Доработанный текст проекта Приказа Министерства здравоохранения РФ "Об утверждении Правил проведения исследования для доказательства отсутствия влияния разных вспомогательных веществ или вспомогательных устройств на безопасность и (или) эффективность лекарственного препарата для медицинского применения" (подготовлен Минздравом России 01.11.2015)

Досье на проект

В соответствии с частью 11 статьи 18 Федерального закона от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" (Собрание законодательства Российской Федерации, 2014, N 52, ст. 7540) приказываю:

1. Утвердить прилагаемый Порядок проведения исследования вспомогательных веществ или вспомогательных устройств для доказательства отсутствия их влияния на безопасность и (или) эффективность воспроизведенного лекарственного препарата для медицинского применения;

2. Настоящий Порядок вступает в силу 1 января 2016 года.

Министр

В.И. Скворцова

Утвержден приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от "___" _____________ 2015 г. N ____

Порядок
проведения исследования вспомогательных веществ или вспомогательных устройств для доказательства отсутствия их влияния на безопасность и (или) эффективность воспроизведенного лекарственного препарата для медицинского применения

1. Настоящий Порядок устанавливают требования к проведению исследований вспомогательных веществ или вспомогательных устройств для доказательства отсутствия их влияния на безопасность и (или) эффективность воспроизведенного лекарственного препарата для медицинского применения (далее соответственно - Порядок, лекарственный препарат).

2. Для целей настоящего Порядка используются следующие понятия:

Вспомогательные вещества - вещества неорганического или органического происхождения, используемые в процессе производства, изготовления лекарственных препаратов для придания им необходимых физико-химических свойств.

Вспомогательные устройства - устройства, технологическое оборудование, приборы, их комбинации, непосредственно контактирующие с лекарственным средством, лекарственным препаратом при его производстве, изготовлении.

Вспомогательные вещества или вспомогательные устройства не предназначены для оказания влияния на терапевтический эффект в предлагаемой дозировке, хотя допускается, что вспомогательное вещество может улучшить доступность активного компонента, в том числе усилить абсорбцию или модернизировать высвобождение фармацевтической субстанции.

Новое вспомогательное вещество - вспомогательное вещество, в отношении которого отсутствуют данные по безопасности и (или) эффективности, отношении предлагаемого уровня воздействия, продолжительность применения или пути введения.

3. Для предполагаемых новых вспомогательных веществ в составе воспроизведенного лекарственного препарата для медицинского применения при установлении допустимых и безопасных дозировок производителем воспроизведенного лекарственного препарата для медицинского применения проводится оценка безопасности и эффективности, путем применения научных методов оценок, с соблюдением требования законодательства Российской Федерации об обращении лекарственных средств.

4. Токсикологические исследования вспомогательного вещества в воспроизведенном лекарственном препарате для медицинского применения не требуется, если имеется документальное подтвержденные доказательства использования его в лекарственных препаратах для медицинского применения в тех же условиях (лекарственная форма, назначение, доза, способ введения).

5. Данные о безопасности и (или) эффективности вспомогательного вещества, в составе ранее зарегистрированных лекарственных препаратов для медицинского применения, принимаются при оценке исследования вспомогательных веществ или вспомогательных устройств для доказательства отсутствия их влияния на безопасность и (или) эффективность воспроизведенного лекарственного препарата для медицинского применения.

Вся имеющаяся информация о предшествующем использовании вспомогательного вещества должна учитываться при планируемом новом исследовании.

6. Необходимо подтверждение того, что воспроизведенный лекарственный препарат для медицинского применения содержит только подходящие вспомогательные вещества, которые безопасны в употребляемом количестве и не влияют на его безопасность и (или) эффективность. При государственной регистрации воспроизведенного лекарственного препарата представляются результаты исследований вспомогательного вещества, подтверждающие его соответствие заявленным требованиям.

7. Воспроизведенные лекарственные препараты, предназначенные для парентерального, офтальмологического и для применения в наружный слуховой проход должны содержать те же вспомогательные вещества и в тех же количествах, что и референтный (оригинальный) лекарственный препарат. Исключения могут быть сделаны для буферных растворов, антиоксидантов, консервантов, при условии, что в представленных для государственной регистрации документах будет указано на различия в составе и их количестве и предоставлена информация, что эти вспомогательных вещества не влияют на эффективность и (или) на безопасность заявленного воспроизведенного лекарственного препарата.

Для воспроизведенных лекарственных препаратов иных способов применения не предъявляются требования о том, что вспомогательные вещества должны быть такими же, как и в референтном (оригинальном) лекарственном препарате.

Исключения составляют лекарственные препараты для медицинского применения, фармацевтические субстанции которых относятся к IV классу сложности производства готовой лекарственной формы по Биофармацевтической классификационной системе (БКС*), биодоступность которых напрямую зависит от состава вспомогательных веществ.

8. При государственной регистрации воспроизведенного лекарственного препарата, в состав которого входит новое вспомогательное вещество, в составе регистрационного досье предоставляются сведения о данном новом вспомогательном веществе, а также результаты доклинических исследований для доказательства безопасности и (или) эффективности используемых новых вспомогательных веществ в соответствующем количестве, если отсутствуют документальные сведения об их предшествующем использовании в лекарственных препаратах.

9. Дополнительные данные запрашиваются у заявителя, если установлено, что представленные сведения недостаточны для подтверждения безопасности и (или) эффективности предлагаемого способа применения лекарственного препарата, в том числе в следующих случаях:

- фармакокинетический профиль для вспомогательного вещества, которое в достаточной степени абсорбируется или подвергается биотрансформации;

- при необходимости исследований взаимодействия вспомогательных веществ с фармацевтической субстанцией;

- использование в педиатрической практике требует токсикологических исследований.

10. Объем представляемых сведений по каждому новому вспомогательному веществу рассматривается индивидуально, с учетом представленных научно-обоснованных данных, в том числе данных об изменении проведения и (или) исключения некоторых доклинических исследований, для предполагаемого способа применения воспроизведенного лекарственного препарата для медицинского применения.

11. Исследование острой токсичности может быть исключено, если токсикологическое исследование было проведено на предельно допустимой дозе, при этом наблюдалась небольшая токсичность, либо она отсутствовала (считается, что острая токсичность оценена). В некоторых случаях исследование с повышением дозы считается достаточным или альтернативным исследованию токсичности на одной дозе.

12. Абсорбция, распределение, метаболизм и экскреция вспомогательных веществ исследуется в тех же дозах, и тем же способом применения, как и предполагаемое в клинической практике, используя те же виды животных.

13. Исследования по изучению генотоксичности заключается в исследовании в течение одного месяца токсичности при многократном введении (на кроликах и на одном другом виде млекопитающего) с полным исследованием клинической патологии, гистопатологии и токсикокинетическим анализом.

14. Репродуктивная токсичность включает оценку влияния на фертильность, ранние стадии эмбриогенеза, имплантацию, тератогенность (на кроликах или другом виде млекопитающего), эффект на пренатальное и постнатальное развитие.

15. Тест на повторяющуюся токсичность проводят в течение 3-х месяцев (на кроликах или другом виде млекопитающего) с полным исследованием клинической патологии, гистопатологии и токсикокинетическим анализом. Способ применения и дозы соответствуют предполагаемому способу использования в клинической практике.

16. Тест на токсичность при многократном введении проводят в течение 6 месяцев (на кроликах или на одном другом виде млекопитающего) с полным исследованием клинической патологии, гистопатологии и токсикокинетическим анализом.

17. Хроническая токсичность изучается не на кроликах, а на других модельных видах млекопитающих. Если токсичность и фармакологический эффект отсутствовали, то 6-месячное исследование считается достаточным. В случае, если токсичность была обнаружена в более короткий промежуток времени, или на кроликах, то хроническое исследование на другом виде млекопитающего должно быть от 9 до 12 месяцев.

18. Представление документации о проведении исследования канцерогенности не требуется, если данные генетической токсикологии отрицательны, либо системное накапливание вспомогательного вещества не происходит (согласно доклиническим исследованиям), а также если получены отрицательные результаты гистопатологии в тесте на хроническую токсичность, проведенного для максимально допустимой дозы (отсутствие предраковых поражений и других токсических эффектов). Имеющиеся данные о вспомогательных веществах того же класса являются основанием для исключения изучения канцерогенного эффекта.

Решения обоснованности данного подхода принимаются в каждом случае индивидуально, путем анализа представленных данных по проведенным исследованиям. В других случаях, полученные данные проведенного исследования с возможной трансформацией клеток или одно двухлетнее исследование на крысах считаются достаточными.

19. Оценка безопасности и (или) эффективности для вспомогательных веществ в составе воспроизведенных инъекционных лекарственных препаратов для медицинского применения проводится по следующим параметрам:

- исследование на отсутствие гемолиза (или определение гемолитического потенциала);

- исследования по определению (расчету) изотоничности вспомогательного вещества;

- определение киназы креатинина в плазме при соответствующей концентрации введенного вспомогательного вещества (информация о потенциальном влияние на мышечную ткань);

- оценка связывания с белками.

20. В отношении вспомогательных веществ, используемых в лекарственных препаратах для медицинского применения, предназначенных для местного применения, проводятся токсикологические исследования в случае если проведенные фармакокинетические исследования с максимальной дозой показали, что пациенты подвергаются системному воздействию данного вспомогательного вещества или его метаболита.

_________

* Биофармацевтическая классификационная система (Biopharmaceutical Classification System) - это система научной классификации фармацевтических субстанций по их важнейшим свойствам: растворимости в водных растворах и степени проницаемости через биомембраны, т.е. абсорбции в ЖКТ.

В соответствии с этими свойствами все фармацевтические субстанции разделены на четыре класса:

I - высокая растворимость, высокая проницаемость;

II - низкая растворимость, высокая проницаемость;

III - высокая растворимость, низкая проницаемость;

IV - низкая растворимость, низкая проницаемость.

См. Сводный отчет по итогам публичного обсуждения