Вход
Нирматрелвир ПСК (Нирматрелвир)
Торговое название: Нирматрелвир ПСК
Международное название: Нирматрелвир
Состав:
Состав на одну таблетку:
Действующее вещество: нирматрелвир - 150 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат -- 74,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 49,0 мг, кроскармеллоза натрия - 18,0 мг, натрия стеарилфумарат - 6,0 мг, кремния диоксид коллоидный - 3,0 мг.
Состав пленочной оболочки Опадрай II голубой 03F05111 (гипромеллоза-72,144 %, титана диоксид - 18,036 %, тальк-5,411 %, макрогол 6000-3,156 %, индигокармин алюминиевый лак - 1,253 %) - 9,0 мг.
Описание:
Голубого цвета таблетки, покрытые пленочной оболочкой, двояковыпуклые, продолговатой формы, поверхность таблетки гладкая. На изломе цвет таблеток белый или почти белый.
Фармакологическая группа: противовирусные средства системного действия; противовирусные средства прямого действия; ингибиторы протеаз
Код АТХ: J05AE. HIV-протеиназы ингибиторы
Фармакодинамика:
| Данный лекарственный препарат зарегистрирован по процедуре регистрации препаратов, предназначенных для применения в условиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайных ситуаций. Инструкция подготовлена на основании ограниченного объема клинических данных по применению препарата и будет дополняться по мере поступления новых данных. Применение препарата возможно только под наблюдением врача. |
Механизм действия
Нирматрелвир является пептидомиметическим ингибитором основной протеазы SARS-CoV-2 (Мрго), также называемой ЗС-подобной протеазой (ЗСЕрго) или протеазой nsp5. Ингибирование Мрго SARS-CoV-2 делает его неспособным перерабатывать полипротеиновые предшественники, что приводит к предотвращению вирусной репликации.
НИРМАТРЕЛВИР ПСК назначается совместно с ритонавиром, который действует в качестве фармакокинетического усилителя. Ритонавир ингибирует CYP3A- опосредованный метаболизм нирматрелвира, приводя, тем самым, к увеличению плазменных концентраций нирматрелвира.
Противовирусная активность
Противовирусная активность in vitro
Нирматрелвир проявлял противовирусную активность в отношении вирусной инфекции SARS-CoV-2 на культуре клеток dNHBE, первичной линии альвеолярных эпителиальных клеток легких человека (со значениями ЕС50 - 61,8 нМ и ЕС90 - 181 нМ) после 3 дней воздействия препарата.
Противовирусная активность in vivo
Нирматрелвир обладал противовирусной активностью в культуре клеток (со значениями EC50 в диапазоне низких наномолярных значений < в 3 раза по сравнению с изолятом USA-WA1/2020) против изолятов SARS-CoV-2, принадлежащих Альфа (В.1.1.7), Гамма (Р.1), Дельта (В.1.617.2), Лямбда (С.37), Мю (В.1.621) и Омикрон (В.1.1.529) вариантам. Бета (В. 1.351) вариант был наименее восприимчивым тестируемым вариантом со снижением чувствительности приблизительно в 3,3 раза по сравнению с изолятом USAWA1/2020.
Резистентность
В настоящее время нет информации о противовирусной резистентности нирматрелвира при лечении SARS-CoV-2. Исследования по оценке резистентности SARS-CoV-2 к нирматрелвиру в культуре клеток и в клинических исследованиях не завершены. Доступны данные только из исследования резистентности in vitro с использованием вируса гепатита мыши (MHV)-M pro. В исследовании было показано снижение чувствительности нирматрелвира к мутантным вирусам в 4,4-5 раз с 5 мутациями (Pro55Leu, Serl44Ala, Thrl29Met, Thr50Lys, Pro 15Ala) в MHV-Mpro после 10 пассажей в культуре клеток. Значение этого для SARS-CoV-2 неизвестно.
Фармакокинетика:
Поскольку нирматрелвир не показан к применению без ритонавира, у здоровых добровольцев была изучена фармакокинетика комбинации нирматрелвир+ритонавир. Ритонавир комбинировался с нирматрелвиром в качестве фармакокинетического усилителя, приводя к повышению системных концентраций нирматрелвира. При повторном применении нирматрелвира+ритонавира в дозах 75+100 мг, 250+100 мг и 500+100 мг по два раза в день, при достижении равновесного состояния наблюдалось усиление системного воздействия, которое, однако, не было пропорционально повышению дозы препарата. Равновесное состояние достигалось на 2-й день с примерно 2-кратным накоплением при многократном введении в течение 10 дней. Системное воздействие на 5- й день было таким же, как и на 10-й день, во всех дозах.
Всасывание
После однократного перорального приема нирматрелвира+ритонавира в дозе 300+100 мг среднегеометрические значения показателей Сmах и AUCinf нирматрелвира в равновесном состоянии составили 2,21 мкг/мл и 23,01 мкг ч/мл, соответственно. Медиана времени достижения максимальной концентрации Сmах (Тmах) составила 3,00 часа. Среднеарифметическое значение терминального периода полувыведения составило 6,1 часа.
После однократного перорального приема комбинации нирматрелвир+ритонавир в дозе 300+100 мг среднегеометрические значения показателей Сmах и AUCinf ритонавира составили 0,36 мкг/мл и 3,60 мкг-ч/мл, соответственно. Медиана времени достижения максимальной концентрации Сmах (Тmах) составила 3,98 часа. Среднеарифметическое значение терминального периода полувыведения составило 6,1 часа.
При многократном приеме ритонавира его кумуляция несколько меньше, чем рассчитанная на основании однократной дозы, и зависит от времени лечения и дозозависимого увеличения кажущегося клиренса (C1/F). Было обнаружено, что остаточная концентрация ритонавира немного уменьшалась с течением времени, возможно, из-за индукции ферментов, однако, стабилизировалась к окончанию двух недель. Время достижения максимальной концентрации Сmах (Тmах) при увеличении дозы оставалось постоянным на уровне примерно равном 4 часам. Почечный клиренс составляет в среднем менее 0,1 л/ч и относительно постоянен при применении различных дозировок.
Величина максимальной концентрации (Сmax) ритонавира после однократного приема в дозе 100 мг составляет 0,84 мкг/мл, при этом период полувыведения (Т1/2) составляет 5 ч. При этом величина (Сmах) ритонавира при приеме 100 мг 2 раза в день составляет 0,89 мкг/мл, при этом период полувыведения (Т1/2) составляет 5 ч.
Влияние пищи на пероральное всасывание
При приеме суспензии нирматрелвира совместно с таблетками ритонавира, вместе с пищей с высоким содержанием жира, незначительно увеличивалась экспозиция нирматрелвира (приблизительно на 15 % от среднего значения показателя Сmах и на 1,6% от среднего значения показателя AUCiast) по сравнению с приемом препарата натощак.
Распределение
Связывание нирматрелвира с белками в плазме крови человека составляет примерно 69 %. Кажущийся объем распределения (Vs/F) ритонавира составляет примерно 20-40 л после однократной дозы 600 мг. Связывание ритонавира с белками плазмы крови у человека составляет около 98-99 % и является постоянным в диапазоне концентраций 1,0-100 мкг/мл. Ритонавир связывается как с альфа1-кислым гликопротеидом человека (AAG), так и с альбумином сыворотки крови человека (HSA) со сравнительно одинаковым сродством.
Исследования распределения в тканях с 14С-меченым ритонавиром у крыс показали, что в печени, надпочечниках, поджелудочной железе, почках и щитовидной железе содержатся наибольшие концентрации ритонавира. Соотношение распределения ткань/плазма, измеренное в лимфатических узлах крыс, составляет приблизительно 1 и предполагает, что ритонавир распространяется в ткани лимфатической системы. Ритонавир минимально проникает в мозг.
Биотрансформация
Исследования in vitro по оценке метаболизма нирматрелвира без ритонавира позволяют предположить, что нирматрелвир преимущественно метаболизируется CYP3A4. В исследованиях in vitro было показано, что нирматрелвир в клинически значимых дозах необратимо ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 или CYP1A2. Нирматрелвир не является индуктором или субстратом для других ферментов CYP, кроме CYP3A, для которых нирматрелвир/ритонавир является ингибитором. Применение нирматрелвира с ритонавиром подавляет метаболизм нирматрелвира. В плазме крови только нирматрелвир обнаруживается в неизменном виде. Небольшое количество окисленных метаболитов обнаруживались в кале и моче.
Ритонавир интенсивно метаболизируется с участием цитохрома Р450 печени, в основном, с участием изофермента цитохрома CYP3A и, в меньшей степени, CYP2D6. Исследования на животных, а также эксперименты in vitro с использованием микросом печени человека показали, что ритонавир в первую очередь подвергался окислительному метаболизму и цитохром Р450 ЗА (CYP3A) является основной изоформой, участвующей в метаболизме ритонавира, однако следует отметить, что CYP2D6 также способствует образованию окисленного метаболита М-2. У человека найдено 4 метаболита ритонавира. $сновным является окислительный метаболит изопропилтиазол (М-2), противовирусная активность которого одинакова с исходным соединением. Однако, AUC метаболита М-2 составляет всего 3 % от AUC самого исходного соединения. Низкие дозы ритонавира оказывают сильное влияние на фармакокинетику других ингибиторов протеазы (и других веществ, метаболизируемых CYP3A4), а другие ингибиторы протеазы также могут влиять на фармакокинетику ритонавира.
Выведение
При совместном приеме препаратов нирматрелвира и ритонавира основным путем выведения нирматрелвира была почечная экскреция интактного (не прошедшего метаболизм) препарата. Около 49,6 % и 35,3 % от принятой дозы нирматрелвира 300 мг выводится с мочой и с калом, соответственно. В экскрементах наряду с неметаболизированным нирматрелвиром обнаруживалось небольшое количество метаболитов, возникающих в результате реакций гидролиза. При этом, в плазме крови единственным количественно определяемым лекарственным препаратом был неизмененный нирматрелвир.
В клинических исследованиях с применением меченного изотопом ритонавира, было показано, что элиминация ритонавира происходит в основном через гепатобилиарную систему; приблизительно 86 % радиометок было обнаружено кале, часть которых представляли собой неабсорбированный ритонавир. В этих исследованиях выведение через почки не было обнаружено как основной способ выведения ритонавира. Это соответствовало наблюдениям в исследованиях на животных.
Особые группы пациентов
Фармакокинетические свойства комбинации нирматрелвир+ритонавир не оценивались в группах по возрасту и полу.
Пациенты с нарушением функции почек
По сравнению со здоровыми добровольцами группы контроля у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности показатели фармакокинетики нирматрелвира (Сmах и AUC) были выше на 30 % и 24 %, соответственно. У пациентов со средней степенью почечной недостаточности Сmах был выше на 38 %, AUC на 87 %, а у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности - выше на 48 % и 204 %, соответственно.
Фармакокинетические параметры ритонавира не изучены у пациентов с нарушениями функции почек. Однако, поскольку почечный клиренс ритонавира очень мал, никаких изменений общего клиренса тела не ожидается у пациентов с нарушениями функции почек.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов со средней степенью печеночной недостаточности не Наблюдалось существенного отличия фармакокинетических показателей нирматрелвира от Аналогичных показателей в группе здоровых добровольцев. Уточненное среднее геометрическое соотношение (90 % ДИ) AUCinf и Сmах нирматрелвира при сравнении у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (тест) с нормальной функцией печени (сравнение) составило 98,78 % (ДИ 70,65 %, 138,12 %) и 101,96 % (ДИ 74,20 %, 140,11 %), соответственно.
Фармакокинетические свойства нирматрелвира+ритонавира не изучались у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.
После многократного дозирования ритонавира здоровым добровольцам (500 мг 2 раза в сутки) и пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью, 400 мг 2 раза в сутки) ритонавир после нормализации дозы не был существенно различен между этими двумя группами.
Расовые и этнические группы
Системная экспозиция препарата среди японских участников исследования была ниже по величине, но клинически значимо не отличалась от экспозиции у западноевропейских участников.
Фармакокинетическое взаимодействие
CYP3A4 внес основной вклад в окислительный метаболизм нирматрелвира, когда нирматрелвир был протестирован отдельно в микросомах печени человека. Ритонавир является ингибитором CYP3A и повышает концентрацию нирматрелвира в плазме крови и других лекарственных средств, которые в основном метаболизируются CYP3A. Несмотря на одновременное применение с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя, существует потенциал для сильных ингибиторов и индукторов для изменения фармакокинетики нирматрелвира.
Нирматрелвир не оказывает обратимого ингибирования CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 или CYP1A2 in vitro в клинически значимых концентрациях. Результаты исследования in vitro показали, что нирматрелвир может быть индуктором CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9. Клиническая значимость неизвестна. Основываясь на данных исследований in vitro, нирматрелвир обладает низким потенциалом ингибирования BCRP, МАТЕ2К, ОАТ1, ОАТЗ, ОАТР1ВЗ и ОСТ 2. Существует потенциал у нирматрелвира ингибировать MDR1, МАТЕ 1, ОСТ 1 и ОАТР1В1 в клинически значимых концентрациях.
Показания к применению:
Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) легкого или среднетяжелого течения у взрослых, в том числе с повышенным риском прогрессирований заболевания до тяжелого течения (см. "Особые указания") и не требующих дополнительной оксигснотсрапии (в комбинации с низкой дозой ритонавира).
Противопоказания:
* Гиперчувствительность к ритонавиру, нирматрелвиру или любому другому компоненту лекарственного препарата НИРМАТРЕЛВИР ПСК.
* Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
* Тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью).
* Тяжелая степень почечной недостаточности (рСКФ <30 мл/мин).
* Беременность или планирование беременности.
* Период грудного вскармливания.
* Детский возраст до 18 лет.
* Лекарственные средства, клиренс которых сильно зависит от CYP3A и для которых повышенные концентрации связаны с серьезными и/или опасными для жизни реакциями.
* Лекарственные средства, являющиеся мощными индукторами CYP3A, которые значительно снижают концентрации нирматрелвира/ритонавира в плазме крови, что может приводить к потере вирусологического ответа и возможному развитию резистентности.
Прием препарата НИРМАТРЕЛВИР ПСК нельзя начинать сразу после прекращения терапии любым из следующих индукторов CYP3 А из-за длительного периода полувыведения недавно отмененного препарата (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Лекарственные средства, перечисленные ниже, строго противопоказаны для совместного приема с препаратом НИРМАТРЕЛВИР ПСК. Данный перечень является обязательным, но не исчерпывающим:
* альфа1-адреноблокаторы - алфузозин;
* анальгетики - петидин, пироксикам, пропоксифен;
* антиангинальные средства - ранолазин;
* противоопухолевые средства - венетоклакс, нератиниб;
* антиаритмические средства - амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, хинидин;
* антибиотики - фузидовая кислота, рифампицин;
* противосудорожные средства - карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин;
* противоподагрические средства - колхицин;
* антигистаминные средства - астемизол, терфенадин;
* антипсихотические средства/нейролептики - луразидон, пимозид, клозапин, кветиапин;
* производные алкалоидов спорыньи - дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин;
* стимуляторы моторики желудочно-кишечного тракта - цизаприд;
* растительные лекарственные средства -- зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)',
* агенты, модифицирующие липиды: ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин, симвастатин), ингибиторы микросомального белка-переносчика триглицеридов (ломитапид);
* ингибиторы ФДЭ5 - аванафил, силденафил, варденафил;
* седативные/снотворные средства - клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, пероральный мидазолам и триазолам.
С осторожностью:
* Повышение печеночных трансаминаз.
* Гепатит.
* Печеночная недостаточность средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью).
* Почечная недостаточность средней степени тяжести (рСКФ от 30 до 60 мл/мин).
* Пациенты с органическими заболеваниями сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или пациенты, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир, при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя в течение 5-дневной терапии препаратом НИРМАТРЕЛВИР ПСК и в дозировке 100 мг 2 раза сутки).
* Совместное применение не рекомендуется с препаратами, перечисленными в разделах "Особые указания", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами", "Противопоказания".
Применение при беременности и в период грудного вскармливания:
Женщины детородного возраста
Нет данных о применении нирматрелвира с ритонавиром у беременных женщин, чтобы представить информацию о риске неблагоприятных исходов беременности, связанных с приемом препарата НИРМАТРЕЛВИР ПСК в комбинации с ритонавиром. Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения и в течение 7 дней после завершения лечения препаратом НИРМАТРЕЛВИР ПСК.
При назначении лекарственного препарата НИРМАТРЕЛВИР ПСК женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2-х лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема лекарственного препарата. Применение ритонавира может снизить эффективность комбинированных гормональных контрацептивов. Пациенткам, использующим комбинированные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать использовать эффективный альтернативный метод контрацепции или дополнительный барьерный метод контрацепции во время лечения и до окончания одного полного менструального цикла после прекращения приема препарата НИРМАТРЕЛВИР ПСК.
Беременность
Данные по применению комбинации нирматрелвира и ритонавира у беременных женщин отсутствуют. Доклинические исследования нирматрелвира в комбинации с ритонавиром не проводились.
Нирматрелвир
При проведении доклинических исследований нирматрелвира не было выявлено влияния различных доз препарата на морфологию плода или жизнеспособность эмбриона-плода у крыс и кроликов, хотя у кроликов наблюдалась более низкая масса тела плода при отсутствии токсичности у самок. Системное воздействие (AUC24) у кроликов в максимальной дозе препарата примерно в 3 раза превышало воздействие у людей в рекомендуемой терапевтической дозе нирматрелвира и ритонавира без неблагоприятного воздействия на массу тела плода.
Ритонавир
Большое количество данных по применению ритонавира у беременных женщин свидетельствуют об отсутствии увеличения частоты врожденных пороков развития по сравнению с показателями, наблюдаемыми в общей популяции.
Данные исследований на животных, получавших ритонавир, показали репродуктивную токсичность. У крыс наблюдалось токсическое воздействие на развитие потомства (эмбриональная летальность, снижение массы тела плода, задержки окостенения и висцеральные изменения, включая задержку опущения яичек), в основном, в дозировке, токсичной для самки. У кроликов наблюдалось токсическое воздействие на развитие потомства (летальность эмбрионов, уменьшение размера помета и снижение веса плода) в дозировке, токсичной для самки.
Период грудного вскармливания
Нет достоверных данных о применении комбинации нирматрелвира и ритонавира в период грудного вскармливания.
Неизвестно, выделяется ли нирматрелвир с грудным молоком у женщин или самок животных. Также нет данных о влиянии нирматрелвира на новорожденных/детей грудного возраста и влияния на выработку молока. В опубликованных данных сообщается, что ритонавир присутствует в грудном молоке. Нет информации о влиянии ритонавира на новорожденных/детей грудного возраста или о влиянии лекарственного средства на выработку молока. Нельзя исключать риск для новорожденных/детей грудного возраста.
Грудное вскармливание следует прекратить во время лечения препаратом НИРМАТРЕЛВИР ПСК и в течение 7 дней после приема последней дозы препарата.
Фертильность
Нет данных ни о влиянии комбинации нирматрелвира и ритонавира, ни каждого из препаратов в отдельности на фертильность у человека. Ни нирматрелвир, ни ритонавир не оказывали влияния на фертильность у крыс (см. раздел "Беременность"),
Способ применения и дозы:
Препарат НИРМАТРЕЛВИР ПСК принимается внутрь независимо от приема пищи.
Таблетки следует глотать целиком, не разжевывая, не ломая и не раздавливая, запивая достаточным количеством жидкости. Нирматрелвир следует применять одновременно с ритонавиром два раза в сутки каждые 12 часов. Неправильный совместный прием нирматрелвира с ритонавиром может привести к тому, что уровни нирматрелвира в плазме крови будут недостаточными для достижения желаемого терапевтического эффекта.
Применение препарата НИРМАТРЕЛВИР ПСК возможно только под наблюдением врача.
Режим дозирования
Для лечения новой коронавирусной инфекции (C0VID-19), вызванной вирусом SARS- CoV-2, у взрослых рекомендуется следующий режим дозирования:
* по 300 мг препарата НИРМАТРЕЛВИР ПСК (2 таблетки) перорально (внутрь) два раза в сутки (каждые 12 часов);
* по 100 мг ритонавира перорально (внутрь) с каждым приемом препарата НИРМАТРЕЛВИР ПСК, два раза в сутки (каждые 12 часов).
Таким образом, разовая доза составляет 300 мг нирматрелвира (препарат НИРМАТРЕЛВИР ПСК) + 100 мг ритонавира.
Суточная доза составляет 600 мг нирматрелвира (НИРМАТРЕЛВИР ПСК) + 200 мг ритонавира.
Продолжительность курса лечения - 5 суток.
Лечение лекарственным препаратом НИРМАТРЕЛВИР ПСК должно быть начато как можно раньше после постановки диагноза новой коронавирусной инфекции (COVID-19) и/или в течение 5 дней после появления первых симптомов заболевания. Если пациент пропускает назначенное время приема очередной дозы лекарственного препарата, то пропущенную дозу препарата необходимо принять в течение 8 часов от назначенного времени приема. Если пациент не принял пропущенную дозу в течение 8 часов от назначенного времени приема, то пропущенную дозу принимать не нужно, вместо этого необходимо принять следующую дозу в запланированное время. Пациент не должен удваивать дозу, чтобы компенсировать пропущенную дозу.
Рекомендуется завершение полного 5-дневного курса лечения, даже если после начала терапии пациенту требуется госпитализация в связи с прогрессированием заболевания COVID-19 до тяжелого лечения.
Если после начала лечения пациенту требуется госпитализация, то ему необходимо проконсультироваться со своим лечащим врачом о необходимости завершения 5-дневного курса лечения.
Особые группы пациентов
Почечная недостаточность
Пациентам с легкой степенью почечной недостаточности (рСКФ от 60 до 90 мл/мин) коррекция дозы не требуется.
У пациентов со средней степенью почечной недостаточности (рСКФ от 30 до 60 мл/мин) доза составляет 150 мг нирматрелвира и 100 мг ритонавира два раза в сутки в течение 5 дней. Препарат НИРМАТРЕЛВИР ПСК противопоказан к применению у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (рСКФ <30 мл/мин, включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе).
Печеночная недостаточность
Не требуется корректировки дозы препарата НИРМАТРЕЛВИР ПСК для пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) или средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности.
Препарат НИРМАТРЕЛВИР ПСК противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. "Особые указания" и "Фармакокинетические свойства").
Дети
Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения лекарственного препарата НИРМАТРЕЛВИР ПСК у детей до 18 лет.
Важные лекарственные взаимодействия
Коррекция доз при одновременном применении с другими препаратами, содержащими ритонавир или кобицистат, не требуются. Пациентам, получающим схемы лечения ВИЧ или вируса гепатита С, содержащие ритонавир или кобицистат, следует продолжать лечение в соответствии с показанием. Перед и во время терапии препаратом НИРМАТРЕЛВИР ПСК необходимо учитывать потенциальные лекарственные взаимодействия и проверять сопутствующие препараты во время терапии препаратом НИРМАТРЕЛВИР ПСК (см. разделы "Противопоказания", "С осторожностью", "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Побочные действия:
Краткое описание профиля безопасности
Наиболее частыми нежелательными реакциями, зарегистрированными во время лечения комбинацией нирматрелвир+ритонавир в дозе 300+100 мг, каждые 12 часов в течение 5 дней и на протяжении 34 дней после приема последней дозы препарата были дисгевзия (5,6 %), диарея (3,1 %), головная боль (1,4 %) и рвота (1,1 %).
Сводная таблица по нежелательным реакциям
Нежелательные реакции ниже указаны по классам органов и систем и частоте развития. Частоты определялись следующим образом: очень часто (>1/10); часто (>1/100, но <1/10); нечасто (>1/1 000, но <1/100); редко (>1/10000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).
Таблица 1 - Нежелательные реакции при приеме комбинации нирматрелвир+ ритонавир
| Системно-органный класс |
Частота | Нежелательная реакция |
| Нарушения со стороны нервной системы |
Часто |
Нарушение восприятия вкуса (дисгевзия); головная боль |
| Желудочно-кишечные нарушения |
Часто | Диарея; рвота |
Нежелательные реакции при применении ритонавира
Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя
Нежелательные реакции, связанные с одновременным применением препарата НИРМАТРЕЛВИР ПСК и ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя, зависят от вводимого совместно специфического ингибитора протеаз ВИЧ, что необходимо учитывать пациентам с ВИЧ. Для получения информации о нежелательных реакциях обратитесь к инструкции по применению конкретного совместно применяемого ингибитора протеаз ВИЧ.
Нежелательные реакции, полученные в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде у взрослых пациентов.
Наиболее частыми зарегистрированными нежелательными реакциями среди пациентов, получающих монотерапию ритонавиром или ритонавиром в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, были нарушения со стороны пищеварительной системы (включая диарею, тошноту, рвоту, боль в животе (в верхних и нижних отделах)), нарушения со стороны нервной системы (включая парестезии и парестезию слизистой оболочки рта), а также утомляемость/астенический синдром.
Сообщалось о развитии перечисленных ниже нежелательных реакций от средней до тяжелой степени тяжести, возможно или вероятно связанных с приемом ритонавира. Перечисленные реакции, их тип, тяжесть и частота, соответствующие более высокой дозе ритонавира и более длительному применению у пациентов с данным заболеванием, могут не возникать при применении ритонавира в течение 5-дневной терапии совместно с препаратом НИРМАТРЕЛВИР ПСК и в дозировке 100 мг 2 раза сутки.
Таблица 2 - нежелательные реакции при применении ритонавира
| Системно-органный класс |
Частота | Нежелательные реакции |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
Часто | Снижение числа лейкоцитов, снижение концентрации гемоглобина, снижение числа нейтрофилов, повышение числа эозинофилов, тромбоцитопения |
| Нечасто | Повышение числа нейтрофилов | |
| Нарушения со стороны иммунной системы |
Часто | Реакции гиперчувствител^рости, включая крапивницу и ангионевротический отек |
| Редко | Анафилактические реакции | |
| Эндокринные нарушения |
Часто | Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, подагра, отеки, в том числе периферические, обезвоживание (обычно связано с симптомами со стороны пищеварительной системы) |
| Нечасто | Сахарный диабет | |
| Редко | Гипергликемия | |
| Нарушения со стороны нервной системы |
Очень часто | Дисгевзия, парестезии слизистой оболочки рта и периферические парестезии, головная боль, головокружение, периферическая нейропатия |
| Часто | Бессонница, возбуждение, спутанность сознания, нарушение внимания, синкопальные состояния, эпилептические припадки |
|
| Нарушения со стороны органа зрения |
Часто | Нечеткость зрения |
| Нарушения со стороны сердца |
Нечасто | Инфаркт миокарда |
| Нарушения со стороны сосудов |
Часто | Артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, включая ортостатическую артериальную гипотензию, периферическая гипотермия |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
Очень часто | Фарингит, боль в ротоглотке, кашель |
| Желудочно-кишечные нарушения |
Очень часто | Боль в животе (верхние и нижние отделы), тошнота, диарея (включая тяжелую форму с электролитными нарушениями), рвота, расстройства пищеварения |
| Часто | Анорексия, метеоризм, язвы ротовой полости, кровотечение из органов желудочно-кишечного тракта, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, панкреатит |
|
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей |
Часто | Гепатит (включая повышение активности ACT, АЛТ, ГГТ), повышение концентрации билирубина в крови (включая желтуху) |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
Очень часто | Зуд, сыпь (включая эритематозную и макулопапулезную сыпь) |
| Часто | Акне | |
| Редко | Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (TEN) |
|
| Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани |
Очень часто | Артралгия, боли в спине |
| Часто | Миозит, рабдомиолиз, миалгия, миопатия/повышенное содержание КФК |
|
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей |
Часто | Учащенное мочеиспускание, нарушение функции почек (например, олигурия, повышение концентрации креатинина) |
| Нечасто | Острая почечная недостаточность |
|
| Неизвестно | Нефролитиаз | |
| Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез |
Часто | Меноррагия |
| Общие нарушения и реакции в месте введения |
Очень часто | Слабость, включая астенический синдром, "приливы", чувство жара |
| Часто | Лихорадка, потеря веса | |
| Лабораторные и инструментальные данные |
Часто | Повышение активности амилазы, снижение концентрации свободного и общего тироксина |
| Нечасто | Повышение концентрации глюкозы, повышение концентрации магния, повышение активности щелочной фосфатазы |
Реакции, отмеченные как имеющие неизвестную частоту встречаемости, были отмечены в пострегистрационный период.
Отдельные нежелательные реакции
Повышение активности печеночных трансаминаз, в пять раз и более превышающее верхнюю границу нормальных значений, клиническая картина гепатита и желтухи развивались у пациентов, получающих ритонавир в качестве монотерапии или ритонавир в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Показатели метаболизма
Увеличение массы тела, а также повышение концентрации липидов и глюкозы в крови могут наблюдаться во время проведения антиретровирусной терапии. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут развиваться воспалительные реакции на протекающие бессимптомно или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось о случаях развития аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса); тем не менее, время их развития сильно варьируется, и они могут развиваться через, много месяцев после начала терапии.
У пациентов, получавших терапию ритонавиром, включая тех, у кого развивалась гипертриглицеридемия, наблюдались случаи развития панкреатита (в некоторых случаях со смертельным исходом). Пациенты с ВИЧ-инфекцией на последней стадии могут быть в группе риска повышенного содержания триглицеридов в крови и развития панкреатита.
Также регистрировались случаи остеонекроза, в частности, у пациентов с общеизвестными факторами риска, с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии или длительно получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Их частота встречаемости неизвестна.
Передозировка:
Нет данных о случаях передозировки лекарственных препаратов с комбинацией нирматрелвира и ритонавира.
Лечение
В случае передозировки препарата НИРМАТРЕЛВИР ПСК лечение рекомендовано проводить на основе общих поддерживающих мер, включая мониторинг клинического состояния пациента. Специфического антидота при передозировке препарата НИРМАТРЕЛВИР ПСК не существует.
Взаимодействие:
Нирматрелвир/ритонавир является ингибитором CYP3A и может повышать концентрацию в плазме лекарственных средств, которые в основном метаболизируются CYP3A.
Лекарственные средства, которые экстенсивно метаболизируются цитохромом CYP3A и имеют высокий уровень метаболизма при первом прохождении, по-видимому, наиболее подвержены значительному увеличению экспозиции при совместном применении с нирматрелвиром/ритонавиром. Таким образом, противопоказано одновременное применение нирматрелвира/ритонавира с лекарственными средствами, клиренс которых сильно зависит от изофермента CYP3A и для которых повышенные концентрации в плазме крови связаны с серьезными и/или опасными для жизни явлениями (см. Таблицу 3).
Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоформам цитохрома Р450 (CYP) и может ингибировать окисление в следующем порядке: CYP3A4 --> CYP2D6.
Ритонавир также имеет высокое сродство к Р-гликопротеину (P-gp) и может ингибировать этот переносчик.
Ритонавир может индуцировать глюкуронизацию и окисление с помощью CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, тем самым усиливая биотрансформацию некоторых лекарственных средств, метаболизирующихся этими путями, что может привести к снижению системного воздействия таких лекарственных средств, и снизить или сократить их терапевтический эффект.
Одновременное введение других субстратов CYP3A4, которые могут привести к потенциально значимому взаимодействию (см. Таблица 3), следует рассматривать только в том случае, если польза превышает риск.
Нирматрелвир и ритонавир являются субстратами CYP3A, поэтому лекарственные средства, индуцирующие CYP3A, могут снижать концентрации нирматрелвира и ритонавира в плазме, а следовательно, снижать терапевтический эффект препарата НИРМАТРЕЛВИР ПСК.
В качестве консервативной меры, для препарата НИРМАТРЕЛВИР ПСК, применяемого одновременно с ритонавиром, следует применять лекарственные взаимодействия, относящиеся к ритонавиру, используемому при хронической ВИЧ-инфекции (600 мг два раза в день, когда он первоначально использовался в качестве антиретровирусного средства, и 100 мг два раза в день, который в настоящее время используется в качестве усилителя фармакокинетики с антиретровирусными средствами). Будущие исследования могут позволить скорректировать рекомендации, касающиеся лекарственного взаимодействия, с учетом 5-дневной продолжительности лечения препаратом НИРМАТРЕЛВИР ПСК.
Лекарственные препараты, перечисленные в Таблице 3, являются ориентировочными и не считаются исчерпывающим списком всех возможных лекарственных препаратов, которые противопоказаны или могут взаимодействовать с нирматрелвиром/ритонавиром.
Таблица 3 - Взаимодействие нирматрелвира/ритонавира с другими лекарственными средствами
/---------------------------------------------------------------\
| Класс | Представитель | Клинические комментарии |
| лекарственного | класса | |
| средства | лекарственных | |
| | средств | |
| |(изменение AUC, | |
| |изменение Сmах) | |
|-----------------+----------------+----------------------------|
|альфа1 |'<<Алфузозин |Повышение концентрации|
|-адреноблокаторы | |алфузозина в плазме крови|
| | |может привести к выраженной|
| | |гипотензии и поэтому|
| | |противопоказано (см. раздел|
| | |"Противопоказания") |
|-----------------+----------------+----------------------------|
|Производные |<<Амфетамин |Ритонавир, принимаемый|
|амфетамина | |в,качестве |
| | |антиретровирусного средства,|
| | |вероятно ингибирует CYP2D6,|
| | |в результате чего ожидается|
| | |повышение концентрации|
| | |амфетамина и его|
| | |производных. Тщательный|
| | |мониторинг побочных эффектов|
| | |рекомендуется при|
| | |одновременном применении|
| | |этих препаратов с|
| | |нирматрелвиром/ритонавиром. |
|-----------------+----------------+----------------------------|
|Анальгетики |'<<Бупренорфин |Повышение уровня|
| |(57 %, 77 %) |бупренорфина и его активного|
| |<< |метаболита в плазме крови не|
| |Норбупренорфин |приводило к клинически|
| |(33 %, 108 %) |значимым фармакодинамическим|
| | |изменениям в популяции|
| | |пациентов, толерантных к|
| | |опиоидам. Таким образом,|
| | |корректировка дозы|
| | |бупренорфина может не|
| | |потребоваться, при|
| | |совместном применении. |
| |----------------+----------------------------|
| |<<Петидин |Повышенные концентрации|
| |<<Пироксикам |норпетидина, пироксикама и|
| |<<Пропоксифен |пропоксифена в плазме может|
| | |привести к серьезному|
| | |угнетению дыхания или|
| | |гематологическим нарушениям|
| | |и поэтому противопоказаны|
| | |(см. раздел|
| | |"Противопоказания"), |
| |----------------+----------------------------|
| |<<Фентанил |Ритонавир, применяемый в|
| | |качестве |
| | |фармакокинетического |
| | |усилителя, ингибирует|
| | |CYP3A4, в результате чего|
| | |ожидается повышение|
| | |концентрации фентанила в|
| | |плазме. Рекомендуется|
| | |тщательный мониторинг|
| | |терапевтических и побочных|
| | |эффектов (включая угнетение|
| | |дыхания) при одновременном|
| | |применении фентанила с|
| | |нирматрелвиром/ритонавиром. |
| |----------------+----------------------------|
| |>>Метадон (36 %,|При совместном применении с|
| |38 %) |ритонавиром, применяемым в|
| | |качестве |
| | |фармакокинетического |
| | |усилителя, может|
| | |потребоваться увеличение|
| | |дозы метадона из-за индукции|
| | |глюкуронизации. Коррекцию|
| | |дозы следует рассматривать|
| | |на основании клинического|
| | |ответа пациента на терапию|
| | |метадоном. |
| +----------------+----------------------------|
| |>>Морфин |Уровень морфина может|
| | |снижаться из- за индукции|
| | |глюкуронидации при|
| | |совместном применении с|
| | |ритонавиром, применяемым в|
| | |качестве |
| | |фармакокинетического |
| | |усилителя нирматрелвира. |
|-----------------+----------------+----------------------------|
|Антиангинальные |<<Ранолазин |Из-за ингибирования|
|средства | |ритонавиром CYP3A ожидается|
| | |увеличение концентраций|
| | |ранолазина. Одновременный|
| | |прием с ранолазином|
| | |противопоказан (см. |
| | |раздел "Противопоказания"). |
|-----------------+----------------+----------------------------|
|Антиаритмические |<<Амиодарон ' |Совместный прием с|
|средства, |<<Бепридил |ритонавиром может привести к|
|кардиотонические |<<Дронедарон |повышению плазменных|
|средства -|<<Флекаинид ' |концентраций амиодарона,|
|сердечные |<<Энкаинид |бепридила, дронедарона,|
|гликозиды |<<Пропафенон |флекаинида, энкаинида,|
| |<<Хинидин |пропафенона и хинидина и|
| | |поэтому противопоказан (см.|
| | |раздел "Противопоказания"). |
| |----------------+----------------------------|
| |'<<Дигоксин |Это взаимодействие может|
| | |быть связано с модификацией|
| | |P-gp- опосредованного|
| | |выведения дигоксина|
| | |ритонавиром, принимаемым в|
| | |качестве |
| | |фармакокинетического |
| | |усилителя нирматрелвира. |
|-----------------+----------------+----------------------------|
|Противоастматиче-|>>Теофиллин (43|При одновременном применении|
|ские средства |%, 32 %) |с ритонавиром может|
| | |потребоваться повышенная|
| | |доза теофиллина из-за|
| | |индукции CYP1A2. |
|-----------------+----------------+----------------------------|
|Противоопухолевые|<<Афатиниб |Концентрация в сыворотке|
|средства | |крови может быть увеличена|
| | |из-за белка резистентности|
| | |рака молочной железы (BCRP)|
| | |и острого ингибирования P-gp|
| | |ритонавиром. Степень|
| | |увеличения AUC и Сmах|
| | |зависит от времени приема|
| | |ритонавира. Следует|
| | |соблюдать осторожность при|
| | |назначении афатиниба вместе|
| | |с нирматрелвиром/|
| | |ритонавиром (см. ИМП|
| | |афатиниба). Контролируйте|
| | |нежелательные реакции,|
| | |связанные с афатинибом. |
| |----------------+----------------------------|
| |<<Абемациклиб |Концентрации в сыворотке|
| | |крови могут повышаться из-за|
| | |ингибирования CYP3A4|
| | |ритонавиром. Следует|
| | |избегать одновременного|
| | |применения абемациклиба и|
| | |нирматрелвира/ ритонавира.|
| | |Если такое совместное|
| | |введение считается|
| | |неизбежным, обратитесь к ИМП|
| | |абемациклиба для получения|
| | |рекомендаций по коррекции|
| | |дозы. Контролируйте|
| | |нежелательные реакции,|
| | |связанные с абемациклибом. |
| +----------------+----------------------------|
| |<<Апалутамид |Апалутамид является|
| | |умеренным или сильным|
| | |индуктором CYP3A4, и это|
| | |может привести к снижению|
| | |экспозиции нирматрелвира/|
| | |ритонавира и возможной|
| | |потере вирусологического|
| | |ответа. Кроме того,|
| | |концентрации апалутамида в|
| | |сыворотки крови могут|
| | |повышаться при совместном|
| | |применении с ритонавиром,|
| | |что может привести к|
| | |серьезным нежелательным|
| | |явлениям, включая судороги.|
| | |Одновременное применение|
| | |нирматрелвира/ ритонавира с|
| | |апалутамидом не|
| | |рекомендуется. |
| |----------------+----------------------------|
| |<<Цсритиниб |Концентрация церитиниба в|
| | |сыворотке крови может|
| | |повышаться из-за|
| | |ингибирования CYP3A и P-gp|
| | |ритонавиром. Следует|
| | |соблюдать осторожность при|
| | |назначении церитиниба вместе|
| | |с |
| | |нирматрелвиром/ритонавиром. |
| | |Рекомендации по|
| | |корректировке дозы см. в ИМП|
| | |церитиниба. Контролируйте|
| | |нежелательные реакции,|
| | |связанные с церитинибом. |
| |----------------+----------------------------|
| |<<Дазатиниб |Концентрации в сыворотке|
| |<<Нилотиниб |крови могут повышаться при|
| |<<Винкристин |одновременном применении с|
| |<<Винбластин |ритонавиром, что может|
| | |привести к увеличению|
| | |частоты нежелательных|
| | |реакций. |
| |----------------+----------------------------|
| |<<Энкорафениб |Концентрации энкорафениба в|
| | |сыворотке крови могут|
| | |повышаться при одновременном|
| | |применении с ритонавиром,|
| | |что может повышать риск|
| | |токсичности, включая риск|
| | |серьезных нежелательных|
| | |явлений, таких как удлинение|
| | |интервала QT. Следует|
| | |избегать одновременного|
| | |применения энкорафениба и|
| | |ритонавира. Если считается,|
| | |что польза превышает риск, и|
| | |ритонавир необходимо|
| | |использовать, то пациенты|
| | |должны находиться под|
| | |тщательным наблюдением' на|
| | |предмет безопасности. |
| +----------------+----------------------------|
| |<<Фостаматиниб |Совместное применение|
| | |фостаматиниба с ритонавиром|
| | |может увеличить экспозицию|
| | |метаболита фостаматиниба|
| | |R406, что может привести к|
| | |дозозависимым нежелательным|
| | |явлениям, таким как|
| | |гепатотоксичность, |
| | |нейтропения, артериальная|
| | |гипертензия или диарея.|
| | |Обратитесь к ИМП|
| | |фостаматиниба для получения|
| | |рекомендаций по снижению|
| | |дозы в случае возникновения|
| | |таких явлений. |
| |----------------+----------------------------|
| |<<Ибрутиниб |Концентрации ибрутиниба в|
| | |сыворотке могут повышаться|
| | |из-за ингибирования CYP3A|
| | |ритонавиром, что приводит к|
| | |повышенному риску|
| | |токсичности, включая риск|
| | |синдрома лизиса опухоли.|
| | |Следует избегать|
| | |одновременного применения|
| | |ибрутиниба и ритонавира.|
| | |Если считается, что польза|
| | |превышает риск и необходимо|
| | |использовать ритонавир,|
| | |уменьшите дозу ибрутиниба до|
| | |140 мг и внимательно следите|
| | |за состоянием пациента на|
| | |предмет токсичности. |
| |----------------+----------------------------|
| |<<Нератиниб |Сывороточные концентрации|
| | |могут быть повышены из-за|
| | |ингибирования ритонавиром|
| | |CYP3A4. |
| | |Одновременное применение|
| | |нератиниба с нирматрелвиром/|
| | |ритонавиром противопоказано|
| | |из-за возможного развития|
| | |серьезных и/или угрожающих|
| | |жизни потенциальных реакций,|
| | |включая гепатотоксичность|
| | |(см. раздел|
| | |"Противопоказания"), |
| |----------------+----------------------------|
| |<<Венетоклакс |Концентрации в сыворотке|
| | |могут повышаться из-за|
| | |ингибирования CYP3A|
| | |ритонавиром, что приводит к|
| | |повышенному риску синдрома|
| | |лизиса опухоли в начале|
| | |введения дозы и во время|
| | |фазы нарастания дозы,|
| | |поэтому совместный прием|
| | |противопоказан (см. раздел|
| | |"Противопоказания" и|
| | |обратитесь к ИМП|
| | |венетоклакса). Для |
| +----------------+----------------------------|
| | |пациентов, которые завершали|
| | |фазу наращивания и получают|
| | |постоянную суточную дозу|
| | |венетоклакса, уменьшите дозу|
| | |венетоклакса как минимум на|
| | |75 % при использовании с|
| | |сильными ингибиторами CYP3A|
| | |(см. ИМП венетоклакса). |
|-----------------+----------------+----------------------------|
|Антикоагулянты |<<Ривароксабан |Ингибирование CYP3A и P-gp|
| |(153 %, 53 %) |приводит к повышению уровня|
| | |ривароксабана в плазме и|
| | |фармакодинамических |
| | |эффектов, что может привести|
| | |к повышенному риску|
| | |кровотечения. Поэтому|
| | |применение ритонавира не|
| | |рекомендуется пациентам,|
| | |получающим ривароксабан. |
| +----------------+----------------------------|
| |<<Ворапаксар |Концентрации в сыворотке|
| | |могут повышаться из-за|
| | |ингибирования CYP3A|
| | |ритонавиром. |
| | |Одновременное применение|
| | |ворапаксара с|
| | |нирматрелвиром/ ритонавиром|
| | |не рекомендуется (см. ИМП|
| | |ворапаксара). |
| +----------------+----------------------------|
| |Варфарин |Индукция CYP1A2 и CYP2C9|
| |<< >> S-варфарин|приводит к снижению уровня|
| |(9 %, |R-варфарина, в то время как|
| |9 %), |при совместном применении с|
| |>> <->R-варфарин|ритонавиром отмечается|
| |(33 %) |незначительный |
| | |фармакокинетический эффект|
| | |S-варфарина. Снижение уровня|
| | |R-варфарина может привести к|
| | |снижению антикоагулянтной|
| | |активности, поэтому|
| | |рекомендуется контролировать|
| | |параметры антикоагуляции при|
| | |приеме варфарина|
| | |одновременно с ритонавиром. |
|-----------------+----------------+----------------------------|
|Противосудорожные|Карбамазепин |Карбамазепин, фенобарбитал и|
|средства |Фенобарбитал |фенитоин являются сильными|
| |Фенитоин |индукторами CYP3A4, и это|
| | |может привести к уменьшению|
| | |воздействия нирматрелвира и|
| | |ритонавира и возможной|
| | |потере вирусологического|
| | |ответа. Одновременное|
| | |применение карбамазепина,|
| | |фенобарбитала и фенитоина с|
| | |нирматрелвиром/ ритонавиром|
| | |противопоказано (см. раздел|
| | |"Противопоказания"), |
| +----------------+----------------------------|
| |>>Дивалпроэкс |Ритонавир, введенный в|
| |>>Ламотриджин ||качестве |
| |>>Фенитоин |фармакокинетического |
| | |усилйтсля, индуцирует|
| | |окисление с помощью CYP2C9 и|
| | |глюкуронирование, в|
| | |результате чего ожидается|
| | |снижение концентрации|
| | |противосудорожных препаратов|
| | |в плазме. При одновременном|
| | |применении этих препаратов с|
| | |ритонавиром рекомендуется|
| | |тщательный мониторинг|
| | |показателей сыворотки крови|
| | |или терапевтических|
| | |эффектов. Фенитоин может|
| | |снижать уровень ритонавира в|
| | |сыворотке крови. |
| |----------------+----------------------------|
| ||<<Амитриптилин |Ритонавир, применяемый в|
| |<<Флуоксетин |качестве антиретровирусного|
| |<<Имипрамин |средства, вероятно,|
| |<<Нортриптилин |ингибирует CYP2D6, в|
| |<<Пароксетин |результате чего ожидается|
| |<<Сертралин |повышение концентрации|
| | |имипрамина, амитриптилина,|
| | |нортриптилина, флуоксетина,|
| | |пароксетина или сертралина.|
| | |Рекомендуется тщательный|
| | |мониторинг терапевтических и|
| | |побочных эффектов при|
| | |одновременном применении|
| | |этих препаратов с|
| | |антиретровирусными дозами|
| | |ритонавира. |
|-----------------+----------------+----------------------------|
|Антидепрессанты |<<Дезипрамин |AUC и Сmах 2-гидрокси|
| |(145 %, 22 %) |метаболита снизились на 15 %|
| | |и 67 %, соответственно. При|
| | |одновременном приеме с|
| | |ритонавиром рекомендуется|
| | |снизить дозу дезипрамина. |
|-----------------+----------------+----------------------------|
|Противоподагриче-|<<Колхицин |Ожидается, что концентрация|
|ские средства | |колхицина увеличится при|
| | |совместном применении с|
| | |ритонавиром. У пациентов,|
| | |получавших колхицин и|
| | |ритонавир, сообщалось об|
| | |опасных для жизни и|
| | |смертельных лекарственных|
| | |взаимодействиях |
| | |(ингибирование CYP3A и|
| | |P-gp). Одновременное|
| | |применение колхицина с|
| | |нирматрелвиром/ ритонавиром|
| | |противопоказано (см. раздел|
| | |"Противопоказания"), |
|-----------------+----------------+----------------------------|
|Антигистаминные |<<Астемизол |Повышение концентрации|
|препараты |<<Терфенадин |астемизола и терфенадина в|
| | |плазме крови. Таким образом,|
| | |увеличивается риск серьезных|
| | |аритмий от этих агентов и,|
| | |следовательно, одновременное|
| | |применение с нирматрелвиром/|
| | |ритонавиром противопоказано|
| | |(см. раздел|
| | |"Противопоказания"), |
| +----------------+----------------------------|
| |<<Фексофенадин |Ритонавир может|
| | |модифицировать |
| | |опосредованный P-gp|
| | |транспорт фексофенадина при|
| | |применении в качестве|
| | |фармакокинетического |
| | |усилителя, что приводит к|
| | |повышению концентрации|
| | |фексофенадина. |
| |----------------+----------------------------|
| |<<Лоратадин |Ритонавир, применяемый в|
| | |качестве |
| | |фармакокинетического |
| | |усилителя, ингибирует CYP3A,|
| | |в результате чего ожидается|
| | |повышение концентрации|
| | |лоратадина в плазме крови.|
| | |Рекомендуется тщательный|
| | |мониторинг терапевтических и|
| | |побочных эффектов при|
| | |одновременном применении|
| | |лоратадина с ритонавиром. |
|-----------------+----------------+----------------------------|
|Антимикробные |<<Рифабутин (4-|Из-за значительного|
|препараты |кратный, 2,5-|увеличения AUC рифабутина|
| |кратный) |может быть показано снижение|
| |<<Метаболит |дозы рифабутина до 150 мг 3|
| |25-0- |раза в неделю при|
| |дезацетилрифабу-|одновременном применении с|
| |тина |ритонавиром в качестве|
| |(38-кратный, 16-|фармакокинетического |
| |кратный) |усилителя. |
| |----------------+----------------------------|
| |>>Вориконазол |Следует избегать|
| |(39 %, 24 %) |одновременного применения|
| | |вориконазола и ритонавира,|
| | |применяемого в качестве|
| | |фармакокинетического |
| | |усилителя, за исключением|
| | |случаев, когда оценка|
| | |соотношения польза/риск для|
| | |пациента оправдывает|
| | |применение вориконазола. |
| |----------------+----------------------------|
| |<<Кетоконазол (в|Ритонавир ингибирует CYP3A-|
| |3,4- кратно, 55|опосредованный метаболизм|
| |%) |кетоконазола. В связи с|
| | |увеличением частоты|
| | |нежелательных реакций со|
| | |стороны желудочно-кишечного|
| | |тракта и печени следует|
| | |рассмотреть вопрос о|
| | |снижении дозы кетоконазола|
| | |при совместном применении с|
| | |ритонавиром. |
| |----------------+----------------------------|
| |<<Итраконазол |Ритонавир, применяемый в|
| |<<Эритромицин |качестве |
| | |фармакокинетического |
| +----------------+----------------------------|
| | |усилителя нирматрелвира,|
| | |йнгибирует CYP3А4, в|
| | |результате чего ожидается|
| | |повышение концентрации|
| | |итраконазола и эритромицина|
| | |в плазме крови. При|
| | |одновременном применении|
| | |эритромицина или|
| | |итраконазола с ритонавиром|
| | |рекомендуется тщательный|
| | |мониторинг терапевтических и|
| | |побочных эффектов. |
| +----------------+----------------------------|
| |>>Атоваквон |Ритонавир, введенный в|
| | |качестве |
| | |фармакокинетического |
| | |усилителя нирматрелвира,|
| | |индуцирует глюкуронизацию, в|
| | |результате чего ожидается|
| | |снижение концентрации в|
| | |плазме крови атоваквона. При|
| | |одновременном применении|
| | |атоваквона с ритонавиром|
| | |рекомендуется тщательный|
| | |мониторинг его уровней в|
| | |сыворотке крови или|
| | |терапевтических эффектов. |
| +----------------+----------------------------|
| |<<Бедаквилин |Нет доступных исследований|
| | |взаимодействия только с|
| | |ритонавиром. Из-за риска|
| | |нежелательных явлений,|
| | |связанных с бедаквилином,|
| | |следует избегать их|
| | |совместного применения. Если|
| | |польза превышает риск,|
| | |совместное применение|
| | |бедаквилина с ритонавиром|
| | |следует проводить с|
| | |осторожностью. Рекомендуется|
| | |более частый мониторинг|
| | |электрокардиограммы и|
| | |трансаминаз (см. ИМП|
| | |препарата бедаквилин). |
| +----------------+----------------------------|
| |Деламанид |Нет доступных исследований|
| | |взаимодействия только с|
| | |ритонавиром. В исследовании|
| | |лекарственного |
| | |взаимодействия на здоровых|
| | |добровольцах деламанида в|
| | |дозе 100 мг два раза в сутки|
| | |и лопинавира/ритонавира в|
| | |дозе 400/100 мг два раза в|
| | |сутки в течение 14 дней|
| | |экспозиция метаболита|
| | |деламанида DM-6705|
| | |увеличивалась на 30 %. Из-за|
| | |риска удлинения интервала|
| | |QTc, связанного с DM-6705,|
| | |при одновременном применении|
| | |деламанида с ритонавиром|
| | |рекомендуется очень частый|
| | |мониторинг ЭКГ в течение|
| | |дрего периода лечения|
| | |деламанидрм [см. ИМП|
| | |деламанида). |
| +----------------+----------------------------|
| |<<Кларитромицин |Из-за большого|
| |(77 %, 31 %) |терапевтического диапазона|
| |>>4-ОН метаболит|кларитромицина нет|
| |кларитромицина |необходимости в снижении|
| |(100 %, 99 %) |дозы у пациентов с|
| | |нормальной функцией почек.|
| | |Кларитромицин в дозах более|
| | |1 г в сутки не следует|
| | |назначать одновременно с|
| | |ритонавиром в качестве|
| | |фармакокинетического |
| | |усилителя. Для пациентов с|
| | |почечной недостаточностью|
| | |следует рассмотреть вопрос о|
| | |снижении. дозы|
| | |кларитромицина: для|
| | |пациентов с клиренсом|
| | |креатинина от 30 до 60|
| | |мл/мин дозу следует|
| | |уменьшить на 50 %, для|
| | |пациентов с клиренсом|
| | |креатинина менее 30 мл/мин|
| | |дозу следует снизить на 75|
| | |%. |
| |----------------+----------------------------|
| |Сульфаметоксазол|Изменение дозы|
| |/ триметоприм |сульфаметоксазола/ |
| | |триметоприма во время|
| | |сопутствующей терапии|
| | |ритонавиром не требуется. |
| |----------------+----------------------------|
| |<<Фузидовая |Одновременное применение|
| |кислота |ритонавира может привести к|
| | |повышению концентрации в|
| | |плазме как фузидовой|
| | |кислоты, так и ритонавира, и|
| | |поэтому оно противопоказано|
| | |(см. раздел|
| | |"Противопоказания"). |
| |----------------+----------------------------|
| |Рифампицин |Рифампицин является сильным|
| | |индуктором CYP3A4, и это|
| | |может привести к уменьшению|
| | |воздействия нирматрелвира/|
| | |ритонавира и возможной|
| | |потере вирусологического|
| | |ответа. Одновременное|
| | |применение рифампицина с|
| | |нирматрелвиром/ ритонавиром|
| | |противопоказано (см. раздел|
| | |"Противопоказания"), |
|-----------------+----------------+----------------------------|
|Противовирусные |<<Эфавиренз (21|При одновременном применении|
|[ВИЧ] средства |%) |эфавиренза с ритонавиром|
| | |наблюдалась более высокая|
| | |частота побочных реакций|
| | |(например, головокружения,|
| | |тошноты, парестезии) и|
| | |отклонений лабораторных|
| | |показателей (повышение|
| | |активности печеночных|
| | |ферментов). |
| |----------------+----------------------------|
| |<<Маравирок (161|Ритонавир повышает уровень|
| |%, 28%) |маравирока в сыворотке крови|
| | |в результате ингибирования|
| | |CYP3A. Маравирок можно|
| | |назначать с ритонавиром для|
| | |увеличения воздействия|
| | |маравирока. Для получения|
| | |дополнительной информации|
| | |см. ИМП маравирока. |
| |----------------+----------------------------|
| |>>Ралтегравир |Одновременное применение|
| |(16 %, 1 %) |ритонавира и ралтегравира|
| | |приводит к незначительному|
| | |снижению уровня|
| | |ралтегравира. |
| |----------------+----------------------------|
| |>>Зидовудин (25|Ритонавир может индуцировать|
| |%, ND) |глюкуронирование зидовудина,|
| | |что приводит к|
| | |незначительному снижению|
| | |уровня зидовудина. Коррекция|
| | |дозы не требуется. |
|-----------------+----------------+----------------------------|
|Противовирусные |<<Глекапревир/ |Концентрации в сыворотке|
|средства для|пибрентасвир |могут повышаться из-за|
|лечения инфекций,| |ингибирования ритонавиром|
|вызванных вирусом| |P-gp, BCRP и ОАТР1В.|
|гепатита С | |Одновременное применение|
| | |глекапревира/ пибрентасвира|
| | |и нирматрелвира/ ритонавира|
| | |не рекомендуется из-за|
| | |увеличения риска повышения|
| | |уровня АЛТ, связанного с|
| | |увеличением воздействия|
| | |глекапревира. |
|-----------------+----------------+----------------------------|
|Антипсихотические|<<Клозапин |Совместное применение|
|средства |<<Пимозид |ритонавира может привести к|
| | |повышению концентрации|
| | |клозапина или пимозида в|
| | |плазме крови и поэтому|
| | |противопоказано (см. раздел|
| | |"Противопоказания"), |
| |----------------+----------------------------|
| |<<Галоперидол |Ритонавир, вероятно,|
| |<<Рисперидон |ингибирует CYP2D6, в|
| |<<Тиоридазин |результате чего ожидается|
| | |повышение концентрации|
| | |галоперидола, рисперидона и|
| | |тиоридазина. Рекомендуется|
| | |тщательный мониторинг|
| | |терапевтических и побочных|
| | |эффектов при одновременном|
| | |применении этих препаратов с|
| | |антиретровирусными дозами|
| | |ритонавира. |
| +----------------+----------------------------|
| |<<Луразидон |Вследствие ингибирования|
| | |CYP3A ритонавиром ожидается|
| | |повышение концентрации|
| | |луразидона. |
| | |Одновременный прием с|
| | |луразидоном противопоказан|
| | |(см.раздел |
| | |"Противопоказания"), |
| |----------------+----------------------------|
| ||<<Кветиапин |Ожидается, что из-за|
| | |ингибирования CYP3A|
| | |ритонавиром концентрация|
| | |кветиапина возрастет.|
| | |Одновременное применение|
| | |нирматрелвира/ритонавира и|
| | |кветиапина противопоказано,|
| | |так как это может повысить|
| | |токсичность кветиапина (см.|
| | |раздел "Противопоказания"), |
|-----------------+----------------+----------------------------|
|бета-2-адреноми- |<<Салметерол |Ритонавир ингибирует CYP3A4,|
|метики | |в результате чего ожидается|
|(длительного | |выраженное повышение|
|действия) | |концентрации салметерола в|
| | |плазме. Таким образом,|
| | |одновременное применение не|
| | |рекомендуется. |
|-----------------+----------------+----------------------------|
|Блокаторы |<<Амлодипин |Ритонавир, применяемый В|
|кальциевых |<<Дилтиазем |качестве |
|каналов |<<Нифедипин |фармакокинетического |
| | |усилителя или|
| | |антиретровирусного средства,|
| | |ингибирует CYP3A4, в|
| | |результате чего ожидается|
| | |повышение концентрации|
| | |антагонистов кальциевых|
| | |каналов в плазме. При|
| | |одновременном применении|
| | |этих препаратов с|
| | |ритонавиром рекомендуется|
| | |тщательный мониторинг|
| | |терапевтических и побочных|
| | |эффектов. |
|-----------------+----------------+----------------------------|
|Вазодилатирующие |<<Бозентан |Одновременное применение|
|средства | |бозентана и ритонавира может|
| | |увеличить равновесную|
| | |максимальную концентрацию|
| | |(Сmах) и AUC бозентана. |
| |----------------+----------------------------|
| |<<Риоцигуат |Концентрации в сыворотке|
| | |могут повышаться из-за|
| | |ингибирования CYP3A и P-gp|
| | |ритонавиром. Одновременное|
| | |применение риоцигуата с|
| | |нирматрелвиром/ ритонавиром|
| | |не рекомендуется (см. ИМП|
| | |риоцигуата). |
|-----------------+----------------+----------------------------|
|Производные |<<Дигидроэргота-|Одновременное применение|
|алкалоидов |мин |ритонавира может привести к|
|спорыньи |<<Эргоновин |повышению концентраций|
| |<<Эрготамин |производных алкалоидов|
| |<<Метилэргоновин|спорыньи в плазме крови и|
| | |поэтому противопоказано (см.|
| | |раздел "Противопоказания"), |
|-----------------+----------------+----------------------------|
|Стимуляторы |<<Цизаприд |Повышение концентрации|
|моторики ЖКТ | |цизаприда в плазме. Таким|
| | |образом, увеличивается риск|
| | |серьезных аритмий, и,|
| | |следовательно, одновременное|
| | |применение с|
| | |нирматрелвиром/ритонавиром |
| | |противопоказано (см. раздел|
| | |"Противопоказания"), |
|-----------------+----------------+----------------------------|
|Растительное |Зверобой |Травяные препараты,|
|лекарственное |продырявленный |содержащие зверобой|
|средство |(Hypericum |продырявленный {Hypericum|
| |perforatum) |perforatum), из-за риска|
| | |снижения концентрации в|
| | |плазме и ослабления|
| | |клинических эффектов|
| | |нирматрелвира и ритонавира,|
| | |поэтому одновременное|
| | |применение с нирматрелвиром/|
| | |ритонавиром противопоказано|
| | |(см. раздел|
| | |"Противопоказания"), |
|-----------------+----------------+----------------------------|
|Гиполипидемичес- |<<Аторвастатин |Ожидается, что ингибиторы|
|кие средства|<<Флувастатин |ГМГ- КоА-редуктазы, которые|
|(ингибиторы |<<Ловастатин t|в значительной степени|
|ГМГ-КоА-редукта- |<<Правастатин |зависят от метаболизма|
|зы) |<<Розувастатин |CYP3A, такие как ловастатин|
| |<<Симвастатин |и симвастатин, будут иметь|
| | |заметное увеличение|
| | |концентрации в плазме при|
| | |совместном введении с|
| | |ритонавиром в качестве|
| | |антиретровирусного агента|
| | |или в качестве|
| | |фармакокинетического |
| | |усилителя. Поскольку|
| | |повышенные концентрации|
| | |ловастатина и симвастатина|
| | |могут предрасполагать|
| | |пациентов к развитию|
| | |миопатий, включая|
| | |рабдомиолиз, комбинация этих|
| | |лекарственных средств с|
| | |ритонавиром противопоказана|
| | |(см. раздел|
| | |"Противопоказания"), |
| | |Метаболизм аторвастатина в|
| | |меньшей степени зависит от|
| | |CYP3A. Хотя элиминация|
| | |розувастатина не зависит от|
| | |CYP3A, сообщалось об|
| | |увеличении экспозиции|
| | |розувастатина при|
| | |одновременном применении с|
| | |ритонавиром. Механизм этого|
| | |взаимодействия неясен, но|
| | |может быть результатом|
| | |ингибирования транспортера.|
| | |При использовании ритонавира|
| | |в качестве|
| | |фармакокинетического |
| | |усилителя или в качестве|
| | |антиретровирусного средства|
| | |следует назначать|
| | |минимальные дозы|
| | |аторвастатина или|
| | |розувастатина. Метаболизм|
| | |правастатина и флувастатина|
| | |не зависит от CYP3A, и|
| | |взаимодействие с ритонавиром|
| | |не ожидается. Если показано|
| | |лечение ингибитором ГМГ-|
| | |КоА-редуктазы, рекомендуется|
| | |правастатин или флувастатин.|
|-----------------+----------------+----------------------------|
|Гормональные |>>Этинилэстради-|Из-за снижения концентрации|
|контрацептивы |ол (40 %, 32 %) |этинилэстрадиола следует|
| | |рассмотреть возможность|
| | |использования барьерных или|
| | |других негормональных|
| | |методов контрацепции при|
| | |одновременном применении|
| | |ритонавира, когда он|
| | |применяется в качестве|
| | |антиретровирусного средства|
| | |или в качестве|
| | |фармакокинетического |
| | |усилителя. |
| | |Ритонавир,вероятно, изменит|
| | |профиль маточных|
| | |кровотечений и снизит|
| | |эффективность |
| | |контрацептивов, содержащих|
| | |эстрадиол. |
|-----------------+----------------+----------------------------|
|Иммуносупрессанты|<<Циклоспорин |Ритонавир, принимаемый в|
| |'<<Такролимус |качестве |
| |<<Эверолимус |фармакокинетического |
| | |усилителя нирматрелвира или|
| | |антиретровирусного средства,|
| | |ингибирует CYP3A4, в|
| | |результате чего ожидается|
| | |повышение плазменных|
| | |концентраций циклоспорина,|
| | |такролимуса или эверолимуса.|
| | |При одновременном приеме|
| | |этих препаратов с|
| | |ритонавиром рекомендуется|
| | |тщательный мониторинг|
| | |терапевтических и побочных|
| | |эффектов. |
|-----------------+----------------+----------------------------|
|Гиполипидемичес- |<<Ломитапид |Ингибиторы CYP3A4|
|кие средства | |увеличивают экспозицию|
| | |ломитапида, а сильные|
| | |ингибиторы увеличивают|
| | |экспозицию примерно в 27|
| | |раз. В связи с|
| | |ингибированием ритонавиром|
| | |CYP3A ожидается повышение|
| | |концентрации ломитапида.|
| | |Одновременное применение|
| | |нирматрелвира/ ритонавира с|
| | |ломитапидом противопоказано|
| | |(см. ИМП ломитапида и оаздел|
| | |"Противопоказания"), |
|-----------------+----------------+----------------------------|
|Ингибиторы |<<Аванафил (13-|Одновременное применение|
|фосфодиэстеразы |кратный, 2,4-|аванафила с|
|(ФДЭ5) |кратный) |нирматрелвиром/ритонавиром |
| | |противопоказано (см. раздел|
| | |"Противопоказания"). |
| |----------------+----------------------------|
| |<<Силденафил |Одновременное применение|
| |(11- кратный,|силденафила для лечения|
| |4-кратный) |эректильной дисфункции с|
| | |ритонавиром, принимаемым в|
| | |качестве антиретровирусного|
| | |средства или|
| | |фармакокинетического |
| | |усилителя нирматрелвира,|
| | |должно быть осторожным, и ни|
| | |в коем случае дозы|
| | |силденафила не должны|
| | |превышать 25 мг за 48 часов.|
| | |Одновременное применение|
| | |силденафила с|
| | |нирматрелвиром/ритонавиром |
| | |противопоказано пациентам с|
| | |легочной артериальной|
| | |гипертензией (см. раздел|
| | |"Противопоказания"), |
| |----------------+----------------------------|
| |<<Тадалафил |Одновременное применение|
| |(124 % <->) |тадалафила для лечения|
| | |эректильной дисфункции с|
| | |ритонавиром, принимаемым в|
| | |качестве антиретровирусного|
| | |средства или|
| | |фармакокинетического |
| | |усилителя нирматрелвира,|
| | |должно осуществляться с|
| | |осторожностью в уменьшенных|
| | |дозах не более 10 мг|
| | |тадалафила каждые 72 часа с|
| | |повышенным мониторинге за|
| | |развитием побочных реакций. |
| |----------------+----------------------------|
| |<<Варденафил |Одновременное применение|
| |(49- кратный,|варденафила с|
| |13- кратный) |нирматрелвиром/ ритонавиром|
| | |противопоказано (см. раздел|
| | |"Противопоказания"), |
|-----------------+----------------+----------------------------|
|Седативные/ |<<Клоразепат |Одновременное применение|
|снотворные |<<Диазепам |ритонавира может привести к|
|средства |<<Эстазолам |повышению концентрации|
| |<<Флуразепам |клоразепата, диазепама,|
| | |эстазолама и флуразепама в|
| | |плазме крови и поэтому|
| | |противопоказано (см. раздел|
| | |"Противопоказания"), |
| +----------------+----------------------------|
| |<<Пероральный и|Мидазолам интенсивно|
| |парентеральный |метаболизируется CYP3A4.|
| |мидазолам |Одновременное применение с|
| | |нирматрелвиром/ритонавиром |
| | |может вызвать значительное|
| | |повышение концентрации|
| | |мидазолама. Ожидается, что|
| | |концентрация мидазолама в|
| | |плазме будет значительно|
| | |выше при пероральном приеме|
| | |мидазЪ'лама. Таким образом,|
| | |нирматрелвир/ ритонавир не|
| | |следует назначать|
| | |одновременно с пероральным|
| | |мидазоламом (см. раздел|
| | |"Противопоказания"), в то|
| | |время как следует соблюдать|
| | |осторожность при|
| | |одновременном применении|
| | |нирматрелвира/ритонавира и|
| | |парентерального мидазолама.|
| | |Данные по одновременному|
| | |применению мидазолама для|
| | |парентерального введения с|
| | |другими ингибиторами|
| | |протеазы свидетельствуют о|
| | |возможном 3-4- кратном|
| | |повышении уровня мидазолама|
| | |в плазме крови. Если|
| | |нирматрелвир/ритонавир |
| | |назначается совместно с|
| | |парентеральным мидазоламом,|
| | |это следует делать в|
| | |отделении интенсивной|
| | |терапии (ОПТ) или в|
| | |аналогичном учреждении,|
| | |которое обеспечивает|
| | |тщательный клинический|
| | |мониторинг и соответствующее|
| | |медикаментозное лечение в|
| | |случае угнетения дыхания|
| | |и/или продолжительной|
| | |седации. Следует рассмотреть|
| | |вопрос о коррекции дозы|
| | |мидазолама, особенно если|
| | |вводится более одной дозы|
| | |мидазолама. |
| |----------------+----------------------------|
| |<<Триазолам (>20|Одновременное применение|
| |раз, 87 %) |ритонавира может привести к|
| | |повышению концентрации|
| | |триазолама в плазме и|
| | |поэтому противопоказано (см.|
| | |раздел "Противопоказания"). |
| |----------------+----------------------------|
| |>>Петидин (62 %,|Применение петидина и|
| |59 %), |ритонавира противопоказано|
| |<<Метаболит |из-за повышенных|
| |норпетидина (47|концентраций метаболита|
| |%, 87 %) |норпетидина, обладающего как|
| | |анальгетическим, так и|
| | |стимулирующим ЦНС действием.|
| | |Повышенные концентрации|
| | |норпетидина могут увеличить|
| | |риск воздействия на ЦНС|
| | |(например, судороги) (см.|
| | |раздел "Противопоказания"), |
| |----------------+----------------------------|
| |<<Алпразолам |Метаболизм алпразолама|
| |(2,5- кратный|угнетается после введения|
| |<->) |ритонавира. Следует|
| | |соблюдать |
| +----------------+----------------------------|
| | |осторожность в течение|
| | |первых нескольких дней при|
| | |одновременном применении|
| | |алпразолама с ритонавиром в|
| | |качестве антиретровирусного|
| | |средства или в качестве|
| | |фармакокинетического |
| | |усилителя, до того, как|
| | |разовьется индукция|
| | |метаболизма алпразолама. |
| +----------------+----------------------------|
| |<<Буспирон |Ритонавир, принимаемый в|
| | |качестве |
| | |фармакокинетического |
| | |усилителя нирматрелвира или|
| | |антиретровирусного средства,|
| | |ингибирует CYP3A, в|
| | |результате чего ожидается|
| | |повышение плазменных|
| | |концентраций буспирона. При|
| | |одновременном приеме|
| | |буспирона с ритонавиром|
| | |рекомендуется тщательный|
| | |мониторинг терапевтических и|
| | |побочных эффектов. |
|-----------------+----------------+----------------------------|
|Снотворные |<<Золпидем (28|Золпидем и ритонавир можно|
|средства |%, 22 %) |назначать одновременно с|
| | |тщательным контролем|
| | |чрезмерного седативного|
| | |эффекта. |
|-----------------+----------------+----------------------------|
|Препараты для|>>Бупропион (22|Бупропион в основном|
|лечения |%, 21 %) |метаболизируется CYP2B6.|
|никотиновой | |Ожидается, что одновременное|
|зависимости | |применение бупропиона с|
| | |повторными дозами ритонавира|
| | |снизит уровень бупропиона.|
| | |Считается, что эти эффекты|
| | |представляют собой индукцию|
| | |метаболизма бупропиона.|
| | |Однако, поскольку in vitro|
| | |также было показано, что|
| | |ритонавир ингибирует CYP2B6,|
| | |не следует превышать|
| | |рекомендуемую дозу|
| | |бупропиона. В отличие от|
| | |длительного приема|
| | |ритонавира, после|
| | |кратковременного введения|
| | |низких доз ритонавира (200|
| | |мг два раза в день в течение|
| | |2 дней) значимого|
| | |взаимодействия с бупропионом|
| | |не наблюдалось, что|
| | |позволяет предположить, что|
| | |снижение концентрации|
| | |бупропиона могло начаться|
| | |через несколько дней после|
| | |начала назначения|
| | |совместного приема с|
| | |ритонавиром. |
|-----------------+----------------+----------------------------|
|Стероиды |Ингаляционные, |У пациентов, получавших|
| |инъекционные или|ритонавир и ингаляционный|
| |интраназальные |или интраназальный|
| |флутиказона |флутиказонд. пропионат,|
| |пропионат, |сообщалось о системных|
| |будесонид, |эффектах кортикостероидов,|
| |триамцинолон |включая синдром Кушинга и|
| | |угнетение функции|
| | |надпочечников (уровень|
| | |кортизола в плазме снизился|
| | |на 86 %), подобные эффекты|
| | |могут возникать и при|
| | |применении других|
| | |кортикостероидов, |
| | |метаболизируемых CYP3A,|
| | |например, будесонида и|
| | |триамцинолона. |
| | |Следовательно, одновременное|
| | |введение ритонавира в|
| | |качестве антиретровирусного|
| | |средства или в качестве|
| | |фармакокинетического |
| | |усилителя и этих|
| | |глюкокортикоидов не|
| | |рекомендуется, за|
| | |исключением случаев, когда|
| | |потенциальная польза от|
| | |лечения превышает риск|
| | |системных эффектов|
| | |кортикостероидов. Следует|
| | |рассмотреть вопрос о|
| | |снижении дозы|
| | |глюкокортикоида при|
| | |тщательном мониторинге|
| | |местных и системных эффектов|
| | |или переходе на|
| | |глюкокортикоид, который не|
| | |является субстратом для|
| | |CYP3A4 (например,|
| | |беклометазон). Более того, в|
| | |случае отмены|
| | |глюкокортикоидов может|
| | |потребоваться прогрессивное|
| | |снижение дозы в течение|
| | |более длительного периода. |
| |----------------+----------------------------|
| |<<Дексаметазон |Ритонавир, применяемый в|
| | |качестве |
| | |фармакокинетического |
| | |усилителя или|
| | |антиретровирусного средства,|
| | |ингибирует CYP3A, в|
| | |результате чего ожидается|
| | |повышение концентрации|
| | |дексаметазона в плазме|
| | |крови. При одновременном|
| | |применении дексаметазона с|
| | |ритонавиром рекомендуется|
| | |тщательный мониторинг|
| | |терапевтических и побочных|
| | |эффектов. |
| +----------------+----------------------------|
| |<<Преднизолон |Рекомендуется тщательный|
| |(28 %, 9%) |мониторинг терапевтических и|
| | |побочных эффектов при|
| | |одновременном применении|
| | |преднизолона с ритонавиром.|
| | |AUC метаболита преднизолона|
| | |увеличилась на 37 % и 28 %|
| | |после 4 и 14 дней приема|
| | |ритонавира, соответственно. |
|-----------------+----------------+----------------------------|
|Заместительная |Левотироксин |Сообщалось о|
|гормональная | |постмаркетинговых случаях,|
|терапия гормонами| |указывающих на потенциальное|
|щитовидной железы| |взаимодействие между|
| | |препаратами, содержащими|
| | |ритонавир и левотироксином.|
| | |Необходимо контролировать|
| | |уровень тиреотропного|
| | |гормона (ТТГ) у пациентов,|
| | |получающих левотироксин по|
| | |крайней мере в течение|
| | |первого месяца после начала|
| | |и/или окончания лечения|
| | |ритонавиром. |
\---------------------------------------------------------------/
Влияние других лекарственных средств на нирматрелвир
Одновременный прием нескольких пероральных доз итраконазола по 200 мг увеличивал AUCtau и Сmах нирматрелвира. Отношения скорректированных средних геометрических (90 % ДИ) для AUCtau и Сmах нирматрелвира составили 138,82 % (129,25 %, 149,11 %) и 118,57% (112,50%, 124,97%), соответственно, при одновременном применении нирматрелвира/ритонавира с многократными дозами итраконазола по сравнению с монотерапией нирматрелвиром/ритонавиром.
Совместное введение нескольких пероральных доз карбамазепина по 300 мг снижало AUCinf и Сmах нирматрелвира. Отношения скорректированных средних геометрических для AUCinf и Сmах нирматрелвира (90 % ДИ) составили 44,50 % (90 % ДИ: 33,77 %, 58,65 %) и 56,82 % (90 % ДИ: 47,04 %, 68,62 %), соответственно, после совместного введения нирматрелвира/ритонавира 300 мг/100 мг с многократными пероральными дозами карбамазепина по сравнению с нирматрелвиром/ритонавиром, вводимым отдельно.
Особые указания:
Факторы риска прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения
Ряд сопутствующих заболеваний увеличивают риск прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения, в том числе: возраст >60 лет, ожирение (ИМТ 30 кг/м2), сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, хроническая обструктивная болезнь легких, активные злокачественные новообразования.
Применение препарата НИРМАТРЕЛВИР ПСК возможно только под наблюдением врача. При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.
Беременность и грудное вскармливание
При назначении лекарственного препарата НИРМАТРЕЛВИР ПСК женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2-х лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема лекарственного препарата.
Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения и в течение 7 дней после завершения лечения препаратом НИРМАТРЕЛВИР ПСК.
Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя может снизить эффективность комбинированных гормональных контрацептивов. Пациенткам, использующим комбинированные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать использовать эффективный альтернативный метод контрацепции или дополнительный барьерный метод контрацепции во время лечения и до окончания одного полного менструального цикла после прекращения приема препарата НИРМАТРЕЛВИР ПСК.
Исходя из возможности развития побочных реакций у младенца, грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и в течение 7 дней после последней дозы лекарственного препарата НИРМАТРЕЛВИР ПСК.
Риск серьезных побочных реакций из-за взаимодействия с другими лекарственными средствами
Совместный с препаратом НИРМАТРЕЛВИР ПСК прием ритонавира, являющегося ингибитором CYP3A, у пациентов, получающих лекарственные средства, метаболизируемые CYP3A, или начало приема лекарственных средств, метаболизируемых CYP3A, у пациентов, уже получающих препарат НИРМАТРЕЛВИР ПСК, может повысить концентрацию лекарственных средств в плазме крови, метаболизируемых CYP3A.
Начало приема лекарственных препаратов, которые ингибируют или индуцируют CYP3A, может также увеличить или уменьшить концентрацию препарата НИРМАТРЕЛВИР ПСК, соответственно.
Эти взаимодействия могут привести к:
* клинически значимым побочным реакциям, потенциально приводящим к тяжелым, опасным для жизни или смертельным исходам в результате повышенного воздействия сопутствующих лекарственных средств;
* клинически значимым побочным реакциям, вызванным повышенным воздействием препарата НИРМАТРЕЛВИР ПСК;
* потере терапевтического эффекта препарата НИРМАТРЕЛВИР ПСК и возможному развитию вирусной резистентности.
В таблице 3 приведены лекарственные средства, которые противопоказаны для одновременного применения с совместно применяемыми нирматрелвиром и ритонавиром. Взаимодействие нирматрелвир/ритонавир представлено в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами". Следует учитывать возможность взаимодействия с другими лекарственными средствами до и во время терапии препаратом НИРМАТРЕЛВИР ПСК; во время терапии препаратом НИРМАТРЕЛВИР ПСК следует пересмотреть сопутствующие лекарственные средства, и пациент должен находиться под наблюдением на предмет побочных реакций, связанных с сопутствующими лекарственными средствами. Тяжелая почечная недостаточность
Клинические данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью (включая пациентов с ТПН) отсутствуют. Основываясь на фармакокинетических данных (см. "Фармакологические свойства"), применение препарата НИРМАТРЕЛВИР ПСК у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью может привести к чрезмерному воздействию с потенциальной токсичностью. На данном этапе не удалось разработать никаких рекомендаций в отношении корректировки дозы. Поэтому препарат НИРМАТРЕЛВИР ПСК не следует применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин, включая пациентов с ТПН, находящихся на гемодиализе).
Тяжелая печеночная недостаточность
Фармакокинетические и клинические данные у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. Поэтому препарат НИРМАТРЕЛВИР ПСК не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Гепатотоксичность
У пациентов, получавших ритонавир, наблюдалось повышение уровня печеночных трансаминаз, клинический гепатит и желтуха. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата НИРМАТРЕЛВИР ПСК пациентам с уже существующими заболеваниями печени, нарушениями ферментов печени или гепатитом.
Риск развития резистентности к ВИЧ-1
Поскольку нирматрелвир назначается одновременно с ритонавиром, то может возникнуть риск развития устойчивости ВИЧ-1 к ингибиторам протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) у лиц с неконтролируемой или недиагностированной инфекцией ВИЧ-1
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Клинических исследований, оценивающих влияние комбинированного применения нирматрелвира и ритонавира на способность управлять автомобилем и пользоваться механизмами, не проводилось.
Во время лечения следует воздержаться от управления автомобилем, а также занятий потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Срок годности:
2 года.
Не применять по истечении срока годности.
Условия хранения:
При температуре не выше 25 град.C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска: по рецепту.
Инструкция утверждена 29.05.2022
Данные гос. регистрации: ЛП-008288 от 29.06.2022
Состояние регистрационного удостоверения: действующее
Владелец регистрационного удостоверения: ПСК Фарма ООО, Россия
Лекарственные формы: таблетки, покрытые пленочной оболочкой 150 мг
Формы выпуска:
10 шт. - блистеры (2 шт.) - пачки картонные (20 шт.)
Срок годности: 2 года
Условия хранения: При температуре не выше 25 град.
Стадии производства:
Выпускающий контроль качества: ПСК Фарма ООО, Россия
Производитель (готовой ЛФ): ПСК Фарма ООО, Россия
Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку): ПСК Фарма ООО, Россия
Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка): ПСК Фарма ООО, Россия
Номер НД: ЛП-008288-290622
Вы можете открыть актуальную версию документа прямо сейчас.
Если вы являетесь пользователем интернет-версии системы ГАРАНТ, вы можете открыть этот документ прямо сейчас или запросить по Горячей линии в системе.