ЭРЛОТИНИБ-ТЛ (Эрлотиниб)

Торговое название: ЭРЛОТИНИБ-ТЛ (ERLOTINIB-TL)

Международное название: Эрлотиниб (Erlotinibum)

Состав:

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

	Для дозировки:
Действующее вещество:	100 мг	150 мг
Эрлотиниба гидрохлорид	109,29 мг	163,93 мг
в пересчете на основание эрлотиниб	100,00 мг	150,00 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая тип 101, лактозы моногидрат, карбоксиметилкрахмал натрия, магния стеарат, натрия лаурилсульфат;

Пленочная оболочка: Опадрай II 85F48105 белый [поливиниловый спирт, макрогол 4000, тальк, титана диоксид].

Описание:

Таблетки круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Фармакологическая группа: противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибитор

Код АТХ: L01XE03. Эрлотиниб

Фармакодинамика:

Эрлотиниб мощно ингибирует внутриклеточное фосфорилирование рецептора эпидермального фактора роста HER1/EGFR (HER1 - рецептор эпидермального фактора роста человека 1 -го типа, EGFR - рецептор эпидермального фактора роста).

Экспрессия HER1/EGFR наблюдается на поверхности как нормальных, так и раковых клеток. На доклинических моделях ингибирование фосфотирозина EGFR тормозит рост линий опухолевых клеток и/или приводит к их гибели.

Мутации EGFR могут привести к постоянной активации пролиферативных и антиапоптотических сигнальных путей в клетке. Высокая эффективность эрлотиниба в отношении блокирования EGFR-зависимых сигнальных путей в опухолях, несущих мутацию EGFR, обусловлена прочным связыванием эрлотиниба с АТФ-связывающим участком мутированного киназного домена EGFR. При этом блокируется каскад сигнальных реакций, в результате чего угнетается пролиферация клеток и запускается внутренний путь клеточной гибели.

Фармакокинетика:

Экспозиция

После приема внутрь 150 мг эрлотиниба в равновесном состоянии медиана максимальной концентрации эрлотиниба (Сmах) в плазме составляет 1,995 нг/мл. Перед приемом следующей дозы через 24 ч медиана минимальной концентрации (Cmin) эрлотиниба в плазме составляет 1,238 нг/мл. Медиана площади под кривой "концентрация действующего вещества-время" (AUC) в междозовом интервале при достижении равновесной концентрации составляет 41,3 мкг/чхмл.

Всасывание

Эрлотиниб хорошо всасывается после приема внутрь. Имеет продолжительную фазу всасывания, а среднее значение времени достижения максимальной концентрации (Тmах) в плазме составляет 4 ч. Согласно данным исследования на здоровых добровольцах, биодоступность эрлотиниба составляет 59%, прием пищи может увеличивать его биодоступность.

После всасывания в крови эрлотиниб на 95% находится в связанном состоянии, в первую очередь с белками плазмы крови (альбумин и альфа!-кислый гликопротеин).

Свободная фракция составляет приблизительно 5%.

Распределение

Кажущийся объем распределения - 232 л с распределением в ткань опухоли. В образцах опухолевой ткани человека на 9-й день лечения эрлотинибом в дозе 150 мг в сутки средняя концентрация эрлотиниба равна 1,185 нг/г, что составляет 63% от Сmах в плазме в равновесном состоянии. Концентрация основных активных метаболитов в ткани опухоли составляет 160 нг/г, что соответствует 113% от Сmах в плазме в равновесном состоянии. Исследования по изучению распределения в тканях меченного 14С эрлотиниба после перорального приема у бестимусных голых мышей с HNS-опухолевым ксенотрансплантатом (с использованием общей ауторадиографии) продемонстрировали быстрое и интенсивное распределение в тканях. Сmах в ткани составила около 73% от концентрации эрлотиниба, Тmах в ткани - 1 ч.

Метаболизм

Эрлотиниб метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450, главным образом при участии изофермента CYP3A4 и в меньшей степени - изофермента CYP1A2. Внепеченочный метаболизм посредством изофермента CYP3A4 в кишечнике, изофермента CYP1A1 в легких, изофермента CYP1B1 в ткани опухоли обеспечивает метаболический клиренс эрлотиниба. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что 80-95% эрлотиниба метаболизируется при участии изофермента CYP3A4.

Метаболизм происходит тремя путями:

1) О-деметилирование одной из боковых или обеих цепей с последующим окислением до карбоновых кислот;

2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновой кислоты;

3) ароматическое гидроксилирование фенилацетиленовой части молекулы. Основные метаболиты образуются в результате О-деметилирования одной из боковых цепей и обладают активностью, сравнимой с эрлотинибом, в доклинических исследованиях in vitro и на моделях опухолей in vivo. Они присутствуют в плазме в концентрациях, которые составляют <10% концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика аналогична фармакокинетике эрлотиниба.

Выведение

Метаболиты и следовые количества эрлотиниба выводятся преимущественно с желчью (>90%), почками выводится небольшое количество перорально введенной дозы.

Клиренс

При монотерапии эрлотинибом средний кажущийся клиренс составляет 4,47 л/ч, а средний период полувыведения (Тщ) - 36,2 ч, следовательно, ожидается, что равновесная концентрация будет достигнута на 7-8-й день. Значительной связи между кажущимся клиренсом, возрастом, массой тела, полом и расой пациента не выявлено.

Фармакокинетика эрлотиниба зависела от следующих показателей: концентрации общего билирубина в сыворотке, альфа1-кислого гликопротеина и курения в настоящее время. Снижение клиренса эрлотиниба отмечено при повышении сывороточной концентрации общего билирубина и альфа,-кислого гликопротеина, а его повышение - у курильщиков. Одновременное применение гемцитабина не влияло на клиренс эрлотиниба.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Дети и пожилые пациенты

Специальных исследований у детей и пожилых пациентов не проводилось.

Нарушение функции печени

Эрлотиниб в основном выводится с желчью. Экспозиция эрлотиниба одинакова у пациентов со средней степенью нарушения печеночной функции (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у пациентов без нарушения функции печени, в том числе и у пациентов с первичным очагом опухоли в печени или с метастазами в печень.

Нарушение функции почек

Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах - менее 9% однократной дозы. Клинические исследования у пациентов с нарушением функции почек не проводились.

Курение

Курение увеличивает клиренс и снижает экспозицию эрлотиниба. AUC0-оо у курильщиков составила 1/3 от AUC0-оо у некурящих/бывших курильщиков. Наблюдавшееся снижение экспозиции у активных курильщиков, возможно, связано с индукцией изофермента CYP1A1 в легких и изофермента CYP1A2 в печени.

У курящих пациентов с немелкоклеточным раком легкого минимальная равновесная концентрация составила 0,65 мкг/мл, что в 2 раза ниже, чем у некурящих/бывших курильщиков (1,28 мкг/мл). При этом кажущийся клиренс эрлотиниба увеличивается на 24%.

При увеличении дозы эрлотиниба со 150 мг до 300 мг (максимально переносимая доза) наблюдается дозозависимое увеличение экспозиции эрлотиниба. Минимальная равновесная концентрация эрлотиниба в дозе 300 мг у курильщиков составляла 1,22 мкг/мл.

Показания к применению:

Немелкоклеточный рак легкого

* Первая линия терапии и поддерживающая терапия местно-распространенного или метастатического (IIIB-IV стадии) немелкоклеточного рака легкого с активирующими мутациями в гене EGFR.

* Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого после неудачи одной или более схем химиотерапии.

Рак поджелудочной железы

* Первая линия терапии местно-распространенного или метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином.

Противопоказания:

* Выраженная гиперчувствительность к эрлотинибу или к любому другому компоненту препарата.

* Беременность.

* Грудное вскармливание (в ходе терапии препаратом ЭРЛОТИНИБ-ТЛ и в течение как минимум 2 недель после последнего приема препарата).

* Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность по зарегистрированным показаниям не установлены у пациентов младше 18 лет).

* Тяжелое нарушение функции печени (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью) или почек.

С осторожностью:

* Нарушение функции печени.

* Курение.

* Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

* Одновременный прием с мощными индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A4.

* Пептическая язва или дивертикулярная болезнь в настоящее время или в анамнезе.

* Одновременный прием с антиангиогенными лекарственными средствами, глюкокортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП).

* Пациенты, получающие химиотерапию, которая включает таксаны.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания:

Беременност ь

Беременность является противопоказанием к применению эрлотиниба. Женщинам детородного возраста следует использовать надежные методы контрацепции в период лечения и как минимум в течение 2 недель после применения последней дозы. Если стало известно о наступлении беременности во время терапии эрлотинибом, следует незамедлительно сообщить врачу для решения вопроса о продолжении лечения.

Период грудного вскармливания

Грудное вскармливание (в ходе терапии эрлотинибом и в течение как минимум 2 недель после последнего приема препарата) является противопоказанием к применению препарата.

Способ применения и дозы:

Внутрь, один раз в сутки, не менее чем за 1 ч или через 2 ч после приема пищи.

Немелкоклеточный рак легкого

По 150 мг ежедневно. При появлении признаков прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности терапию препаратом ЭРЛОТИНИБ-ТЛ следует прекратить.

Перед применением препарата ЭРЛОТИНИБ-ТЛ в качестве первой линии терапии или поддерживающей терапии местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого необходимо провести анализ на наличие мутации L858R в экзоне 21 или делеции в экзоне 19 гена EGFR.

Рак поджелудочной железы

По 100 мг ежедневно, длительно, в комбинации с гемцитабином (см. также инструкцию по медицинскому применению гемцитабина, показание - рак поджелудочной железы). При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом ЭРЛОТИНИБ-ТЛ следует прекратить.

Если у пациента в течение 4-8 недель лечения не развивается сыпь, дальнейшую терапию препаратом ЭРЛОТИНИБ-ТЛ следует пересмотреть.

Коррекция режима дозирования

Взаимодействующие препараты

При сопутствующей терапии субстратами или модуляторами изофермента CYP3A4 может потребоваться изменение дозы препарата ЭРЛОТИНИБ-ТЛ.

При необходимости доза препарата ЭРЛОТИНИБ-ТЛ снижается на 50 мг постепенно.

Применение в особых группах пациентов

Нарушение функции печени

Несмотря на то, что экспозиция эрлотиниба была одинаковой у пациентов со средней степенью нарушения печеночной функции (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у пациентов без нарушения функции печени, необходимо проявлять осторожность при назначении препарата ЭРЛОТИНИБ-ТЛ пациентам с нарушением функции печени. Прием препарата ЭРЛОТИНИБ-ТЛ не рекомендуется при тяжелом нарушении функции печени.

При развитии тяжелых нежелательных реакций следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или прерывании терапии препаратом ЭРЛОТИНИБ-ТЛ. Безопасность и эффективность у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) более чем в 5 раз выше верхней границы нормы) не изучались.

Нарушение функции почек

Безопасность и эффективность у пациентов с нарушением функции почек (концентрация креатинина в сыворотке крови более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы) не изучались. Согласно фармакокинетическим данным, при легкой и умеренной почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. Прием препарата ЭРЛОТИНИБ-ТЛ не рекомендуется при тяжелом нарушении функции почек.

Дети

Безопасность и эффективность препарата ЭРЛОТИНИБ-ТЛ по зарегистрированным показаниям у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены.

Курящие пациенты

Курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50-60%. Максимально переносимая доза препарата ЭРЛОТИНИБ-ТЛ у курящих пациентов с немелкоклеточным раком легкого составляет 300 мг. При применении препарата в дозе 300 мг во второй линии терапии после неудачи химиотерапии у пациентов, продолжающих курение, увеличения эффективности по сравнению с рекомендуемой дозой 150 мг не наблюдалось.

Побочные действия:

Для оценки частоты нежелательных эффектов используются следующие категории частоты: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные случаи.

Таблица 1. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), выявленные при применении эрлотиниба

Частота	Нежелательная лекарственная реакция
Нарушения со стороны пищеварительной системы
Очень часто	Диарея, тошнота, рвота, стоматит, боли в животе, метеоризм, диспепсия
Часто	Желудочно-кишечные кровотечения (включая отдельные случаи с летальным исходом), некоторые из которых были связаны с одновременным применением варфарина или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП)
Нечасто	Перфорация желудочно-кишечного тракта, в некоторых случаях с летальным исходом
Нарушения со стороны обмена веществ
Очень часто	Анорексия
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто	Нарушение функции печени (включая повышение активности АЛТ, ACT, концентрации билирубина)
Редко	Печеночная недостаточность (в том числе с летальным исходом)
Нарушения со стороны органа зрения
Очень часто	Конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит
Часто	Кератит
Нечасто	Нарушение роста ресниц, включая вросшие ресницы, избыточный рост и утолщение ресниц
Очень редко	Изъязвление или перфорация роговицы, увеит
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто	Одышка, кашель
Часто	Носовые кровотечения
Нечасто	Симптомы, подобные интерстициальным заболеваниям легких, включая случаи с летальным исходом
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень часто	Сыпь (эритематозные и папуло-пустулезные высыпания, которые появлялись или усиливались под воздействием солнечных лучей), зуд, сухость кожи, алопеция
Часто	Паронихия, трещины кожи, как правило, не носящие серьезного характера, в большинстве случаев ассоциированные с сыпью и сухостью кожи, угри, акнеформный дерматит, фолликулит (в большинстве случаев данные нежелательные явления были несерьезными, легкой и умеренной степени тяжести)
Нечасто	Гиперпигментация, гирсутизм, изменения ресниц/бровей, ломкость и расслоение ногтей
Очень редко	Зарегистрированы случаи буллезного, эксфолиативного и сопровождающегося образованием волдырей поражения кожи, включая очень редкие случаи подозрения на развитие синдрома Стивенса-Джонсона/токсического эпидермального некролиза, в некоторых случаях с летальным исходом
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто	Головная боль, невропатия
Нарушения со стороны психики
Очень часто	Депрессия
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто	Почечная недостаточность
Нечасто	Нефрит, протеинурия
Прочие нарушения
Очень часто	Повышенная утомляемость, тяжелые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис, флегмона), лихорадка, озноб, снижение массы тела

Передозировка:

Однократный прием эрлотиниба внутрь в дозе до 1 000 мг здоровыми добровольцами и до 1600 мг 1 раз в неделю пациентами с онкологическими заболеваниями переносились хорошо. Однако повторный прием эрлотиниба в дозе 200 мг 2 раза в день здоровыми добровольцами уже через несколько дней переносился плохо. При приеме эрлотиниба в дозе выше рекомендованной могут наблюдаться тяжелые нежелательные явления, такие как диарея, кожные высыпания, и возможно повышение активности "печеночных" трансаминаз. В случае подозрения на передозировку лечение приостанавливают и проводят симптоматическую терапию. Антидот для эрлотиниба неизвестен.

Взаимодействие:

Эрлотиниб у человека метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450, главным образом при участии изофермента CYP3A4 и в меньшей степени CYP1A2, и легочным изоферментом CYP1A1. Возможно взаимодействие при применении эрлотиниба в комбинации с ингибиторами или индукторами ферментов, а также препаратами, которые метаболизируются посредством этих ферментов.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме. Ингибирование метаболизма изофермента CYP3A4 под действием кетоконазола (200 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 5 дней) приводило к увеличению AUC эрлотиниба на 86% и Сmах на 69% по сравнению с теми же показателями при приеме одного эрлотиниба.

Ципрофлоксацин (ингибитор изоферментов CYP3A4 и CYP1A2) увеличивает AUC и Сmах эрлотиниба на 39 и 17% соответственно. Одновременное применение препарата ЭРЛОТИНИБ-ТЛ с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 или CYP3A4/CYP1А2 производится только при крайней необходимости. В случае развития токсичности необходимо снизить дозу препарата ЭРЛОТИНИБ-ТЛ.

Мощные индукторы изофермента CYP3A4

Мощные индукторы изофермента CYP3A4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значимо снижают его концентрацию в плазме. Индукция метаболизма с участием изофермента CYP3A4 при одновременном приеме рифампицина (600 мг внутрь ежедневно в течение 7 дней) приводит к снижению медианы AUC эрлотиниба в дозе 150 мг на 69% по сравнению с приемом одного эрлотиниба.

После предварительного лечения рифампицином, а также при одновременном приеме рифампицина и эрлотиниба медиана AUC эрлотиниба в дозе 450 мг составляет 57,5% от AUC эрлотиниба в дозе 150 мг без предварительной терапии рифампицином. По возможности необходимо предусмотреть альтернативный метод лечения без индукции активности изофермента CYP3A4. Одновременное применение препарата ЭРЛОТИНИБ-ТЛ с мощными индукторами изофермента CYP3A4, такими как рифампицин, производится только при крайней необходимости, при этом необходимо увеличить дозу препарата ЭРЛОТИНИБ-ТЛ до 300 мг под тщательным контролем профиля безопасности. При хорошей переносимости при применении препарата в течение более 2 недель можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата до 450 мг, продолжая тщательно контролировать профиль безопасности (см. раздел "Особые указания"). Более высокие дозы в подооных ситуациях не изучались.

Субстраты изофермента CYP3A4

Предшествующая терапия или одновременный прием препарата ЭРЛОТИНИБ-ТЛ не нарушает клиренс типичных субстратов изофермента CYP3A4, таких как мидазолам и эритромицин. Таким образом, значительное влияние препарата ЭРЛОТИНИБ-ТЛ на клиренс других субстратов изофермента CYP3A4 маловероятно. Оказалось, что биодоступность мидазолама при пероральном приеме снижается на 24%, что не связано с влиянием на активность изофермента CYP3A4.

Омепразол

Растворимость эрлотиниба зависит от pH. При повышении pH растворимость эрлотиниба снижается. Таким образом, препараты, изменяющие pH в верхних отделах желудочно- кишечного тракта, могут оказывать влияние на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. При одновременном приеме эрлотиниба и омепразола, ингибитора протонной помпы, AUC и Сmах эрлотиниба снижались на 46 и 61% соответственно. Тmax и Т12 не изменялись. При одновременном приеме эрлотиниба и ранитидина (300 мг), блокатора Н2-гистаминовых рецепторов, AUC и Сmах эрлотиниба снижались на 33 и 54% соответственно.

Таким образом, по возможности следует избегать одновременного приема препарата ЭРЛОТИНИБ-ТЛ и средств, понижающих секрецию желез желудка. Маловероятно, что увеличение дозы препарата ЭРЛОТИНИБ-ТЛ при одновременном приеме с подобными препаратами может компенсировать снижение его экспозиции. Однако в тех случаях, когда эрлотиниб назначался в разные часы, т.е. за 2 ч до или через 10 ч после приема ранитидина (150 мг 2 раза в сутки), AUC и Сmах эрлотиниба снижались только на 15 и 17% соответственно. В случае необходимости терапии данными препаратами следует отдавать предпочтение приему блокаторов Нг-гистаминовых рецепторов, таких как ранитидин, в разные часы. Следует принимать препарат ЭРЛОТИНИБ-ТЛ по крайней мере за 2 ч до или через 10 ч после приема блокатора Нг-гистаминовых рецепторов.

Варфарин, другие производные кумарина

У пациентов, получавших эрлотиниб в комбинации с производными кумарина, включая варфарин, зарегистрированы повышение Международного нормализованного отношения (МНО) и кровотечения, в отдельных случаях с летальным исходом. У пациентов, принимающих производные кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО.

Статины

Препарат ЭРЛОТИНИБ-ТЛ в комбинации со статинами может усиливать миопатию, вызванную статинами, включая рабдомиолиз, наблюдавшийся редко.

Курение

Следует рекомендовать отказ от курения при применении препарата ЭРЛОТИНИБ-ТЛ, поскольку курение, индуцируя изоферменты CYP1A1 и CYP1A2, снижает экспозицию эрлотиниба на 50-60%.

Гемцитабин

Не выявлено значительного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба и наоборот.

Препараты платины

Эрлотиниб увеличивает концентрацию платины в плазме крови. Одновременный прием эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом приводит к статистически значимому, но не значимому клинически повышению AUC общей платины на 10,6%. Повышение экспозиции карбоплатина может быть связано с другими факторами, например, с нарушением функции почек. Не выявлено значительного влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба.

Капецитабин

Капецитабин увеличивает концентрацию эрлотиниба в плазме крови. Применение эрлотиниба в комбинации с капецитабином по сравнению с монотерапией эрлотинибом приводит к статистически значимому повышению AUC эрлотиниба и незначительному повышению Сmах эрлотиниба. Не выявлено значительного влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина.

Субстраты UGT1A1

Поскольку эрлотиниб является ингибитором УДФ-глюкуронилтрансферазы (UGT1A1), возможно взаимодействие с препаратами, которые являются субстратами UGT1A1 и для которых реакция конъюгации с глюкуроновой кислотой является основным путем метаболизма. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата ЭРЛОТИНИБ-ТЛ пациентам с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или с генетическими нарушениями, вызывающими снижение скорости реакции глюкуронизации (например, синдромом Жильбера), поскольку возможно повышение концентрации билирубина в плазме крови.

Особые указания:

Оценка статуса мутаций в гене EGFR

При оценке статуса мутаций в гене EGFR у пациентов с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого перед применением препарата ЭРЛОТИНИБ-ТЛ в качестве первой линии терапии или поддерживающей терапии необходимо выбирать хорошо проверенные и надежные методы анализа, чтобы избежать ложноотрицательных или ложноположительных определений. Препарат ЭРЛОТИНИБ-ТЛ не рекомендуется применять в качестве поддерживающей терапии первой линии у пациентов без активирующих мутаций в гене EGFR.

Курение

Курящим пациентам следует рекомендовать отказаться от курения, так как концентрация эрлотиниба в плазме у курящих пациентов по сравнению с некурящими значительно снижается.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)

У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, раком поджелудочной железы или другими распространенными солидными опухолями, получавших эрлотиниб, ИЗЛ- подобные симптомы, в том числе с летальным исходом, диагностировались нечасто.

В исследовании при немелкоклеточном раке легкого серьезные ИЗЛ-подобные явления отмечались с частотой 0,8% как у пациентов, получавших эрлотиниб, так и у пациентов, не получавших его.

По результатам метаанализа рандомизированных контролируемых клинических исследований, при немелкоклеточном раке легкого частота ИЗЛ-подобных явлений составила 0,9% у пациентов, получавших эрлотиниб, и 0,4% у пациентов, не получавших препарат.

В исследовании при раке поджелудочной железы частота ИЗЛ-подобных явлений составила 2,5% у пациентов, получавших эрлотиниб и гемцитабин, и 0,4% у пациентов, получавших только гемцитабин.

Наиболее частыми диагнозами у пациентов с подозрением на ИЗЛ-подобные симптомы являются: пневмонит, интерстициальная пневмония, лучевой пневмонит, аллергический интерстициальный пневмонит, ИЗЛ, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром, инфильтрация легких и альвеолит.

Перечисленные ИЗЛ-подобные явления возникали в период от нескольких дней до нескольких месяцев после начала терапии эрлотинибом. Большинство случаев было связано с отягчающими или способствующими факторами, такими как сопутствующая или ранее проводимая химиотерапия, лучевая терапия, паренхиматозное заболевание легких в анамнезе, метастатическое поражение легких или инфекция. При остром развитии новых и/или прогрессировании необъяснимых легочных симптомов (одышка, кашель и лихорадка) прием препарата ЭРЛОТИНИБ-ТЛ необходимо прервать до выяснения причины. В случае подтверждения диагноза ИЗЛ необходимо отменить препарат ЭРЛОТИНИБ-ТЛ и провести необходимое лечение.

Диарея, дегидратация, электролитные нарушения и почечная недостаточность

При возникновении тяжелой или умеренной диареи необходимо назначить лоперамид. В некоторых случаях может потребоваться снижение дозы препарата ЭРЛОТИНИБ-ТЛ.

При тяжелой или устойчивой диарее, тошноте, анорексии или рвоте с обезвоживанием терапия препаратом ЭРЛОТИНИБ-ТЛ должна быть прервана и проведена регидратация. Сообщалось о редких случаях развития гипокалиемии и почечной недостаточности, в том числе с летальным исходом.

Некоторые случаи почечной недостаточности были вызваны тяжелой дегидратацией вследствие диареи, рвоты и/или анорексии, другие - сопутствующей химиотерапией. При развитии тяжелой или устойчивой диареи или состояний, приводящих к дегидратации, особенно у пациентов группы риска (сопутствующая терапия или заболевания либо наличие других предрасполагающих факторов, в том числе таких, как пожилой возраст), прием препарата ЭРЛОТИНИБ-ТЛ прерывают и проводят парентеральную регидратацию. У пациентов с высоким риском дегидратации следует контролировать электролиты сыворотки крови, включая калий, и функцию почек.

Гепатит, печеночная недостаточность

Во время приема эрлотиниба сообщалось о редких случаях печеночной недостаточности, включая случаи с летальным исходом. Рекомендуется периодически контролировать функцию печени у пациентов с сопутствующими заболеваниями печени или получающих гепатотоксичные лекарственные средства. При развитии тяжелого поражения печени прием препарата ЭРЛОТИНИБ-ТЛ прерывают.

Перфорация желудочно-кишечного тракта

Пациенты, получающие препарат ЭРЛОТИНИБ-ТЛ, имеют повышенный риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта, которая наблюдалась нечасто, в некоторых случаях с летальным исходом. В группу повышенного риска входят пациенты, получающие сопутствующую терапию антиангиогенными препаратами, глюкокортикостероидами, НПВП и/или химиотерапию на основе таксанов, или пациенты, имеющие в анамнезе пептическую язву или дивертикулярную болезнь.

В случае развития перфорации желудочно-кишечного тракта терапию препаратом ЭРЛОТИНИБ-ТЛ следует прекратить и не возобновлять в дальнейшем.

Буллезные или эксфолиативные нарушения

Сообщалось о случаях буллезных, сопровождающихся образованием волдырей и эксфолиативных нарушений, в том числе об очень редких случаях подозрения на развитие синдрома Стивенса-Джонсона/токсического эпидермального некролиза, в некоторых случаях с летальным исходом. В случае развития тяжелых буллезных, сопровождающихся образованием волдырей или эксфолиативных поражений кожи лечение препаратом ЭРЛОТИНИБ-ТЛ должно быть прервано или отменено.

Офтальмологические нарушения

При применении эрлотиниба зарегистрированы очень редкие случаи перфорации или изъязвления роговицы. При лечении эрлотинибом наблюдались и другие офтальмологические нарушения, включая неправильный рост ресниц, сухой кератоконъюнктивит или кератит, которые также являются факторами риска развития перфорации/изъязвления роговицы. Лечение препаратом ЭРЛОТИНИБ-ТЛ должно быть прервано или отменено при появлении острых офтальмологических симптомов, таких как боль в глазу, или ухудшении хронических офтальмологических заболеваний.

Контрацепция у женщин

Во время лечения препаратом ЭРЛОТИНИБ-ТЛ и как минимум в течение 2 недель после его окончания следует применять надежные методы контрацепции.

Обращение с неиспользованным препаратом/препаратом с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Уничтожение неиспользованного препарата или расходных материалов должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились, однако эрлотиниб не влияет на способность к концентрации внимания.

Срок годности:

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия хранения:

При температуре не выше 25 град.C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Инструкция утверждена 28.03.2022

Данные гос. регистрации: ЛП-007989 от 28.03.2022

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Владелец регистрационного удостоверения: Р-Фарм АО, Россия

Лекарственные формы: таблетки, покрытые пленочной оболочкой 100 мг, 150 мг

Формы выпуска:

30 шт. - банки - пачки картонные (30 шт.)

Срок годности: 2 года

Условия хранения: При температуре не выше 25 град.

Стадии производства:

Выпускающий контроль качества: Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Российский университет дружбы народов" (РУДН), Россия

Производитель (готовой ЛФ): Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Российский университет дружбы народов" (РУДН), Россия

Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку): Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Российский университет дружбы народов" (РУДН), Россия

Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка): Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Российский университет дружбы народов" (РУДН), Россия

Номер НД: ЛП-007989-280322

Принадлежит к ЖНВЛП: Да

Условия отпуска: по рецепту