Ненаркотические анальгетики и НПВП: необходимы, но небезобидны (Л.К. Овчинникова, Р.И. Ягудина, Е.А. Овчинникова, "Российские аптеки", N 23, декабрь 2007 г.)

Ненаркотические анальгетики и НПВП: необходимы, но небезобидны

"РА" продолжают серию публикаций "Школа фармаколога", посвященных проблемам безопасности применения популярных ЛС. В прошлый раз*(1) объектом нашего внимания была ацетилсалициловая кислота. Сегодня рассмотрим группу ненаркотических анальгетиков и НПВП в целом.

Самый распространенный симптом

Вряд ли найдется хоть один человек, который ни разу не испытывал чувства боли. В принципе, боль нельзя рассматривать как "абсолютное зло", поскольку в организме человека она выполняет предохранительную роль: например, если мы касаемся рукой горячего предмета и ощущаем боль, это дает нам информацию о том, что повторять совершенное действие нельзя, ибо оно может привести к ожогу. Но вот острая нестерпимая или длительная хроническая боли причиняют множество неудобств, а иногда и лишают человека трудоспособности. Такая боль носит уже патологический характер, и с ней нужно непременно бороться.

Болевой синдром сопровождает многие заболевания, поэтому очень большое значение имеет применение болеутоляющих ЛС как препаратов симптоматической терапии. Только в США затраты на лечение хронической боли (включая медицинские расходы, потерянную трудоспособность и т.д.) достигают 100 млрд. долл. в год.

Для справки.

Анальгетики составляют более 30% всех лекарств, потребляемых в мире.

Напомним, что все болеутоляющие ЛС в зависимости от механизма действия и особенностей клинического применения делятся на наркотические и ненаркотические. В рамках сегодняшней темы нас интересует вторая из указанных групп ЛС, представленная препаратами, которые, в отличие от средств первой группы, даже в условиях длительного использования не вызывают явлений наркотической зависимости и не угнетают дыхание. В целом ненаркотические анальгетики можно охарактеризовать как препараты, способные подавлять систему восприятия боли (ноцицептивную систему), не нарушая при этом общую болевую чувствительность, не искажая сознания и не выключая иные виды чувствительности.

Агенты Pg и ЦОГ

Прежде чем говорить непосредственно о побочных рисках, связанных с нерациональным применением анальгетиков, необходимо рассмотреть механизм их биохимического действия на организм человека. В развитии воспалительной реакции, каковая и является объектом купирования при применении ненаркотических анальгетиков, центральная роль принадлежит лейкоцитам, точнее их миграции из микроциркуляторного русла в ткани. Взаимодействие лейкоцитов, тромбоцитов и эндотелия в очаге воспаления опосредуется молекулами адгезии. Кроме этого в реализации воспаления принимают участие несколько иных медиаторов воспаления, в частности, интерлейкин-1, фактор некроза опухоли, фактор активации тромбоцитов, цитокины, лейкотриен В4, а также простагландины (Pg). Последние участвуют в развитии воспалительной реакции, а также в реализации возникновения боли и лихорадки. Именно нарушение синтеза Pg ненаркотическими анальгетиками приводит к реализации их основных эффектов - противовоспалительного, болеутоляющего и жаропонижающего.

Разукрупняя масштаб действия рассматриваемых препаратов, необходимо напомнить, что в организме человека синтез Pg контролирует фермент циклооксигеназа (ЦОГ), превращающая арахидоновую кислоту в циклические эндопероксиды и далее - уже непосредственно в Pg.

В настоящее время доказано существование по крайней мере двух изоферментов - ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 присутствует в организме в норме и контролирует образование Pg с защитной функцией, обеспечивающей гастропротекцию, усиление перфузии почек, регуляцию образования тромбоцитов. А вот ЦОГ-2 образуется преимущественно в зоне воспаления, когда индуцируется образование ЦОГ-2 из ЦОГ-1. ЦОГ-2, таким образом, стимулирует образование Pg непосредственно в зоне воспаления, которые провоцируют воспаление, боль, повышение температуры.

Разноплановая классификация

Классификация обезболивающих ЛС, зарегистрированных в России представлена в таблице (характеристика отдельных групп и их основных представителей будет представлена в следующем номере журнала).

Ненаркотические анальгетики по своему механизму действия призваны блокировать ЦОГ, но, поскольку существуют две разновидности этого изофермента, различные ЛС могут проявлять различное сродство к ним. По принципу влияния на активность ЦОГ все НПВП подразделяются на неселективные ингибиторы, способные блокировать и ЦОГ-1 и ЦОГ-2, и селективные, угнетающие активность преимущественно ЦОГ-2. Именно за счет блокады ЦОГ-2 препараты проявляют противовоспалительное, болеутоляющее и жаропонижающее действие, в то время как блокада активности ЦОГ-1 приводит к подавлению защитного действия Pg и, в результате этого, к развитию нежелательных побочных эффектов.

Неоднородность действия ненаркотических анальгетиков на ЦОГ выражается не только в способности этих препаратов проявлять большую или меньшую избирательность в отношении определенного типа изофермента. Различия наблюдаются и в характере взаимодействия с ЦОГ. Скажем, ацетилсалициловая кислота (АСК) необратимо блокирует оба изофермента ЦОГ, ковалентно связываясь с ними. Именно этим определяется длительность действия препарата, которая зависит от скорости синтеза ЦОГ в тканях-мишенях. Напротив, подавляющее большинство НПВП выступают в качестве конкурентных ингибиторов ЦОГ; в отличие от АСК продолжительность действия этих соединений определяется не скоростью синтеза ЦОГ, а скоростью выведения самого ЛС из организма. В зависимости от длительности действия представители группы НПВП можно разделить на препараты с коротким (менее 6 ч.) и длительным (более 10 ч.) действием. Важной особенностью АСК и препаратов группы НПВП является то, что они по своей химической природе являются органическими кислотами, а потому способны накапливаться в очаге воспаления. Это также способствует более выраженному проявлению их противовоспалительного эффекта.

В зависимости от соотношения фармакологических эффектов все ненаркотические анальгетики условно подразделяются на две подгруппы - анальгетики-антипиретики (парацетамол, метамизол-натрий, АСК) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В определенной степени это разделение является условным, поскольку АСК хоть и относится к анальгетикам-антипиретикам, но в больших дозах проявляет и противовоспалительную активность.

Побочные эффекты

Безусловно, ненаркотические анальгетики играют огромную положительную роль в симптоматическом лечении воспалительных заболеваний опорно-двигательного аппарата, альгодисменореи, а также в фармакотерапии множества иных патологий, таких как мастоидоз, паранеопластическая гиперкальциемия, синдром Барттера и даже рак прямой кишки (профилактическая терапия). Вместе с тем, разные представители группы ненаркотических анальгетиков обладают целым рядом побочных эффектов. К слову, о природе таких нежелательных реакций, как синдром Рея и "аспириновая астма", мы уже подробно писали в нынешнем году на примере АСК*(2).

Практика свидетельствует, что даже кратковременный прием небольших доз НПВП способен вызвать отрицательные реакции. Достаточно часто регистрируемые негативные эффекты лекарственной терапии НПВП определяются частотой их клинического применения. Согласно мировой статистике, НПВП ежегодно во всем мире принимает более 300 млн. человек, причем лишь 100 млн. пациентов - по назначению врача, остальные - в качестве безрецептурных препаратов.

Действие на ЖКТ

Наиболее распространенным нежелательным действием НПВП является гастропатия, которая проявляется изъязвлением слизистой ЖКТ, а зачастую сопровождается перфорацией и кровотечением. Осложнения этого типа иногда протекают бессимптомно, без болей, тошноты, изжоги, чувства дискомфорта и прочих симптомов, типичных для поражения ЖКТ.

Основная причина указанного эффекта обусловлена блокадой ЦОГ со стороны ЛС. Доказано, что ЦОГ-1 стимулирует в организме синтез гастропротекторных Pg, которые обеспечивают защиту слизистой желудка, стимулируют секрецию бикарбонатов и слизи, подавляют секрецию соляной кислоты. Неселективные ингибиторы ЦОГ вызывают поражения ЖКТ чаще, чем селективные, поскольку гастропротекция обеспечивается в основном активностью ЦОГ-1. Препараты из группы НПВП обладают, кроме того, прямым раздражающим действием на слизистую оболочку желудка, что также является негативным факторов и способствует развитию гастропатий.

Для справки.

Язва желудка возникает у 60% больных, регулярно принимающих НПВП. В целом побочные эффекты наблюдаются приблизительно у трети больных. В 5% случаев они представляют серьезную угрозу для жизни.

Поскольку прием НПВП и особенно АСК сопровождается развитием антиагрегантного действия и снижением коагуляционного статуса крови (при назначении АСК еще и снижением уровня протромбина), то риск развития кровотечений значительно повышается.

Исходя из этого, пациентам, страдающим воспалительными заболеваниями ЖКТ, целесообразно назначать селективные ингибиторы ЦОГ-2. Для предупреждения гастрита или язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки, особенно при длительном использовании НПВП в высоких дозах, целесообразно в качестве профилактического средства использовать мизопростол - синтетический заменитель естественного гастропротекторного Pg. Для снижения же раздражающего действия НПВП на слизистую желудка рационально назначать препараты в специальных лекарственных формах (ЛФ), смягчающих это действие. К подобным ЛФ относятся:

- таблетки, покрытые кишечнорастворимыми оболочками;

- таблетки с медленным высвобождением ЛС;

- капсулы, распадающиеся в кишечнике;

- ректальные ЛФ или трансдермальные терапевтические системы.

Добавим, что негативного действия на ЖКТ не отмечается при использовании парацетамола.

Завершая тему ульцерогенного воздействия ЛС, нелишне назвать факторы риска развития гастропатий при использовании НПВП:

- возраст старше 65 лет (частота развития гастропатий увеличивается с возрастом ежегодно на 4%);

- язвенная болезнь в анамнезе;

- высокие дозы или одновременное применение нескольких НПВП;

- сопутствующая терапия глюкокортикостероидами;

- продолжительная терапия НПВП;

- женский пол;

- курение, прием алкоголя;

- наличие H.pylori.

Среди названных факторов риска развития поражений ЖКТ особо следует отметить комбинированное назначение НПВП с глюкокортикостероидами (ГКС). При сочетанном приеме НПВП и ГКС эрозивно-язвенные поражения ЖКТ развиваются в 10 раз чаще, чем при монотерапии НПВП. Это объясняется системным действием ГКС, которые, блокируя фосфолипазу А2, тормозят образование арахидоновой кислоты, что ведет к снижению синтеза Pg. Таким образом, действие НПВП и ГКС на синтез Pg имеет одинаковую направленность, хотя и различный механизм воздействия; в итоге комбинированного использования этих ЛС ингибирующее действие на синтез Pg значительно усиливается, что сопровождается возрастанием эффективности терапии, но и усилением негативного воздействия на ЖКТ.

Действие на почки

Прием НПВП часто сопровождается нарушением функции почек. Правда, у пациентов, не страдающих почечной патологией, эти осложнения встречаются крайне редко, а вот, например, при хронической почечной или сердечной недостаточности, циррозе печени с явлениями асцита НПВП способны понижать почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации, что может провоцировать развитие острой почечной недостаточности. На фоне указанной патологии почечный кровоток больше, чем в норме, зависит от сосудорасширяющего действия Pg, противостоящего сосудосуживающим эффектам норадреналина и ангиотензина II. Препараты, относящиеся к НПВП, способны задерживать воду и нарушать баланс электролитов, тормозя влияние Pg на реабсорбцию хлора и действие антидиуретического гормона. В результате развиваются отеки, снижаются эффективность гипотензивной терапии и некоторых "сердечных" ЛС. Важное значение имеет развитие гиперкалиемии на фоне терапии НПВП.

Почечные осложнения, как правило, проявляются при комбинированной терапии с использованием НПВП (чаще всего - изменения почечных сосочков и хронический интерстициальный нефрит).

Действие на кровь, кожу и слизистые оболочки

При назначении НПВП превращения арахидоновой кислоты, опосредованные ЦОГ, подавляются, что приводит к снижению синтеза тромбоксана А2. Как следствие этого, угнетается агрегация тромбоцитов, замедляется свертываемость крови и возрастает время кровотечения. Сильнее всего это действие выражено у АСК, поскольку она необратимо блокирует ЦОГ.

Длительное назначение НПВП, особенно в высоких дозах, может явиться причиной нарушения кроветворения с развитием лейкопении, агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У больных с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы АСК способна вызывать гемолитическую анемию.

Со стороны кожных покровов при лечении НПВП могут наблюдаться кожный зуд, сыпь на коже и слизистых оболочках, ангионевротический отек, мультиформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Синдром Стивенса-Джонсона и синдром Лайелла - это тяжелые кожные поражения, вызываемые всеми представителями группы ненаркотических анальгетиков. Начинаются с возникновения в ответ на прием препарата буллезной сыпи, которая постепенно переходит в некротическое отслоение эпидермиса. Два эти синдрома отличаются площадью поражения: при поражении до 30% поверхности кожи и слизистых развивается синдром Стивенса-Джонсона, при площади поражения свыше 30% - синдром Лайелла. Эти осложнения отличаются тяжелым течением и высокой летальностью.

Для справки.

Американские исследователи подсчитали, что НПВП вызывают около 16,5 тыс. смертей в год. Это, например, почти в 4 раза выше, чем смертность от рака шейки матки у женщин.

Действие на ЦНС и костную / хрящевую ткань

За счет воздействия препаратов на ЦНС могут возникать головная боль, головокружение, сонливость или бессонница, быстрая утомляемость; при назначении ацетилсалициловой кислоты - нарушение зрения и слуха, а также обратимая глухота.

Как селективные, так и неселективные ингибиторы ЦОГ, назначаемые при переломах в качестве обезболивающих средств, задерживают образование костной мозоли, ингибируя ЦОГ-2. Полагают, что именно этот фермент запускает процесс деления остеобластов, восстанавливающих костную ткань. Это создает определенные ограничения для назначения препаратов данной группы у пожилых пациентов.

Некоторые НПВП (индометацин, диклофенак и др.) способны усиливать деструкцию хряща и костной ткани.

Нежелательные эффекты в период беременности

Использование НПВП во время беременности может привести к перенашиванию или недонашиванию плода. Кроме того, препараты способны провоцировать внутриутробное закрытие артериального протока у плода. Последнее действие в меньшей степени проявляется у селективных ингибиторов ЦОГ-2, однако в период беременности следует исключить и их применение.

Pg группы E и F регулируют сократимость матки; за несколько часов до родов их синтез резко возрастает с целью нормального родоразрешения. На фоне блокады синтеза Pg уровень этих стимуляторов сократимости матки снижается, что может быть причиной нарушения времени и продолжительности родов.

Различные виды токсичности при использовании женщинами во время беременности может проявлять АСК. При назначении в первые две недели беременности это ЛС может оказывать эмбриотоксическое действие, которое заканчивается рассасыванием плода. В конце I и начале II триместров беременности препарат может проявлять тератогенное действие в виде нарушений формирования миокарда и развития диафрагмальной грыжи. Использование в конце II триместра беременности может вызвать угнетение роста и дифференциации тканей плода. Назначение АСК в конце беременности или непосредственно перед родами может быть причиной развития кровотечений и кровоизлияний у плода.

Взаимодействие с другими ЛС

Взаимодействие НПВП с иными ЛС может происходить по фармакокинетическому или фармакодинамическому типу.

Фармакокинетический тип взаимодействия - это взаимодействие в процессе всасывания, распределения, метаболизма и экскреции. Все НПВП имеют высокое сродство к белкам плазмы крови, в основном к альбумину. Являясь органическими кислотами, они могут вытеснять из связи с белком другие ЛС и занимать их место. В результате концентрация свободной активной фракции вещества повышается, что может служить причиной нежелательных эффектов.

Примером подобного взаимодействия является способность салицилатов (АСК, натрия салицилат) вытеснять метотрексат из связи с альбуминами и одновременное угнетение его секреции в проксимальном отделе почечных канальцев. Это приводит к критическому повышению концентрации фармакологически активной формы метотрексата в крови и опасности развития очень серьезных токсических осложнений.

Важное клиническое значение имеет взаимодействие НПВП (особенно тех же салицилатов) с антикоагулянтами непрямого действия. Фактически ни один из представителей данной фармгруппы нельзя считать безопасным в случае комбинирования с антикоагулянтами. Это обусловлено не только способностью НПВП снижать синтез протромбина и угнетать агрегацию тромбоцитов, но и вытеснением антикоагулянтов из их связи с белками плазмы, приводящее к созданию критических концентраций последних в крови и развитию кровотечений.

Взаимодействие НПВП с другими ЛС может осуществляться также в процессе их биотрансформации. Значительное количество препаратов способно стимулировать синтез микросомальных ферментов, участвующих в метаболизме НПВП. В результате этого метаболизм НПВП ускоряется и усиливается, что сопровождается снижением (вплоть до полной потери) их терапевтической активности. С другой стороны, некоторые ЛС способны, напротив, ингибировать активность микросомальных ферментов, что может привести к замедлению метаболизма НПВП и, как следствие, развитию неблагоприятных эффектов.

НПВП также могут влиять на элиминацию некоторых лекарственных веществ, уменьшая их почечный клиренс. Такое явление имеет место при взаимодействии НПВП с пенициллинами, фуросемидом, гидрохлортиазидом и метотрексатом. Серьезные клинические осложнения могут развиваться и при совместном назначении индометацина с дигоксином или аминогликозидными антибиотиками. Индометацин снижает скорость клубочковой фильтрации, скорость образования мочи, а дигоксин и аминогликозидные антибиотики выводятся почками путем клубочковой фильтрации. Совместное назначение этих ЛС может привести к опасности их накопления в организме и развитию токсических осложнений.

Фармакодинамическое взаимодействие является не менее значимым. Показано, что НПВП проявляют антагонизм с диуретиками (петлевыми, тиазидовыми и калийсберегающими). Индометацин и другие НПВП частично противодействуют антигипертензивному действию ЛС, используемых для лечения гипертонической болезни, включая в-блокаторы, гидралазин, каптоприл и празозин.

Продолжение следует

Таблица

Классификация обезболивающих ЛС, зарегистрированных в России

Анальгетики-антипиретики		Салицилаты: АСК, натрия ацетилсалицилат
		Производные пиразолона: метамизол-натрий
		Производные анилина: парацетамол
НПВП	Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2	Производные индолуксусной кислоты: индометацин
		Производные фенилуксусной кислоты: диклофенак натрия
		Производные пропионовой кислоты: ибупрофен, напроксен, кетопрофен, флурбипрофен
		Оксикамы: пироксикам, теноксикам, лорноксикам, мелокси- кам
		Производные пирролизин-карбоксиловой кислоты: кеторолак
	Селективные ингибиторы ЦОГ-2	Целекоксиб
		Парекоксиб
		Нимесулид

Л.К. Овчинникова,

Р.И. Ягудина,

Е.А. Овчинникова,

ФГУ "НЦЭСМП" Росздравнадзора, ММА им. И.М.Сеченова

"Российские аптеки", N 23, декабрь 2007 г.

-------------------------------------------------------------------------

*(1) "Российские аптеки", N 19, 2007 г.

*(2) "Российские аптеки", NN 6 и 19, 2007 г.