Левипил Сан (Леветирацетам)

Торговое название: Левипил Сан

Международное название: Леветирацетам (Levetiracetamum)

Состав:

1 таблетка содержит:

Действующее вещество: леветирацетам 500,00 мг/750,00 мг.

Вспомогательные вещества:

Слой т аблетки, содержащий лекарст венное вещсство: повидон (К-90) 8,34 мг/12,51 мг, гипромеллоза 2208 23,40 мг/35,10 мг, амино метакрилат сополимер 9,332 мг/13,998 мг, кремния диоксид коллоидный 2,168 мг/3,252 мг, магния стеарат (Liga Magnesium Stearate MF-2-V Vegetable) 2,254 мг/3,381 мг, тальк 2,42 мг/3,63 мг.

Слой таблетки, через который происходит высвобождение лекарственного вещества: силиконизированная целлюлоза микрокристаллическая 132.52 мг/198,78 мг, кросповидон 24,862 мг/37,293 мг, кремния диоксид коллоидный 4,144 мг/6,216 мг, натрия лаурилсульфат 1,658 мг/2.487 мг, лак алюминиевый голубой 0,414 мг/0,621 мг, магния стеарат 1.74 мг/2,61 мг, т альк 0,414 мг/0,621 мг.

Функциональная оболочка: водная дисперсия этилцеллюлозы (Aquacoat ECD-30) 39,417 мг/59,126 мг, дибутилссбакат 9,854 мг/14,781 мг, триэтилцитрат 1.971 мг/2.956 мг, полисорбат' 20 0,142 мг/0,213 мг, тальк 5,709 мг/8,564 мг.

Внешняя оболочка: Онадрай II 85F19250 прозрачный (поливиниловый спирт, частично гидролизованный 52,260 %, тальк 30.000 %, макрогол (нолиэтиленгликоль) 14,740 %, полисорбат 80 3,000 %) 30,83 мг/46,246 мг.

Состав чернил для надписи: Опакод черный S-1-17823 (глазированный шеллак-45 % (20 % этерифицированный) в этаноле 44,467 %, изонронанол 26.882 %, краситель железа оксид черный 23,409 %, бутанол 2.242 %, пропилепгликоль 2,000 %, гидроксид аммония 28 % 1,000 %) q.s., изопропапол q.s.

Описание:

Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые оболочкой, 500 мг

Овальные, двояковыпуклые, двухслойные, покрытые оболочкой таблетки, с голубым слоем, имеющим отверстие, сделанное лазером, и слоем от белого до почти белого цвета. На одной из сторон имеется надпись "573", напечатанная черными чернилами, другая сторона гладкая.

Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые оболочкой, 750 мг

Овальные, двояковыпуклые, двухслойные, покрытые оболочкой таблетки, с голубым слоем, имеющим отверстие, сделанное лазером, и слоем от белого до почти белого цвета. На одной из сторон имеется надпись "576", напечатанная черными чернилами, другая сторона гладкая.

Фармакологическая группа: противоэпилептическое средство

Код АТХ: N03AX14. Леветирацетам

Фармакодинамика:

Леветирацетам - производное пирролидона (S-эпаптиомср альфа-этил-2-оксо-1- пирролидип-ацстамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилсптичсских лекарственных средств.

Механизм действия

Механизм действия леветирацетама до конца нс изучен.

Эксперименты in vitro и in vivo показали, что леветирацетам нс влияет на основные характеристики клеток и нормальную нсйротрансмиссию.

Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональную концентрацию ионов Са2+, частично тормозя ток Са2+ через каналы N-типа и. снижая высвобождение кальция из впутрипейропальных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает ионные токи через гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК) и глицин- зависимые каналы, сниженные цинком и бета-карболинами. Так же в исследованиях in vitro было определено, что леветирацетам связывается со специфическим участком в ткани головного мозга. Место связывания представляет собой белок 2А синаптических везикул, который предположительно участвует в слиянии везикул и экзоцитозе нейротрансмиттеров.

Леветирацетам и связанные аналоги различаются сродством связывания с белком 2А синаптических везикул, которое коррелирует со степенью противоэпилептической защиты в аудиогснной модели эпилепсии у мышей. Этот факт позволяет предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком 2А синаптических везикул очевидно вносит вклад в противосудорожный механизм дсйствия препарата.

Фармакодинамические эффекты

Леветирацетам индуцирует противоэпилсптичсскую защиту в разнообразных животных моделях парциальных и первично-генерализованных припадков, нс проявляя при этом про- конвульсивного действия. Основной метаболит леветирацетама нс активен.

У людей активность леветирацетама в отношении эпилепсии и с парциальными, и с генерализованными припадками (эпилептиформных разрядов/фотопароксизмалыюй реакции) подтверждает его широкий фармакологический профиль.

Клиническая эффективность и безопастность

Дополнительная терапия при лечении парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковых у взрослых, подростков и детей с 4-х лет с эпилепсией

Эффективность леветирацетама у взрослых была подтверждена в трех двойных слепых плацебо-кон эродируемых исследованиях, но применению в дозе 1000 мг, 2000 мт и 3000 мг в сутки, разделенной на два приема, с продолжительностью лечения до 18 педель. Было показано, что соотношение пациентов, которые продемонстрировали 50% и более снижение частоты парциальных припадков в неделю относительно исходного уровня при приеме постоянной дозы (12/14 недель) составила 27,7 %; 31,6 % и 41,3 % у пациентов, принимавших леветирацетам в дозе 1000, 2000 или 3000 мг соответственно, и 12.6% у пациентов, принимавших плацебо.

Педиатрическая популяция

Эффективность леветирацетама у детей (в возрасте от 4 до 16 лет) была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании длительностью 14 недель, включавшем 198 пациентов. Пациенты данного исследования принимали леветирацетам в постоянной дозе 60 мг/кг/сут (в два приема).

44.6% пациентов, принимавших леветирацетам, и 19,6% пациентов, получавших плацебо, продемонстрировали 50% и более снижение частоты парциальных припадков в неделю относительно исходного уровня. Па фоне продолжающегося долгосрочного лечения 11,4% пациентов не имели припадков в течение, по крайней мерс, 6 месяцев и 7,2% - в течение, по крайней мерс - 1 года.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях принимали участие 35 детей младше 1 года с парциальными припадками, из которых только 13 были в возрасте <6 месяцев.

Монотерапия при лечении парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у пациентов с 16 лет и старше с впервые диагностированной эпилепсией

Эффективность леветирацетама в монотсрапии была сопоставима с эффективностью карбамазепина с контролируемым высвобождением в параллельных группах при проведении двойного слепого исследования на 576 пациентах с 16 лет и старше с впервые или недавно диагностированной эпилепсией. В исследование были включены пациенты только с неспровоцированными парциальными припадками или генерализованными топико-клоническими припадками. Пациенты были рандомизированы в группы лечения карбамазепином с контролируемым высвобождением по 400-1200 мг/сут или леветирацетамом ио 1000-3000 мг/сут, продолжительностью до 121 педели в зависимости от ответа.

Отсутствие припадков в течение 6 месяцев было отмечено у 73% пациентов, принимающих леветирацетам, и 72.8% пациентов, принимающих карбамазепин с контролируемым высвобождением; скорректированная абсолютная разница между курсами лечения составила 0,2% (95% доверительный интервал: 7.8; 8.2). Болес половины пациентов нс имели припадков в течение 12 месяцев (56,6% и 58,5% пациентов па леветирацетаме и па карбамазепине с контролируемым высвобождением соответственно).

При изучении данных реальной клинической практики. сопутствующие иротивоэпилептивеские препараты могли быть отменены у определенного числа пациентов, которые ответили на дополнительную терапию леветирацетамом (36 взрослых пациентов из 69).

Дополнительная терапия для лечения миоклонических припадков у взрослых и подростков с 12 лет и старше с ювенильной миоклонической эпилепсией

Эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плапсбо- контролируемом исследовании продолжительностью 16 педель для пациентов с 12 лет и старше с идиопатической генерализованной эпилепсией с миоклоническими судорогами при различных синдромах. Большинство пациентов имело ювенильную миоклоническую эпилепсию.

В данном исследовании доза леветирацетама составляла 3000 мг/сут в два приема.

58.3% пациентов, принимавших леветирацетам, и 23.3% пациентов, принимавших плацебо, имели, по крайней мере. 50% уменьшение количества дней с миоклоническими припадками за педелю. В течение продолжающегося долгосрочного лечения 28,6% пациентов не имели миоклонических судорог, в течение, по крайней мере, 6 месяцев, и 21% пациентов -- в течение, по крайней мере, одного года.

Дополнительная терапия для лечения первично-генерализованных тонико-клонических припадков у взрослых и подростков с 12 лет и старше с идиопатической генерализованной эпилепсией

Эффективность леветирацетама была установлена в 24-нсдслыюм двойном слепом плацсбо-коптролирусмом исследовании, включавшем взрослых, подростков и ограниченное число детей с идиопатической генерализованной эпилепсией с первичпо- геперализованными топико-клоническими (ПГТК) припадками, с различными синдромами (ювенильная миоклоническая эпилепсия, ювенильная абсанс-эпилепсия, детская абсанс- эпилепсия или эпилепсия с генерализованными топико-клоническими судорогами при пробуждении). В этом исследовании суточная доза леветирацетама составляла 3000 мг/сут для взрослых и подростков или 60 мг/кг/сут для детей, разделенная на два приема.

72.2% пациентов, принимавших леветирацетам и 45.2% пациентов, принимавших плацебо, показали уменьшение частоты припадков в течение недели па 50 % и более у пациентов с ПГТК припадками. В продолжающемся долгосрочном наблюдении 47,4 % пациентов нс имели тонико-клонических припадков в течение, по крайней мере. 6 месяцев и 31.5% пациентов нс имели топико-клинических припадков в течение, но крайней мере, одного года.

Фармакокинетика:

Не наблюдалось зависимос ти от пола, расы и времени суток.

Абсорбция

Леветирацетам - хорошо растворимое вещество с высокой нроникающе способностью. После приема внутрь леветирацетам хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Всасывание происходит полностью и носит линейный характер, благодаря чему концентрация в плазме крови может быть предсказана, исходя из принятой дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Степень всасывания не зависит от дозы и времени приема пиши. Биодоступность составляет примерно 100 %. Максимальная концентрация в плазме (Сmах) достигается через 1,3 ч после перорального приема леветирацетама в дозе 1000 мг и при однократном приеме составляет 31 мкг/мл, после повторного приема (2 раза в сутки) - 43 мкг/мл. Равновесное состояние достигается через 2 суток при двукратном приеме препарата.

Распределение

Связывание леветирацетама и его основного метаболита с белками плазмы составляет менее 10 %. Объем распределения (Vd) составляет примерно 0,5-0,7 л/кг.

Метаболизм

Леветирацетам неактивно метаболизируется в организме человека. Основным метаболическим путем (24 % от дозы) является фермен тный гидролиз ацетамидной группы. Образование первичного метаболита ueb L057 происходит без участия изоферментов цитохрома P450 печени. Метаболит ucb L057 является фармакологически неактивным.

Кроме того, было определено два второстепенных метаболита. Первый образуется при гидроксилировании пирролидонового кольца (1.6 % дозы), второй - при раскрытии пирролидонового кольца (0.9 % дозы). Па долю других псидснтифицированных компонен тов приходи гея только 0,6 % дозы.

Леветирацетам и его основной метаболит нс подвергаются взаимному энантиометричсскому превращению in vivo.

В условиях in vivo леветирацетам и его основной метаболит нс подавляют основных изоформ цитохрома Р450 печени человека (CYP3A4, 2А6, 2С9, 2019, 21)6, 21)1 и 1А2), активности глюкуропилтрансфсраз (UGT1A1 и IJGT1A6) и эпоксидной гидроксилазы. Кроме того, леветирацетам нс влияет па глюкуронизацию вальпроевой кислоты in vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал незначительное влияние па CYP1A2, SULT1E1 и UGT1A1 или вообще не изменял их активности.

Леветирацетам вызывал легкую индукцию CYP2B6 и CYP3A4. Па основании результатов оценки взаимодействия с оральными контрацептивами, дигоксином и варфарипом в условиях in vitro и in vivo не ожидается значимой индукции ферментов в условиях in vivo. Таким образом, вероятность взаимодействия леветирацетама с другими препаратами, и наоборот, является маловероятной.

Выведение

Период полувыведения (T1/2) из плазмы крови взрослого человека составляет 7+/-1 ч и не зависит от дозы, способа введения или частоты введения. Средняя величина общего клиренса составляет 0,96 мл/мин/кг. Основной путь выведения почками в среднем 95 % от дозы (около 93 % от лозы выводится в течение 48 ч). Выведение с фекалиями составляет 0,3 % от дозы.

Общий уровень выведения леветирацетама и его основного метаболи та с мочой в первые 48 часов составляет 66% и 24 % от дозы соответственно.

Почечный клиренс леветирацетама и ucb 1,057 составляет 0,6 и 4.2 мл/мин/кг соответственно, свидетельствуя о том, что леветирацетам выводится путем клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией, а также что первичный метаболит препарата также выводится путем активной канальцевой секреции и путем клубочковой фильтрации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креа тинина.

У пациентов пожилого возраста T1/2 увеличивается на 40% и составляет 10-11 ч, что связано с нарушением функции почек у этой категории людей.

У пациентов с нарушением функции почек клиренс леветирацетама и его первичного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется подбор дозы в зависимости от клиренса креатинина. В терминальной стадии почечной недостаточности у взрослых пациентов Т1/2 составляет 25 часов в период между сеансами диализа и 3,1 часа во время диализа. В течение 4-часового сеанса диализа удаляется до 51 % леветирацетама.

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степеней тяжести значимых изменений клиренса леве тирацетама нс происходит. У большинства пациен тов с тяжелыми нарушениями функции печени при сопутствующей почечной недостаточности клиренс леветирацетама снижается более чем па 50 %.

Дети (4-12 лет)

Т1/2 у детей в возрасте 4-12 лет после однократного перорального введения препарата в дозе 20 мг/кг массы тела составляет 6 часов. Общий клиренс леветирацетама у детей 4-12 лет примерно па 30% выше и находится в прямой зависимости от массы тела.

После многократного перорального применения (доза от 20 до 60 мг/кг/сутки) у детей с эпилепсией (от 4 до 12 лет) леветирацетам быстро всасывался. Пиковая концентрация в плазме наблюдалась через 0,5-1,0 часа после приема. Наблюдалось линейное, пропорциональное дозе увеличение пиковой концентрации в плазме и площади под кривой. Период полувыведения составил около 5 ч. Кажущийся общий клиренс был равен 1.1 мл/мип/кг.

Показания к применению:

В качестве мопотсрапии при лечении:

* парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подрос тков с 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией.

В составе дополнительной терапии при лечении:

* парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей с 6 лет с эпилепсией;

* миоклонических судорог у взрослых и подростков старше 12 лег с ювенильной миоклонической эпилепсией;

* первичпо-гсперализованпых судорожных тонико-клонических припадков у взрослых и подростков старше 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией.

Противопоказания:

Повышенпая чувствительность к леве тирацетаму, к производным пирролидона или другим вспомогательным веществам входящим в состав препарата.

С осторожностью:

Почечная недостаточность, заболевания печени в стадии декомпенсации, пациенты пожилого возраста (старше 65 лет).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания:

Женщины детородного возраста

Женщины детородного возраста должны получить консультацию специалиста. В случае, когда женщина планирует забеременеть, целесообразность применения леветирацетама следует рассмотреть повторно. Как и в случае применения других противоэпилсптических препаратов, следует избегать внезапного прекращения приема леветирацетама, поскольку эго может привести к эпилептическим припадкам, которые могут иметь серьезные последствия для женщины и нерожденного ребенка. По мере возможности, предпоч тения следует отдавать ионотерапии, потому ч то лечение несколькими противоэпилснтичсскими препаратами, в сравнении с монотерапией, может быть связана с повышенным риском врожденных пороков развития.

Беременность

Анализ значительного объема данных пострсгистрационных исследований у беременных женщин, получавших ионотерапию леветирацетамом (более 1800 женщин, среди которых более 1500 получали препарат в течение 1-го триместра беременности), нс подтвердил увеличение риска тяжелых аномалий развития. Имеются только ограниченные данные о неврологическом развитии детей, чьи матери получали ионотерапию препаратом леветирацетама во время беременности. Тем не менее, текущие эпидемиологические исследования (с участием около 100 детей) не предполагают повышенного риска нарушения или задержек нервно-психического развития. Леветирацетам можно применять во время беременности, если после тщательной оценки его применение признается клинически необходимым. В этом случае рекомендуется применять минимальную эффективную дозу. Физиологические изменения в организме женщины во время беременности могут влиять па концентрацию в плазме леветирацетама, как и других противоэпилсптических препаратов. Во время беременности отмечено снижение копией грации леветирацетама в плазме. Э го снижение более выражено в третьем триместре (до 60 % от базовой концентрации в течение третьего триместра). Лечение леве тиране гамом беременных следует проводить под особым кон тролем.

Период грудного вскармливания

Леветирацетам выделяется с грудным молоком, поэтому грудное вскармливание при лечении препаратом не рекомендуется.

Однако, если лечение леветирацетамом необходимо в период грудного вскармливания, соотношение риск/нольза лечения должно быть тщательно взвешено относительно важности кормления.

Фертильность

В исследованиях па животных нс обнаружено влияния леветирацетама на фертильность. Клинические данные влияния леветирацетама па фертильность отсутствуют, потенциальный риск для человека неизвестен.

Способ применения и дозы:

Внутрь, независимо от приёма нищи.

Суточную дозу препарата деля г на два приема в одинаковой дозе.

Таблстки принимают, запивая достаточным количеством жидкости.

Послс приема внутрь, во рту может ощущаться горький привкус леветирацетама.

Монотерапия

Взрослым и подросткам с 16 лет лечение следует начинать с суточной дозы 500 мг. разделенной па 2 приема (по 250 мг 2 раза в сутки). Через 2 педели доза может быть увеличена до начальной терапевтической 1 000 мг (но 500 мг 2 раза в сутки).

Максимальная суточная доза составляет 3000 мг (по 1500 мг 2 раза в сутки).

В составе дополнительной терапии

Взрослым и подросткам (от 12 до 17 лет) с массой тела более 50 кг лечение следует начинать с суточной дозы 1000 мг, разделенной па 2 приема (по 500 мг 2 раза в сутки). В зависимости от клинической реакции и переносимости препарата суточная доза может быть увеличена до максимальной - 3000 мг (по 1500 мг 2 раза в сутки). Изменений дозы на 500 мг 2 раза в сутки может осущес твляться каждые 2-4 недели.

Детям с 6 лет и подросткам (от 12 до 17лет) с массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с суточной дозы 20 мг/кг массы тела, разделенной па 2 приема (по 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки). Изменение дозы на 20 мг/кг массы тела (по 10 мг/кг массы тела 2 раза в сут ки) может осуществлят ься каждые 2 недели до дос тижения рекомендуемой суточной дозы 60 мг/кг массы тела (но 30 мг/кг массы тела 2 раза в сутки). При непереносимости рекомендуемой суточной дозы возможно се снижение. Следует применять минимальную эффективную дозу. Врач должен назначить препарат в наиболее подходящей лекарственной форме и дозировке в зависимости от возраста, массы тела пациента и необходимой терапевтической дозы.

В связи с отсутствием нужной дозировки, таблетки не предназначены для лечения детей весом менее 25 кг, при назначении дозы менее 250 мг. а также для пациентов, имеющих трудности при глотании.

В этих случаях рекомендуется начинать лечение с приема препарата в форме раствора для приема внутрь.

Детям с массой тела более 50 кг дозирование осуществляют по схеме, приведенной для взрослых.

Поскольку леветирацетам выводится из организма ночками, при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью и пациентам пожилого возраста дозу следует корректировать в зависимости от величины клиренса креатинина (КК).

Клиренс креатинина для мужчин можно рассчитать, исходя из концентрации сывороточного креатинина, по следующей формуле:

КК (мл/мин) =[140- возраст (годы)] х масса тела (кг) / 72 х ККсыворот (мг/дл)/

Клиренс креатинина для женщин можно рассчитать, умножив полученное значение на коэффициент 0.85.

Затем КК корректируется с учетом площади поверхности тела (ППT ) по следующей формуле:

КК (мл/мип/1,73 м2) =КК (мл/мин)/ППT объекта (м2) х 1.73

Коррекция дозы для взрослых

Почечная недостаточность	КК (мл/мин)	Режим дозирован ня
Норма	?80	от 500 до 1500 мг 2 раза в сутки
Легкая	50-79	от 500 до 1000 мг 2 раза в сутки
Умеренная	30-49	от 250 до 750 мг 2 раза в сутки
Тяжелая	<30	от 250 до 500 мг 2 раза в сугки
Терминальная стадия (пациенты, находящиеся на диализе*)		от 500 до 1000 мг 1 раз в сутки**

* В первый день лечения рекомендуется прием насыщающей дозы 750 мг.

** Послс диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250-500 мг.

Детям с почечной недостаточностью коррекцию дозы леветирацетама следует производить с учетом степени почечной недостаточности.

КК (мл/мин/1.73 м2) может быть оценен па основании определения сывороточного креатинина (мг/дл) для подростков и детей, используя следующую формулу (формула Шварца):

КК(мл/мин/ 1.73м2) = Рост (см) х ks /ККсыворот (мг/дл)

где ks 0,55 для детей менее 13 лет и подростков женского пола;

ks 0.7 - для подростков мужского пола.

Дозирование для детей и подростков весом менее 50 кг с нарушением функции почек

Почечная недостаточность	КК (мл/мин/1,73м2)	Режим дозирования
		Дети старше 4 ле т и подростки массой тела менее 50 кг
Норма	?80	10-30 мг/кг 2 раза в сутки
Легкая	50-79	10-20 мг/кг 2 раза в сутки
Умеренная	30-49	5-15 мг/кг 2 раза в сутки
Тяжелая	<30	5-10 мг/кг 2 раза в сутки
Терминальная стадия (пациенты, находящиеся па диализе)	-	10-20 мг/кг 1 раз в сутки(1)(2)

(1) 15 мг/кг рекомендованная нагрузочная доза в первый день лечения

(2) Рекомендованная поддерживающая доза после диализа 5-10 мг/кг

Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести коррекции режима дозирования нс требуется.

У пациентов с декомпенсированным нарушением функции печени и почечной недостаточностью степень снижения клиренса креатинина может не в полной мере отражать степень тяжести почечной недостаточности. В таких случаях при клиренсе креатинина <60 мл/мип/1,73 м2 рекомендуется сокращение суточной дозы на 50 %.

Для детей младше 6 лег рекомендуемой лекарственной формой является раствор для приема внутрь.

Если требуется прекратить прием препарата, то отмену лечения рекомендуется осуществлять ност спеппо. уменьшая разовую дозу на 500 мг каждые 2-4 педели (у взрослых и подростков весом больше чем 50 кг). У детей снижение дозы нс должно превышать 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки каждые 2 педели.

Сопутствующие противоэпилсптичсскис препараты (в период перевода пациентов на терапию леветирацетамом) желательно отменять постепенно.

Имеющиеся сведения о применении препарата у детей не свидетельствуют о каком-либо его отрицательном влиянии па развитие и половое созревание. Однако отдаленные последствия влияния терапии леветирацетамом на способность детей к обучению, их интсллсктуальнос развитие, рост, функции эндокринных желез, половое развитие и фертильность остаются неизвестными.

Пациентам с заболеваниями ночек и декомпенсированными заболеваниями печени рекомендуется исследование функции ночек перед началом лечения. При нарушении функции ночек може т потребоваться коррекция лозы.

В связи с имеющимися сообщениями о случаях суицида, суицидальных намерений и попыток суицида при лечении леветирацетамом следует предупреждать пациентов о необходимости немедленно сообщать лечащему врачу о появлении любых симптомов депрессии или суицидальных намерений.

Побочные действия:

Представленный ниже профиль нежелательных явлений, основан на анализе результатов плацебо-контролирусмых исследований, а также опыте пострсгистрациоипого применения леветирацетама.

Самые частые нежелательные реакции были: назофарингиг, сопливость, головная боль, утомляемость и головокружение. Профиль безопасности леветирацетама в целом сходен для различных возрастных групп взрослых и детей.

Нежелательные реакции, перечислены ниже но системам и органам и частоте возникновения: очень часто (больше или равно1/10); часто (больше или равно1/100, по <1/10); нечасто (больше или равно1/1000. но <1/100); редко (больше или равно1/10 000. но <1/1000) и очень редко (<1/10 000).

Инфекционные и паразитарные заболевания:

Очень часто: пазофарипгит

Редко: инфекции

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Нечасто: тромбоцитопения, лейкопения

Редко: панцитопения, агранулоцитоз, нейтропения

Нарушения со стороны иммунной системы:

Редко: лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS синдром), гипсрчувствитслыюсть (включая ангионевротический отек и анафилаксию)

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Часто: анорексия

Нечасто: увеличение массы тела, снижение массы тела

Редко: гипонатриемия

Нарушения психики:

Часто: депрессия, враждсбность/агрсссия, тревога, бессонница, нервозность/ раздражительность

Нечасто: попытки суицида, суицидальные намерения, психотические расстройства, поведенческие расстройства, галлюцинации, гневливость, спутанность сознания, эмоциональная лабилыюсть/исрсмснчивость настроения, возбуждение, панические атаки

Редко: суицид, расстройство личности, нарушение мышления, бред

Нарушения со стороны нервной системы:

Очень часто: сонливость, головная боль

Часто: судороги, нарушение равновесия, головокружение, летаргия, тремор

Нечасто: амнезия, ухудшение памяти, нарушение коордипации/атаксия, парестезии, снижение концентрации внимания

Редко: хорсоатстоз, дискинезия, гиперкинезия, нарушение походки, энцефалопатия, аггравация судорог

Нарушения со стороны органа зрения:

Нечасто: диплопия, нечеткость зрения

Нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения:

Часто: вертиго

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Часто, кашель

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто: боли в животе, диарея, диспепсия, тошнота

Редко: панкреатит

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Нечасто: изменение функциональных проб печени

Редко: печеночная недостаточность, гепатит

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Редко: острая почечная псдостаточпость

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Часто: сыпь

Нечасто: алопеция, экзема, зуд

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Нечасто: мышечная слабость, миалгия

Редко: рабдомиолиз и увеличение уровня креатинфосфокиназы в крови

Общие расстройства:

Часто: астения/ усталость

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций:

Нечасто: случайные повреждения

Описание отдельных нежелательных реакций:

Риск анорексии выше при одновременном применении леветирацетама и топирамата.

В ряде случаев наблюдалось восстановление волосяного покрова после отмены леветирацетама.

В некоторых случаях панцитопении регис трировалось угнетение костного мозга.

Распространенность рабдомиолиза и увеличение уровня креатинфосфокиназы в крови существенно выше у пациентов из Лионии, по сравнению с представителями других национальностей. Случаи энцефалопатии обычно возникали в начале лечения (от нескольких дней до нескольких месяцев) и были обратимыми после прекращения лечения.

Дети

Профиль безопасности у детей в плацсбо-контролирусмых клинических исследованиях был сопоставим с профилем безопаснос ти леветирацетама у взрослых. У детей и подростков в возрасте от 4 до 16 лет чаще регистрировались следующие нежелательные реакции: рвота (очень часто. 11.2 %), возбуждение (часто, 3.4 %), переменчивость настроения (часто. 2.1 %), эмоциональная лабильность (часто, 1.7 %), агрессивность (часто, 8.2 %), поведенческие расстройства (часто, 5,6 %) и летаргия (часто, 3,9 %). У детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет чаще регистрировались следующие нежелательные реакции: раздражительность (очень часто, 11,7 %) и нарушение координации (часто, 3,3 %)

В двойном слепом нлацсбо-контролирусмом исследовании, целью которого было показать, что препарат по безопасности не уступает плацебо, оценивались когнитивные и нейропсихологические эффекты леветирацетама у детей от 4 до 16 лет с парциальными приступами. По результат ам исследования было сделано заключение, что леветирацетам нс отличался от плацебо (нс уступал ему) в отношении изменений суммы баллов по разделам "Внимание и Память" и "Комбинированный Скрининг Памяти" шкалы Лейтер-Р (Lcitcr-R) у пациентов, прошедших исследование в соответствии с протоколом, по сравнению с исходным визитом.

В результате анализа поведенческого и эмоционального статуса при помощи прошедшего валидацию инструмента - опросника Ачепбаха (Achenbach) - было выявлено агрессивное поведение в группе пациентов, принимающих леветирацетам. Однако пациенты, принимавшие леветирацетам в ходе долгосрочного наблюдения в открытой фазе исследования, нс демонстрировали ухудшение поведен веского и эмоционального статуса, в частности, показатели агрессивного поведения нс ухудшались но сравнению с исходным уровнем.

Передозировка:

Симптомы: сонливость, ажитация, тревожность, агрессивность, угнетение сознания, угнетение дыхания, кома.

Лечение: в остром периоде - искусственный вызов рвоты и промывание желудка с последующим назначением активированного угля. Специфического ангидога для левет ирацетама нет. При необходимости проводится симптомагичсское лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа (эффективность гемодиализа для леветирацетама составляет 60 %, для его первичною метаболита - 74 %).

Взаимодействие:

Противоэпичептические препараты

Результаты дорсгистрациоиных клинических исследований, проведенных у взрослых, показали, что леветирацетам нс влияет на концентрацию в плазме известных прогивоэпилспгичсских препаратов (фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, ламотриджина, габапентина и примидона) и эти противоэнилентические препараты не влияют на фармакокинет ику левет ирацетама.

Как и у взрослых, данные в пользу клинически значимых лекарственных взаимодействий у детей, получавших леветирацетам в дозе до 60 мг/кг/сут. отсутствуют.

Резроспективный анализ фармакокинетических взаимодействий у детей и подростков с эпилепсией (от 4 до 17 лет) подтвердил, что применение леветирацетама перорально в режиме дополнительной терапии нс влияло на равновесную концентрацию в сыворотке карбамазепина и вальпроата, принимаемых одновременно. Тем нс менее, согласно имеющимся данным, клиренс леветирацетама у детей, получающих лечение фермент- ипдуцирующими противоэнилсптичсскими средствами, па 20 % выше. Корректировки дозы не требуется.

Пробенецид

Показано, что пробенецид, блокатор канальцевой секреции (по 500 мг 4 раза в сутки), ингибирует почечный клиренс основного метаболита леветирацетама, но не самого леветирацетама. Гем не менее, концентрация данного метаболита остается низкой.

Метотрексат

При одновременном применении леветирацетама и метотрексата было отмечено, что клиренс метотрексата снижается, что в свою очередь приводит к повышению концентрации метотрексата в крови до потенциально токсических уровней или продлению периода поддержания такой концентрации. У пациентов, получающих оба лекарственных препарата следует кон тролировать уровень метотрексата и леветирацетама в плазме крови.

Пероральные контрацептивы и прочие фармакокинетические взаимодействия

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг нс влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), а также не изменяет показатели эндокринной функции (лютеинизирующего гормона и прогестерона.)

Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарипа, и не меняет протромбиновое время.

Дигоксин, пероральные контрацептивы и варфарип нс влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Слабительные средства

В отдельных случаях сообщали о снижении эффективности леветирацетама при одновременном применении осмотического слабительного средства макрогола с пероральным леветирацетамом.

Поэтому не следует принимать макрогол перорально в течение одного часа до и в течение одного часа после приема леветирацетама.

Пища и алкоголь

Нища нс влияет на степень всасывания леветирацетама, но слегка уменьшает скорость всасывания.

Данных по взаимодействию левеiирацсгама с алкоголем нет.

Особые указания:

Нарушение функции почек

Пациентам с заболеваниями ночек и декомпенсированными заболеваниями печени рекомендуется исследование функции ночек перед началом лечения. При нарушении функции почек может потребоваться коррекция дозы.

Количество форменных элементов крови

Случаи уменьшения количес тва форменных элементов крови (нейтропения, aгранулоцитоз. лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения) были описаны в связи с применением леветирацетама. Анализ крови, с подсчетом форменных элементов крови рекомендован пациентам, у которых возникает сильная слабость, гипертермия, рецидивирующие инфекции или нарушения свертывания крови.

Суицид

При лечении противоэпилептическими средствами, в частности леветирацетамом, поступали сообщения о завершенных суицидах, суицидальных попытках, суицидальном мышлении и поведении. В мстаапализс рандомизированных плацебо-коптролирусмых исследований противоэпилсптических средств было выявлено небольшое повышение риска разви тия суицидального мышления и поведения.

Механизм повышения риска неизвестен.

Таким образом, при лечении леветирацетамом следует осуществлять контроль за признаками депрессии и (или) суицидального мышления и поведения, и при необходимос ти проводить надлежащее лечение.

Пациентов (и их опекунов) необходимо предупредить о том, что в случае появления признаков депрессии и (или) суицидального мышления или поведения, им следует обратиться к врачу.

Ненормальное и агрессивное поведение

Леветирацетам может вызывать психотические симптомы и поведенческие нарушения, включая раздражительность и агрессивность. Пациенты, получающие леветирацетам, должны регулярно наблюдаться па предмет выявления развития определенных психиатрических признаков, указывающих на важные изменения настроения и/или личности. Если такое поведение замечено, следует рассмотреть потенциальную адаптацию к лечению и его постепенное прекращение. Если рассматривается прекращение терапии леветирацетамом, пожалуйста обратитесь к разделу "Способ применения и дозы"

Нарастание выраженности судорог

Как и другие противоэпилсптичсскис препараты, леветирацетам в редких случаях может увеличить частоту или тяжесть приступов. Об этом парадоксальном эффекте чаще всего сообщалось в течение первого месяца после начала приема леве тиране гама или увеличения дозы, и он был обратимым после отмены препарата или снижения дозы. Пациентам следует немедленно проконсультироваться со своим врачом в случае ухудшения течения заболевания.

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме

В рамках пострсгистрациошюго наблюдения наблюдались редкие случаи удлинения интервала QT па ЭКГ. Леветирацетам следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением скорректированного интервала QT или с уже имеющимся соответствующим заболеванием сердца, а также одновременно с препаратами, влияющими па скорректированный ин тервал QT.

Педиатрическая популяция

Имеющиеся данные о применении леветирацетама у детей указывают па отсутствие влияния данного препарата па рост и половое созревание. Тем не менее, долгосрочные эффекты на способность к обучению, умственные способности, рост, эндокринную функцию, половое созревание и детородный потенциал детей остаются неизвестными.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Эпилепсия включена в Перечень медицинских противопоказаний к управлению транспортным средством в соответствии с Постановлением Правительства РФ от 29.12.2014 № 1604 "О перечнях медицинских противопоказаний, медицинских показаний и медицинских ограничений к управлению транспортным средством".

Срок годности:

2 года.

Ну применять но истечении срока годности.

Условия хранения:

При температуре не выше 25 град.C.

Храни ть в недоступном для детей месте.

Инструкция утверждена 21.08.2023

Данные гос. регистрации: ЛП-008819 от 21.08.2023

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Владелец регистрационного удостоверения: Сан Фармасьютикал Индастриз Лтд, Индия

Лекарственные формы: таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые оболочкой 500 мг

Формы выпуска:

10 шт. - блистеры (3 шт.) - пачки картонные (30 шт.)

10 шт. - блистеры (6 шт.) - пачки картонные (60 шт.)

Срок годности: 2 года

Условия хранения: При температуре не выше 25 град.

Лекарственные формы: таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые оболочкой 750 мг

Формы выпуска:

6 шт. - блистеры (10 шт.) - пачки картонные (60 шт.)

6 шт. - блистеры (5 шт.) - пачки картонные (30 шт.)

Срок годности: 2 года

Условия хранения: При температуре не выше 25 град.

Стадии производства:

Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка): Сан Фармасьютикал Индастриз Лтд, Индия

Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку): Сан Фармасьютикал Индастриз Лтд, Индия

Производитель (готовой ЛФ): Сан Фармасьютикал Индастриз Лтд, Индия

Выпускающий контроль качества: Сан Фармасьютикал Индастриз Лтд, Индия

Номер НД: ЛП-008819-210823

Условия отпуска: по рецепту