Пемджем (Пеметрексед)

Торговое название: Пемджем

Международное название: Пеметрексед& (Pemetrexed)

Фармакологическая группа: противоопухолевое средство - антиметаболит

Фармакологическая группа по АТХ: L01BA04. Пеметрексед

Состав:

Каждый флакон содержит:

действующее вещество: пеметрексед динатрия 551,4 мг (в пересчете на пеметрексед 500,0 мг);

вспомогательные вещества: маннитол 500.0 мг. хлористоводородной кислоты раствор 10 % и/или натрия гидроксида раствор 10 % q.s.

Описание:

Лиофилизат от белого до светло-желтого или зеленовато-желтого цвета в виде смеси порошка и пористой массы.

Фармакодинамика:

Пеметрексед является антагонистом фолиевой кислоты, действующим на многие мишени ее метаболизма и ингибирующим in vitro тимидилатсинтазу (TS). дигидрофолатредуктазу (DHFR). глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазу (GARFT). которые являются ключевыми фолат-зависимыми ферментами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолат-связывающих транспортных систем. Поступая в клетку, пеметрексед быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолилполиглутаматсинтетазы.

Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами TS и GARFT. Полиглутаминирование - это процесс, зависимый от времени и концентрации, который встречается в опухолевых клетках и, в меньшей степени, в нормальных тканях. У полиглутаминированных метаболитов увеличен период полувыведения, вследствие этого увеличивается действие препарата в опухолевых клетках.

При комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.

Фармакокинетика:

Постоянный объем распределения пеметрекседа равен 9 л/м2. Около 81 % пеметрекседа связывается с белками плазмы крови. Связывание не нарушается при выраженной почечной недостаточности. Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени.

От 70 % до 90 % препарата выделяется почками в неизмененном виде в первые 24 часа после введения. Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 92 мл/мин. период полувыведения из плазмы крови составляет 3.5 часа у пациентов с нормальной функцией почек.

Показания к применению:

Местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого.

Злокачественная мезотелиома плевры.

Противопоказания:

Гиперчувствительность к пеметрекседу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.

Миелосупрессия (абсолютное количество нейтрофилов <1500/мкл. тромбоцитов <100000/мкл).

Выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) <45 мл/мин).

Беременность.

Период грудного вскармливания.

Детский возраст (отсутствуют данные по безопасности и эффективности применения).

Одновременное применение с вакциной для профилактики желтой лихорадки.

С осторожностью:

При нарушении функции печени.

При тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в том числе инфаркте миокарда и нарушении мозгового кровообращения.

Режим дозирования:

Пеметрексед вводится внутривенно капельно в течение 10 минут.

Местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого

- Первая линия терапии. Комбинированное лечение с цисплатином.

Рекомендованная доза препарата Пемджем - 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводят в дозе 75 мг/м2 на фоне гидратации (см. инструкцию по применению цисплатина), приблизительно через 30 минут после введения пеметрекседа, в первый день каждого 21-дневного цикла.

- Поддерживающая химиотерапия у пациентов с отсутствием прогрессирования после первой линии терапии, основанной на производных платины. Монотерапия. Рекомендованная доза препарата Пемджем - 500 мг/м2 в первый день каждого 21 -дневного цикла.

- Вторая линия терапии. Монотерапия.

Рекомендованная доза препарата Пемджем - 500 мг/м2 в первый день каждого 21 -дневного цикла.

Злокачественная мезотелиома плевры

- Комбинированное лечение с цисплатином.

Рекомендованная доза препарата Пемджем - 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводят в дозе 75 мг/м2 на фоне гидратации, приблизительно через 30 минут после введения пеметрекседа в первый день каждого 21-дневного цикла.

Рекомендации перед началом применения препарата Пемджем

Назначение дексаметазона (или аналога) в дозе 4 мг 2 раза в день за 1 день до начала лечения пеметрекседом, в день введения и последующий день после введения пеметрекседа снижает частоту и выраженность кожных реакций.

Для уменьшения токсичности препарата пациентам, получающим пеметрексед, должны быть назначены препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, обеспечивающие суточную потребность в фолиевой кислоте. Фолиевая кислота (от 350 мкг до 1000 мкг, в среднем 400 мкг) должна назначаться как минимум 5 дней в течение 7 дней перед первым введением пеметрекседа, во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения пеметрекседа. Пациентам также необходимо однократно ввести витамин B12 в дозе 1000 мкг внутримышечно, в период 7 дней перед первым введением пеметрекседа и через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения витамина B12 в той же дозе могут проводиться в день введения пеметрекседа.

Наблюдение

Для всех пациентов, получающих пеметрексед. рекомендуется перед введением каждой дозы проводить наблюдение по общему клиническому анализу крови, включая определение лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов. Для оценки функции почек и печени перед каждым введением пеметрекседа следует проводить биохимический анализ крови.

Перед началом каждого цикла химиотерапии абсолютное число нейтрофилов (АЧН) должно составлять >/=1500 клеток/мм3, число тромбоцитов >/= 100000 клеток/мм3, концентрация общего билирубина =/<1,5 раза от верхней границы нормы (ВГН). уровень щелочной фосфатазы (1ЦФ), аспарагиновой (ACT) и аланиновой (АЛТ) аминотрансфераз =/<3 раз от ВГН или =/<5 раз от ВГН при наличии метастазов в печени.

Рекомендации по снижению дозы

Коррекцию дозы перед повторными курсами следует проводить, основываясь на наиболее низком из гематологических показателей или на максимально выраженной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отсрочено с целью восстановления от проявлений токсичности. По мере восстановления лечение следует продолжить в соответствии с рекомендациями, приведенными в Таблицах 1-3. которые относятся к применению пеметрекседа в монотерапии или в комбинации с цисплатином.

Таблица 1. Режим дозирования препарата пеметрексед (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина.

Гематологическая токсичность	Коррекция дозы (мг/м2)
Минимальное содержание нейтрофилов <500 клеток/мкл и минимальное содержание тромбоцитов >/=50 000 клеток/мкл	75 % от предыдущей дозы (пеметрексед и цисплатин)
Минимальное содержание тромбоцитов <50 000 клеток/мкл независимо от минимального содержания нейтрофилов
Минимальное содержание тромбоцитов <50 000 клеток/мкл с кровотечением* независимо от минимального содержания нейтрофилов	50 % от предыдущей дозы (пеметрексед и цисплатин)

(*) эти критерии соответствуют определению кровотечения >2 степени, в соответствии с критериями общей токсичности Национального Института рака (NCI-CTC).

При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксичность) >/= 3 степени терапию необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих значению перед началом лечения. Далее терапию необходимо продолжить в соответствии с рекомендациями, приведенными в Таблице 2.

Негематологическая токсичность согласно критериям NCI-CTC, исключая нейротоксичность	Доза пеметрекседа (мг/м2)	Доза цисплатина (мг/м2)
Любая токсичность 3-й или 4-й степени за исключением воспаления слизистой оболочки	75 % от предыдущей дозы	75 % от предыдущей дозы
Диарея, требующая госпитализации (независимо от степени), или диарея 3-й или 4-й степени
Воспаление слизистой оболочки 3-й или 4-й степени	50 % от предыдущей дозы	100% от предыдущей дозы

В случае нейротоксичности рекомендованная коррекция дозы пеметрекседа и цисплатина представлена в Таблице 3. При нейротоксичности 3-й или 4-й степени лечение необходимо отменить.

Таблица 3. Режим дозирования препарата пеметрексед (при монотерапни или при комбинированной терапии) и цисплатина

Степень нейротоксичности	Доза пеметрекседа (мг/м2)	Доза цисплатина (мг/м2)
0-1	100 % от предыдущей дозы	100 % от предыдущей дозы
2		50 % от предыдущей дозы

Лечение пеметрекседом следует отменить, если у пациента отмечается гематологическая

и негематологическая токсичность 3-й или 4-й степени после двух снижений доз, или

немедленно отменить при наличии нейротоксичности 3-й или 4-й степени.

Особые группы пациентов

- Пожилые пациенты

Данные о повышении риска побочных эффектов у пациентов 65 лет и старше отсутствуют. Режим снижения доз соответствует общим рекомендациям.

- Пациенты с нарушением функции почек

При показателях КК не менее 45 мл/мин коррекция дозы и режима введения препарата не требуется. Пациентам с КК менее 45 мл/мин применение пеметрекседа не рекомендуется (в связи с недостаточностью данных по применению препарата у данной категории пациентов).

- Пациенты с нарушением функции печени

Недостаточно данных по применению препарата у пациентов с нарушением функции печени с превышением концентрации билирубина больше чем в 1,5 раза от ВГН или превышением активности аминотрансфераз больше чем в 3 раза от ВГН (при отсутствии метастазов в печени), или более чем в 5 раз от ВГН (при наличии метастазов в печени).

Методы применения и принцип действия:

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

1. В качестве растворителя используется только 0,9 % раствор натрия хлорида.

2. Для получения раствора для инфузий, содержимое флакона (500 мг) растворяют в 20 мл 0,9 % раствора натрия хлорида до концентрации 25 мг/мл. Флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным; допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтого или зеленовато-желтого цвета без видимых посторонних включений.

3. Соответствующий объем полученного раствора пеметрекседа необходимо дополнительно развести до 100 мл 0.9 % раствором натрия хлорида.

4. Перед введением раствор препарата необходимо осмотреть на наличие частиц и изменение цвета.

5. Раствор для введения необходимо использовать немедленно или в течение 24 часов при условии хранения при температуре от 2 до 8 град.С. так как пеметрексед и рекомендуемый растворитель не содержат антибактериальных консервантов. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Побочные действия:

Частота возникновения нежелательных эффектов представлена следующим образом: очень часто (>/=10 %), часто (=/<10 % и >1 %), нечасто (=/<1 % и >0.1 %), редко (<0,1 %).

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии пеметрекседом (местнораспространенныи или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12

- Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто - лейкопения, нейтропения. анемия:

часто - тромбоцитопения.

- Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто тошнота, рвота, апорексия. стоматит/фарингит, диарея;

часто -- повышение активности АЛТ и ACT. запор, боли в животе.

- Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто - сыпь/шелушение;

часто - кожный зуд, алопеция, мультиформная эритема.

- Нарушения со стороны нервной системы

Часто - сенсорная или моторная нейропатия.

- Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто - повышение концентрации сывороточного креатинина.

- Нарушения со стороны сердца

Нечасто - суправентрикулярная аритмия.

- Общие расстройства

Очень часто - повышенная утомляемость;

часто - лихорадка, присоединение вторичных

инфекций без нейтропении. фебрильная нейтропения, аллергические реакции.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином (местнораспространенный или метастатический ненлоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого) с добавлением фолиевои кислоты и витамина В12

- Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто - лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

- Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто - тошнота, рвота, анорексия. стоматит/фарингит, диарея, запор;

часто - диспепсия, изжога, повышение активности АЛТ и ACT;

нечасто - повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ).

- Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто -- алопеция;

часто - сыпь/шелушение.

- Нарушения со стороны нервной системы

Часто - сенсорная нейропатия. нарушение вкуса;

нечасто - моторная нейропатия.

- Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто - повышение концентрации сывороточного креатинина;

часто - снижение КК, почечная недостаточность.

- Нарушения со стороны сердца

Нечасто - аритмия.

- Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто - боли в грудной клетке.

- Общие расстройства

Очень часто - повышенная утомляемость;

часто - присоединение вторичных инфекций, конъюнктивит, обезвоживание, фебрильная нейтропения. повышение температуры тела.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии пеметрекседом в качестве поддерживающей терапии у пациентов с отсутствием прогрессирования после первой линии (местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12

- Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто - анемия;

часто - лейкопения, нейтропения. тромбоцитопения.

- Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто - тошнота, анорексия;

часто -рвота, воспаление слизистых оболочек/стоматит, диарея, запор, повышение активности АЛТ и ACT.

- Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто - сыпь/шелушение, алопеция, кожный зуд;

нечасто - мультиформная эритема.

- Нарушения со стороны нервной системы

Часто - сенсорная и моторная нейропатия.

- Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто - повышение концентрации сывороточного креатинина. снижение клубочковой фильтрации, почечная недостаточность.

- Нарушения со стороны сердца

Нечасто - суправентрикулярная аритмия.

- Общие расстройства

Очень часто - повышенная утомляемость;

часто - отеки, болевой синдром, фебрильная нейтропения. присоединение вторичных инфекций, лихорадка без нейтропении, конъюнктивит, повышенное слезоотделение, головокружение;

нечасто -- аллергические реакции, тромбоэмболия легочной артерии.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении пеметрекседа в комбинации с циснлатином (злокачественная мезотелиома плевры) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12

- Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто - лейкопения, нейтропения. анемия, тромбоцитопения.

- Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто - тошнота, рвота, анорексия. стоматит/фарингит, диарея, запор;

часто -диспепсия, повышение активности АЛТ, ACT и ГГТ.

- Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто - сыпь, алопеция.

- Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто - сенсорная нейропатия;

часто - нарушение вкуса;

нечасто -- моторная нейропатия.

- Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто - повышение концентрации сывороточного креатинина. снижение КК;

часто - почечная недостаточность.

- Нарушения со стороны сердца

Нечасто -- аритмия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто - боли в грудной клетке.

Общие расстройства

Очень часто - повышенная утомляемость;

часто - конъюнктивит, обезвоживание, фебрильная нейтропения. присоединение вторичных инфекций, повышение температуры тела, крапивница.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении пеметрекседа в других клинических исследованиях

Серьезные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные нежелательные явления, включая инфаркт миокарда, стенокардию, инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения, наблюдались нечасто при применении пеметрекседа в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами; при этом, в основном, у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых нарушений.

Также нечасто сообщалось о случаях панцитопении, эзофагита/лучевого эзофагита.

В редких случаях отмечалось развитие гепатита потенциально тяжелой степени. При применении пеметрекседа были зарегистрированы случаи колита (в том числе кишечное и ректальное кровотечение, иногда с летальным исходом; перфорация стенки кишки, некроз стенки кишки и воспаление слепой кишки) и интерстициального пневмонита с дыхательной недостаточностью, иногда с летальным исходом (нечасто).

По результатам клинических исследований, приблизительно у 1 % пациентов отмечалось развитие сепсиса, в некоторых случаях с летальным исходом.

Постмаркетинговые данные

Нечасто - отеки, ишемия конечностей, в некоторых случаях с развитием некроза, острая почечная недостаточность, лучевой пневмонит;

редко - у пациентов, ранее получавших лучевую терапию, отмечались случаи повторного развития кожных реакций, подобных лучевым (анамнестическая реакция на облучение) при последующем назначении пеметрекседа: также были зарегистрированы случаи буллезного дерматита, включающие синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. в некоторых случаях с летальным исходом; редко сообщалось о случаях развития иммуно-опосредованной гемолитической анемии, анафилактического шока.

Передозировка:

Симптомы

Ожидаемые осложнения передозировки включают угнетение функции костного мозга, проявляющиеся нейтропенией. тромбоцитопенией и анемией. Также могут наблюдаться присоединение вторичных инфекций, диарея, воспаление слизистых оболочек, сыпь. В случае подозрения на передозировку препарата следует регулярно контролировать общий анализ крови.

Лечение

Симптоматическое, включая немедленное применение кальция фолината или фолиновой кислоты.

Взаимодействие:

Исследования in vitro продемонстрировали, что пеметрексед активно секретируется посредством ОАТЗ (переносчик органических анионов человека 3 типа).

Совместное применение с нефротоксичными препаратами (такими как аминогликозиды, "петлевые" диуретики, платиносодержащие препараты, циклоспорин) и/или веществами, выводящимися почками посредством канальцевой секреции (например, пробенецид), может привести к снижению клиренса пеметрекседа.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что пеметрексед минимально взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются изоферментами CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2.

Фармакокинетика пеметрекседа не меняется при применении фолиевой кислоты внутрь, витамина B12 внутримышечно и при комбинированном применении с цисплатином. Общий клиренс производных платины не нарушается при применении пеметрекседа.

Применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в высоких дозах (например, ибупрофена более 1600 мг/сутки или ацетилсалициловой кислоты более 1300 мг/сутки), одновременно с терапией пеметрекседом, даже у пациентов с нормальной функцией почек (КК >/= 80 мл/мин) может привести к снижению клиренса пеметрекседа и усилению его побочного действия.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК 45-79 мл/мин) не рекомендуется применение НПВП с коротким периодом полувыведения в течение 2-х дней перед применением пеметрекседа, в день применения и в течение 2-х дней после применения.

Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между пеметрекседом и НПВП с большим периодом полувыведения (пироксикам. рофекоксиб). пациенты с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени выраженности, получающие НПВП, должны прервать их применение минимум за 5 дней до введения пеметрекседа. в день введения и в течение 2-х дней после введения пеметрекседа. Если требуется совместное применение с НПВП, пациентам необходим строгий мониторинг токсичности, особенно миелосупрессии и токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта.

Пеметрексед несовместим с раствором Рингера лактата и раствором Рингера. Совместное применение пеметрекседа с другими препаратами и растворами не исследовано и поэтому не рекомендуется (за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида).

При одновременном применении с живыми ослабленными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме пациента в ответ на введение вакцины.

При одновременном применении с пероральными антикоагулянтами следует регулярно контролировать международное нормализованное отношение (MHO).

Особые указания:

Препарат Пемджем должен применяться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Миелосупрессия является дозолимитирующей токсичностью пеметрекседа.

Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

Для оценки функции почек и печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.

Перед началом применения препарата абсолютное количество нейтрофилов должно составлять >/=1500 в мкл. тромбоцитов >/= 100000 в мкл.

Назначение фолиевой кислоты и витамина B12 снижает токсичность пеметрекседа и необходимость редукции дозы при гематологической и негематологической токсичности 3-й и 4-й степени, таких как нейтропения. фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией 3-й и 4-й степени.

Назначение дексаметазона (или его аналога) в дозе 4 мг 2 раза/сутки за 1 день до начала лечения пеметрекседом. в день введения и последующий день после введения пеметрекседа снижает частоту и выраженность дерматологических реакций.

Влияние наличия выпота в серозных полостях (асцита или плеврита) на действие пеметрекседа окончательно не известно. У пациентов с выпотом в серозных полостях, находящихся в стабильном состоянии, не отмечено различий в концентрациях пеметрекседа в плазме крови, при его введении в стандартной дозе, или его клиренса по сравнению с пациентами без такового выпота. Таким образом, следует рассмотреть возможность дренирования выпота перед началом лечения пеметрекседом, однако, это не является обязательным условием.

Во время терапии пеметрекседом и как минимум в течение 6-ти месяцев после необходимо использовать надежные методы контрацепции.

ПРИМЕНЕНИЕ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ

Противопоказано.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ

Влияние пеметрекседа на способность к управлению транспортными средствами не изучено. Однако, пеметрексед может вызывать повышенную утомляемость, поэтому пациентам, у которых наблюдается повышенная утомляемость, не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Срок годности:

3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения:

При температуре не выше 25 град.С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Дата актуализации инструкции 17.09.2018

Инструкция утверждена 16.08.2018

Производитель: Д-р Редди`c Лабораторис Лтд. (Dr. Reddy's Laboratories Ltd), Индия

Владелец регистрационного удостоверения: Dr. Reddy's Laboratories Ltd, Индия

Формы выпуска: лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500 мг, флаконы

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

Данные гос. регистрации: ЛП-004994 от 16.08.2018

Состояние регистрационного удостоверения: окончание срока действия 16.08.2023

Номер фармстатьи: ЛП-004994-160818