Мацитентан (Мацитентан)

Торговое название: Мацитентан

Международное название: Мацитентан (Macitentan)

Состав:

Действующее вещество: мацитентан 10 мг

Вспомогательные вещества: маннитол 26,26 мг, целлюлоза микрокристаллическая (тип 101) 28,35 мг. повидон К-29/32 2,1 мг, кросповидон 2,8 мг, полисорбат 80 (твин 80) 0,14 мг, магния стеарат 0,35 мг.

Пленочная оболочка: сухая смесь пленочной оболочки (Опадрай АМВ4 белый (OY-B-28920) производства Колоркон Эйша Пвт. Лимитед, Индия): 2,80 мг: поливиниловый спирт частично гидролизованный 1,275 мг, титана диоксид 0,896 мг, тальк 0,560 мг, лецитин соевый 0,056 мг, камедь ксантановая 0,013 мг.

Описание:

Круглые, двояковыпуклые таблетки от белого до почти белого цвета, покрытые оболочкой, с одной стороны наносится гравировка "10".

Фармакологическая группа: гипотензивное средство - эндотелиновых рецепторов антагонист

Код АТХ: C02KX04. Мацитентан

Фармакодинамика:

Мацитентан является антагонистом рецепторов к эндотелину-1 (ЕТ), способным связываться с рецепторами эндотелина типов А и В (ЕТа и ЕТв). Эндотелии является медиатором различных эффектов, включая вазоконстрикцию, индукцию фиброза, клеточную пролиферацию, гипертрофию и воспаление. Мацитентан обладает высокой афинностью и продолжительно блокирует рецепторы к эндотелину-1 гладкомышечных клеток лёгочных артерий. Это предотвращает эндотелин-опосредованную активацию системы вторичных мессенджеров, действие которых приводит к вазоконстрикции и пролиферации гладкомышечных клеток.

Эффективность

Эффективность у пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ)

В рандомизированном, двойном слепом, многоцентровом, плацебо-контролируемом, с оценкой клинических событий, в параллельных группах, исследовании 3 фазы (АС-055-302/SERAPHIN), 742 пациента с симптоматической ЛАГ были рандомизированы в 3 группы (плацебо [250 пациентов]; мацитентан 3 мг [250 пациентов] и мацитентан 10 мг [242 пациента] один раз в день). Функциональный класс (ФК) ЛАГ по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) был определен как II, III и IV, соответственно, у 52 %, 46 % и 2 % пациентов. Средний возраст пациентов составлял 46 лет (диапазон 12-85 лет). 20 пациентов были в возрасте от 12 до 18 лет.

Идиопатическая или наследственная ЛАГ была определена в качестве наиболее частой этиологии заболевания (у 57 % пациентов), ЛАГ вследствие заболеваний соединительной ткани - у 31 % пациентов, ЛАГ ассоциированная с врожденными пороками сердца и шунтами - у 8 % пациентов, ЛАГ другой этиологии: у 3 % пациентов - лекарства и токсины, у 1 % пациентов - ВИЧ-инфекция.

Риск развития первичной комбинированной конечной точки (заболеваемость и смертность, связанные с ЛАГ) к моменту завершения терапии снизился на 45 % на фоне лечения препаратом Мацитентан по сравнению с плацебо. Клинический эффект отмечался на ранних сроках лечения, был продолжительным и не зависел от возраста, пола, расы, страны проживания, этиологии заболевания, вида сопутствующего лечения, а также выраженности симптомов ЛАГ (I/II или III/IV ФК по классификации ВОЗ). К моменту завершения терапии у пациентов, получавших мацитентан, риск смертельного исхода или число случаев госпитализации, связанной с ухудшением течения ЛАГ, снизились на 50 % по сравнению с группой плацебо.

Толерантность к физической нагрузке оценивали как вторичную конечную точку. Через 6 месяцев лечения мацитентаном в дозе 10 мг отмечено увеличение средней дистанции (СД) на 22 метра по результатам теста с 6-минутной ходьбой (97.5 % ДИ: 3 - 41; р = 0,0078). При оценке динамики СД в зависимости от функционального класса ЛАГ установлено, что через 6 месяцев лечения мацитентаном СД увеличилась на 37 метров у пациентов с ЛАГ III/IV ФК (97,5 % ДИ: 5 - 69) и на 12 метров - у пациентов с ЛАГ 1УП ФК (97.5 % ДИ: 8 - 33), по сравнению с плацебо. Прирост СД на фоне приёма мацитентана продолжался в течение всего исследования.

Также отмечено, что лечение препаратом мацитентан в дозе 10 мг в течение 6 месяцев сопровождалось улучшением ФК ЛАГ в 74 % случаев и повышением качества жизни пациентов (по результатам оценки опросника SF-36), по сравнению с плацебо. После 6 месяцев лечения препаратом мацитентан легочное сосудистое сопротивление снизилось, в среднем, на 36,5 %. а сердечный индекс повысился на 0.58 л/мин/м2. в сравнении с плацебо.

Фармакокинетика:

Фармакокинетические параметры мацитентана и его активного метаболита изучали, в основном, у здоровых добровольцев. Концентрация мацитентана в плазме крови у пациентов с ЛАГ была в 1,2 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация в плазме крови активного метаболита, который приблизительно в 5 раз менее активен, чем мацитентап, была приблизительно в 1,3 раза выше у пациентов с ЛЛГ, чем у здоровых добровольцев. На фармакокинетику мацитентана у пациентов с ЛАГ не влияла тяжесть заболевания. После повторного применения фармакокинетические параметры мацитентана изменялись пропорционально в дозах до 30 мг включительно.

- Всасывание

После приема внутоь препарат всасывается в желудочно-кишечном тракте, а максимальная концентрация мацитентана в плазме крови достигается приблизительно через 8 ч. Снижение концентрации мацитентана и его активного метаболита в плазме крови происходит медленно - период полувыведения мацитентана и его активного метаболита составляет 16 ч и 48 ч, соответственно.

Приём пищи не влияет на всасывание мацитентана, поэтому его можно принимать вне зависимости от времени приёма.

- Распределение

Мацитентан и его активный метаболит в высокой степени (более 99 %) связываются с белками плазмы крови, главным образом, с альбумином и, в меньшей степени, с альфа1-кислым гликопротеином. Мацитентан и его активный метаболит свободно распределяются в тканях, их кажущийся объем распределения составляет 50 л и 40 л, соответственно.

- Метаболизм

Метаболизм мацитентана в основном осуществляется путем окислительного депропилирования сульфамидной группы, при участии изоферментов цитохрома Р450 CYP3A4 (99%) и, в меньшей степени, изоферментов CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, и завершается образованием активного метаболита. Активный метаболит мацитентана циркулирует в плазме крови и может оказывать фармакологическое действие, сходное с действием мацитентана. Как мацитентан, так и его активный метаболит, в клинически значимых концентрациях не оказывают выраженного ингибирующего или индуцирующего действия на изоферменты цитохрома Р450; они, также, не являются ингибиторами транспортных систем печени и почек, включая транспортные белки органических анионно-транспортных полипептидов (ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ). Несмотря на то, что мацитентан и его активный метаболит не являются субстратами ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ, они проникают в клетки печени путем пассивной диффузии. Как мацитентан, так и его активный метаболит, в клинически значимых концентрациях не являются ингибиторами выводящих печеночного или почечного транспортёров, включая белок, ассоциированный с лекарственной мультирезистентностью (P-gp. MDR-1) и белками-переносчиками семейства MATE (MATE1 и МАТЕ2-К). Мацитентан не является субстратом Р-gp/MDR-l. В клинически значимых концентрациях мацитентан и его активный метаболит не взаимодействуют с белками - переносчиками солей желчных кислот печени, в том числе, с экспортной помпой солей желчных кислот (BSEP) и натрий-таурохолатным полипептидным ко-транспортёром (NTCP).

- Выведение

Мацитентан выводится в процессе активного метаболизма, который происходит преимущественно в печени. Около 50 % принятой дозы выводится почками.

Особые группы пациентов

На фармакокинетику мацитентана и его активного метаболита не оказывают клинически значимого влияния такие показатели, как возраст, пол и этническая принадлежность.

- Нарушение функции почек

Отмечено, что концентрация мацитентана и его активного метаболита в плазме крови пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени тяжести (клиренс креатинина <30 мл/мин) повышалась в 1,3 и 1,6 раза, соответственно. Тем не менее, это повышение расценивается как не имеющее клинической значимости.

- Нарушение функции печени

Концентрация мацитентана в плазме крови пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести снижалась на 21%, 34% и 6%, соответственно, а его активного метаболита - на 20 %, 25 % и 25 %, соответственно. Данное изменение расценивается как не имеющее клинической значимости.

Показания к применению:

Мацитентан, в виде монотерапии или в виде комбинированной терапии, показан для долгосрочного лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАЕ) у взрослых пациентов с функциональным классом (ФК) II и III по классификации ВОЗ. включая идиопатическую и наследственную ЛАЕ, ЛАЕ, ассоциированную с заболеваниями соединительной ткани и ЛАЕ, ассоциированную с компенсированным простым врожденным пороком сердца.

Противопоказания:

* Повышенная чувствительность к мацитентану и/или любому из компонентов

* Редко встречающаяся врождённая непереносимость галактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, или повышенная чувствительность к белку сои (препарат содержит лактозу и лецитин, полученный из сои);

* Беременность;

* Период грудного вскармливания;

* Применение препарата у женщин с сохраненным детородным потенциалом, не пользующихся надежными методами контрацепции;

* Тяжелая степень печеночной недостаточности (10 баллов и выше по шкале Чайлда-Пью), как в случае диагностированного цирроза печени, так и без него;

* Исходное повышение активности "печеночных" трансаминаз аланинаминотрансферазы (AЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ); более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН);

* Почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин), в том числе, и при необходимости диализа (нет клинических данных);

* Возраст до 18 лет (ограниченный опыт клинического применения).

С осторожностью:

* Анемия тяжелой степени перед началом лечения препаратом Мацитентан;

* У пациентов с ЛАГ I ФК по классификации ВОЗ (недостаточно клинических данных);

* У пациентов старше 75 дет (ограниченный опыт применения);

* Нарушение функции печени умеренной степени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью);

* У пациентов с ЛАГ, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией, применением лекарств и токсинов (клинические данные ограничены);

* При совместном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например итраконазол. кетоконазол. вориконазол, кларитромицин. телитромицин, нефазодон, ритонавир и саквинавир);

* При совместном применении с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например рифампицин. Зверобой продырявленный, карбамазепин. фенитоин).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания:

- Беременность

- Применение у женщин детородного возраста/Контрацепция у мужчин и женщин

Лечение препаратом Мацитентан женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует начинать только после подтверждения отсутствия беременности. Врачи обязаны дать рекомендации по предупреждению беременности, а пациенткам следует использовать надежные методы контрацепции в период лечения препаратом Мацитентан и в течение 1 месяца после его завершения.

Во время терапии препаратом рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность.

- Беременность

Данные по применению препарата мацитентан во время беременности отсутствуют. В доклинических исследованиях установлена репродуктивная токсичность мацитентана. Применение препарата мацитентан при беременности и у женщин с сохраненным детородным потенциалом, не пользующихся надежными методами контрацепции, противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

- Грудное вскармливания

Не установлено, проникает ли мацитентан в грудное молоко. При необходимости применения препарата мацитентан грудное вскармливание следует прекратить.

- Влияние на сперматогенез

Развитие тестикулярной атрофии было отмечено у самцов животных после применения мацитентана. Значимость результатов этих доклинических исследований для человека не установлена, но риск нарушения сперматогенеза исключить нельзя.

Способ применения и дозы:

Лечение препаратом должно проводиться врачом, имеющим опыт лечения ЛАГ.

Препарат мацитентан применяют внутрь в дозе 10 мг (1 таблетка) 1 раз в день, независимо от времени приёма пищи. Таблетка, покрытая плёночной оболочкой, не предназначена для разламывания и, в связи с этим, ее следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством воды.

Мацитентан необходимо принимать каждый день в одно и то же время. Если пациент пропустил дозу препарата мацитентан, ее нужно принять как можно быстрее, и затем продолжить регулярный приём препарата в обычное время. Не следует принимать одновременно две таблетки препарата, чтобы восполнить пропущенную дозу.

Особые группы пациентов

- Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется у пациентов в возрасте 65 лет и старше. Однако, в связи с ограниченным опытом применения у пациентов старше 75 лет, Мацитентан следует применять с осторожностью у данной группы пациентов (см. раздел "С осторожностью").

- Пациенты с нарушением функции почек: на основании данных фармакокинетических исследований коррекция дозы не требуется у пациентов с нарушением функции почек.

Клинические данные о применение препарата мацитентан у пациентов с ЛАГ и сопутствующей почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) отсутствуют. Мацитентан не рекомендуется применять у пациентов, находящихся на гемодиализе (см. раздел "Противопоказания"),

- Пациенты с нарушением функции печени: на основании данных фармакокинетических исследований коррекция дозы не требуется у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени. Клинические данные о применение препарата мацитентан у пациентов с ЛАГ и сопутствующей печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени отсутствуют. Применение препарата Мацитентан при печеночной недостаточности тяжелой степени или при повышении активности "печеночных" трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН) противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

- Дети

Безопасность и эффективность препарата Мацитентан у детей в возрасте до 18 лет не были установлены. Данные отсутствуют (см. раздел "Противопоказания").

Побочные действия:

Безопасность применения препарата Мацитентан оценивали в рамках клинического исследования с участием 742 пациентов с симптоматической ЛАГ. Наиболее часто встречающимися нежелательными лекарственными реакциями (HP) у пациентов с ЛАГ были назофарингит (14 %), головная боль (13,6 %) и анемия (13,2 %). Большинство HP были от легкой до средней степени тяжести.

HP, связанные с применением мацитентана, представлены ниже и классифицированы согласно системе MedDRA.

Для обозначения частоты HP используется следующая классификация: очень часто (> 1/10 случаев); часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000) и частота не установлена (частота не может быть определена из имеющихся данных).

- Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто: назофарингит. бронхит.

Часто: фарингит, гриппоподобный синдром, инфекция мочевыводящих путей.

- Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: анемия, снижение уровня гемоглобина(5).

Часто: лейкопения(6), тромбоцитопения(7).

- Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: реакции гиперчувствительности (например ангионевротический отек, кожный зуд, сыпь)(1).

- Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

- Нарушения со стороны сосудов

Часто: артериальная гипотензия(2).

- Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: "заложенность" носа(1).

- Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: повышение активности "печеночных" трансаминаз(4).

- Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: периферические отеки/задержка жидкости(3_.

1) Данные получены в рамках рутинного фармаконадзора с частотой, основанной на результатах плацебо-контролируемых клинических исследований.

2) Следует отметить, что появление артериальной гипотензии было связано с применением любых антагонистов рецепторов к эндотелину-1, включая мацитентан. У пациентов с ЛАГ случаи артериальной гипотензии наблюдались у 7,0 % пациентов, получавших Мацитентан, и у 4,4 % - в группе плацебо.

3) Из других HP, связанных с приемом антагонистов рецепторов к эндотелину-1, включая мацитентан, отмечают периферические отеки/задержку жидкости. В долгосрочном двойном слепом исследовании у пациентов с ЛАГ частота периферических отеков как HP в группе мацитентана 10 мг и группе плацебо была определена в 21,9% и 20.5% случаях, соответственно. В двойном слепом исследовании у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом периферические отеки как HP зарегистрированы в группе мацитентана и плацебо у 11,8% и 6,8% пациентов, соответственно. В двух двойных слепых исследованиях у пациентов с дигитальными язвами, ассоциированными с системным склерозом, частота HP в виде периферических отеков определялась в 13.4-16,1 %% случаев в группе мацитентана 10 мг и в 6,2-4,5 %% случаев в группе плацебо.

- Отклонения в лабораторных показателях

4) "Печеночные" трансаминазы: частота повышения активности "печёночных" трансаминаз (АЛТ/АСТ) > 3 раз по сравнению с ВГН составила 3,4 % у пациентов с ЛАГ, принимавших Мацитентан, и у 4,5 % - в группе плацебо. Повышение активности > 5 раз по сравнению с ВГН наблюдалось у 2,5 % пациентов, принимавших Мацитентан, и у 2 % -в группе плацебо.

5) Гемоглобин: применение Мацитентана в дозе 10 мг сопровождалось снижением гемоглобина по сравнению с плацебо, в среднем, на 10 г/л. Снижение уровня гемоглобина ниже 100 г/л наблюдалось у 8,7 % пациентов, принимавших Мацитентан в дозе 10 мг, и у 3,4 % пациентов - в группе плацебо.

6) Лейкоциты: у пациентов с ЛАГ, получавших Мацитентан, наблюдалось снижение содержания лейкоцитов от исходных значений, в среднем, на 0.7 х 109/л. В группе плацебо снижения содержания лейкоцитов не наблюдалось.

7) Тромбоциты: лечение препаратом Мацитентан сопровождалось снижением содержания тромиоцитов, в среднем, на 1 7 х 10(9)/л, а в группе плацеоо - на 11 х 10(9)/л.

Передозировка:

Наиболее часто встречающимися симптомами передозировки при применении мацитентана в однократной дозе до 600 мг у здоровых добровольцев были головная боль, тошнота и рвота.

В случае передозировки может потребоваться применение симптоматической терапии. Принимая во внимание высокую степень связывания мацитентана с белками плазмы крови, применение гемодиализа малоэффективно.

Взаимодействие:

Исследования in vitro

Изоферменты цитохрома Р450: CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19 участвуют в метаболизме мацитентана и формировании его метаболитов (см. раздел "Фармакокинетика"). Мацитентан и его активный метаболит не характеризуются клинически значимым ингибирующим или индуцирующим действием на изоферменты цитохрома Р450.

Мацитентан и его активный метаболит в клинически значимых концентрациях не являются ингибиторами транспортных систем и почек, в том числе транспортных белков органических анионно-транспортных полипептидов (ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ). Мацитентан и его активный метаболит не являются значимыми субстратами ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ, а поступают в клетки печени путем пассивной диффузии.

Мацитентан и его активный метаболит в клинически значимых концентрациях не являются ингибиторами выводящих печеночного или почечного транспортеров, в том числе белка, ассоциированного с лекарственной мультирезистентностью (P-gp, MDR-1). а также белка экструзии лекарственных препаратов и токсинов (МАТЕ1 и МАТЕ2-К). Мацитенатн не является субстратом P-gp/ MDR.-1.

В клинически значимых концентрациях мацитентан и его активный метаболит не взаимодействует с белками, участвующими в транспорте солей желчных кислот в печени, то есть с экспортирующей помпой желчных кислот (BSEP) и натрий-таурохолатным полипептидным ко-транспортером (NTCP).

Исследования in vivo

- Мощные индукторы изофермента CYP3A4: совместное применение с рифампицином, мощным индуктором изофермента CYP3A4, в дозе 600 мг в день, приводило к снижению равновесной степени воздействия мацитентана на 79%. однако, не изменяло степень воздействия активного метаболита. Необходимо учитывать снижение эффективности препарата Мацитентан при совместном применении с мощными индукторами изофермена CYP3A4, такими как рифампицин. Следует избегать совместного применения мацитентана с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицином, Зверобоем продырявленным, карбамазепином, фенитоином) (см. раздел "Особые указания").

- Кетоконазол: совместное применение кетокоиазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, в дозе 400 мг 1 раз в день сопровождалось двукратным повышением степени воздействия мацитентана в плазме крови. Предполагаемое приблизительно трехкратное увеличение степени воздействия мацитентана при совместном применении с кетоконазолом в дозе 200 мг 2 раза в день было установлено при помощи метода фармакокинетического моделирования. Необходимо принимать во внимание неточности данного моделирования. Степень воздействия активного метаболита мацитентана при этом уменьшалась на 26%. Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении мацитентана с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (см. раздел "Особые указания").

- Варфарин: совместное применение мацитентана в дозе 10 мг 1 раз в день и варфарина в дозе 25 мг, однократно, не влияло на концентрацию в плазме крови S-варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) или R-варфарина (субстрат изофермента CYP3A4). Фармакодинамический эффект варфарина на международное нормализованное отношение не изменялся при совместном применении с мацитентаном. Варфарин не оказывал влияния на фармакокинетику мацитентана и его активного метаболита.

- Силденафил: при достижении равновесного состояния экспозиция силденафила, применяемого в дозе 20 мг 3 раза в день, повысилась на 15 % при одновременном применении мацитентана в дозе 10 мг 1 раз в день. В свою очередь, силденафил, являющийся субстратом изофермента CYP3A4, не оказывал влияния на фармакокинетику мацитентана, но вызывал снижение экспозиции активного метаболита мацитентана на 15 %. Данные изменения не имеют клинической значимости. Более того, эффективность и безопасность мацитентана в лечении ЛАГ при совместном применении с силденафилом были подтверждены в рамках плацебо-контролируемого исследования.

- Циклоспорин А: совместное применение с циклоспорином А в дозе 100 мг 2 раза в день, ингибитором изофермента CYP3A4 и транспортного полипептида органических анионов, не оказывало влияния на концентрации мацитентана и его активного метаболита в крови в клинически значимой степени.

- Гормональные контрацептивы: мацитентан в дозе 10 мг один раз в день не влиял на фармакокинетику пероральных контрацептивных препаратов (норэтистерона в дозе 1 мг и этннилэстрадиола в дозе 35 мкг).

- Препараты-субстраты белка резистентности рака молочной железы: мацитентан в дозе 10 мг 1 раз в день не оказывает влияния на фармакокинетику препаратов, являющихся субстратами белка резистентности рака молочной железы (риоцигуат 1 мг; розувастатин 10 мг).

Дети

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводились только с участием взрослых.

Особые указания:

Функции печени

Повышение активности "печеночных" трансаминаз (АЛТ и ACT) ассоциируется с ЛАГ и с применением других антагонистов рецепторов к эндотелину-1. Не следует начинать терапию препаратом мацитентан при печеночной недостаточности тяжелой степени или при исходном повышении активности "печеночных" трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с ВГН. Необходимо проводить тесты для определения активности "печеночных" ферментов до начала лечения и в период лечения препаратом мацитентан.

Следует контролировать клиническое состояние пациентов для выявления признаков печеночной недостаточности и ежемесячно определять активность АЛТ и ACT. В случае длительного необъяснимого повышения активности "печёночных" трансаминаз, а также в случаях, когда такое повышение сопровождается повышением концентрации билирубина более чем в 2 раза по сравнению с ВГН или клиническими симптомами поражения печени (например желтуха), применение препарата необходимо прекратить. Возобновить терапию препаратом Мацитентан можно лишь у пациентов без клинических симптомов поражения печени при нормализации активности "печеночных" трансаминаз.

Гемоглобин

Как и при применении других антагонистов рецепторов к эндотелину-1, лечение препаратом Мацитентан может сопровождаться снижением гемоглобина. В плацебо-контролируемых исследованиях мацитентан-зависимое снижение гемоглобина не было прогрессирующим, показатели стабилизировались после первых 4-12 недель лечения и оставались стабильными в течение длительного лечения. Имеются сообщения о случаях анемии, при которой требовалось проведение гемотраисфузии в период лечения препаратом Мацитентан. Применение препарата не рекомендуется у пациентов с анемией тяжелой степени до начала лечения. Следует проводить определение гемоглобина до начала лечения препаратом Мацитентан и периодически - в течение лечения.

Венооклюзионная болеть легких

Имеются сообщения о случаях отека легких при применении сосудорасширяющих средств (в основном, простациклина) у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких. Следовательно, если на фоне приёма препарата Мацитентан у пациентов с ЛАГ появляются признаки отека легких, необходимо учитывать возможность веноокклюзионного заболевания.

Совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A4

При одновременном применении с мощными индукторами изофермента CYP3A4 может наблюдаться снижение эффективности мацитентана. Следует избегать совместного применения мацитентана с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицином, Зверобоем продырявленным, карбамазепином, фенитоином) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средства").

Совместное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4

Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении мацитентана с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, интраконазолом, кетоконазолом, вориконазолом, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном, ритонавиром и саксинавиром) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Функции почек

Пациенты с почечной недостаточностью средней (30 мл/мин < КК <50 мл/мин) и тяжелой (КК <30 мл/мин) степени тяжести имеют более высокий риск развития артериальной гипотензии и анемии при применении препарата Мацитентан. В связи с этим, необходимо регулярно контролировать АД и гемоглобин у таких пациентов. Опыт применения мацитентана у пациентов на гемодиализе отсутствует, следовательно, прием препарата Маиитентан не рекомендуется у данной группы пациентов.

Пациенты старше 75 лет

В связи с ограниченным опытом применения у пациентов старше 75 лет, Мацитентан

следует применять с осторожностью у данной группы пациентов.

Женщины с сохраненными детородным потенциалом

Во время терапии препаратом Мацитентан рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Мацитентан может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Исследование по оценке воздействия препарата Мацитентан на способность к управлению транспортным средством и работе с механизмами не проводились. Тем не менее, Мацитентан может вызывать нежелательные эффекты (например, головную боль, артериальную гипотензию), что может оказывать отрицательное влияние на управление транспортным средством и работу с механизмами.

Срок годности:

3 года

Не применять но истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 25 град.С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Инструкция утверждена 30.06.2021

Актуализирована на дату 14.07.2021

Данные гос. регистрации: ЛП-007149 от 30.06.2021

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Владелец регистрационного удостоверения: Метигринс Фарма, Латвия

Лекарственные формы: таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг

Формы выпуска:

15 шт. - упаковки ячейковые контурные (2 шт.) - пачки картонные (30 шт.)

30 шт. - флаконы - пачки картонные (30 шт.)

Срок годности: 3 года

Условия хранения: При температуре не выше 25 град.

Стадии производства:

Выпускающий контроль качества: Айзант Драг Ресеч Солюшнз Пвт. Лтд., Индия

Производитель (готовой ЛФ): Айзант Драг Ресеч Солюшнз Пвт. Лтд., Индия

Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку): Айзант Драг Ресеч Солюшнз Пвт. Лтд., Индия

Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка): Айзант Драг Ресеч Солюшнз Пвт. Лтд., Индия

Номер НД: ЛП-007149-300621

Принадлежит к ЖНВЛП: Да

Условия отпуска: по рецепту