и не требуют коррекции дозирования препарата в зависимости от массы тела пациента. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола. Изменения показателей клиренса и объема распределения иматиниба при одновременном применении с другими лекарственными средствами несущественны и не требуют изменения дозы.

- Как и у взрослых пациентов, у детей и подростков младше 18 лет происходит быстрое всасывание препарата при приеме внутрь.

- У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются. При применении иматиниба у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина > 30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции препарата в плазме примерно в 1.5-2.0 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Корреляции между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлено.

Показания к применению:

* Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) у детей и взрослых;

* Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;

* впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;

* рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии;

* миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные, с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;

* системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V с-Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом;

* гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGRF альфа-тирозинкиназой;

* неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли, позитивные по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов;

* адъювантная терапия гастроинтенстинальных стромальных опухолей, позитивных по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов;

* неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

Противопоказания:

* Повышенная чувствительность к активному веществу или любому другому компоненту препарата.

* Беременность, период грудного вскармливания.

* Детский возраст до 1-го года у пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом, до 2-х лет у пациентов с Ph+ хроническим миелоидным лейкозом, до 18 лет по остальным показаниям (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью:

Следует с осторожностью назначать Иматиниб пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, тяжелыми нарушениями функции почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности, а также при проведении регулярной процедуры гемодиализа.

При одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент- -СYP3A4, сильными индукторами изофермента CYP3A4, препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4; при одновременном применении с парацетамолом, варфарином.

Режим дозирования:

Препарат следует принимать во время еды, запивая полным стаканом воды. Дозы 400 и 600 мг в сутки следует принимать в 1 прием; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема - по 400 мг утром и вечером.

Пациентам, не имеющим возможности проглотить таблетку целиком, например детям, препарат можно принимать в разведенном виде; таблетки разводят водой или яблочным соком. Необходимое количество таблеток или помещают в стакан, заливают жидкостью (приблизительно 100 мл жидкости для таблеток 400 мг) и размешивают ложкой; в результате образуется суспензия. Получившуюся суспензию следует принимать внутрь сразу после приготовления.

При хроническом миелолейкозе (ХМЛ) рекомендуемая доза препарата Иматиниб зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе - 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз в сутки.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания, и с 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 месяцев лечения, цихогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.

Расчет режима дозирования у детей старше 2-х лет основывается на площади поверхности тела. Дозы 340 мг/м2 в сутки рекомендуются у детей с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема - утром и вечером.

При Ph+остром лимфобластном лейкозе рекомендуемая доза препарата Иматиниб составляет 600 мг в сутки. Расчет режима дозирования у детей старше 1 года основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м2. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата рекомендуется принимать одномоментно.

При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза препарата Иматиниб составляет 400 мг в сутки.

При неоперабельных и/или метастатических злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях рекомендуемая доза препарата Иматиниб составляет 400 мг в сутки. При отсутствии побочных эффектов препарата и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы препарата Иматиниб с 400 мг до 600 мг или до 800 мг. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Иматиниб следует прекратить.

При применении препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов с гастроинтестиналъными стромальными опухолями рекомендуемая доза составляет -- 400мг/сут. Минимальная продолжительность лечения 3 года. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена.

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза препарата Иматиниб составляет 800 мг в сутки.

При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c-Kit мутации рекомендуемая доза препарата Иматиниб составляет 400 мг в сутки. При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки.

При системном мастоцитозе, обусловленном аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой, образующейся в результате слияния генов Fip likel и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.

При гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. У больных с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR а-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями печени Иматиниб следует назначать в минимальной суточной дозе - 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции почек

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с нарушениями функции почек или у больных, которым требуется систематическое проведение гемодиализа, лечение препаратом Иматиниб следует начинать с минимальной эффективной дозы - 400 мг 1 раз в сутки, соблюдая осторожность При непереносимости иматиниба начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности - увеличена.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата.

Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных эффектов

препарата

При развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта. При увеличении концентрации билирубина и активности трансаминаз печени в сыворотке крови в 3 и 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН), соответственно, лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5хВГН и активности "печеночных" трансаминаз до значения менее 2,5хВГН.

Терапию препаратом Иматиниб возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки; у детей - с 340 до 260_мг/м2 в сутки.

Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжелые тромбоцитопения, нейтропения)

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений.

- При системном мастоцитозе (СМ) и гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ), обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой (начальная доза препарата Иматиниб 100 мг), в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1,0 х 10(9)/л и/или числа тромбоцитов <50 х 10(9)/л рекомендуется:

1. отменить Иматиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет >1,5 х 10(9)/л и тромбоцитов >75 х 10(9)/л;

2. возобновить лечение препаратом Иматиниб в дозе, применяемой до прерывания терапии. - При хронической фазе ХМЛ у детей и взрослых, злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях, миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых - 400 мг, для детей- 340 мг/м ) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов < 1,0 х 10(9)/л и/или числа тромбоцитов <50 х 10(9)/л рекомендуется:

1. отменить Иматиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет >1,5 х 10(9)/л и тромбоцитов >75 х 10(9)/л;

2. возобновить лечение препаратом Иматиниб в дозе, применяемой до прерывания терапии. В случае повторного снижения числа нейтрофилов <1,0 х 10(9)/л и/или числа тромбоцитов <50 х 10(9)/л следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение препаратом Иматиниб в уменьшенной дозе 300 мг (у детей - 260 мг/м2 ).

- В фазу акселерации и властного криза ХМЛ у детей и взрослых и при Рh+ остром лимфобластном лейкозе у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых - 600 мг, для детей- 340 мг/м2) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <0,5 x 10(9)/л и/или числа тромбоцитов <1,0 x 10(9)/л после одного и более месяцев лечения рекомендуется:

1. проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);

2. если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу препарата Иматиниб до 400 мг (у детей 260 мг/м );

3. если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг (у детей 200 мг/м );

4. если цитопения сохраняется в течение 4 недель и ее связь c лейкозом не подтверждена, отменить Иматиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет >1000/мкл и тромбоцитов >20000/мкл; затем возобновить лечение препаратом Иматиниб в дозе 300 мг (у детей - 260 мг/м2).

- При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза препарата Иматиниб 800 мг) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1,0 x 10(9)/л и/или числа тромбоцитов <50 x 10(9)/л рекомендуется:

1. отменить Иматиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет >/=1,5 x 10(9)/л и тромбоцитов >/=75 x 10(9)/л;

2. возобновить лечение препаратом Иматиниб в дозе 600 мг.

В случае повторного снижения числа нейтрофилов <1,0 x 10(9)/л и/или числа тромбоцитов <50 x 10(9)/л следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение препаратом Иматиниб в уменьшенной дозе 400 мг.

Побочные действия:

На развернутой стадии злокачественных заболеваний оценка нежелательных явлений (НЯ) препарата затруднена из-за симптомов, связанных с множественными сопутствующими нарушениями, их прогрессированием и приемом различных лекарственных препаратов. При длительном ежедневном приеме внутрь у взрослых и детей с ХМЛ Иматиниб в целом переносится хорошо. Большинство НЯ были легкими или умеренно выраженными. Побочные эффекты были сходными почти у всех больных, получавших Иматиниб по различным показаниям. Однако, у пациентов со злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями реже отмечалась миелосупрессия; внутриопухолевые кровотечения наблюдались только у данной группы пациентов. Наиболее частыми НЯ, связанными с приемом препарата, были нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь, слабость, боль в животе. Все эти явления легко купировались.

В ходе клинических исследований у пациентов с ХМЛ и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечались следующие нежелательные явления, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (>1/10), часто (>1/100 < 1/10), иногда (> 1/1000 <1/100), редко (>1/10000 - <1/1000), очень редко (<1/10000), в том числе отдельные сообщения:

Инфекционные заболевания:

- иногда - герпес простой, герпес опоясывающий, назофарингит, пневмония, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис;

- редко - микозы.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):

- редко - синдром лизиса опухоли.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

- очень часто -- нейтропения, тромбоцитопения, анемия;

- часто - панцитопения, фебрильная нейтропения,

- иногда - тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия;

- редко - гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

- часто - анорексия;

- иногда - гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия; гипонатриемия;

- редко - гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нарушения со стороны психики:

- часто - бессонница;

- иногда - депрессия, тревога, снижение либидо;

- редко - спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы:

- очень часто - головная боль;

- часто - головокружение, парестезии, нарушение вкуса, гипестезия;

- иногда - мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром "беспокойных" ног, тремор, геморрагический инсульт, отек мозга;

- редко - повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.

Нарушения со стороны органа зрения:

- часто - отек век, повышение слезоотделения, конъюнктивальные кровоизлияния, конъюнктивит, синдром "сухого" глаза, нечеткость зрения;

- иногда - раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияния в склеру глаза, ретинальные кровоизлияния, блефарит, макулярный отек,

- редко - катаракта, отек диска зрительного нерва, глаукома, кровоизлияния в стекловидное тело.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

- иногда - вертиго, шум в ушах, снижение слуха.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:

- иногда - ощущение сердцебиение, хроническая сердечная недостаточность, отек легких, тахикардия, "приливы", кровоизлияния, тромбозы/эмболии;

- редко - аритмии, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца; инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, повышение и снижение артериального давления, гематомы, похолодание конечностей, синдром Рейно, перикардит; тампонада сердца;

- очень редко - анафилактический шок.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

- часто -носовое кровотечение, одышка, кашель;

- иногда - плевральный выпот, боли в глотке или гортани, фарингит, острая дыхательная недостаточность, интерстициальная пневмония;

- редко - плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочные кровоизлияния.

Нарушения со стороны пищеварительной системы:

- очень часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе;

- часто - вздутие живота, метеоризм, запор, гастро-эзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит;

- иногда - стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечные кровотечения, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, изъязвление слизистой оболочки желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит, кровотечения из гастроинтестинальной опухоли/некроз гастроинтестинальной опухоли, гастроинтестинальная перфорация;

- редко - колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление кишечника, дивертикулит, сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE-синдром).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

- часто - повышение активности "печеночных" ферментов,

- иногда - желтуха, гепатит, гипербилирубинемия,

- редко - печеночная недостаточность, некроз печени.

Дерматологические реакции:

- очень часто - периорбитальные отеки, дерматит, экзема, кожная сыпь;

- часто - отечность лица, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации;

- иногда - пустулезная сыпь, ушибы, повышенное потоотделение, крапивница, экхимозы, повышенная предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, буллезная сыпь;

- редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, мультиформная эритема, лейкокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема, ладонно-подошвенная эритродизестезия, лихеноидный кератоз, красный плоский лишай; токсический эпидермальный некролиз;

- частота неизвестна - лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани:

- очень часто - мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях;

- часто - припухлость суставов;

- иногда - скованность мышц и суставов,

- редко - мышечная слабость, артриты;

- частота неизвестна - замедление рост у детей, аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз/миопатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы:

иногда - боль в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.

Нарушения со стороны эндокринной системы, половых органов и молочных желез:

- иногда - гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушения менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки;

- очень редко - кровотечение из кисты желтого тела/яичника.

Прочие:

- очень часто - задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела;

- часто - слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела,

- иногда - боль в груди, общее недомогание, повышение содержания креатинина и активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы в сыворотке крови;

- редко - повышение активности амилазы в плазме крови.

Передозировка:

Имеются сообщения об отдельных случаях передозировки иматиниба. В одном случае при приеме иматиниба в дозе 1200-1600мг в течение 1-10 дней у пациентов наблюдались: тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отеки, припухлость лица, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.

При приеме препарата в дозе 1800-3200мг отмечались слабость, миалгия, повышение в крови креатинфосфокиназы, концентрации билирубина, желудочно-кишечные боли.

При применении препарата в дозе 6400 мг однократно (информация из опубликованного источника) у пациента развились тошнота, рвота, боль в животе, гипертермия, отек лица, снижение числа нейтрофилов и повышение активности "печеночных" трансаминаз.

При приеме препарата в дозе 8-10мг однократно отмечались рвота и желудочно-кишечные боли.

При приеме препарата в дозе 400мг однократно у детей в возрасте 3-х лет отмечались рвота, анорексия, диарея, а в дозе 980мг - снижение числа лейкоцитов и диарея.

Лечение: рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия. Антидот неизвестен.

Взаимодействие:

При одновременном применении иматиниба с препаратами, ингибирующйми йзофермент CYP3A4 цитохрома Р450, например, ингибиторами протеазы (индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир), противогрибковыми препаратами группы азолов (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол), некоторыми антибиотиками-макролидами (эритромицин, кларитромицин, телитромицин), возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови. Необходима осторожность при сочетанном применении препарата Иматиниб с препаратами - ингибиторами изоферментов CYP3A4.

Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами CYP3A4 (например, рифампицина, дексаметазона, препаратов из зверобоя продырявленного, противоэпилептических препаратов: карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фенобарбитала, фосфенитоина, примидона) может привести к ускорению метаболизма иматиниба и, как следствие, снижению его концентрации в плазме крови. При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Сmax и AUC симвастатина в 2 и 3.5 раза соответственно, что является следствием ингибирования CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4 и имеющих узкий терапевтический диапазон (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин). Иматиниб может увеличивать концентрации в сыворотке других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазоло- бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы "медленных" кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. статины). Иматиниб также ингибирует изофермент CYP2C9 и изофермент CYP2C19 in vitro.

Удлинение протромбинового времени наблюдалось при сочетанном применении иматиниба с варфарином. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и конце терапии препаратом, а также при изменении режима дозирования препарата Иматиниб. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть вопрос об использовании низкомолекулярных гепаринов. При комбинации препарата Иматиниб с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печеночной токсичности в виде повышения уровня "печеночных" трансаминаз и гипербилирубинемии.

При комбинации препарата Иматиниб и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени.

In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует изофермент CYP3A4.

При применении препарата Иматиниб вместе с метопрололом, субстратом изофермента CYP2D6, отмечается умеренное снижение метаболизма метопролола, сопровождающееся повышением Сmax и AUC. Учитывая умеренное усиление эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например, метопролола), при их совместном применении с препаратом Иматиниб, не требуется изменения режима дозирования.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола/ацетаминофена. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Иматиниб вместе с парацетамолом/ацетаминофеном ввиду возможного развития у пациентов острой печеночной недостаточности с летальным исходом.

У пациентов после тиреоидэктомии, получающих заместительную гормональную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его концентрации в плазме крови при одновременном применении с иматинибом.

Отмечены сообщения о развитии поражения печени при одновременном применении иматиниба и аспарагиназы.

Особые указания:

Лечение препаратом Иматиниб следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

При обращении с препаратом следует избегать попадания его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка препарата.

Опыт применения иматиниба у детей с ОЛЛ младше 1 года ограничен, опыт применения иматиниба у детей с ХМЛ младше 2-х лет ограничен, опыт применения иматиниба по другим показаниям ограничен у пациентов младше 18 лет. Долгосрочные эффекты длительного воздействия иматиниба на рост у детей неизвестны, но так как имеются сообщения о случаях задержки роста, рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, получающих иматиниб.

При применении препарата Иматиниб рекомендуется проводить регулярный клинический анализ крови и осуществлять контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).

Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца и почек. В связи с тем, что при применении препарата Иматиниб в 1-2% случаев отмечается выраженная задержка жидкости, рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. В случае быстрого неожиданного увеличения массы тела следует провести обследование больного и при необходимости временно прекратить терапию препаратом Иматиниб и/или назначить диуретики. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом.

При назначении препарата пациентам с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинический анализ крови и определять "активность" печеночных ферментов Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения препарата Иматиниб у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона у данной категории больных.

У пациентов с синдромом гиперэозинофилии и заболеваниями сердца в начале терапии препаратом Иматиниб отмечаются отдельные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности. Эти нежелательные явления купируются после введения системных глюкокортикостероидов, принятия мер, направленных на поддержание кровообращения, и временной отмены препарата Иматиниб.

У пациентов с МДС/МПЗ и высоким уровнем эозинофилов следует проводить ЭКГ-исследование и определять сывороточную концентрацию кардиоспецифичного тропонина. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных глюкокортикостероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель одновременно с препаратом Иматиниб.

Кровотечения наблюдались как в органах брюшной полости, так и в печени, в зависимости от локализации опухолевых очагов.

У пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечались кровотечения различной локализации. Кроме того, в пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром), редкой причине желудочно-кишечного кровотечения, зарегистрированных у пациентов с ХМЛ, ОЛЛ и другими заболеваниями. Необходимо контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения, запор и др.) в начале и на всем протяжении терапии иматинибом. В случае необходимости следует рассмотреть возможность отмены терапии препаратом. Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед применением иматиниба следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышение концентрации мочевой кислоты.

Во время терапии препаратом Иматиниб и как минимум в течение 3-х месяцев после следует использовать надежные способы контрацепции.

Возможно повышение уровня трансаминаз или билирубина у пациентов с ХМЛ, что контролируется снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ

Женщинам детородного возраста во время терапии иматинибом следует применять эффективные методы контрацепции.

В настоящее время данных по применению иматиниба у беременных женщин нет. Иматиниб оказывает токсическое воздействие на репродуктивную функцию, однако потенциальный риск для плода пока неизвестен.

Применение иматиниба противопоказано во время беременности.

Иматиниб и/или его метаболиты в значительных количествах выделяются с молоком, поэтому в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ

Побочные эффекты препарата, такие как головокружение и нечеткость (затуманивание) зрения, могут отрицательно влиять на способность к управлению автотранспортом и выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этим, пациентам, получающим иматиниб, следует проявлять повышенное внимание и осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении потенциально опасных видов деятельности. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Срок годности:

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 25 град.С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Дата актуализации инструкции 04.04.2018

Инструкция утверждена 19.02.2018

Производитель: Макиз-Фарма ООО, Россия

Владелец регистрационного удостоверения: Hetero Labs Limited, Индия

Формы выпуска: таблетки, покрытые пленочной оболочкой 400 мг, контейнеры

Принадлежит к ЖНВЛП

Орфанный препарат: программа 7ВЗН

Условия отпуска: по рецепту

По решению врачебных комиссий

Данные гос. регистрации: ЛП-003937 от 07.11.2016

Дата переоформления РУ: 19.02.2018

Состояние регистрационного удостоверения: окончание срока действия 07.11.2021

Номер фармстатьи: ЛП 003937-190218