Вход
САЛДУВИР (Дарунавир)
Торговое название: САЛДУВИР
Международное название: Дарунавир (Darunavirum)
Состав:
на 1 таблетку:
Дозировка 150 мг:
Действующее вещество: дарунавира этанолат - 162,61 мг, в пересчете на дарунавир - 150,00 мг;
Вспомогательные вещества: просолв [целлюлоза микрокристаллическая больше или равно 98 %, кремния диоксид коллоидный меньше или равно 2 %] - 138,58 мг, кросповидон - 6,25 мг, кремния диоксид коллоидный - 2,85 мг, магния стеарат - 2,31 мг;
Пленочная оболочка: поливиниловый спирт частично гидролизованный - 5,004 мг (40,0 %), титана диоксид (Е171) - 3,128 мг (25,0 %), макрогол (полиэтиленгликоль) - 2,527 мг (20,2 %), тальк - 1,852 мг (14,8 %), или аналогичное готовое пленочное покрытие - 12,51мг.
Дозировка 400 мг:
Действующее вещество: дарунавира этанолат - 433,64 мг, в пересчете на дарунавир - 400,00 мг;
Вспомогательные вещества: просолв [целлюлоза микрокристаллическая 98 %, кремния диоксид коллоидный меньше или равно 2 %] - 369,53 мг, кросповидон - 16,67 мг, кремния диоксид коллоидный - 7,59 мг, магния стеарат - 6,17 мг;
Пленочная оболочка: поливиниловый спирт частично гидролизованный - 13,336 мг (40,0 %), титана диоксид (Е171) - 7,502 мг (22,5 %), макрогол (полиэтиленгликоль) - 6,735 мг (20,2 %), тальк - 4,935 мг (14,8 мг), алюминиевый лак на основе красителя солнечного заката желтого (Е110) - 0,834 мг (2,5 %), или аналогичное готовое пленочное покрытие - 33,34 мг.
Дозировка 600 мг:
Действующее вещество: дарунавира этанолат - 650,46 мг, в пересчете на дарунавир - 600,00 мг;
Вспомогательные вещества: просолв [целлюлоза микрокристаллическая 98 %, кремния диоксид коллоидный < 2 %] - 554,30 мг, кросповидон - 25,01 мг, кремния диоксид коллоидный - 11,38 мг, магния стеарат - 9,25 мг;
Пленочная оболочка: поливиниловый спирт частично гидролизованный - 20,008 мг (40,0 %), макрогол (полиэтиленгликоль) - 10,104 мг (20,2 %), титана диоксид (Е171) - 9,754 мг (19,5 %), тальк - 7,403 мг (14,8 %), алюминиевый лак на основе красителя солнечного заката желтого (Е110) - 2,752 мг (5,5 %), или аналогичное готовое пленочное покрытие - 50,02 мг.
Дозировка 800 мг:
Действующее вещество: дарунавира этанолат - 867,28 мг, в пересчете на дарунавир - 800,00 мг;
Вспомогательные вещества: просолв [целлюлоза микрокристаллическая 98 %, кремния диоксид коллоидный < 2 %] - 177,72 мг, кросповидон - 33,00 мг, гипромеллоза - 13,20 мг, кремния диоксид коллоидный - 3,30 мг, магния стеарат - 5,50 мг;
Пленочная оболочка: поливиниловый спирт частично гидролизованный - 17,600 мг (40,0 %), макрогол (полиэтиленгликоль) - 8,888 мг (20,2 %), титана диоксид (Е171) - 7,106 мг (16,15 %), тальк - 6,512 мг (14,8 %), краситель железа оксид красный (Е172) - 3,894 мг (8,85 %), или аналогичное готовое пленочное покрытие - 44,00 мг.
Описание:
Дозировка 150 мг: таблетки овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.
Дозировка 400 мг: таблетки овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета.
Дозировка 600 мг: таблетки овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета.
Дозировка 800 мг: таблетки овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой красно-коричневого цвета.
На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.
Фармакологическая группа: противовирусное ВИЧ средство
Код АТХ: J05AE10. Дарунавир
Фармакодинамика:
Механизм действия
Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека l-ro типа (ВИЧ-1), сродство к протеазе ВИЧ (KD)=4,5xl0(-12) М. Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц. Противовирусная активность in vitro
Дарунавир проявляет активность против лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1, а также против лабораторных штаммов ВИЧ-2 в линиях остроинфицированных Т-лимфоцитов, мононуклеарных клетках периферической крови человека и моноцитах/макрофагах человека с медианой значения 50 % эффективной концентрации (ЕС50) от 1,2 до 8,5 нмоль/л (0,7-5,0 нг/мл). Дарунавир проявляет противовирусную активность in vitro по отношению к широкому спектру первичных изолятов ВИЧ-1 группы М (А, В, С, D, Е, F, G) и группы О с ЕС50 от <0,1 до 4,3 нмоль/л. Эти значения ЕС50 намного ниже диапазона концентраций, вызывающих токсичность в 50 % клеток (от 87 до >100 мкмоль/л).
Резистентность
Селекция резистентных к дарунавиру вирусов и ВИЧ-1 дикого типа in vitro была длительной (более 3 лет). Полученные вирусы не могли расти в присутствии концентраций дарунавира выше 400 нмоль/л. Вирусы, отобранные в этих условиях и демонстрирующие сниженную восприимчивость к дарунавиру (в 23-50 раз), содержали 2-4 аминокислотных замены в гене протеазы. Сниженная восприимчивость к дарунавиру в возникающих при селекции вирусах в данном эксперименте не может быть объяснена появлением этих мутаций гена протеазы.
По данным клинических исследований у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, вирусологический ответ на дарунавир в комбинации с ритонавиром в низкой дозе снижался, когда в начале исследования присутствовали или в ходе лечения развивались 3 и более мутации, связанных с резистентностью к дарунавиру (VIII, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L или М, Т74Р, L76V, I84V и L89V).
Кратность повышения ЕС50 дарунавира по сравнению с исходной (FC) была связана со снижением вирусологического ответа. Были определены верхний и нижний клинические пороги в 10 и 40 раз. Изоляты с исходной кратностью FC <10 раз восприимчивы; изоляты с кратностью FC от 10 до 40 раз обладали сниженной восприимчивостью; изоляты с FC >40 были резистентными. Вирусы, изолированные у пациентов, получавших дарунавир/ритонавир по 600/100 мг два раза в сутки, у которых развилась вирусологическая неудача в виде рецидива, и которые были восприимчивы к типранавиру в начале исследования, остались восприимчивыми к типранавиру после лечения в подавляющем большинстве случаев.
Наиболее низкая частота развития резистентности наблюдалась у пациентов, ранее не получавших лечения средствами антиретровирусной терапии, которые впервые начали получать дарунавир в комбинации с другими препаратами антиретровирусной терапии.
Перекрестная резистентность
Кратность FC дарунавира была менее 10 для 90 % из 3309 клинических изолятов, резистентных к ампренавиру, атазанавиру, индинавиру, лопинавиру, нелфинавиру, ритонавиру, саквинавиру и/или типранавиру, что указывает, что вирусы, устойчивые к большинству ингибиторов протеазы, остаются восприимчивыми к дарунавиру.
Фармакокинетика:
Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучались у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов. Концентрации дарунавира в плазме были выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых людей. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями альфа-1-кислого гликопротеина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, что приводит к увеличению количества дарунавира, связанного с альфа-1-кислым гликопротеином плазмы. Дарунавир метаболизируется в основном изоферментом CYP3A. Ритонавир ингибирует изофермент CYP3A печени и, тем самым, существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме.
Всасывание
После приема внутрь дарунавир быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация дарунавира в плазме (Сmах) в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2,5-4,0 ч. Абсолютная биодоступность одной дозы дарунавира (600 мг) при приеме внутрь составила около 37 % и увеличилась примерно до 82 % в присутствии ритонавира (100 мг два раза в сутки). Общее влияние ритонавира на биодоступность дарунавира состояло примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после одного приема внутрь 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 мг два раза в сутки).
При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира была на 30 % ниже, чем при приеме во время еды. Следовательно, препарат САЛДУВИР нужно принимать вместе с ритонавиром во время еды. Характер пищи не влиял на концентрации дарунавира в плазме.
Распределение
Около 95 % дарунавира связывается с белками плазмы, преимущественно с альфа-1-кислым гликопротеином.
После введения внутривенно объем распределения дарунавира в качестве монотерапии составлял 88,1 +/- 59,01 (среднее +/- стандартное отклонение) и возрастал до 131 +/- 49,91 (среднее +/- стандартное отклонение) в присутствии ритонавира (100 мг два раза в сутки).
Метаболизм
В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир метаболизируется преимущественно в печени системой цитохрома Р450, почти исключительно изоферментом CYP3A4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали 14С-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после одного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира; активность всех этих метаболитов в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.
Выведение
После однократного приема 400 мг 14С-дарунавира и 100 мг ритонавира около 79,5 % и 13,9 % радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41,2 % и 7,7 % радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения 150 мг составил 32,8 л/ч (без ритонавира) и 5,91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.
Особые группы пациентов
Дети
Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром была изучена у 74 детей, ранее получавших лечение, в возрасте от 6 до 17 лет, с массой тела не менее 20 кг. Установлено, что у таких детей при применении дозы, подобранной в зависимости от массы тела, параметры фармакокинетики сравнимы с таковыми у взрослых пациентов, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки.
Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром была изучена у детей, ранее получавших лечение, в возрасте от 3 до 6 лет и массой тела от до 20 кг. Установлено, что у таких детей при применении дозы, подобранной в зависимости от массы тела, параметры фармакокинетики сравнимы с таковыми у взрослых пациентов, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки.
Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром при применении 1 раз в сутки изучалась у 12 детей, ранее не получавших лечения препаратами антиретровирусной терапии, в возрасте от 12 до 18 лет и массой тела не менее 40 кг. При приеме у них комбинации дарунавир/ритонавир 800/100 мг 1 раз в сутки концентрация дарунавира в плазме была сопоставима с таковой у взрослых, принимавших комбинацию дарунавир/ритонавир 800/100 мг 1 раз в сутки. Таким образом, одна и та же дозировка, применяемая 1 раз в сутки, может быть использована у подростков, ранее получавших лечение, в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела не менее 40 кг, без мутаций, связанных с резистентностью к дарунавиру (VIII, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, Т74Р, L76V, I84V и L89V), уровнем РНК ВИЧ-1 в плазме <100000 копий/мл и числом клеток CD4+ >/=100 клеток х 10(6)/л и у взрослых.
Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром при применении 1 раз в сутки изучалась у 10 детей, ранее получавших лечение, в возрасте от 3 до 6 лет, с массой тела от 14 до 20 кг. При использовании подобранной по массе тела дозировки наблюдалась концентрация дарунавира в плазме, сравнимая с таковой у взрослых, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир 800/100 мг 1 раз в сутки. Кроме того, при моделировании и симуляции фармакокинетики дарунавира у детей от 3 до 18 лет была подтверждена концентрация дарунавира в плазме, наблюдаемая в клинических исследованиях; были также установлены схемы дозирования комбинации дарунавир/ритонавир 1 раз в сутки на основе массы тела для детей с массой тела не менее 15 кг, которые получали или не получали препараты антиретровирусной терапии, без мутаций, связанных с резистентностью к дарунавиру (VIII, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, Т74Р, L76V, I84V и L89V), уровнем РНК ВИЧ-1 в плазме <100000 копий/мл и числом клеток CD4+ >/=100 клеток х 10(6)/л.
Пожилые пациенты
Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов показал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18-75 лет (в этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше). Тем не менее, данные по применению дарунавира у пациентов старше 65 лет ограничены.
Половые различия
Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16,8 %) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым.
Пациенты с нарушениями функции почек
Результаты исследования с использованием 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7,7 % принятой дозы дарунавира экскретировалось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у ВИЧ-инфицированных пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30-60 мл/мин, n=20).
Пациенты с нарушениями функции печени
Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании с применением нескольких доз дарунавира в комбинации с ритонавиром (600/100 мг) два раза в день было показано, что общая концентрация дарунавира в плазме у пациентов с легким (класс А по шкале Чайлд-Пью, n=8) и умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью, n=8) были сравнимы с таковыми параметрами у здоровых лиц. Тем не менее, концентрации несвязанного дарунавира были примерно на 55 % (класс А по шкале Чайлд-Пью) и 100 % (класс В по шкале Чайлд- Пью) выше. Клиническая значимость этого повышения неизвестна, и препарат САЛДУВИР следует применять у таких пациентов с осторожностью. Эффект тяжелого нарушения функции печени на фармакокинетику дарунавира не изучался.
Беременность и послеродовой период
При приеме комбинации дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки или 800/100 мг 1 раз в сутки в составе комбинированной антиретровирусной терапии, концентрации дарунавира и ритонавира в плазме крови были ниже при приеме во время беременности по сравнению с таковыми при приеме в послеродовой период. Однако, фармакокинетические параметры несвязанного (активного) дарунавира были снижены в меньшей степени, так как во время беременности наблюдается увеличение концентрации свободной фракции дарунавира по сравнению с таковой в послеродовом периоде.
| Данные фармакокинетики общего дарунавира после приема комбинации дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки в рамках схемы антиретровирусной терапии во втором триместре беременности, третьем триместре беременности и послеродовом периоде |
|||
| Фармакокинетика общего дарунавира (среднее +/- стандартное отклонение) |
Второй триместр беременности (n=12)(а) |
Третий триместр беременности (n=12) |
Послеродовый период (6-12 недель) (n=12) |
| СmахНГ/мЛ | 4668+/- 1097 | 5328+/-1631 | 6659 +/- 2364 |
| AUC12h, нг*ч/мл | 39370 +/- 9597 | 45880+/- 17360 | 56890 +/-26340 |
| Cmin, нг/мл | 1922 +/-825 | 2661 +/-1269 | 2851 +/-2216 |
а) n=11 для AUC12h (площадь под кривой "концентрация-время" через 12 ч после приема препарата).
| Данные фармакокинетики общего дарунавира после приема комбинации дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки в рамках схемы антиретровирусной терапии во втором триместре беременности, третьем триместре беременности и послеродовом периоде |
|||
| Фармакокинетика общего дарунавира (среднее +/- стандартное отклонение) |
Второй триместр беременности (n=17) |
Третий триместр беременности (n=15) |
Послеродовый период (6-12 недель) (n=16) |
| Сmах нг/мЛ | 4964+/-1505 | 5132 +/-1198 | 7310 +/-1704 |
| AUC24h, нг*ч/мл | 62289+/- 16234 | 61112+/- 13790 | 92116 +/-29241 |
| Cmin, нг/МЛ | 1248 +/-542 | 1075 +/-594 | 1473+/-1141 |
У женщин, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки в течение 2-го триместра беременности, средние значения Сmax, AUC12h и Cmin дарунавира были, соответственно, на 28 %, 26 % и 26 % ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовой период. Во время 3-го триместра беременности Cmax, AUC12h и Cmin дарунавира были, соответственно, на 18 %и 16% ниже и на 2 % выше по сравнению со значениями данных показателей в послеродовой период.
У женщин, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки в течение 2-го триместра беременности, средние значения Сmах, AUC24h и Cmin дарунавира были, соответственно, на 33 %, 31 % и 30 % ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовой период. Во время 3-го триместра беременности Cmax, AUC24h и Ст;п дарунавира были, соответственно, на 29 %, 32 % и 50 % ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовой период.
Показания к применению:
Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов и детей в возрасте от 6 лет и с массой тела 30 кг и более, ранее получавших антиретровирусную терапию (в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными препаратами).
Противопоказания:
Гиперчувствительность к дарунавиру или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата
Одновременный прием препарата САЛДУВИР и ритонавира в низких дозах с препаратами, клиренс которых преимущественно определяется изоферментом цитохрома Р450 CYP3A4, и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся астемизол, алфузозин, колхицин (у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью), дапоксетин, силденафил (применяющийся для терапии легочной артериальной гипертензии), терфенадин, мидазолам (перорально), налоксегол, триазолам, цизаприд, пимозид, луразидон, ранолазин, сертиндол, кветиапин, препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ивабрадин, комбинация лопинавир/ритонавир, амиодарон, бепридил, дронедарон, комбинация гразопревир/элбасвир, хинидин, симвастатин, ловастатин, дабигатран, тикагрелор, аванафил, ломитапид, рифампицин, препараты, содержащие экстракт Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) (см. также раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами")
Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью)
Детский возраст до 6 лет и масса тела менее 30 кг
С осторожностью:
У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени (класс А и В по Чайлд-Пью)
У пациентов с аллергией к сульфонамидам
У пациентов, которые во время беременности и в послеродовой период одновременно принимают препараты, которые могут уменьшать концентрацию дарунавира в плазме крови
У пациентов пожилого возраста (от 65 лет и старше)
Совместное применение не рекомендуется со следующими
препаратами (см. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"): саквинавир; апиксабан, эдоксабан, ривароксабан; рифапентин; эверолимус; бетаметазон, будесонид, флутиказон, мометазон, преднизон, триамцинолон; боцепревир, глекапревир/ пибрентасвир, симепревир; салметерол, тадалафил (для лечения легочной артериальной гипертензии); иринотекан
Следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"): дизопирамид, флекаинид, лидокаин (системно), мексилетин, пропафенон; кларитромицин; флуконазол, изавуконазол, итраконазол, позаконазол, клотримазол; артеметер/лумефантрин; дазатиниб, нилотиниб, винбластин, винкристин; дексаметазон (системно); силденафил, тадалафил, варденафил (для лечения эректильной дисфункции); домперидон; фезотеродин, солифенацин
Следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"): фенобарбитал, фенитоин; вориконазол.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания:
- Беременность
Полноценных исследований у беременных женщин по оценке влияния дарунавира на исход беременности не проводилось. Исследования на животных не выявили у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность. В исследованиях у крыс дарунавир не оказывал влияния на способность к размножению и фертильность.
Для наблюдения за влиянием на плод и организм матери создан Регистр случаев приема антиретровирусных препаратов во время беременности (www.apregistry.com). Данный регистр является добровольным проспективным наблюдательным исследованием с целью сбора и оценки данных о влиянии приема антиретровирусных препаратов на исход беременности. Данные о применении дарунавира в первом триместре беременности достаточны для оценки его влияния на увеличение риска появления врожденных дефектов плода. К настоящему времени показано, что дарунавир не увеличивает риск возникновения врожденных дефектов плода. Комбинация дарунавир/ритонавир при совместном приеме с базовой терапией оценивалась в клиническом исследовании с участием 36 беременных женщин во время второго и третьего триместров беременности. Фармакокинетические данные показали, что концентрации дарунавира и ритонавира во время беременности были ниже, чем в послеродовом периоде (6-12 недель). Вирусологический ответ сохранялся в обеих группах на протяжении всего исследования. Отсутствовала вертикальная передача вируса от матери к младенцу у 31 пациентки, принимавших антиретровирусную терапию вплоть до родоразрешения. Комбинация дарунавир/ритонавир хорошо переносилась при приеме во время беременности и в послеродовой период. Профиль безопасности в данном исследовании был сопоставим с таковым у взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ и принимающих комбинацию дарунавир/ритонавир.
Комбинацию дарунавир/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза ее применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода.
- Период грудного вскармливания
Неизвестно, способен ли дарунавир проникать в грудное молоко. Исследования на крысах показали, что препарат проникает в молоко. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей, связанный с воздействием на них дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие препарат САЛДУВИР, должны воздерживаться от грудного вскармливания.
- Фертильность
В исследованиях на крысах не было выявлено влияния на фертильность.
Способ применения и дозы:
Внутрь.
Препарат САЛДУВИР всегда следует назначать в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Возможность назначения ритонавира должна быть рассмотрена до начала терапии комбинацией дарунавир/ритонавир.
Пациенты должны быть проинструктированы о приеме препарата САЛДУВИР с низкой дозой ритонавира не позднее 30 минут после завершения еды.
После начала терапии препаратом САЛДУВИР пациенты не должны изменять или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом. Дозировка 150 мг разработана для применения в детской практике. У взрослых для достижения терапевтических доз данная дозировка требует приема большого количества таблеток, что с одной стороны затрудняет их проглатывание, с другой - может вызвать аллергические реакции из-за повышенного поступления вспомогательных веществ, содержащихся в таблетках, поэтому они должны применяться только при недоступности других дозировок.
Дети
Пациенты от 6 до 18 лет, ранее получавшие антиретровирусную терапию Рекомендуемая доза комбинации дарунавир/ритонавир для детей от 6 до 18 лет и массой тела не менее 30 кг зависит от массы тела (см. таблицу ниже) и не должна превышать рекомендуемую дозу для взрослых пациентов (600/100 мг 2 раза в сутки). Препарат САЛДУВИР должен приниматься с ритонавиром 2 раза в сутки во время еды. Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира.
| Рекомендуемая доза дарунавира и ритонавира для пациентов от 6 до 18 лет, ранее получавших антиретровирусную терапию |
|
| Масса тела (кг) | Доза |
| >/=30 кг - <40 кг | 450 мг дарунавира/60 мг ритонавира 2 раза в сутки |
| >/=40 кг | 600 мг дарунавира/100 мг ритонавира 2 раза в сутки |
Взрослые пациенты
| Пациенты, ранее не получавшие ингибиторы протеазы |
Пациенты, ранее не получавшие ингибиторы протеазы |
|
| не имеющие мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру(*) (с плазменным уровнем РНК ВИЧ-1 < 100 000 копий/мл и количеством CD4+ клеток >/= 100 х 10(6) /л) |
имеющие по крайней мере 1 мутацию, вызывающую резистентность к дарунавиру* |
|
| 800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира, во время еды |
800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира, во время еды |
600 мг 2 раза в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира, во время еды |
| *) Мутации, вызывающие резистентность к дарунавиру: VIII, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, Т74Р, L76V, I84V и L89V |
||
Для пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы, рекомендуется проведение генотипических анализов. При невозможности проведения генотипических анализов, пациентам, ранее не получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию препарата САЛДУВИР /ритонавир 1 раз в сутки 800 мг/100 мг, а пациентам, ранее получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию препарата САЛДУВИР/ритонавир 2 раза в сутки 600 мг/100 мг.
Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира. Ритонавир (100 мг) используется в качестве усилителя фармакокинетики дарунавира.
Пожилые пациенты
Информация по применению у пожилых пациентов ограничена. Поэтому комбинация препарата САЛДУВИР/ритонавир должна применяться с осторожностью у пациентов данной возрастной группы.
Пациенты с нарушениями функции печени
У пациентов с легким или средней степени нарушением функции печени (классы А и В по Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется, однако необходимо соблюдать осторожность при применении комбинации препарата САЛДУВИР/ритонавир у этих пациентов. Информация по применению комбинированной терапии препаратом САЛДУВИР/ритонавир при тяжелых нарушениях функции печени отсутствует; следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным. Прием комбинации препарата САЛДУВИР/ритонавир у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) противопоказан.
Пациенты с нарушениями функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек изменение доз в комбинации препарата САЛДУВИР/ритонавир не требуется.
Беременность и послеродовой период
Не требуется коррекции дозы комбинации препарата САЛДУВИР/ритонавир у пациентов во время беременности и в послеродовой период. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов, одновременно принимающих препараты, которые могут уменьшать концентрацию дарунавира в плазме крови.
Пропуск приема комбинации дарунавир/ритонавир
После начала терапии препаратом САЛДУВИР пациенты не должны пропускать очередной прием препарата, а также изменять или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом.
В случае, если прием комбинации препарата САЛДУВИР/ритонавир назначен 1 раз в день и опоздание в приеме составило менее 12 часов, то пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей, и возобновить обычный режим дозирования; если опоздание в приеме составило более 12 часов, то пропущенную дозу принимать не следует, и следующая доза принимается в обычное время.
В случае, если прием комбинации препарата САЛДУВИР/ритонавир назначен 2 раза в день и опоздание в приеме составило менее 6 часов, то пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей, и возобновить обычный режим дозирования; если опоздание в приеме составило более 6 часов, то пропущенную дозу принимать не следует, и следующая доза принимается в обычное время.
Побочные действия:
Наиболее частыми побочными действиями во время клинических исследований и в пострегистрационном периоде были: диарея, тошнота, сыпь, головная боль и рвота. Наиболее частыми серьезными побочными действиями были острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, синдром восстановления иммунитета, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и лихорадка.
Побочные действия приведены в соответствии с системно-органной классификацией и с распределением по частоте возникновения. В каждой частотной группе побочные действия представлены в порядке уменьшения их серьезности.
Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (больше или равно1/10 случаев), часто (больше или равно1/100 и <1/10 случаев), нечасто (больше или равно1/1000 и <1/100 случаев), редко (больше или равно1/10000 и <1/1000 случаев) и частота неизвестна (невозможно оценить частоту из доступных данных).
| Системно-органный класс Категория частоты |
Побочные действия |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | |
| Нечасто | Герпетическая инфекция |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | |
| Нечасто | Тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения. |
| Редко | Эозинофилия |
| Нарушения со стороны иммунной системы | |
| Нечасто | Синдром восстановления иммунитета, (лекарственная) гиперчувствительность |
| Нарушения со стороны эндокринной системы | |
| Нечасто | Гипотиреоз, повышение концентрации тиреотропного гормона в крови |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | |
| Часто | Липодистрофия (в том числе липогипертрофия, липодистрофия, липоатрофия), сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия |
| Нечасто | Подагра, анорексия, понижение аппетита, снижение массы тела, повышение массы тела, гипергликемия, инсулинорезистентность, понижение концентрации липопротеинов высокой плотности, повышение аппетита, полидипсия, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови |
| Нарушения психики | |
| Часто | Бессонница |
| Нечасто | Депрессия, дезориентация, тревога, нарушения сна, патологические сновидения, ночные кошмары, снижение либидо |
| Редко | Спутанность сознания, смены настроения, беспокойство |
| Нарушения со стороны нервной системы | |
| Часто | Головная боль, периферическая нейропатия, головокружение |
| Нечасто | Заторможенность, парестезия, гипестезия, дисгевзия, нарушения внимания, нарушения памяти, сонливость |
| Редко | Обморок, судороги, агевзия, нарушение ритма фаз сна |
| Нарушения со стороны органа зрения | |
| Нечасто | Гиперемия конъюнктивы, сухость слизистой оболочки глаз |
| Редко | Нарушение зрения |
| Нарушения со стороны органа слуха и равновесия | |
| Нечасто | Вестибулярное головокружение |
| Нарушения со стороны сердца | |
| Нечасто | Инфаркт миокарда, стенокардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, тахикардия |
| Редко | Острый инфаркт миокарда, синусовая брадикардия, ощущение сердцебиения |
| Нарушения со стороны сосудов | |
| Нечасто | Повышение артериального давления, "приливы" |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
|
|
Нечасто |
Одышка, кашель, носовое кровотечение, першение в горле |
| Редко | Ринорея |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | |
| Очень часто | Диарея |
| Часто | Тошнота, рвота, боль в области живота, повышение активности амилазы в крови, диспепсия, вздутие живота, метеоризм |
| Нечасто | Панкреатит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, афтозный стоматит, позывы к рвоте, сухость слизистой оболочки полости рта, дискомфорт в области живота, запор, повышение активности липазы, отрыжка, нарушение чувствительности в ротовой полости |
| Редко | Стоматит, рвота с кровью, хейлит, сухость слизистой оболочки губ, налет на языке |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | |
| Часто | Повышение активности аланинаминотрансферазы |
| Нечасто | Гепатит, цитолитический гепатит, стеатоз печени, гепатомегалия, повышение активности трансаминазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение активности гаммаглутамилтрансферазы |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | |
| Часто | Сыпь (в том числе макулярная, макулопапулёзная, папулезная, эритематозная и зудящая), зуд |
| Нечасто | Ангионевротический отек, генерализованная сыпь, аллергический дерматит, крапивница, экзема, эритема, гипергидроз, ночная потливость, алопеция, акне, сухость кожи, пигментация ногтей |
| Редко | Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), синдром Стивенса- Джонсона, мультиформная эритема, дерматит, себорейный дерматит, повреждения кожи, ксеродермия |
| Частота неизвестна | Токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | |
| Нечасто | Миалгия, остеонекроз, мышечные спазмы, мышечная слабость, артралгия, боль в конечностях, остеопороз, повышение активности креатинфосфокиназы в крови |
| Редко | Скелетно-мышечная скованность, артрит, скованность в суставах |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | |
| Нечасто | Острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, почечнокаменная болезнь, повышение концентрации креатинина в крови, протеинурия, билирубинурия, дизурия, ноктурия, поллакиурия |
| Редко | Снижение почечного клиренса креатинина |
| Нарушения со стороны половых органов и молочной железы | |
| Нечасто | Эректильная дисфункция, гинекомастия |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | |
| Часто | Астения, усталость |
| Нечасто | Лихорадка, боль в грудной клетке, периферический отек, недомогание, ощущение жара, раздражительность, боль |
| Редко | Озноб, плохое самочувствие, ксероз кожи |
Описание некоторых побочных действий
Сыпь
В клинических исследованиях в основном наблюдалась сыпь легкой или средней степени. Сыпь чаще всего появлялась в течение первых четырех недель терапии и исчезала при продолжении приема препарата. При развитии кожных реакций тяжелой степени см. раздел "Особые указания".
В ходе клинических исследований у пациентов, ранее получавших терапию, сыпь, независимо от ее причины, более часто возникала при приеме схем лечения, содержащих дарунавир и ралтегравир, чем при приеме дарунавира без ралтегравира или ралтегравира без дарунавира. Сыпь, обусловленная приемом препарата, появлялась со сходной частотой. Возникавшая в клинических исследованиях сыпь была легкой и средней степени и не приводила к прекращению терапии.
Липодистрофия
Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение жира (липодистрофию) у пациентов с ВИЧ. Липодистрофия проявлялась в виде потери периферического и лицевого подкожного жира, увеличения внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофии молочных желез и накопления дорсоцервикального жира ("бычий горб").
Нарушения со стороны обмена веществ
Комбинированная антиретровирусная терапия может привести к таким нарушениям, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия, гиперлактатемия, а также повышению массы тела и концентрации липидов в крови.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной ткани
Повышение активности креатинфосфокиназы, миалгия, миозит и рабдомиолиз (редко) отмечались при использовании ингибиторов протеазы, особенно в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.
Были отмечены случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, с заболеванием ВИЧ на поздней стадии или длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Частота возникновения остеонекроза неизвестна.
Синдром восстановления иммунитета
У пациентов с ВИЧ и тяжелой степенью иммунодефицита в момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомно протекающие или остаточные инфекции. Также наблюдались аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит). Однако время до начала заболевания может варьироваться, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.
Кровотечения у больных гемофилией
Наблюдалось увеличение частоты спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получающих антиретровирусные ингибиторы протеазы. Патенты с коинфекииями вирусом гепатита В и/или С У пациентов с данными инфекциями, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир, частота возникновения побочных эффектов и нарушений биохимических параметров была не выше, чем у пациентов, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир без коинфекции вирусом гепатита В и/или С, за исключением повышения активности печеночных трансаминаз. Концентрация в плазме у пациентов с коинфекцией и без нее была сравнима.
Передозировка:
Сведения об острой передозировке при приеме дарунавира в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток дарунавира в комбинации с ритонавиром, при этом неблагоприятных эффектов не отмечено.
Специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. Дарунавир преимущественно связывается с белками плазмы, поэтому значимое удаление активной субстанции методом диализа маловероятно.
Взаимодействие:
Все исследования по определению взаимодействия проводились только на взрослых. Дарунавир, применяемый в комбинации с ритонавиром, является ингибитором изоферментов CYP3A, CYP2D6 и Р-гликопротеина. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментами CYP3A, CYP2D6 и переносятся Р-гликопротеином, может вызывать повышение концентраций таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной усиления или пролонгирования терапевтического эффекта, а также причиной появления побочных эффектов.
Не допускается совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от изофермента CYP3A, и повышение системного уровня которых может сопровождаться развитием серьезных и/или угрожающих жизни явлений (узкий терапевтический диапазон).
Общий фармакокинетический усиливающий эффект ритонавира заключался в увеличении системного уровня дарунавира примерно в 14 раз при однократном приеме дарунавира в дозе 600 мг в сочетании с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки. Таким образом, препарат САЛДУВИР необходимо использовать в сочетании с только низкими дозами ритонавира как фармакокинетического "усилителя".
Комбинацию дарунавир/ритонавир не следует использовать с другими антиретровирусными препаратами, которые требуют использование ритонавира в качестве фармакокинетического "усилителя".
В клиническом исследовании с использованием смеси лекарственных препаратов, метаболизируемых цитохромами CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, отмечалось повышение активности CYP2C9 и CYP2C19 и ингибирование активности CYP2D6 в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир, что может быть обусловлено присутствием низкой дозы ритонавира. Совместное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными препаратами, метаболизируемыми преимущественно CYP2D6 (например, флекаинидом, пропафеноном, метапрололом), может приводить к повышению концентрации этих лекарственных препаратов в плазме, что способно вызывать увеличение или продление их терапевтического эффекта и нежелательных реакций. Совместное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными препаратами, преимущественно метаболизируемыми CYP2C9 (например, варфарином) и CYP2C19 (например, метадоном), может приводить к снижению системного уровня этих лекарственных средств, что способно вызывать снижение или сокращение их терапевтического эффекта. Хотя эффект в отношении CYP2C8 изучался только in vitro, совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными препаратами, преимущественно метаболизируемыми CYP2C8 (например, паклитакселом, росиглитазоном, репаглинидом), может приводить к снижению системного уровня этих лекарственных средств, что способно вызвать уменьшение или сокращение их терапевтического эффекта. Ритонавир ингибирует транспортные молекулы Р-гликопротеина, ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ, и его применение с субстратами этих транспортных молекул может привести к повышению концентраций этих препаратов в плазме (например, дабигатрана этексилат, дигоксин, статины и бозентан).
Лекарственные препараты, влияющие па концентрацию дарунавира/ритонавира
В метаболизме дарунавира и ритонавира участвует изофермент CYP3A. Лекарственные препараты, индуцирующие активность изофермента CYP3A, предположительно усилят клиренс дарунавира и ритонавира, вызывая снижение концентраций этих препаратов в плазме (например, это касается рифампицина, зверобоя и лопинавира). Совместное применение дарунавира и ритонавира с другими лекарственными препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A, может снижать клиренс дарунавира и ритонавира и повышать их концентрацию в плазме (например, это касается индинавира, системных азолов, в частности кетоконазола и клотримазола). Эти взаимодействия описаны ниже в таблице. Совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 не рекомендуется, следует соблюдать осторожность.
Таблица взаимодействий между препаратами
Приведенный ниже список примеров взаимодействий между лекарственными средствами не является исчерпывающим, и поэтому для получения информации, связанной с путями метаболизма, путями взаимодействия, потенциальными рисками и действиями, которые необходимо предпринять в случае совместного применения, следует обращаться к соответствующей инструкции лекарственного препарата, используемого совместно с дарунавиром.
Взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир и антиретровирусными и прочими лекарственными средствами приведены в таблице ниже ("не определено" сокращается как "Н/О"). Направление стрелки для каждого параметра фармакокинетики основано на 90 % доверительном интервале для среднего геометрического соотношения, которое может находиться в пределах (<-->), ниже (<<) или выше (>>) диапазона (80-125)%.
Ряд исследований взаимодействия (обозначенный # в таблице ниже) были проведены с использованием доз дарунавира ниже рекомендуемых или с другим режимом терапии. Эффекты в отношении совместно применяемых лекарственных препаратов могут, таким образом, быть недооценены, вследствие этого может быть показан клинический мониторинг безопасности.
/-----------------------------------------------------------------------\
| Лекарственный |Взаимодействие Среднее| Рекомендации по совместному |
| препарат, | геометрическое | применению |
| применяемый | изменение (%) | |
| совместно с | | |
| комбинацией | | |
|дарунавир/ритона- | | |
| вир | | |
|-----------------------------------------------------------------------|
|АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ |
|-----------------------------------------------------------------------|
|Ингибиторы интегралы |
|-----------------------------------------------------------------------|
|Долутегравир |AUC долутегравира << |Комбинацию |
| |22 % |дарунавир/ритонавир и |
| |С24ч долутегравира << |долутегравир можно |
| |38 % |использовать без коррекции |
| |Сmах долутегравира |дозы. |
| |<<11 % | |
| |дарунавир <-->* | |
| |* На основании | |
| |сравнений между | |
| |исследованиями с | |
| |использованием | |
| |исторических данных по| |
| |фармакокинетике. | |
|------------------+----------------------+-----------------------------|
|Ралтегравир |В результате некоторых|В настоящее время |
| |клинических |предполагается, что эффект |
| |исследований было |ралтегравира на концентрацию |
| |предположено, что |дарунавира в плазме не |
| |ралтегравир может |является клинически значимым.|
| |вызывать умеренное |Комбинацию |
| |снижение концентрации |дарунавир/ритонавир и |
| |дарунавира в плазме. |ралтегравир можно применять |
| | |без коррекции дозы. |
|-----------------------------------------------------------------------|
|Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) |
|-----------------------------------------------------------------------|
|Диданозин |AUC диданозина << 9 % |Комбинацию |
|400 мг 1 раз в |Cmin диданозина Н/О |дарунавир/ритонавир и |
|сутки |Сmах диданозина <<16 %|диданозин можно применять без|
| |AUC дарунавира <--> |коррекции дозы. Диданозин |
| |Cmin дарунавира <--> |необходимо принимать натощак,|
| |Сmах дарунавира<--> |таким образом, его следует |
| | |принимать за 1 час до или |
| | |через 2 часа после приема |
| | |комбинации |
| | |дарунавир/ритонавир с пищей. |
|------------------+----------------------+-----------------------------|
|Тенофовира |AUC тенофовира >> 22 %|При совместном применении |
|дизопроксил 245 мг|Cmin тенофовира >> 37 |комбинации |
|1 раз в сутки* |% |дарунавир/ритонавир с |
| |Сmах тенофовира >> 24 |тенофовиром может быть |
| |% |показан мониторинг функции |
| |#AUC дарунавира >> 21 |почек, в особенности у |
| |% |пациентов с системными или |
| |#Cmin дарунавира >> 24|почечными заболеваниями, либо|
| |% |при использовании |
| |# Сmах дарунавира >> |нефротоксичных препаратов. |
| |16 % | |
| |(>> концентрации | |
| |тенофовира вследствие | |
| |влияния на | |
| |опосредованный MDR-1 | |
| |транспорт в почечных | |
| |канальцах) | |
|------------------+----------------------+-----------------------------|
|Эмтрицитабин/ |Тенофовира алафенамид |Рекомендуемая доза комбинации|
|тенофовира |<--> |эмгрицитабин/тенофовира |
|алафенамид |Тенофовир >> |алафенамид - 200/10 мг при |
| | |совместном применении с |
| | |комбинацией |
| | |дарунавир/ритонавир. |
|------------------+----------------------+-----------------------------|
|Абакавир |Не изучалось. На |Комбинация |
|Эмтрицитабин |основании различных |дарунавир/ритонавир может |
|Ламивудин |путей элиминации |применяться с этими НИОТ без |
|Ставудин |прочих НИОТ |коррекции дозы. |
|Зидовудин |(зидовудина, | |
| |эмтрицитабина, | |
| |ставудина, | |
| |ламивудина), которые | |
| |экскретируются | |
| |преимущественно | |
| |почками, и абакавира, | |
| |в метаболизме которого| |
| |не участвует CYP450, | |
| |никаких взаимодействий| |
| |между этими | |
| |лекарственными | |
| |препаратами и | |
| |комбинацией | |
| |дарунавир/ритонавир не| |
| |предполагается. | |
|-----------------------------------------------------------------------|
|Ненуклеозидпые/ненуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)|
|-----------------------------------------------------------------------|
|Эфавиренз |AUC эфавиренза>>21 % |При применении комбинации |
|600 мг 1 раз в |Cmin эфавиренза >> 17 |дарунавир/ритонавир в |
|сутки |% |сочетании с эфавирензом может|
| |Сmах эфавиренза>>15 % |потребоваться клинический |
| |#AUC дарунавира << 13 |мониторинг токсичности в |
| |% |отношении центральной нервной|
| |#Cmin дарунавира <<31 |системы, связанный с |
| |% |повышенной концентрацией |
| |#Сmax дарунавира << 15|эфавиренза. |
| |% |Прием эфавиренза в сочетании |
| |(>> концентрации |с комбинацией |
| |эфавиренза вследствие |дарунавир/ритонавир в следует|
| |ингибирования CYP3A) |использовать режим 600/100 мг|
| |(>> концентрации |2 раза в сутки дозе 800/100 |
| |дарунавира вследствие |мг 1 раз в сутки может |
| |индукции CYP3A) |приводить к субоптимальному |
| | |значению Cmin дарунавира. |
| | |Если эфавиренз потребуется |
| | |принимать в сочетании с |
| | |комбинацией |
| | |дарунавир/ритонавир, следует |
| | |использовать режим 600/100 мг|
| | |2 раза в сутки. |
|------------------+----------------------+-----------------------------|
|Этравирин 100 мг 2|AUC этравирина << 37 %|Комбинацию |
|раза в сутки |Cmin этравирина << 49 |дарунавир/ритонавир с |
| |% |этравирином 200 мг 2 раза в |
| |Сmах этравирина << 32 |сутки можно использовать без |
| |% |коррекции дозы. |
| |AUC дарунавира >> 15 %| |
| |Cmin дарунавира<--> | |
| |Сmах дарунавира<--> | |
|------------------+----------------------+-----------------------------|
|Невирапин |AUC невирапина >> 27 %|Комбинацию |
|200 мг 2 раза в |Cmin невирапина >> 47 |дарунавир/ритонавир с |
|сутки |% |невирапином можно |
| |Сmах невирапина >> 18 |использовать без коррекции |
| |% |дозы. |
| |#дарунавир: | |
| |концентрации | |
| |соответствовали | |
| |историческим данным | |
| |(>> концентрации | |
| |невирапина вследствие | |
| |ингибирования CYP3A) | |
|------------------+----------------------+-----------------------------|
|Рилпивирин 150 мг |AUC рилпивирина >> 130|Комбинацию |
|1 раз в сутки |% |дарунавир/ритонавир с |
| |Cmin рилпивирина >>178|рилпивирином можно |
| |% |использовать без коррекции |
| |Сmах рилпивирина >>79 |дозы. |
| |% | |
| |AUC дарунавира <--> | |
| |Cmin дарунавира <<11 %| |
| |Сmах дарунавира <--> | |
|-----------------------------------------------------------------------|
|Ингибиторы протеазы ВИЧ без дополнительного применения низких доз |
|ритонавира(+) |
|-----------------------------------------------------------------------|
|Атазанавир |AUC атазанавира <--> |Комбинацию |
|300 мг 1 раз в |Cmin атазанавира <<52 |дарунавир/ритонавир и |
|сутки |% |атазанавир можно использовать|
| |Сmах атазанавира <<11 |без коррекции дозы. |
| |% | |
| |#AUC дарунавира <--> | |
| |#Cmin дарунавира <--> | |
| |# Сmах дарунавира <-->| |
| |Атазанавир: сравнение | |
| |атазанавира/ритонавира| |
| |300/100 мг 1 раз в | |
| |сутки и атазанавира | |
| |300 мг раз в сутки в | |
| |сочетании с | |
| |дарунавиром/ритонави- | |
| |ром 400/100 мг 2 раза | |
| |в сутки. Дарунавир: | |
| |сравнение | |
| |дарунавира/ритонавира | |
| |400/100 мг 2 раза в | |
| |сутки с | |
| |дарунавиром/ритонави- | |
| |ром 400/100 мг 2 раза | |
| |в сутки в сочетании с | |
| |агазанавиром 300 мг 1 | |
| |раз в сутки. | |
|------------------+----------------------+-----------------------------|
|Индинавир |AUC индинавира >>23 % |При использовании в сочетании|
|800 мг 2 раза в |Cmin индинавира>> 125 |с комбинацией |
|сутки |% |дарунавир/ритонавир может |
| |Сmах индинавира <--> |потребоваться коррекция дозы |
| |#AUC дарунавира>> 24 %|индинавира с 800 мг 2 раза в |
| |#Сmin дарунавира>> 44 |сутки до 600 мг 2 раза в |
| |% |сутки в случае |
| |#Сmах дарунавира >> 11|непереносимости. |
| |% | |
| |Индинавир:сравнение | |
| |индинавира/ритонавира | |
| |800/100 мг 2 раза в | |
| |сутки с | |
| |индинавиром/дарунави- | |
| |ром/ ритонавиром | |
| |800/400/100 мг 2 раза | |
| |в сутки. | |
| |Дарунавир: сравнение | |
| |дарунавира/ритонавира | |
| |400/100 мг 2 раза в | |
| |сутки с | |
| |дарунавиром/ритонави- | |
| |ром 400/100 мг в | |
| |сочетании с | |
| |индинавиром 800 мг 2 | |
| |раза в сутки. | |
|------------------+----------------------+-----------------------------|
|Саквинавир |#AUC дарунавира << 26 |Комбинацию |
|1000 мг 2 раза в |% |дарунавир/ритонавир не |
|сутки |#Cmin дарунавира << 42|рекомендуется применять с |
| |% |саквинавиром. |
| |#Сmах дарунавира << 17| |
| |% | |
| |AUC саквинавира << 6 %| |
| |Cmin саквинавира <<18 | |
| |% | |
| |Сmах саквинавира << 6 | |
| |% | |
| |Саквинавир:сравнение | |
| |саквинавира/ритонавира| |
| |1000/100 мг 2 раза в | |
| |сутки и | |
| |саквинавира/дарунавира| |
| |/ ритонавира | |
| |1000/400/100 мг 2 раза| |
| |в сутки. | |
| |Дарунавир:сравнение | |
| |дарунавира/ритонавира | |
| |400/100 мг 2 раза в | |
| |сутки и | |
| |дарунавира/ритонавира | |
| |400/100 мг в сочетании| |
| |с саквинавиром 1000 мг| |
| |2 раза в сутки. | |
|-----------------------------------------------------------------------|
|Ингибиторы протеазы ВИЧ - в сочетании с низкими дозами ритонавира(+) |
|-----------------------------------------------------------------------|
|Лопинавир/ритона- |AUC лопинавира >> 9 % |Вследствие снижения |
|вир 400/100 мг 2 |Cmin лопинавира >> 23 |концентрации (AUC) дарунавира|
|раза в сутки |% |на 40 % подходящие дозы этой |
|Лопинавир/ритона- |Сmах лопинавира << 2 %|комбинации не установлены. |
|вир 533/133,3 мг 2|AUC дарунавира << |Таким образом, совместное |
|раза в сутки |38(^^) |применение комбинации |
| |Cmin дарунавира |дарунавир/ритонавир с |
| |<<51%(^^) |комбинированным препаратом, |
| |Сmах дарунавира << |включающим |
| |21%(^^) |лопинавир/ритонавир, |
| |AUC лопинавира <--> |противопоказано. |
| |Cmin лопинавира >>13 %| |
| |Сmах лопинавира >> 11 | |
| |% | |
| |AUC дарунавира << 41 %| |
| |Cmin дарунавира << 55 | |
| |% | |
| |Сmах дарунавира <<21 %| |
| |^^)на основании не | |
| |нормализованных по | |
| |дозе значений | |
|-----------------------------------------------------------------------|
|АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ CCR5 |
|-----------------------------------------------------------------------|
|Маравирок 150 мг 2|AUC маравирока >> 305 |При применении в сочетании с |
|раза в сутки |% |комбинацией |
| |Cmin маравирока Н/О |дарунавир/ритонавир доза |
| |Сmах маравирока >>129 |маравирока должна составлять |
| |% |150 мг 2 раза в сутки. |
| |Концентрации | |
| |дарунавира и | |
| |ритонавира | |
| |согласовывались с | |
| |историческими данными.| |
|-----------------------------------------------------------------------|
|АНТАГОНИСТЫ ?l-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ |
|-----------------------------------------------------------------------|
|Алфузозин |На основании |Одновременное применение |
| |теоретических |комбинации |
| |соображений, дарунавир|дарунавир/ритонавир и |
| |должен повышать |алфузозина противопоказано. |
| |концентрацию | |
| |алфузозина в плазме | |
| |(за счет ингибирования| |
| |CYP3A) | |
|-----------------------------------------------------------------------|
|АНЕСТЕТИКИ |
|-----------------------------------------------------------------------|
|Алфентанил |Не изучалось. В |При совместном применении с |
| |метаболизме |комбинацией |
| |алфентанила участвует |дарунавир/ритонавир может |
| |изофермент CYP3A, |потребоваться снижение дозы |
| |который может |алфентанила, а также |
| |ингибироваться |мониторинг рисков длительного|
| |комбинацией |или отсроченного угнетения |
| |дарунавир/ритонавир. |дыхания. |
|-----------------------------------------------------------------------|
|АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ/АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ |
|-----------------------------------------------------------------------|
|Дизопирамид |Не изучалось. |Необходимо соблюдение мер |
|Флекаинид |Предполагается, что |предосторожности, кроме того,|
|Лидокаин |комбинация дарунавир/ |рекомендуется мониторинг |
|(системно) |ритонавир повысит |терапевтической концентрации |
|Мексилетин |концентрацию этих |(при наличии такой |
|Пропафенон |антиаритмических |возможности) этих |
|Амиодарон |препаратов в плазме |антиаритмических препаратов |
|Бепридил |(ингибирование |при совместном применении с |
|Дронедарон |изоферментов CYP3A |комбинацией |
|Хинидин |и/или CYP2D6). |дарунавир/ритонавир. |
|Ранолазин | |Противопоказано применение |
| | |комбинации |
| | |дарунавир/ритонавир с |
| | |амиодароном, бепридилом, |
| | |дронедароном, хинидином или |
| | |ранолазином. |
|------------------+----------------------+-----------------------------|
|Дигоксин |AUC дигоксина >> 61 % |Поскольку дигоксин |
|0,4 мг однократно |Cmin дигоксина Н/О |характеризуется узким |
| |Сmах дигоксина >> 29 %|терапевтическим диапазоном, в|
| |(>>концентрации |случае назначения дигоксина |
| |дигоксина вследствие |пациентам, получающим |
| |вероятного |комбинацию |
| |ингибирования |дарунавир/ритонавир, |
| |Р-гликопротеина) |первоначально рекомендуется |
| | |использовать минимальную |
| | |возможную дозу дигоксина. |
| | |Далее следует проводить |
| | |аккуратную титрацию дозы |
| | |дигоксина с целью достижения |
| | |желаемого клинического |
| | |эффекта на фоне оценки общего|
| | |клинического состояния |
| | |пациента. |
|------------------+----------------------+-----------------------------|
|Ивабрадин |Не изучалось. |Совместное применение |
| | |комбинации |
| | |дарунавир/ритонавир и |
| | |ивабрадина противопоказано. |
|-----------------------------------------------------------------------|
|АНТИБИОТИКИ |
|-----------------------------------------------------------------------|
|Кларитромицин 500 |AUC кларитромицина >> |Рекомендуется соблюдать |
|мг 2 раза в сутки |57 % |осторожность при совместном |
| |Cmin кларитромицина |применении кларитромицина в |
| |>>174% |сочетании с комбинацией |
| |Сmax кларитромицина >>|дарунавир/ритонавир. |
| |26 % #AUC дарунавира |У пациентов с нормальной |
| |<< 13 % |функцией почек комбинация |
| |#Cmin дарунавира >> 1 |дарунавир/ритонавир в |
| |% |сочетании с кларитромицином |
| |#Сmах дарунавира <<17 |может быть назначена без |
| |% |коррекции дозы. |
| |Концентрации 14-ОН- |Рекомендованную дозу |
| |кларитромицина не |кларитромицина у пациентов с |
| |выявлялись при |нарушением функции почек |
| |совместном применении |следует выбирать согласно |
| |с комбинацией |инструкции по медицинскому |
| |дарунавир/ритонавир. |применению кларитромицина. |
| |(>>концентрации | |
| |кларитромицина | |
| |вследствие | |
| |ингибирования | |
| |изофермента CYP3A и | |
| |возможного | |
| |ингибирования Р- | |
| |гликопротеина) | |
|-----------------------------------------------------------------------|
|АНТИКОАГУЛЯНТЫ |
|-----------------------------------------------------------------------|
|Апиксабан |Не изучалось. |Применение комбинации |
|Эдоксабан |Совместное применение |дарунавир/ритонавир с |
|Ривароксабан |комбинации |указанными антикоагулянтами |
| |дарунавир/ритонавир с |не рекомендуется. |
| |антикоагулянтами может| |
| |повысить их | |
| |концентрацию, что | |
| |может привести к | |
| |увеличению риска | |
| |развития кровотечений | |
| |(ингибирование | |
| |изофермента CYP3A | |
| |и/или Р- | |
| |гликопротеина). | |
|------------------+----------------------+-----------------------------|
|Дабигатран |Не изучалось. |Совместное применение |
|Тикагрелор |Совместное применение |комбинации |
| |с комбинацией |дарунавир/ритонавир с |
| |дарунавир/ритонавир |дабигатраном или тикагрелором|
| |может приводить к |противопоказано. |
| |существенному |Рекомендуется применение |
| |повышению концентрации|других ангиггромбоиигарных |
| |дабигатрана или |препаратов, на которые не |
| |тикагрелора. |влияет ингибирование или |
| | |индукция CYP (например, |
| | |прасугрел). |
|------------------+----------------------+-----------------------------|
|Варфарин |Не изучалось. При |При совместном применении |
| |совместном применении |варфарина с комбинацией |
| |с комбинацией |дарунавир/ритонавир |
| |дарунавир/ритонавир |рекомендуется мониторинг |
| |возможно изменение |международного |
| |концентрации |нормализованного отношения |
| |варфарина. |(МНО). |
|-----------------------------------------------------------------------|
|ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ |
|-----------------------------------------------------------------------|
|Фенобарбитал |Не изучалось. |Комбинацию |
|Фенитоин |Фенобарбитал и |дарунавир/ритонавир не |
| |фенитоин |следует применять в сочетании|
| |предположительно |с этими лекарственными |
| |вызовут снижение |средствами. |
| |концентраций | |
| |дарунавира и | |
| |ритонавира в плазме | |
| |(индукция ферментов | |
| |CYP450). | |
|------------------+----------------------+-----------------------------|
|Карбамазепин 200 |AUC карбамазепина >> |Коррекции дозы комбинации |
|мг 2 раза в сутки |45 % |дарунавир/ритонавир не |
| |Cmin карбамазепина >> |рекомендуется. Если |
| |54 % |потребуется совместное |
| |Сmах карбамазепина >> |применение комбинации |
| |43 % |дарунавир/ритонавир и |
| |AUC дарунавира <--> |карбамазепина, необходим |
| |Сmin дарунавира<< 15 %|мониторинг потенциальных |
| |Сmах дарунавира <--> |связанных с карбамазепином, |
| | |нежелательных явлений. |
| | |Следует контролировать |
| | |концентрацию карбамазепина, |
| | |кроме того, требуется |
| | |титрация его дозы с целью |
| | |обеспечения адекватного |
| | |ответа. На основании |
| | |полученных результатов дозу |
| | |карбамазепина в присутствии |
| | |комбинации |
| | |дарунавир/ритонавир может |
| | |потребоваться снизить на 25 %|
| | |- 50 %. |
|------------------+----------------------+-----------------------------|
|Клоназепам |Совместное применение |При совместном применении |
| |комбинации |комбинации |
| |дарунавир/ритонавир и |дарунавир/ритонавир и |
| |клоназепама может |клоназепама рекомендуется |
| |привести к повышению |клинический мониторинг. |
| |концентрации | |
| |клоназепама в плазме | |
| |(ингибирование CYP3A).| |
|-----------------------------------------------------------------------|
|АНТИДЕПРЕССАНТЫ |
|-----------------------------------------------------------------------|
|Пароксетин 20 мг 1|AUC пароксетина << 39 |В случае совместного |
|раз в сутки |% |применения антидепрессантов с|
|Сертралин |Cmin пароксетина << 37|комбинацией |
| |% |дарунавир/ритонавир |
| |Сmax пароксетина << 36|рекомендуемым подходом |
| |#Cmin дарунавира <--> |является титрация дозы |
| |#Cmax дарунавира <--> | |
|------------------+----------------------+-----------------------------|
|50 мг 1 раз в |AUC сертралина << 49 %|антидепрессанта на основании |
|сутки |Cmin сертралина<< 49 %|клинической оценки ответа на |
| |Сmax сертралина << 44 |этот препарат. Кроме того, за|
| |% |пациентами, получающими |
| |#AUC дарунавира <--> |стабильные дозы |
| |#Cmin дарунавира<< 6% |антидепрессантов, которые |
| |#Сmах дарунавира <--> |начинают терапию комбинацией |
| | |дарунавир/ритонавир, следует |
| | |наблюдать на предмет ответа |
| | |на антидепрессанты. |
|------------------+----------------------+-----------------------------|
|Амитриптилин |Совместное применение |При совместном применении |
|Дезипрамин |комбинации |комбинации |
|Имипрамин |дарунавир/ритонавир с |дарунавир/ритонавир с этими |
|Нортриптилин |этими |антидепрессантами |
|Тразодон |антидепрессантами |рекомендуется клинический |
| |может повысить |мониторинг, кроме того, может|
| |концентрацию |потребоваться коррекция дозы |
| |антидепрессантов |этих антидепрессантов. |
| |(ингибирование CYP2D6 | |
| |и/или CYP3A). | |
|-----------------------------------------------------------------------|
|ПРОТИВОРВОТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ |
|-----------------------------------------------------------------------|
|Домперидон |Не изучалось. |При совместном применении |
| | |комбинации |
| | |дарунавир/ритонавир с |
| | |домперидоном следует |
| | |соблюдать осторожность и |
| | |наблюдать за побочными |
| | |реакциями, связанными с |
| | |домперидоном. |
|-----------------------------------------------------------------------|
|ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ |
|-----------------------------------------------------------------------|
|Вориконазол |Не изучалось. |Вориконазол не следует |
| |Ритонавир может |применять в сочетании с |
| |снижать концентрацию |комбинацией |
| |вориконазола в плазме |дарунавир/ритонавир за |
| |(индукция ферментов |исключением случаев, когда на|
| |CYP450) |основании оценки соотношения |
| | |польза/риск необходимо |
| | |применение вориконазола. |
|------------------+----------------------+-----------------------------|
|Флуконазол |Не изучалось. |Необходимо соблюдать |
|Изавуконазол |Комбинация |осторожность, рекомендуется |
|Итраконазол |дарунавир/ритонавир |клинический мониторинг. При |
|Позаконазол |может повышать |совместном применении |
| |концентрацию |суточная доза итраконазола не|
| |противогрибковых |должна превышать 200 мг. |
| |препаратов в плазме, | |
| |позаконазол, | |
| |изавуконазол, | |
| |итраконазол или | |
| |флуконазол могут | |
| |повышать концентрацию | |
| |дарунавира | |
| |(ингибирование | |
| |изофермента CYP3A и | |
| |Р-гликопротеина). | |
|------------------+----------------------+-----------------------------|
|Клотримазол |Не изучалось. |Если требуется совместное |
| |Совместное системное |применение с клотримазолом, |
| |применение |необходимо соблюдать |
| |клотримазола и |осторожность, рекомендуется |
| |комбинации |клинический мониторинг. |
| |дарунавир/ритонавир | |
| |может повышать | |
| |концентрацию | |
| |дарунавира и/или | |
| |клотримазола в плазме.| |
| |AUC244 дарунавира >> | |
| |33 % (на основании | |
| |популяционной модели | |
| |фармакокинетики). | |
|-----------------------------------------------------------------------|
|ПРОТИВОПОДАГРИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ |
|-----------------------------------------------------------------------|
|Колхицин |Не изучалось. |Если требуется терапия |
| |Совместное системное |комбинацией |
| |применение колхицина и|дарунавир/ритонавир у |
| |комбинации |пациентов с нормальной |
| |дарунавир/ритонавир |функцией печени или почек, |
| |может повышать |рекомендуется снижение дозы |
| |концентрацию колхицина|колхицина или приостановление|
| |(ингибирование |приема этого препарата. |
| |изофермента CYP3A |Пациентам с нарушением |
| |и/или Р- |функции печени или почек |
| |гликопротеина). |противопоказано применять |
| | |колхицин в сочетании с |
| | |комбинацией |
| | |дарунавир/ритонавир. |
|-----------------------------------------------------------------------|
|ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ ПРЕПАРАТЫ |
|-----------------------------------------------------------------------|
|Артеметер/Лумефан-|AUC артеметера <<16 % |Комбинация |
|трин 80/480 мг, 6 |Cmin артеметера<--> |дарунавир/ритонавир может |
|доз через 0, 8, |Сmах артеметера <<18 %|применяться в сочетании с |
|24, 36, 48 и 60 |AUC |артеметером/лумефантрином без|
|часов |дигидроартемизинина |коррекции дозы; тем не менее,|
| |<<18% |вследствие повышения |
| |Cmin |концентрации лумефантрина |
| |дигидроартемизинина |данную комбинацию следует |
| |<--> |применять с осторожностью. |
| |Сmах | |
| |дигидроартемизинина <<| |
| |18% | |
| |AUC лумефантрина >> | |
| |175 % | |
| |Cmin лумефантрина >> | |
| |126 % | |
| |Сmах лумефантрина >> | |
| |65 % | |
| |AUC дарунавира <--> | |
| |Cmin дарунавира >>13 %| |
| |#Сmах дарунавира <--> | |
|-----------------------------------------------------------------------|
|ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ |
|-----------------------------------------------------------------------|
|Рифампицин |Не изучалось. |Применение рифапентина с |
|Рифапентин |Рифапентин и |комбинацией |
| |рифампицин являются |дарунавир/ритонавир не |
| |мощными индукторами |рекомендуется. |
| |изофермента CYP3A, они|Противопоказана |
| |вызывали выраженное |комбинированная терапия |
| |снижение концентраций |рифампицином с комбинацией |
| |других ингибиторов |дарунавир/ритонавир. |
| |протеаз, что может | |
| |приводить к | |
| |вирусологической | |
| |неэффективности и | |
| |развитию | |
| |резистентности | |
| |(индукция ферментов | |
| |CYP450). В ходе | |
| |попыток преодолеть | |
| |снижение концентрации | |
| |посредством повышения | |
| |дозы других | |
| |ингибиторов протеаз в | |
| |сочетании с низкими | |
| |дозами ритонавира | |
| |наблюдалась высокая | |
| |частота реакций со | |
| |стороны печени, | |
| |связанных с | |
| |рифампицином. | |
|------------------+----------------------+-----------------------------|
|Рифабутин |AUC** рифабутина >>55 |Пациентам, получающим |
|150 мг 1 раз в 2 |% |комбинацию |
|дня |Cmin ** рифабутина |дарунавир/ритонавир, |
| |>>Н/О |рекомендуется снижение дозы |
| |Сmах ** рифабутина |рифабутина на 75 % от обычной|
| |<--> |дозы 300 мг/сут (например, |
| |AUC дарунавира >> 53 %|150 мг через день), а также |
| |Cmjn дарунавира >> 68 |более частый мониторинг по |
| |% |поводу связанных с |
| |Сmах дарунавира >> 39 |рифабутином нежелательных |
| |% |явлений. В случае проблем со |
| |**) сумма активных |стороны безопасности |
| |производных рифабутина|необходимо рассмотреть |
| |(исходный препарат |дальнейшее увеличение |
| |+25-0- дезацетильный |интервала между приемами |
| |метаболит). |рифабутина и/или мониторинг |
| |В исследовании |концентрации рифабутина. |
| |взаимодействия |Необходимо изучить |
| |наблюдались сравнимые |официальные рекомендации по |
| |суточные системные |надлежащей терапии |
| |концентрации |туберкулеза у ВИЧ- |
| |рифабутина при приеме |инфицированных пациентов. На |
| |в дозе 300 мг 1 раз в |основании профиля |
| |сутки в виде |безопасности комбинации |
| |монотерапии и 150 мг |дарунавир/ритонавир |
| |через день в сочетании|увеличение концентрации |
| |с комбинацией |дарунавира на фоне терапии |
| |дарунавир/ ритонавир |рифабутином не требует |
| |(600/100 мг 2 раза в |коррекции дозы комбинации |
| |сутки) с примерно |дарунавир/ритонавир. На |
| |десятикратным |основании |
| |увеличением суточного |фармакокинетического |
| |уровня активного |моделирования это снижение |
| |метаболита |дозы на 75 % также касается |
| |(25-0-дезацетилрифабу-|пациентов, получающих |
| |тина). Кроме того, AUC|рифабутин в дозе, |
| |суммы активных |отличающейся от 300 мг/сут. |
| |производных рифабутина| |
| |(исходного | |
| |препарата+25-0- | |
| |дезацетильного | |
| |метаболита) повысилась| |
| |в 1,6 раза, в то время| |
| |как значение Сmаx | |
| |оставалось | |
| |сопоставимым. В | |
| |настоящее время | |
| |отсутствуют данные по | |
| |сравнению со | |
| |стандартной дозой 150 | |
| |мг 1 раз в сутки. | |
| |(Рифабутин является | |
| |индуктором и | |
| |субстратом изофермента| |
| |CYP3A). При совместном| |
| |применении комбинации | |
| |дарунавир/ ритонавир с| |
| |рифабутином (150 мг | |
| |через день) | |
| |наблюдалось повышение | |
| |системной концентрации| |
| |дарунавира. | |
|-----------------------------------------------------------------------|
|ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ |
|-----------------------------------------------------------------------|
|Дазатиниб |Не изучалось. |При совместном применении |
|Нилотиниб |Предполагается, что |этих лекарственных препаратов|
|Винбластин |комбинация дарунавир/ |с комбинацией |
|Винкристин |ритонавир будет |дарунавир/ритонавир возможно |
|Эверолимус |повышать концентрацию |повышение их концентрации, |
|Иринотекан |этих противоопухолевых|таким образом, возможно |
| |препаратов в плазме |увеличение нежелательных |
| |(ингибирование |явлений, обычно наблюдаемых |
| |изофермента CYP3A). |при применении данных |
| | |лекарственных средств. |
| | |Необходимо соблюдать |
| | |осторожность при назначении |
| | |какого-либо из этих |
| | |противоопухолевых препаратов |
| | |в сочетании с комбинацией |
| | |дарунавир/ритонавир. |
| | |Совместное применение |
| | |эверолимуса или иринотекана с|
| | |комбинацией |
| | |дарунавир/ритонавир не |
| | |рекомендуется. |
|-----------------------------------------------------------------------|
|АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ/НЕЙРОЛЕПТИКИ |
|-----------------------------------------------------------------------|
|Кветиапин |Не изучалось. |Совместное применение |
| |Предполагается, что |комбинации |
| |комбинация |дарунавир/ритонавир с |
| |дарунавир/ритонавир |кветиапином противопоказано, |
| |повысит |поскольку возможно увеличение|
| |концентрациюэтого |связанной с кветиапином |
| |антипсихотического |токсичности. Повышение |
| |препарата в плазме |концентрации кветиапина может|
| |(ингибирование |приводить к коме. |
| |изофермента CYP3A). | |
|------------------+----------------------+-----------------------------|
|Перфеназин |Не изучалось. |В случае совместного |
|Рисперидон |Предполагается, что |применения этих препаратов с |
|Тиоридазин |комбинация |комбинацией |
| |дарунавир/ритонавир |дарунавир/ритонавир может |
| |повысит концентрацию |потребоваться снижение их |
| |этих антипсихотических|дозы. |
| |препаратов в плазме | |
| |(ингибирование | |
| |изоферментов CYP3A, | |
| |CYP2D6 и/или Р- | |
| |гликопротеина). | |
|------------------+----------------------+-----------------------------|
|Луразидон | |Совместное применение |
|Пимозид | |комбинации |
|Сертиндол | |дарунавир/ритонавир с |
| | |луразидоном, пимозидом или |
| | |сертиидолом противопоказано. |
|-----------------------------------------------------------------------|
|БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ |
|-----------------------------------------------------------------------|
|Карведилол |Не изучалось. |При совместном применении |
|Метопролол |Предполагается, что |комбинации |
|Тимолол |комбинация |дарунавир/ритонавир с бета- |
| |дарунавир/ритонавир |адреноблокаторами. |
| |повысит концентрацию |Рекомендуется клинический |
| |этих |мониторинг. Следует решить |
| |бета-адреноблокаторов |вопрос о снижении дозы |
| |в плазме |бета-адреноблокатора. |
| |(ингибирование | |
| |изофермента CYP2D6). | |
|-----------------------------------------------------------------------|
|БЛОКАТОРЫ "МЕДЛЕННЫХ" КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ |
|-----------------------------------------------------------------------|
|Амлодипин |Не изучалось. Можно |При совместном применении |
|Дилтиазем |предположить, что |этих препаратов с комбинацией|
|Фелодипин |комбинация |дарунавир/ритонавир |
|Никардипин |дарунавир/ритонавир |рекомендуется клинический |
|Нифедипин |может повысить |мониторинг терапевтических и |
|Верапамил |концентрацию |побочных эффектов. |
| |блокаторов "медленных"| |
| |кальциевых каналов в | |
| |плазме (ингибирование | |
| |изоферментов CYP3A | |
| |и/или CYP2D6). | |
|-----------------------------------------------------------------------|
|ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ |
|-----------------------------------------------------------------------|
|Глюкокортикостеро-|Флутиказон: в |При одновременном применении |
|иды, |клиническом |комбинации |
|метаболизируемые в|исследовании, в |дарунавир/ритонавир и |
|первую очередь |котором ритонавир в |глюкокортикостероидов, |
|CYP3A (в том числе|дозе 100 мг в капсулах|метаболизируемых CYP3A |
|бетаметазон, |2 раза в сутки |(например, флутиказона |
|будесонид, |применяли в сочетании |пропионата или других |
|флутиказон, |с 50 мкг флутиказона |ингаляционных или назальных |
|мометазон, |пропионата |глюкокортикостероидов), может|
|преднизон, |интраназально (4 раза |возрастать риск развития |
|триамцинолон) |в сутки) в течение 7 |системных эффектов |
| |дней у здоровых |глюкокортикостероидов, |
| |добровольцев |включая синдром Кушинга и |
| |наблюдалось |супрессию надпочечников. |
| |существенное повышение|Применение одновременно с |
| |концентраций |метаболизируемыми CYP3A |
| |флутиказона пропионата|глюкокортикостероидами не |
| |в плазме, в то время |рекомендуется, за исключением|
| |как концентрации |случаев, когда потенциальная |
| |эндогенного кортизола |польза для пациента превышает|
| |снижались примерно на |риск. В таких случаях следует|
| |86 % (90 % |наблюдать за пациентами на |
| |доверительный интервал|предмет системных эффектов |
| |82-89 %). При |глюкокортикостероидов. |
| |ингаляционном |Следует рассмотреть, особенно|
| |применении флутиказона|в случае длительного |
| |могут наблюдаться |применения, альтернативные |
| |более выраженные |глюкокортикостероиды, менее |
| |эффекты. У пациентов, |зависимые от метаболизма |
| |получающих ритонавир и|CYP3A, например, беклометазон|
| |флутиказон |для интраназального или |
| |ингаляционно или |ингаляционного применения. |
| |интраназально | |
| |отмечались системные | |
| |глюкокортикостероидные| |
| |эффекты, включая | |
| |синдром Кушинга и | |
| |супрессию | |
| |надпочечников. Эффекты| |
| |высокой концентрации | |
| |флутиказона на | |
| |концентрацию | |
| |ритонавира в плазме | |
| |неизвестны. | |
| |Другие | |
| |глюкокортикостероиды: | |
| |лекарственные | |
| |взаимодействия не | |
| |изучались. | |
| |Концентрации этих | |
| |препаратов в плазме | |
| |могут возрастать при | |
| |одновременном | |
| |применении комбинации | |
| |дарунавир/ритонавир, | |
| |приводя к снижению | |
| |концентрации кортизола| |
| |в сыворотке. | |
|------------------+----------------------+-----------------------------|
|Дексаметазон |Не изучалось. |Дексаметазон в качестве |
|(системно) |Дексаметазон может |системного препарата следует |
| |снижать концентрацию |применять с осторожностью в |
| |дарунавира в плазме |сочетании с комбинацией |
| |(индукция изофермента |дарунавир/ритонавир. |
| |CYP3A) | |
|-----------------------------------------------------------------------|
|АНТАГОНИСТЫ ЭНДОТЕЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ |
|-----------------------------------------------------------------------|
|Бозентан |Не изучалось. |При совместном применении |
| |Совместное применение |комбинации |
| |бозентана с |дарунавир/ритонавир |
| |комбинацией дарунавир/|рекомендуется мониторинг |
| |ритонавир может |переносимости бозентана. |
| |повышать концентрацию | |
| |бозентана в плазме. | |
| |Бозентан может снижать| |
| |концентрацию | |
| |дарунавира и | |
| |ритонавира в плазме | |
| |(индукция CYP3A). | |
|-----------------------------------------------------------------------|
|АНТИВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ ДЛЯ ТЕРАПИИ ГЕПАТИТА С |
|-----------------------------------------------------------------------|
|Ингибиторы протеазы NS3-4А |
|-----------------------------------------------------------------------|
|Боцепревир |AUC боцепревира <<32 %|Комбинацию |
|800 мг 3 раза в |Cmin боцепревира <<35 |дарунавир/ритонавир не |
|сутки |% |рекомендуется применять в |
| |Сmах боцепревира <<25 |сочетании с боцепревиром. |
| |% | |
| |AUC дарунавира <<44 % | |
| |Cmin дарунавира <<59 %| |
| |Сmах дарунавира <<36 %| |
|------------------+----------------------+-----------------------------|
|Глекапревир/ |Совместное применение |Совместное применение |
|пибрентасвир |комбинации |комбинации |
| |дарунавир/ритонавир в |дарунавир/ритонавир в |
| |сочетании с |сочетании с комбинацией |
| |комбинацией |глекапревир/пибрентасвир не |
| |глекапревир/пибрентас-|рекомендуется. |
| |вир может повысить | |
| |концентрацию | |
| |глекапревира и | |
| |пибрентасвира в плазме| |
| |(ингибирование Р- | |
| |гликопротеина, белка | |
| |резистентности рака | |
| |молочной железы и/или | |
| |ОАТР1В1/3). | |
|------------------+----------------------+-----------------------------|
|Симепревир |AUC симепревира >>159 |Комбинацию |
| |% |дарунавир/ритонавир не |
| |Cmin симепревира >>358|рекомендуется применять в |
| |% |сочетании с симепревиром. |
| |Cmax симепревира >>79 | |
| |% | |
| |AUC дарунавира >>18 % | |
| |Cmin дарунавира >>31 %| |
| |Сmах дарунавира <--> | |
| |Доза симепревира в | |
| |этом исследовании | |
| |взаимодействия | |
| |составляла 50 мг при | |
| |совместном применении | |
| |с | |
| |дарунавиром/ритонави- | |
| |ром и 150 мг в группе | |
| |монотерапии | |
| |симепревиром. | |
|------------------+----------------------+-----------------------------|
|Элбасвир/гразопре-|Предполагается, что |Комбинацию |
|вир |комбинация |дарунавир/ритонавир |
| |дарунавир/ритонавир |противопоказано применять в |
| |повысит концентрацию |сочетании с комбинацией |
| |гразопревира в плазме |гразопревир/элбасвир. |
| |(ингибирование | |
| |изоферментов CYP3A и | |
| |ОАТР1В). | |
|-----------------------------------------------------------------------|
|РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ |
|-----------------------------------------------------------------------|
|Зверобой |Не изучалось. |Комбинация |
|продырявленный |Предполагается, что |дарунавир/ритонавир не должна|
|(Hypericum |зверобой |применяться в сочетании с |
|perforatum) |продырявленный будет |препаратами, содержащими |
| |снижать концентрацию |экстракт зверобоя |
| |дарунавира и |продырявленного (Hypericum |
| |ритонавира в плазме |perforatum). Если пациент уже|
| |(индукция CYP450). |получает зверобой |
| | |продырявленный, необходимо |
| | |его отменить и, по |
| | |возможности, провести анализ |
| | |уровня вирусов. Концентрация |
| | |дарунавира (а также |
| | |ритонавира) может повыситься |
| | |при отмене зверобоя |
| | |продырявленного. Данный |
| | |индуцирующий эффект может |
| | |сохраняться в течение по |
| | |крайней мере 2 недель после |
| | |отмены зверобоя |
| | |продырявленного. |
|-----------------------------------------------------------------------|
|ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КОА-РЕДУКТАЗЫ |
|-----------------------------------------------------------------------|
|Ловастатин |Не изучалось. |Повышение концентрации |
|Симвастатин |Предполагается |ловастатина или симвастатина |
| |значительное повышение|в плазме может вызвать |
| |концентраций |миопатию, в том числе |
| |ловастатина и |рабдомиолиз. Таким образом, |
| |симвастатина в плазме |совместное применение |
| |при совместном |комбинации |
| |применении с |дарунавир/ритонавир с |
| |комбинацией дарунавир/|ловастатином или |
| |ритонавир |симвастатином |
| |(ингибирование |противопоказано. |
| |изофермента CYP3A). | |
|------------------+----------------------+-----------------------------|
|Аторвастатин 10 мг|AUC аторвастатина >> в|В случае применения |
|1 раз в сутки |3-4 раза |аторвастатина с комбинацией |
| |Cmin аторвастатина >> |дарунавир/ритонавир |
| |в примерно 5,5-10 раз |рекомендуемая начальная доза |
| |Сmах аторвастатина >> |аторвастатина составляет 10 |
| |в примерно 2 раза |мг 1 раз в сутки. Возможно |
| | |постепенное повышение дозы |
| | |аторвастатина в соответствии |
| | |с клиническим ответом. |
|------------------+----------------------+-----------------------------|
|Правастатин 40 мг |AUC правастатина >> |Если требуется совместное |
|однократно |81%' |применение правастатина с |
| |Cmin правастатина Н/О |комбинацией |
| |Сmах правастатина >>63|дарунавир/ритонавир, |
| |% |рекомендуется начинать с |
| |' в ограниченной |минимальной возможной дозы |
| |субпопуляции пациентов|правастатина с титрацией до |
| |наблюдалось увеличение|желаемого клинического |
| |до 5 раз |эффекта с мониторингом |
| | |безопасности. |
|------------------+----------------------+-----------------------------|
|Розувастатин 10 мг|AUC розувастатина >> |Если требуется совместное |
|1 раз в сутки |48 %(^) |применение розувастатина с |
| |Сmах розувастатина |комбинацией |
| |>>144 %(^) |дарунавир/ритонавир, |
| |^)на основании |рекомендуется начинать с |
| |опубликованных данных |минимальной возможной дозы |
| | |розувастатина с титрацией до |
| | |желаемого клинического |
| | |эффекта с мониторингом |
| | |безопасности. |
|-----------------------------------------------------------------------|
|ДРУГИЕ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ |
|-----------------------------------------------------------------------|
|Ломитапид |Комбинация |Совместное использование |
| |дарунавир/ритонавир |комбинации |
| |может повышать |дарунавир/ритонавир и |
| |концентрацию |ломитапида противопоказано. |
| |ломитапида при | |
| |совместном | |
| |использовании | |
| |(ингибирование | |
| |изофермента CYP3A). | |
|-----------------------------------------------------------------------|
|БЛОКАТОРЫ Н2 ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ |
|-----------------------------------------------------------------------|
|Ранитидин 150 мг 2|#AUC дарунавира<--> |Комбинацию |
|раза в сутки |#Cmin дарунавира <--> |дарунавир/ритонавир можно |
| |#Сmах дарунавира <--> |применять в сочетании с |
| | |блокаторами Н2- гистаминовых |
| | |рецепторов без коррекции |
| | |дозы. |
|-----------------------------------------------------------------------|
|ИММУНОСУПРЕССАНТЫ |
|-----------------------------------------------------------------------|
|Циклоспорин |Не изучалось. |В случае совместного |
|Сиролимус |Концентрация этих |применения рекомендуется |
|Такролимус |иммуносупрессантов |терапевтический мониторинг |
|Эверолимус |может повышаться при |концентрации |
| |совместном применении |иммуносупрессантов. |
| |с комбинацией |Совместное применение |
| |дарунавир/ритонавир |эверолимуса с комбинацией |
| |(ингибирование |дарунавир/ритонавир не |
| |изофермента CYP3A). |рекомендуется. |
|-----------------------------------------------------------------------|
|ИНГАЛЯЦИОННЫЕ БЕТА-АДРЕНОМИМЕТИКИ |
|-----------------------------------------------------------------------|
|Салметерол |Не изучалось. |Совместное применение |
| |Совместное применение |салметерола с комбинацией |
| |салметерола и |дарунавир/ритонавир не |
| |дарунавира с низкими |рекомендуется. В результате |
| |дозами ритонавира |использования этой комбинации|
| |может привести к |возможно повышение риска |
| |повышению концентрации|сердечнососудистых |
| |салметерола в плазме. |нежелательных явлений, |
| | |связанных с салметеролом, |
| | |включая удлинение интервала |
| | |QT, сильное сердцебиение и |
| | |синусовую тахикардию. |
|-----------------------------------------------------------------------|
|НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ/ТЕРАПИЯ ОПИОИДНОЙ ЗАВИСИМОСТИ |
|-----------------------------------------------------------------------|
|Метадон |AUC R(-) метадона << |В начале совместного |
|индивидуальные |16 % |применения с комбинацией |
|дозы в диапазоне |Cmin R(-) метадона << |дарунавир/ритонавир коррекция|
|от 55 до 150 мг 1 |15 % |дозы метадона не требуется. |
|раз в сутки |Сmах R(-) метадона << |Тем не менее, в случае |
| |24 % |совместного применения на |
| | |протяжении более длительного |
| | |периода времени может |
| | |потребоваться изменение дозы |
| | |метадона. Таким образом, |
| | |рекомендуется клинический |
| | |мониторинг, поскольку у |
| | |некоторых пациентов может |
| | |потребоваться коррекция |
| | |поддерживающей терапии. |
|------------------+----------------------+-----------------------------|
|Бупренорфин/налок-|AUC бупренорфина <<11%|Клиническая значимость |
|сон 8/2 мг - 16/4 |Cmin бупренорфина <-->|увеличения параметров |
|мг 1 раз в сутки |Сmах бупренорфина << 8|фармакокинетики |
| |% |норбупренорфина не |
| |AUC норбупренорфина |установлена. При совместном |
| |>>46% |применении с комбинацией |
| |Cmin норбупренорфина |дарунавир/ритонавир коррекция|
| |>>71% |дозы бупренорфина может не |
| |Сmах |потребоваться, тем не менее, |
| |норбупренорфина>>36% |рекомендуется тщательный |
| |AUC налоксона <--> |клинический мониторинг на |
| |Cmin налоксона Н/О |предмет симптомов опиатной |
| |Сmах налоксона <--> |токсичности. |
|------------------+----------------------+-----------------------------|
|Фентанил, |Совместное применение |При совместном применении |
|оксикодон, |комбинации |комбинации |
|трамадол |дарунавир/ритонавир с |дарунавир/ритонавир с |
| |фентанилом, |фентанилом, оксикодоном и |
| |оксикодоном, или |трамадолом рекомендуется |
| |трамадолом может |клинический мониторинг. |
| |повысить концентрацию | |
| |этих анальгетиков | |
| |(ингибирование | |
| |изоферментов CYP2D6 | |
| |и/или CYP3A). | |
|-----------------------------------------------------------------------|
|ЭСТРОГЕН-СОДЕРЖАЩИЕ КОНТРАЦЕПТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ |
|-----------------------------------------------------------------------|
|Дроспиренон |Влияние комбинации |Если эстрогеносодержащие |
|Этинилэстрадиол |дарунавир/ритонавир на|контрацептивы применяются в |
|(3 мг/0,02 мг 1 |концентрацию |сочетании с комбинацией |
|раз в сутки) |дроспиренона не |дарунавир/ритонавир. |
| |изучено. |Рекомендуется использование |
|------------------+----------------------|альтернативных или |
|Этинилэстрадиол |AUC этинилэстрадиола |дополнительных средств |
|Норэтиндрон |<<44 % |контрацепции. За пациентками,|
|35 мкг/1 мг 1 раз |Cmin этинилэстрадиола |получающими эстрогены в |
|в сутки |<<, 62 % |качестве |
| |Сmах этинилэстрадиола |гормонозаместительной |
| |<< 32 % |терапии, необходимо наблюдать|
| |AUC норэтиндрона << 14|на предмет симптомов |
| |% |эстрогеновой недостаточности.|
| |Cmin норэтиндрона << |При совместном применении |
| |30 % |комбинации |
| |Сmах норэтиндрона <-->|дарунавир/ритонавир с |
| | |дроспиренон-содержащими |
| | |препаратами рекомендуется |
| | |клинический мониторинг в |
| | |связи с риском развития |
| | |гиперкалиемии. |
|-----------------------------------------------------------------------|
|АНТАГОНИСТЫ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ |
|-----------------------------------------------------------------------|
|Налоксегол |Не изучалось. |Совместное применение |
| | |Комбинации |
| | |дарунавир/ритонавир и |
| | |налоксегола противопоказано. |
|-----------------------------------------------------------------------|
|ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 5 ТИПА (ФДЭ-5) |
|-----------------------------------------------------------------------|
|Для лечения |В исследовании |Применение аванафила в |
|эректильной |взаимодействия# |сочетании с комбинацией |
|дисфункции |сопоставимые системные|дарунавир/ритонавир |
|Аванафил |концентрации |противопоказано. Другие |
|Силденафил |силденафила |ингибиторы ФДЭ-5 для лечения |
|Тадалафил |наблюдались после |эректильной дисфункции в |
|Варденафил |однократного приема |сочетании с комбинацией |
| |силденафила в дозе 100|дарунавир/ритонавир следует |
| |мг в виде монотерапии |применять с осторожностью. |
| |и в дозе 25 мг в |Если показано совместное |
| |сочетании комбинацией |применение комбинации |
| |дарунавир/ритонавир. |дарунавир/ритонавир с |
| | |силденафилом, варденафилом |
| | |или тадалафилом, |
| | |рекомендуется прием |
| | |силденафила в разовой дозе не|
| | |выше 25 мг за 48 часов, |
| | |варденафила в разовой дозе не|
| | |выше 2,5 мг за 72 часа или |
| | |тадалафила в разовой дозе не |
| | |выше 10 мг за 72 часа. |
|------------------+----------------------+-----------------------------|
|Для лечения |Не изучалось. |Безопасная и эффективная доза|
|легочной |Совместное применение |силденафила для лечения |
|артериальной |силденафила или |легочной артериальной |
|гипертензии |тадалафила в качестве |гипертензии при применении в |
|Силденафил |препаратов для лечения|сочетании с комбинацией |
|Тадалафил |легочной артериальной |дарунавир/ритонавир не |
| |гипертензии и |установлена. Потенциально |
| |комбинации |возможно увеличение связанных|
| |дарунавир/ритонавир |с силденафилом нежелательных |
| |может приводить к |явлений (включая зрительные |
| |повышению концентрации|расстройства, гипотензию, |
| |силденафила или |длительную эрекцию и |
| |тадалафила в плазме. |синкопальное состояние). |
| |(Ингибирование |Таким образом, совместное |
| |фермента CYP3A). |применение комбинации |
| | |дарунавир/ритонавир и |
| | |силденафила для лечения |
| | |легочной артериальной |
| | |гипертензии противопоказано. |
| | |Совместное применение |
| | |тадалафила для лечения |
| | |легочной артериальной |
| | |гипертензии с комбинацией |
| | |дарунавир/ритонавир не |
| | |рекомендуется. |
|-----------------------------------------------------------------------|
|ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ |
|-----------------------------------------------------------------------|
|Омепразол |#AUC дарунавира <--> |Комбинацию |
|20 мг 1 раз в |#Cmin дарунавира <--> |дарунавир/ритонавир можно |
|сутки |#Сmax дарунавира <--> |применять в сочетании с |
| | |ингибиторами протонной помпы |
| | |без коррекции дозы. |
|-----------------------------------------------------------------------|
|СЕДАТИВНЫЕ/СНОТВОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ |
|-----------------------------------------------------------------------|
|Буспирон |Не изучалось. |При совместном применении |
|Клоразепат |Седативные/снотворные |комбинации |
|Диазепам |препараты в |дарунавир/ритонавир с этими |
|Эстазолам |значительном объеме |седативными/снотворными |
|Флуразепам |метаболизируются |средствами рекомендуется |
|Мидазолам |изоферментом CYP3A. |клинический мониторинг, кроме|
|(парентерально) |Совместное применение |того, следует решить вопрос о|
|Золпидем |с комбинацией |снижении дозы этих |
| |дарунавир/ ритонавир |препаратов. |
| |может вызвать |Если мидазолам парентерально |
| |значительное повышение|будет применяться в сочетании|
| |концентрации этих |с комбинацией |
| |препаратов. |дарунавир/ритонавир, лечение |
| |При совместном |необходимо начинать в |
| |применении мидазолама |условиях отделения |
| |парентерально с |интенсивной терапии (ОПТ) или|
| |комбинацией дарунавир/|в аналогичных условиях, в |
| |ритонавир возможно |которых может быть обеспечен |
| |значительное повышение|тщательный клинический |
| |концентрации этого |мониторинг и надлежащая |
| |бензодиазепина. Данные|терапия в случае угнетения |
|Мидазолам |по совместному |дыхательного центра и/или |
|(перорально) |применению мидазолама |длительной седации. Следует |
|Триазолам |парентерально с |решить вопрос о коррекции |
| |другими ингибиторами |дозы мидазолама, в |
| |протеазы указывают на |особенности в случае |
| |возможность повышения |применения этого препарата |
| |концентрации |более чем однократно. |
| |мидазолама в плазме в |Применение комбинации |
| |3-4 раза. |дарунавир/ритонавир с |
| | |триазоламом или мидазоламом |
| | |перорально противопоказано. |
|-----------------------------------------------------------------------|
|ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ТЕРАПИИ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЙ ЭЯКУЛЯЦИИ |
|-----------------------------------------------------------------------|
|Дапоксетин |Нет данных. |Совместное применение |
| | |комбинации |
| | |дарунавир/ритонавир и |
| | |дапоксетина противопоказано. |
|-----------------------------------------------------------------------|
|ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ УЧАЩЕННОГО МОЧЕИСПУСКАНИЯ И НЕДЕРЖАНИЯ МОЧИ |
|-----------------------------------------------------------------------|
|Фезотеродин |Нет данных. |Следует соблюдать |
|Солифенацин | |осторожность при совместном |
| | |применении комбинации |
| | |дарунавир/ритонавир с |
| | |указанными препаратами. |
| | |Необходимо наблюдение за |
| | |побочными реакциями, |
| | |связанными с фезотеродином и |
| | |солифенацином, возможно, |
| | |потребуется снижение дозы |
| | |указанных препаратов. |
\-----------------------------------------------------------------------/
#) Исследования проводились с дозами дарунавира ниже рекомендованных или с другим режимом дозирования.
+) Эффективность и безопасность дарунавира с ритонавиром 100 мг и любыми другими ингибиторами ВИЧ (например, (фос)ампренавиром, нелфинавиром и типранавиром) у ВИЧ-инфицированных пациентов не установлена. Согласно текущим рекомендациям по лечению, терапия, включающая 2 ингибитора протеазы, как правило, не рекомендуется.
**)- Исследование проводилось с использованием тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг 1 раз в сутки.
Особые указания:
Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ, в том числе половым путем. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности.
На фоне терапии препаратом необходимо проводить регулярную оценку вирусологического ответа. В случае отсутствия или потери вирусологического ответа необходимо провести исследование на наличие резистентности.
Дарунавир преимущественно связывается с альфа-1-кислым гликопротеином плазмы. Степень связывания зависти от концентрации свободного альфа-1- кислого гликопротеина. Таким образом, нельзя исключать влияние препаратов с большим сродством к альфа-1-кислому гликопротеину плазмы на концентрацию свободного дарунавира.
Пациенты, ранее получавшие лечение - прием препарата 1 раз в сутки Комбинация препарата САЛДУВИР/ритонавир не должна применяться с частотой 1 раз в сутки у пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы и имеющих, по крайней мере. Одну мутацию, вызывающую резистентность к дарунавиру (VIII, V32I, L33F, I47F, I50V, I54M, I54L, Т74Р, L76V, I84V и L89V) или с плазменным уровнем РНК ВИЧ-1больше или равно100000 копий/мл и количеством CD4+ клеток <100х106/л.
Применение комбинации препарата САЛДУВИР/ритонавир совместно с оптимизированной базовой терапией (ОБТ), включающей два и более препарата класса НИОТ, не изучалось у таких пациентов. Данные о применении у пациентов с ВИЧ-1 других групп, за исключением группы В, ограничены.
Беременность
Препарат САЛДУВИР следует использовать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза повышает возможный риск. При совместном применении с препаратами, которые могут привести к снижению концентрации дарунавира у беременных женщин, следует соблюдать осторожность.
Пожилые пациенты
Информация о лечении комбинацией препарата САЛДУВИР/ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена, необходимо соблюдать осторожность при лечении таких пациентов препаратом САЛДУВИР, поскольку у них чаще встречается дисфункция печени, и они чаще страдают сопутствующими заболеваниями или принимают комбинированную терапию.
Абсолютная биодоступность после разового приема 600 мг дарунавира составила примерно 37 % и увеличилась примерно до 82 % после приема дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Суммарный эффект улучшения фармакокинетики дарунавира ритонавиром выразился примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после приема одной дозы этого препарата (600 мг) в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Таким образом, препарат САЛДУВИР необходимо принимать только в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя.
Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, и поэтому дозу ритонавира не рекомендуется повышать.
Кожные реакции тяжелой степени
У 0,4 % пациентов при приеме дарунавира были зафиксированы кожные реакции тяжелой степени, которые могут сопровождаться лихорадкой и/или увеличением активности печеночных трансаминаз. DRESS синдром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями и синдром Стивенса-Джонсона фиксировался редко (0,1%). В пострегистрационном периоде сообщалось о развитии токсического эпидермального некролиза и острого генерализованного экзантематозного пустулеза. При возникновении признаков или симптомов кожных реакций тяжелой степени (сыпь тяжелого течения или сыпь, сопровождаемая лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болями в мышцах или суставах, волдырями, поражениями ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом и/или эозинофилией и др.) прием препарата САЛДУВИР необходимо немедленно прекратить.
Сыпь чаще наблюдалась у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию и принимающих одновременно ралтегравир и комбинацию дарунавир/ритонавир по сравнению с пациентами, получавшими по отдельности ралтегравир или комбинацию дарунавир/ритонавир.
Дарунавир содержит сульфонамидную группу. Назначение препарата САЛДУВИР пациентам с аллергией на сульфонамиды должно производиться с осторожностью.
Пациенты с сопутствующими заболеваниями
Пациенты с заболеваниями печени
Данные по применению комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют; следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным. Прием комбинации препарата САЛДУВИР/ритонавир противопоказан у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью). Основываясь на данных, что стабильные фармакокинетические параметры при применении дарунавира у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени (класс А и В по Чайлд-Пью) сравнимы с параметрами у здоровых лиц, коррекции дозы пациентам с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени (класс А и В по Чайлд-Пью) не требуется, однако следует с осторожностью применять комбинацию дарунавир/ритонавир у этих пациентов. Гепатотоксичностъ
При применении комбинации дарунавир/ритонавир возможно развитие гепатита, вызванного применением лекарственных препаратов (например, острый гепатит, цитолитический гепатит). Гепатит наблюдался у 0,5 % пациентов, получающих комбинированную терапию дарунавир/ритонавир. У пациентов с нарушениями функции печени, в т. ч. с хроническим активным гепатитом В или С, имеется повышенный риск развития тяжелых побочных эффектов со стороны печени.
Необходимо проводить мониторинг соответствующих лабораторных показателей перед назначением комбинированной терапии дарунавир/ритонавир и во время лечения. Следует рассмотреть возможность контроля увеличения активности АСТ/АЛТ у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом или у пациентов, у которых наблюдалась повышенная активность трансаминаз перед началом терапии и, особенно, в течение первых нескольких месяцев комбинированной терапии комбинацией дарунавир/ритонавир.
В случае обнаружения нарушений функции печени или ухудшения их тяжести (в т. ч. клинически значимое увеличение активности печеночных ферментов и/или таких симптомов, как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, моча темного цвета, болезненность при пальпации печени, гепатомегалия) следует рассмотреть возможность прерывания или отмены терапии комбинацией дарунавир/ритонавир.
Пациенты с заболеваниями почек
Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, и поэтому у пациентов е заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается. Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, и поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенной роли в выведении этих препаратов из организма.
Пациенты с гемофилией
Имеются сообщения об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и В, леченных ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор свертывания крови VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после временной приостановки. Было высказано предположение о причинной связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечения у больных гемофилией, однако механизм такой связи не установлен. Больных гемофилией, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир, следует проинформировать о возможности усиления кровотечений.
Сахарный диабет/гипергликемия
У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы, описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета, гипергликемия или ухудшение течения уже существующего сахарного диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжелой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов имели место сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали лечения препаратами, способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии.
Вес и метаболические параметры
У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, может наблюдаться увеличение массы тела, а также повышение уровня липидов и глюкозы крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях было доказано, что повышение уровня липидов крови связано с последствиями лечения, однако, не было доказано, что увеличение массы тела как-то связано с проведением антиретровирусной терапии. Для мониторинга уровня липидов и глюкозы крови необходимо следовать соответствующим рекомендациям по лечению пациентов с ВИЧ-инфекцией. Нарушения липидного метаболизма необходимо лечить соответствующими препаратами.
Остеонекроз
Несмотря на многофакторную этиологию (использование глюкокортикостероидных гормонов, употребление алкоголя, тяжелая степень иммуносупрессии, повышенный индекс массы тела), были отмечены случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с заболеванием ВИЧ на поздней стадии и/или у пациентов, длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости незамедлительного посещения врача в случае появления болей в суставах, скованности в суставах или затруднения движений.
Синдром восстановления иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно появление воспалительной реакции организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может привести к серьезным клиническим осложнениям или ухудшению симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci. Необходимо определять тяжесть любых симптомов воспаления и проводить соответствующую терапию.
Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также отмечались при возникновении синдрома восстановления иммунной системы. Однако время до начала заболевания может варьироваться, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изоферментов CYP3A и CYP2D6, а также ингибиторами Р-гликопротеина. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и других препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментами CYP3A4, CYP2D6, и переносятся Р-гликопротеином, может приводить к повышению концентрации таких препаратов в плазме, вследствие чего могут усиливаться или удлиняться их терапевтические и побочные эффекты.
Дарунавир и ритонавир метаболизируются изоферментом CYP3A. Одновременный прием препаратов, индуцирующих активность CYP3A, может увеличить клиренс дарунавира и ритонавира, в результате чего уменьшится концентрация дарунавира в плазме. Прием препаратов, ингибирующих CYP3A может уменьшить клиренс дарунавира и ритонавира, в результате чего увеличится концентрация дарунавира и ритонавира в плазме. Одновременное использование комбинации дарунавир/ритонавир с комбинацией лопинавир/ритонавир, рифампицином и растительными препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) противопоказано.
Использование эфавиренза совместно с комбинацией препарата Дарунавир/ритонавир 800/100 мг один раз в сутки может приводить к достижению недостаточности значения Cmin дарунавира. Если эфавиренз необходимо использовать с комбинацией дарунавир/ритонавир, то целесообразно применять комбинацию препарата САЛДУВИР/ритонавир 600/100 мг два раза в сутки. У пациентов, получавших терапию колхицином и сильными ингибиторами изофермента CYP3A и Р-гликопротеина, отмечались жизнеугрожающие и смертельные лекарственные взаимодействия.
Препарат САЛДУВИР в дозировках 400 мг и 600 мг содержит алюминиевый лак на основе красителя солнечного заката желтого, который может вызывать аллергические реакции.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Не проводилось исследований по изучению влияния комбинации дарунавир/ритонавир на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако, необходимо принимать во внимание тот факт, что у некоторых пациентов во время лечения, включающего прием комбинации дарунавир/ритонавир, наблюдалось головокружение. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Срок годности:
2 года.
Не применять по истечении срока годности.
Условия хранения:
При температуре не выше 25 град.С во вторичной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
Инструкция утверждена 28.04.2022
Актуализирована на дату 25.05.2022
Данные гос. регистрации: ЛП-008108 от 28.04.2022
Состояние регистрационного удостоверения: действующее
Владелец регистрационного удостоверения: ПРОМОМЕД РУС ООО, Россия
Лекарственные формы: таблетки, покрытые пленочной оболочкой 150 мг, 400 мг, 600 мг, 800 мг
Формы выпуска:
10 шт. - банки - пачки картонные (10 шт.)
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (10 шт.) - пачки картонные (100 шт.)
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (12 шт.) - пачки картонные (120 шт.)
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3 шт.) - пачки картонные (30 шт.)
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (6 шт.) - пачки картонные (60 шт.)
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (9 шт.) - пачки картонные (90 шт.)
10 шт. - упаковки ячейковые контурные - пачки картонные (10 шт.)
100 шт. - банки - пачки картонные (100 шт.)
120 шт. - банки - пачки картонные (120 шт.)
240 шт. - банки - пачки картонные (240 шт.)
30 шт. - банки - пачки картонные (30 шт.)
360 шт. - банки - пачки картонные (360 шт.)
480 шт. - банки - пачки картонные (480 шт.)
60 шт. - банки - пачки картонные (60 шт.)
90 шт. - банки - пачки картонные (90 шт.)
Срок годности: 2 года
Условия хранения: При температуре не выше 25 град., в оригинальной упаковке
Стадии производства:
Выпускающий контроль качества: Биохимик ОАО, Россия
Производитель (готовой ЛФ): Биохимик ОАО, Россия
Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку): Биохимик ОАО, Россия
Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка): Биохимик ОАО, Россия
Номер НД: ЛП-008108-280422
Принадлежит к ЖНВЛП: Да
Условия отпуска: по рецепту
Вы можете открыть актуальную версию документа прямо сейчас.
Если вы являетесь пользователем интернет-версии системы ГАРАНТ, вы можете открыть этот документ прямо сейчас или запросить по Горячей линии в системе.