Опыт английской системы оценки безопасности лекарств (Ю.Б. Белоусов, А.Н. Грацианская, С.К. Зырянов, В.Н. Чубарев, "Ремедиум", N 1, январь 2006 г.)

Опыт английской системы оценки безопасности лекарств

Так называемая "талидомидовая трагедия" начала 1960-х гг., произошедшая в странах, где талидомид широко использовался, в т.ч. и для лечения беременных, что привело к рождению около 10 000 детей с фокомелией, стала в то же время "точкой отсчета" для построения современного европейского механизма фармаконадзора (pharmacovigilance) - наблюдения за фармакологической безопасностью. С тех пор сделано многое для выявления риска, связанного с применением лекарственных средств, и проведения мероприятий для его минимизации. Так, за последние 40 лет с фармацевтического рынка, по причинам, связанным с недостаточной безопасностью, было изъято более 130 препаратов. Однако, несмотря на глобальное внедрение систем наблюдения за фармакологической безопасностью, неблагоприятные побочные реакции (НПР) остаются одной из частых причин заболеваний и преждевременных смертей во всем мире.

Согласно определению ВОЗ, "Фармаконадзор - это научные исследования и виды деятельности, связанные с выявлением, оценкой, пониманием и предотвращением побочных эффектов или любых других проблем, связанных с препаратом".

Многие факторы, влияющие на профиль безопасности лекарственного препарата, начинают обнаруживаться уже на стадии разработки - это данные доклинических исследований in vitro и на животных, результаты фармакологических и клинических испытаний. Некоторые факторы риска, и порой достаточно серьезные, выявляются только при широком практическом применении лекарств у крупных, специально не отобранных контингентов больных.

Систематическая оценка получаемой информации и, при необходимости, проведение регулирующих мероприятий являются основными функциями регистрационных и контролирующих органов фармаконадзора, направленными на обеспечение безопасного и эффективного применения лекарственных средств.

Примером эффективного мониторинга НПР является организация службы фармаконадзора в странах Европейского союза.

У стран-членов ЕC имеются общие административные органы, которые позволяют на общеевропейском уровне принимать решения по вопросам, представляющим взаимный интерес. Население Евросоюза, включавшего на 1 мая 2004 г. 25 стран, составляет 450 млн. человек. Приведение в соответствие (гармонизация) европейского фармацевтического законодательства было завершено в 1992 г. До 1994 г. свидетельства о регистрации ЛС в каждом из государств ЕС выдавались национальными регистрационными органами. Однако в 1995 г., в соответствии с европейским законодательством, была внедрена процедура, известная под названием "Централизованной процедуры" (Centralized Procedure), позволяющая для определенных лекарственных препаратов иметь единое регистрационное свидетельство, действительное во всем ЕС. Была разработана и вторая процедура, так называемая "Процедура взаимного признания" (Mutual Recognition Procedure), согласно которой страны-члены ЕС могут признавать свидетельства о регистрации ЛС, выданные в любой из них. Функции и ответственность каждой из сторон: стран-членов ЕС, Еврокомиссии, Европейского агентства по изучению лекарственных препаратов и владельцев свидетельств на регистрацию препаратов, участвующих в наблюдении за фармакологической безопасностью, установлены законодательно Директивой ЕС 2001/83 и нормативным актом 2309/93 с последующими поправками и инструкциями, представленными в томе IX правовых актов по применению лекарственных препаратов у человека и животных в ЕС.

В соответствии с фармацевтическим законодательством ЕС, также был создан обязательный арбитражный механизм Сообщества, известный как "Обращения" (Referrals). Этот механизм может быть активизирован на основании ряда статей закона. Например, статья 29 предусматривает такую возможность в случае, если одна из стран считает, что выдача свидетельства о регистрации лекарственного средства может быть сопряжена с риском для общественного здоровья. Согласно статье 31, страны-члены ЕС или Еврокомиссия, или сторона, подавшая (или получившая) заявку на регистрацию (или в особых случаях, затрагивающих интересы Сообщества), могут направить вопрос на изучение в соответствующие регуляторные органы ЕС.

Общепризнанные достижения европейской системы фармаконадзора выражаются в качественной оценке пользы и риска, в согласованных действиях официальных инстанций посредством "обращений" и взаимодействия между регистрационными органами, в возможности с помощью единой информационной "Европейской системы наблюдения за фармакологической безопасностью" (Eudravigilance) управлять данными по НПР в масштабах ЕС. Страны-члены ЕС занимаются локальным сбором данных, реагируют на запросы своих национальных органов фармаконадзора, обеспечивают обратную связь с местной общественностью и осуществляют мероприятия по минимизации конкретных рисков с учетом специфических особенностей своей страны.

Одной из лучших национальных систем фармаконадзора в Европе и в мире обладает Великобритания - страна, в которой механизмы контроля были впервые определены законодательно еще в 1968 г. - "Законом о лекарствах" (Medicine Act, 1968). Но даже до вступления этого закона в силу было официально признано, что "ни один фармакологически эффективный препарат не может быть совершенно лишен риска (вызывать НПР) и что не все риски могут быть распознаны до выхода препарата на рынок" ("no drug which is pharmacologically effective is entirely without hazard and not all hazards can be known before a drug is marketed").

Одним из наиболее эффективных методов постмаркетингового выявления НПР является система спонтанных сообщений, позволяющая всем работникам здравоохранения сообщать о подозреваемых НПР. В Великобритании эта система была создана в 1964 г. и получила название "Схемы "Желтой карты" (Yellow Card Scheme). "Желтая карта" - это специальная форма-извещение ярко-желтого цвета, которую предлагается заполнить и отправить (бесплатно!) по почте (или заполнить электронную версию и отправить по электронной почте) в случае подозрения на НПР в национальное Агентство по контролю за лекарствами и продуктами здравоохранения (Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency). К числу лиц, которым предлагается направлять сообщения, относятся врачи, исследователи, фармацевты, медицинские сестры, а также (правда, с недавних пор) и пациенты, для которых разработана специальная форма карты. Метод спонтанных сообщений об НПР является основным в работе служб фармаконадзора во всех странах мира. Главным принципом данного метода является добровольное или законодательно оговоренное информирование соответствующих регуляторных органов о выявляемых НПР. Сообщения не могут быть анонимными и ни в коем случае не могут стать основанием для профессионального разбирательства или преследования врача (даже если из сообщения следует, что НПР возникла в результате врачебной ошибки).

Основным преимуществом системы спонтанных сообщений является возможность зарегистрировать очень редкие или неожиданные НПР, т.к. препарат в течение длительного времени применяется в очень большой популяции. Например, поражение клапанов сердца при приеме фенфлурамина было зарегистрировано через 24 года после появления препарата на рынке, в основном благодаря учащению его применения в качестве средства, вызывающего анорексию. Система спонтанных сообщений позволила выявить такие важные НПР, как увеит при приеме метипранолола, нарушение полей зрения при применении вигабатрина и удлинение интервала QT при приеме цизаприда. Основным недостатком системы спонтанных сообщений является, как ни странно, зависимость ее эффективности от работников сферы здравоохранения, поскольку они сообщают далеко не обо всех НПР. Даже в Великобритании (а также и в других странах с хорошо отлаженной системой фармаконадзора - Австралии, Новой Зеландии, Швеции, Канаде) сообщается не более чем о 10% НПР от числа выявляемых. Причинами этому служат дефицит времени у врачей, недостаточное знание системы и трудности в установлении причинной связи между реакцией и приемом лекарственного средства.

"Минусом" системы спонтанных сообщений является также отсутствие данных о точном количестве пациентов, принимающих препарат, поэтому большое значение имеет проведение постмаркетинговых когортных исследований. Такая система мониторинга существует в Великобритании и осуществляется независимой Службой по изучению безопасности лекарств (Drug Safety Research Unit (DSRU)). Целью мониторинга является идентификация всех пациентов, получающих определенный препарат по назначению британских врачей общей практики. DSRU была образована в 1980 г. "на базе" Портсмутского университета. Ее основателем является профессор William Inman, который разработал метод, известный как Prescription Event Monitoring, позволяющий активно отслеживать безопасность назначаемых лекарств. В Великобритании информация о каждом выписанном и реализованном рецепте фиксируется, а сведения о назначениях с сохранением конфиденциальности направляются в DSRU, откуда врачу, выписавшему лекарство, посылают предложение о сотрудничестве, т.е. просьбу сообщать о любых явлениях, развившихся у пациента, принимающего отслеживаемый препарат приблизительно за 6 месяцев. Врачи сообщают об НПР, заполняя "Зеленую карту" (специально разработанную для исследуемого лекарственного препарата форму-извещение зеленого цвета). Преимуществом данного метода является то, что сообщающий врач может и не подозревать о связи между клиническим явлением и препаратом. Кроме того, врачам общей практики регулярно напоминают о необходимости информирования DSRU, что приводит к увеличению числа сообщений. Так отслеживаются до 60% от всех НПР. Кроме того, поскольку метод позволяет оценить общее число лиц, получающих препарат, становится возможным установить частоту возникновения НПР. Основным ограничением системы "Зеленых карт" считается недостаточность данных о выполнении назначений врача.

Таким образом, система спонтанных сообщений и система активного мониторинга нежелательных реакций являются важными инструментами выработки гипотез, методами начального выявления связи между приемом лекарственного средства и НПР. Для подтверждения таких гипотез или отказа от них необходимо проведение дополнительных эпидемиологических исследований. Рекомендации по проведению таких постмаркетинговых наблюдений были разработаны в Великобритании, подверглись пересмотру в 1993 г. и были включены в IX том правил, регулирующих обращение лекарственных средств, предназначенных к применению у человека и животных в ЕС. Эти рекомендации относятся к исследованиям, которые полностью или частично спонсируются фармацевтической промышленностью и оценивают безопасность препаратов, уже прошедших регистрацию. Постмаркетинговые исследования могут иметь разный дизайн, включая обсервационные когортные исследования или исследования "случай-контроль". В пострегистрационных исследованиях безопасности могут быть проверены конкретные гипотезы, оценен риск или проведено активное наблюдение в повседневных условиях применения лекарственных средств. Вообще, крупные фармацевтические компании в современных условиях являются обязательными и активными участниками процесса мониторирования безопасности выпускаемых ими лекарственных препаратов. Фармацевтическая компания обязана предоставлять в регулирующие органы периодически обновляемые отчеты по безопасности (Periodic Safety Update Reports - PSURs) "своих" препаратов. PSUR является одним из важнейших инструментов фармаконадзора. Информация по безопасности, содержащаяся в PSURs, поступает из разных источников. Это могут быть случаи спонтанных добровольных сообщений из разных стран, данные клинических испытаний и литературы, другие источники. В Европе официальные инстанции рассматривают PSURs как важный инструмент обобщения и анализа данных по безопасности лекарственных средств. Особое место в PSURs уделяется серьезным НПР, а также реакциям, не относящимся к таковым, но не указанным в инструкциях по применению лекарственных средств. Анализ всех клинических и доклинических данных из всех значимых источников дает возможность проводить суммарную оценку безопасности препарата. Однако и PSURs имеют недостатки, поскольку представляют только точку зрения собственника регистрационного свидетельства, так что официальным инстанциям рекомендуется проводить дополнительную оценку этих отчетов.

В Великобритании примером добросовестного отношения к мониторированию безопасности производимых препаратов может служить одна из ведущих фармакологических компаний GlaxoSmithKline (GSK). GSK имеет весьма сложную специальную структуру, занимающуюся исследованием безопасности всех продуктов фирмы, состоящую из трех больших подразделений (Global Safety Boards), в которых занято, без преувеличения, огромное количество персонала. Одно подразделение отслеживает данные по безопасности лекарств (Global Clinical and Safety Pharmacovigilance Team), другое - вакцин (GSK Biologicals Clinical Safety & Pharmacovigilance Department), третье - других продуктов для здравоохранения (Consumer Healthcare Product Safety Group).

Таким образом, работа по фармаконадзору в Великобритании ведется с середины 1960-х гг., и к настоящему времени английская служба фармаконадзора представляет собой мощный, хорошо отлаженный механизм. Немалая заслуга в этом принадлежит действующей в стране системе подготовки медицинских и фармацевтических специалистов для работы в органах фармаконадзора. Наряду с государственными образовательными учреждениями, образовательные функции выполняет DSRU, о которой упоминалось выше и которая успешно сочетает научную деятельность с преподаванием. Штатное расписание DSRU включает около 30 человек. Кроме того, DSRU привлекает ведущих специалистов по фармаконадзору, юристов, сотрудников страховых компаний к работе в семинарах и симпозиумах, проводимых для различных целевых аудиторий. Высокий уровень обучения обеспечивается также связью с медицинскими и фармацевтическими университетами, имеющими большой опыт методической и преподавательской работы. Кроме того, к преподаванию привлекаются и представители фарминдустрии (ведущие специалисты GSK и других лидеров фармацевтического рынка), что обогащает образовательный процесс знанием нужд индустрии и международного рынка фармпрепаратов.

В нашей стране состояние дел по контролю фармакологической безопасности сегодня трудно назвать удовлетворительным. Очевидно, что осуществление своевременного фармакологического надзора должно стать одним из главных направлений государственной политики в сфере лекарственного обращения, причем для осуществления этой политики в России уже имеется соответствующее правовое обеспечение. Актуальной проблемой является подготовка квалифицированных специалистов для российской системы фармаконадзора, поскольку ощущается недостаток педагогических кадров, готовых к преподаванию соответствующих дисциплин на современном уровне. В этой связи изучение передового опыта зарубежных стран, в частности Великобритании, позволило бы решить, наряду с образовательными, и практические проблемы российского здравоохранения по улучшению организации сбора, анализа, интерпретации данных о побочном действии лекарственных средств. Высшая школа должна "повернуться лицом" к проблемам фармаконадзора и стать форпостом в деле распространения передовых достижений среди медицинской и фармацевтической общественности для повышения безопасности применения лекарственных средств в России.

Ю.Б.Белоусов,

Российский государственный медицинский университет

А.Н. Грацианская,

Российский государственный медицинский университет

С.К.Зырянов,

Российский государственный медицинский университет

В.Н.Чубарев,

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

"Ремедиум", N 1, январь 2006 г.