Икатибант (Икатибант)

Торговое название: Икатибант

Международное название: Икатибант (Icatibantum)

Состав:

на 1 мл:

Компонент	Количество, мг
Действующее вещество:
Икатибанта ацетат (в пересчете на икатибант (свободное основание))	10,0
Вспомогательные вещества:
Уксусная кислота ледяная	1,32
Натрия хлорид	7,45
Натрия гидроксид	до рН 5,2 - 5,8
Вода для инъекций	до 1 мл

Описание:

прозрачный бесцветный или желтоватого цвета раствор.

Фармакологическая группа: брадикининовых B2-рецепторов антагонист селективный

Код АТХ: B06AC02. Икатибант

Фармакодинамика:

Механизм действия

Наследственный ангионевротический отек (НАО) - аутосомно-доминантное заболевание, которое возникает в связи с отсутствием или дисфункцией ингибитора C1-эстеразы. Приступы НАО сопровождаются повышенным высвобождением брадикинина, который является основным медиатором развития клинических симптомов.

НАО проявляется в виде рецидивирующих отеков кожных покровов и/или слизистых оболочек органов дыхания и желудочно-кишечного тракта. Продолжительность приступа обычно составляет от 2 до 5 дней.

Икатибант является селективным конкурентным антагонистом рецепторов брадикинина типа 2 (В2). Представляет собой синтетический декапептид, по химической структуре близкий брадикинину, но имеющий в составе 5 непротеиногенных аминокислот. Повышение концентрации брадикинина является ключевым медиатором развития клинических симптомов острого приступа НАО.

Фармакодинамика

У здоровых добровольцев икатибант в дозах 0,8 мг/кг в течение более 4 часов, в дозах 1,5 мг/кг/сутки или 0,15 мг/кг/сутки в течение 3 суток предотвращал развитие брадикинин-индуцированной гипотензии, вазодилатации и рефлекторной тахикардии. Установлено, что икатибант проявляет свойства конкурентного антагониста даже в случае увеличения разрешающей дозы брадикинина в 4 раза.

- Взрослые

Медиана времени до начала купирования симптомов у пациентов, получающих икатибант, меньше (2,0; 2,5 и 2,0 часа соответственно), чем на фоне применения транексамовой кислоты (12 часов). Время до начала купирования симптомов и время до начала купирования основных симптомов сопоставимо и не зависит от возраста, пола, расовой принадлежности, массы тела, а также сопутствующего приема андрогенов или антифибринолитиков. Для лечения 92,4 % приступов НАО достаточно одной дозы икатибанта.

- Дети

У детей медиана времени до начала купирования симптомов составляет 1,0 час. Через 1 час и 2 часа после начала терапии икатибантом у 50 % и 90 % пациентов, соответственно, отмечается уменьшение выраженности симптомов. В общем, медиана времени до минимизации симптомов (самый короткий промежуток времени от начала терапии до момента, когда все симптомы либо стали слабыми, либо полностью исчезли) при терапии икатибантом составляет 1,1 часа.

Фармакокинетика:

Фармакокинетику икатибанта изучали при внутривенном и подкожном введении препарата здоровым добровольцам и пациентам. Фармакокинетические параметры икатибанта у пациентов с НАО не отличались от соответствующих показателей у здоровых добровольцев.

- Всасывание

При подкожном введении абсолютная биодоступность икатибанта составляет 97 %. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови - приблизительно 30 минут.

- Распределение

Объем распределения (Vss) икатибанта в организме человека составляет 20-25 л. Связь с белками плазмы крови - 44 %.

- Метаболизм

В процессе метаболизма икатибанта под действием протеолитических ферментов образуются неактивные метаболиты, которые полностью выводятся почками. В исследованиях in vitro подтверждено, что икатибант не подвергается метаболизму путем окисления, не является ингибитором основных изоферментов цитохрома (CYP) P450 (CYP 1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и ЗА4) и не индуцирует CYP 1A2 и ЗА4.

- Выведение

Большая часть икатибанта метаболизируется, и меньше 10 % икатибанта выводится почками в неизмененном виде. Клиренс составляет 15-20 л/ч, независимо от дозы препарата. Период полувыведения (t1/2) составляет 1-2 часа.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

- Половая принадлежность

Полученные данные указывают на отсутствие различий клиренса, скорректированного по массе тела, у женщин и мужчин.

- Расовая принадлежность

Информация о возможном влиянии расовой принадлежности ограничена. Полученные результаты определения экспозиции не предполагают различий клиренса у представителей европеоидной расы (n=132) и представителей других рас (n=40).

- Пациенты пожилого и старшего возрастов (>/= 65 лет)

Известно, что снижающаяся с возрастом экскреция способствует повышению экспозиции икатибанта примерно на 50-60 % у пожилых пациентов (75-80 лет) по сравнению с пациентами в возрасте 40 лет.

- Дети

После однократного подкожного введения икатибанта (в дозах от 0,4 мг/кг до максимальной дозы 30 мг) время достижения его максимальной концентрации в плазме крови составляло приблизительно 30 минут, a t1/2 - около 2 часов. Не было отмечено различий в экспозиции икатибанта у пациентов во время приступа НАО и в период между приступами.

Популяционное фармакокинетическое моделирование с использованием данных как взрослых пациентов, так и детей, показало, что клиренс икатибанта зависит от массы тела: у детей с приступами НАО более низкие значения клиренса соответствовали более низким значениям массы тела. Рассчитанная на основе данных моделирования экспозиция икатибанта у детей с НАО при определении дозы препарата с учетом массы тела оказывается ниже, чем экспозиция, определенная в КИ у взрослых пациентов с НАО.

- Пациенты с нарушениями функции почек

Ограниченные данные позволяют предположить, что на экспозицию икатибанта не оказывает влияния почечная недостаточность.

- Пациенты с нарушениями функции печени

Ограниченные данные позволяют предположить, что на экспозицию икатибанта не оказывает влияния печеночная недостаточность.

Показания к применению:

Препарат Икатибант показан для симптоматического лечения острых приступов наследственного ангионевротического отека (обусловленного дефицитом ингибитора C1-эстеразы) у взрослых, подростков и детей в возрасте 2 лет и старше.

Противопоказания:

* Повышенная чувствительность к компонентам препарата (действующему веществу и вспомогательным веществам).

* Одновременный прием ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ).

* Детский возраст до 2 лет или масса тела пациента менее 12 кг (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью:

У пациентов: при обострении ишемической болезни сердца или нестабильной стенокардии; в первые недели после инсульта (см. раздел "Особые указания").

Применение при беременности и в период грудного вскармливания:

- Беременность

Клинические данные о применении икатибанта в период беременности отсутствуют. Данные доклинических исследований указывают на неблагоприятное влияние препарата на процесс имплантации плодного яйца и родоразрешение, но потенциальный риск для человека не определен.

Препарат Икатибант может применяться при беременности только после тщательной оценки соотношения польза/риск для матери и плода, например, для лечения угрожающего жизни приступа НАО, сопровождающегося отеком гортани.

- Период грудного вскармливания

Икатибант проникает в молоко лактирующих крыс в концентрациях, аналогичных концентрациям икатибанта в плазме крови матери. Не обнаружено влияния икатибанта на постнатальное развитие крысят. Неизвестно, проникает ли икатибант в грудное молоко человека, поэтому после применения препарата Икатибант у кормящей пациентки следует исключить кормление грудью в течение последующих 12 часов.

- Фертильность

Не отмечено клинически значимых изменений базальной и гормон-стимулированной концентрации половых гормонов как у женщин, так и у мужчин. Икатибант не оказывал значимого влияния на концентрацию прогестерона в период лютеиновой фазы и функцию желтого тела, или на продолжительность менструального цикла у женщин. Икатибант не влияет на качественный и количественный состав спермы, подвижность и морфологию сперматозоидов у мужчин.

Способ применения и дозы:

Препарат Икатибант предназначен для подкожного введения, предпочтительно - в область передней брюшной стенки.

Применение препарата проводят под контролем квалифицированного медицинского сотрудника.

Решение о возможности самостоятельного введения препарата Икатибант пациентом или лицом, осуществляющим уход за ним, принимает врач, имеющий опыт диагностики и лечения НАО.

Пациенты с клиническими проявлениями отека гортани должны быть экстренно госпитализированы, им следует находиться под наблюдением врача до полного купирования приступа НАО.

Препарат Икатибант в лекарственной форме раствор для инъекций следует вводить медленно с учетом объема, подлежащего введению.

Шприц, содержащий препарат Икатибант, предназначен только для однократного применения.

Подбор дозы

- Взрослые

Рекомендуемая доза для взрослых - однократная подкожная инъекция 30 мг препарата Икатибант.

В большинстве случаев однократного введения икатибанта достаточно для купирования симптомов НАО. В случае недостаточной эффективности или рецидива приступа НАО, можно ввести препарат Икатибант повторно через 6 часов. Если после повторного введения препараты симптомы НАО сохраняются или приступ НАО рецидивирует, третья инъекция препарата может быть выполнена еще через 6 часов. Не рекомендуется превышать максимальную суточную дозу препарата- 90 мг (3 инъекции препарата). Имеются данные КИ о проведении не более 8 инъекций икатибанта в течение месяца.

- Дети

Рекомендуемая доза препарата Икатибант, рассчитанная с учетом массы тела ребенка и подростка (в возрасте 2 года -17 лет), указана в Таблице 1. Если остаются сомнения в отношении извлекаемого объема препарата, необходимо обратиться к врачу.

Таблица 1 Режим дозирования для детей

Масса тела	Доза (объем инъекции)
12 кг-25 кг	10 мг (1,0 мл)
26 кг - 40 кг	15 мг(1,5 мл)
41 кг-50 кг	20 мг (2,0 мл)
51 кг - 65 кг	25 мг (2,5 мл)
>60кг	30 мг (3,0 мл)

В рамках КИ применяли не более 1 инъекции икатибанта для лечения приступа НАО.

Нет рекомендаций в отношении режима дозирования для детей младше 2 лет или с массой тела менее 12 кг, так как безопасность и эффективность применения препарата у этой группы пациентов не установлена.

- Пациенты пожилого и старшего возраста (>= 65 лет)

Данные о применении икатибанта у пациентов старше 65 лет ограничены. Установлено, что у пожилых пациентов системная экспозиция икатибанта повышена, однако, клиническая значимость данного наблюдения в отношении безопасности икатибанта не определена.

- Пациенты с нарушениями функции почек

При почечной недостаточности не требуется изменения дозы препарата Икатибант.

- Пациенты с нарушениями функции печени

При печеночной недостаточности не требуется изменения дозы препарата Икатибант.

Способ применения

- Взрослые

Препарат Икатибант может быть введен самостоятельно пациентом или лицом, осуществляющим уход за ним, только после обучения технике выполнения подкожных инъекций под контролем медицинского сотрудника.

- Дети и подростки в возрасте 2-17 лет

Препарат Икатибант может быть введен лицом, осуществляющим уход за пациентом, только после обучения технике выполнения подкожных инъекций под контролем медицинского сотрудника.

Методы применения и принцип действия: :

Пошаговая инструкция для:

- самостоятельного введения (взрослые пациенты);

- для введения препарата лицом, осуществляющим уход за пациентом, или

- медицинским сотрудником взрослому пациенту, подростку или ребенку в возрасте старше 2 лет (с массой тела не менее 12 кг).

Инструкция по введению препарата включает следующие основные шаги:

1. Общая важная информация.

2. а) Подготовка шприца для детей и подростков (2-17 лет) с массой тела 65 кг или меньше.

2. б) Подготовка шприца и иглы для инъекции (все пациенты).

3. Подготовка места инъекции.

4. Введение препарата.

5. Уничтожение материалов, использованных для проведения инъекции.

Пошаговая инструкция по технике проведения инъекции

1. Общая важная информация.

* Протрите рабочую поверхность и вымойте руки водой и мылом перед началом манипуляций.

* Вскройте контурную ячейковую упаковку.

* Достаньте предварительно заполненный шприц из контурной ячейковой упаковки. Раствор должен быть прозрачным, бесцветным или желтоватого цвета и не должен содержать видимых частиц.

* Отверните навинчивающийся пластиковый колпачок с предварительно заполненного шприца.

* Положите предварительно заполненный шприц на рабочую поверхность после того, как снимите пластиковый колпачок.

2. а) Подготовка шприца для детей и подростов (2-17 лет) с массой тела 65 кг или меньше.

Важная информация для медицинских работников и лиц, осуществляющих уход за пациентами:

Если доза икатибанта меньше 30 мг (3 мл), потребуются удалить часть препарата из шприца перед введением.

Избегайте прикосновения к кончику шприца для предупреждения их загрязнения.

* Отверните навинчивающийся пластиковый колпачок с предварительно заполненного шприца.

* Надавите на поршень предварительно заполненного шприца до тех пор, пока в нем не останется необходимый для инъекции объем (доза). Проверьте по Таблице 1 необходимое количество миллилитров и требуемую дозу препарата.

2. б) Подготовка шприца и иглы для инъекции (все пациенты, независимо от возраста).

* Достаньте контейнер с иглой 25G х 16 мм из контурной ячейковой упаковки.

* Отверните пластиковый колпачок с контролем первого вскрытия с контейнера с иглой (игла должна оставаться в контейнере).

* Крепко взяв шприц, содержащий бесцветный раствор препарата, аккуратно наденьте на него иглу, не вынимая ее из контейнера.

* Не вынимая иглу из контейнера, зафиксируйте шприц и иглу винтовым движением шприца.

* Достаньте иглу из контейнера, потянув за шприц. Не нажимайте на поршень.

* Шприц подготовлен к проведению инъекции.

3. Подготовка места инъекции

* Выберите место для инъекции. Это должна быть кожная складка в области передней брюшной стенки, с левой или с правой стороны, на расстоянии 5-10 см ниже пупка. Необходимо отступить не меньше, чем на 5 см от любых шрамов.

Препарат не следует вводить в отечные или болезненные участки кожи, а также участки с кровоизлияниями или гематомами.

* Обработайте кожу тампоном со спиртовым раствором и немного подождите, чтобы кожа высохла.

4. Введение препарата

* Держите шприц в одной руке между 2 пальцами, расположив большой палец на основании поршня.

* Проверьте, что в шприце нет воздушных пузырьков, нажимая на поршень до появления первой капли раствора икатибанта на кончике иглы.

* Держите шприц под углом 45-90град. к поверхности кожи с иглой, обращенной в сторону места инъекции.

* Держа шприц в одной руке, другой рукой аккуратно держите кожную складку между большим и указательным пальцами в месте, где кожа была предварительно продезинфицирована.

* Продолжая держать кожную складку, поднесите шприц к месту инъекции, быстро введите иглу в кожную складку.

* Медленно нажимайте на поршень шприца с постоянным усилием до тех пор, пока раствор препарата не будет полностью введен в кожную складку. В шприце не должно остаться жидкости.

* Вводите препарат медленно, чтобы продолжительность инъекции составляла примерно 30 секунд.

* Отпустите кожную складку и осторожно выньте иглу.

5. Уничтожение материалов, использованных при инъекции.

* Для безопасного и надежного обращения с отходами использованные шприцы, контейнер от иглы и саму иглу поместите в контейнер для использованных острых медицинских предметов и отходов.

Побочные действия:

Резюме профиля безопасности

Практически у всех пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях икатибанта, были отмечены нежелательные реакции в месте подкожного введения препарата, характеризующиеся раздражением кожи, ее отеком, покраснением, ощущением боли, кожного зуда и жжения. В целом реакции были от легкой до средней степени тяжести, кратковременными, не требовали дополнительной терапии.

Частоту возникновения нежелательных лекарственных реакций (НЛР), представленных в Таблице 2, оценивали следующим образом: возникающие "очень часто" (>/=1/10), "часто" (>/=1/100 и <1/10), "нечасто" (>/=1/1000), "редко" (>/=1/1000 и <1/1000), "очень редко" (<1/10000), "частота неизвестна" (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных). НЛР, выделенные (*), отмечены в пострегистрационном периоде.

Таблица 2

НЛР, сообщения о которых были получены на фоне применения икатибанта

Классификация по заболеваниям, органам и системам	Частота	НЛР (предпочтительный термин)
системы	часто	головокружение, головная боль
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	часто	тошнота
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	часто	кожная сыпь, покраснение, кожный зуд
	частота неизвестна*	крапивница*
Общие расстройства и нарушения в месте введения	очень часто	реакции в месте введения(+)
	часто	повышение температуры тела (пирексия)
Лабораторные и инструментальные данные	часто	повышение активности "печеночных" трансаминаз
+(в месте введения кровоподтеки, гематома, ощущение жжения, покраснение кожи, снижение и отсутствие чувствительности кожи, раздражение кожи, припухлость, боль, ощущение распирания, кожный зуд, отек, крапивница и ощущение тепла).

НЛР у отдельных групп пациентов

Дети

У большинства детей и подростков, которых лечили с помощью подкожных инъекций икатибанта, были отмечены нежелательные реакции в месте введения препарата, такие как покраснение и отек кожи, кожный зуд, боль и ощущение жжения; эти НЛР были от легкой до средней степени тяжести и были схожими с НЛР, зарегистрированными у взрослых. У 2 пациентов НЛР были расценены как тяжелые; они полностью разрешились в течение 6 часов. Эти реакции проявлялись покраснением, отеком, ощущением жжения и тепла.

Результаты КИ не выявили клинически значимых изменений уровня репродуктивных гормонов.

Описание отдельных нежелательных реакций

Иммуногенностъ

В контролируемых клинических исследованиях фазы III при повторных курсах лечения в редких случаях в плазме крови пациентов выявляли кратковременное присутствие антител к икатибанту. При этом ни у одного из пациентов не было отмечено снижения активности препарата. У одного пациента антитела к икатибанту определялись до лечения препаратом и после завершения лечения. Результаты последующих исследований (в течение 5 месяцев) антител к икатибанту были отрицательными. Реакций повышенной чувствительности или анафилактических реакций при применении икатибанта отмечено не было.

Передозировка:

Не отмечено случаев передозировки икатибанта.

Внутривенное введение икатибанта в дозе 3,2 мг/кг (приблизительно в 8 раз выше терапевтической дозы) здоровым добровольцам в рамках КИ сопровождалось покраснением, кожным зудом, "приливами" крови к коже или артериальной гипотензией. Специального лечения не требовалось.

Взаимодействие:

Фармакокинетические взаимодействия икатибанта с изоферментами (CYP) цитохрома Р450 не предполагаются.

Одновременное применение икатибанта и ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) не было изучено. В связи с повышением брадикинина в плазме крови у пациентов с НАО совместное применение препарата Икатибант и ингибиторов АПФ противопоказано.

Особые указания:

Препарат следует применять с осторожностью при самостоятельном введении в амбулаторных условиях.

Пациентам, которые прежде не получали икатибант, первое введение следует проводить в медицинском учреждении или под руководством врача.

В случае недостаточного эффекта препарата или рецидиве приступа после введения препарата пациентом или лицом, осуществляющим уход за ним, рекомендуется обратиться к врачу. При неэффективности первой инъекции для лечения приступа повторные введения препарата взрослым пациентам должны проводиться в медицинском учреждении. Данных о повторном введении препарата при неэффективности первой инъекции для лечения приступа у детей и подростков нет. Обязательна госпитализация пациентов с симптомами отека гортани, в том числе в случаях, когда приступ купировался после самостоятельного введения препарата в амбулаторных условиях.

Отек гортани

После введения препарата пациенты с симптомами отека гортани должны наблюдаться в соответствующем стационаре до того момента, пока врач не примет решение о выписке.

Ишемическая болезнь сердца

При сопутствующей ишемической болезни сердца нельзя исключить возможность ухудшения функции миокарда и снижения коронарного кровотока, учитывая свойства антагониста рецепторов брадикинина типа 2. Поэтому препарат Икатибант следует с осторожностью назначать пациентам с нестабильной стенокардией или при обострении ишемической болезни сердца.

Инсульт

Несмотря на очевидный факт положительного влияния блокады В2-рецепторов в острый период нарушения мозгового кровообращения, теоретически существует возможность того, что икатибант может снижать нейропротективные эффекты поздней фазы брадикинина. Следовательно, пациентам в первые недели после инсульта следует назначать икатибант с осторожностью.

Особые указания для отдельных популяций пациентов

- Дети

Имеется ограниченный опыт применения икатибанта при лечении более чем одного приступа НАО у детей и подростков.

Неиспользованный препарат или использованные материалы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Икатибант обладает незначительным влиянием на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. В период применения препарата возможно появление таких симптомов, как повышенная слабость, заторможенность, утомляемость, сонливость и головокружение. Нельзя исключить связь указанных симптомов с клиническими проявлениями НАО. Пациентам в период лечения следует воздержаться от вождения автотранспорта и управления механизмами, если они чувствуют усталость или головокружение.

Срок годности:

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения:

При температуре не выше 25 град.С.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Инструкция утверждена 30.06.2021

Актуализирована на дату 14.07.2021

Данные гос. регистрации: ЛП-007147 от 30.06.2021

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Владелец регистрационного удостоверения: Ингал ООО, Россия

Лекарственные формы: раствор для подкожного введения 10 мг/мл

Формы выпуска:

3 мл - шприцы (3 шт.) - коробки картонные /в комплекте с иглой -3 шт./

3 мл - шприцы - пачки картонные /в комплекте с иглой -1 шт./

Срок годности: 2 года

Условия хранения: При температуре не выше 25 град. (не замораживать)

Стадии производства:

Выпускающий контроль качества: Ингал ООО, Россия

Производитель (готовой ЛФ): Ингал ООО, Россия

Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку): Ингал ООО, Россия

Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка): Ингал ООО, Россия

Номер НД: ЛП-007147-300621

Условия отпуска: по рецепту