Организация клинических исследований в медицинских организациях (Р.И. Сергеев, журнал "Главный врач", N 12, декабрь 2015 г.)

Организация клинических исследований в медицинских организациях

Р.И. Сергеев,

Центр изучения проблем здравоохранения и образования

Журнал "Главный врач", N 12, декабрь 2015 г.

Во многих медицинских организациях проводятся клинические исследования. При их проведении необходимо соблюдать национальный стандарт РФ "Надлежащая клиническая практика" (ГОСТ Р 52379-2005)*(1). Его целью является установление единых со странами Европейского Союза, США и Японией правил клинических исследований, что должно способствовать взаимному признанию данных клинических исследований уполномоченными органами названных стран. Соблюдение указанного стандарта служит для общества гарантией того, что права, безопасность и благополучие субъектов исследования защищены, согласуются с принципами, заложенными Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (ВМА), и что данные клинического исследования достоверны.

ГОСТ Р 52379-2005 идентичен ICH GCP - Руководству по надлежащей клинической практике (Guideline for Good Clinical Practice) Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения человеком, которое, в свою очередь, разработано с учетом действующих требований надлежащей клинической практики Европейского Союза, Соединенных Штатов Америки и Японии, а также Австралии, Канады и Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).

Принципы надлежащей клинической практики (GCP)

1. Клинические исследования должны проводиться в соответствии с этическими принципами, заложенными Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) (см. приложение 1) и отраженными в GCP и нормативных требованиях.

2. До начала исследования должна быть проведена оценка соотношения прогнозируемого риска и неудобств с ожидаемой пользой для субъекта исследования и общества. Исследование может быть начато и продолжено только в том случае, если ожидаемая польза оправдывает риск.

3. Права, безопасность и благополучие субъекта исследования имеют первостепенное значение и должны превалировать над интересами науки и общества.

4. Информация (доклиническая и клиническая) об исследуемом продукте должна быть достаточной для обоснования предполагаемого клинического исследования.

5. Клинические исследования должны отвечать научным требованиям и быть четко и подробно описаны в протоколе.

6. Клиническое исследование должно проводиться в соответствии с протоколом, утвержденным/одобренным Экспертным советом организации (ЭСО)/Независимым этическим комитетом (НЭК).

7. Ответственность за оказываемую субъекту медицинскую помощь и принятие решений медицинского характера несет врач.

8. Все привлекаемые к проведению исследования лица должны иметь соответствующие образование, подготовку и опыт для выполнения возложенных на них задач.

9. Добровольное информированное согласие должно быть получено у каждого субъекта до его включения в исследование.

10. Всю полученную в клиническом исследовании информацию необходимо регистрировать, передавать и хранить таким образом, чтобы были обеспечены точность и правильность ее представления, интерпретации и верификации.

11. Конфиденциальность записей, позволяющих идентифицировать субъектов исследования, должна быть обеспечена с соблюдением права на частную жизнь и защиту конфиденциальности в соответствии с нормативными требованиями.

12. Производство и хранение исследуемых продуктов, а также обращение с ними необходимо осуществлять в соответствии с правилами надлежащей производственной практики (good manufacturing practice; GMP). Исследуемые продукты должны применяться в соответствии с утвержденным протоколом.

13. Для обеспечения качества каждого аспекта исследования должны быть внедрены соответствующие системы и операционные процедуры.

Экспертный совет организации/Независимый этический комитет (ЭСО/НЭК)

Экспертный совет организации/Независимый этический комитет призван защищать права, безопасность и благополучие всех субъектов исследования. Исследованиям с участием уязвимых субъектов должно быть уделено особое внимание.

ЭСО/НЭК должен получить следующие документы:

- протокол исследования;

- письменную форму информированного согласия и ее последующие редакции, предлагаемые исследователем для использования в исследовании;

- описание действий, направленных на привлечение субъектов к участию в исследовании (например, рекламные объявления);

- письменные материалы, которые будут предоставлены субъектам;

- брошюру исследователя;

- известную информацию, касающуюся безопасности;

- информацию о выплатах и компенсациях субъектам исследования;

- текущую версию научной биографии исследователя (curriculum vitae) и/или другие материалы, подтверждающие его квалификацию;

- любые другие документы, которые могут потребоваться ЭСО/НЭК для выполнения его обязанностей.

ЭСО/НЭК должен рассмотреть вопрос о проведении предлагаемого клинического исследования в разумные сроки и документально оформить свое мнение, четко идентифицируя исследование, рассмотренные документы и даты при вынесении следующих решений:

- утверждения (одобрения);

- требования о внесении изменений, необходимых для получения утверждения (одобрения);

- отрицательного заключения/неодобрения;

- отмены (приостановления) данных ранее утверждения (одобрения).

ЭСО/НЭК должен оценить соответствие квалификации исследователя предлагаемому исследованию на основании его научной биографии (curriculum vitae) и/или другой соответствующей документации, запрошенной ЭСО/НЭК.

Исследователь

В национальном стандарте РФ "Надлежащая клиническая практика" (ГОСТ Р 52379-2005) подробно описаны требования к квалификации и обязательства исследователя:

1. Исследователь должен иметь образование, профессиональную подготовку и опыт, позволяющие ему принять на себя ответственность за надлежащее проведение клинического исследования. Квалификация исследователя должна соответствовать нормативным требованиям и быть подтверждена его научной биографией (curriculum vitae) и/или другими документами, которые могут быть запрошены спонсором, ЭСО/НЭК и/или уполномоченными органами.

2. Исследователь должен детально знать, как применять исследуемый продукт в соответствии с протоколом, текущей редакцией брошюры исследователя, информацией о продукте и другими источниками, предоставляемыми спонсором.

3. Исследователь должен знать и соблюдать GCP и нормативные требования.

4. Исследователь не должен препятствовать мониторингу и аудиту со стороны спонсора, а также инспекциям уполномоченных органов.

5. Исследователь должен вести список обладающих необходимой квалификацией лиц, которые по его поручению осуществляют определенную деятельность в рамках исследования.

Являющийся исследователем или соисследователем врач несет ответственность за все принимаемые в рамках исследования решения медицинского характера. Во время и по завершении участия субъекта в исследовании исследователь должны обеспечить оказание субъекту необходимой медицинской помощи в случае любых связанных с исследованием нежелательных явлений.

Исследователь должны проводить исследование в соответствии с протоколом, согласованным со спонсором и, при необходимости, с уполномоченными органами, и утвержденным ЭСО/НЭК. В подтверждение договоренности исследователь и спонсор подписывают протокол или отдельный договор.

Исследователь не должен отклоняться от протокола или вносить в него изменения без согласия спонсора и без предварительного рассмотрения и документально оформленного утверждения/одобрения поправки к протоколу ЭСО/НЭК, кроме тех случаев, когда необходимо устранить непосредственную угрозу субъектам исследования или когда изменения касаются только административных или технических аспектов исследования (например, замена монитора, изменение номера телефона).

Исследователь должен соблюдать предусмотренную в исследовании методику рандомизации, если таковая имеется, и обеспечить раскрытие кода только в соответствии с протоколом. Если исследование проводится слепым методом, исследователь должен незамедлительно документально оформить и объяснить спонсору любое преждевременное раскрытие кода исследуемых продуктов (например, случайное раскрытие кода, раскрытие кода в связи с серьезным нежелательным явлением).

Если по какой-либо причине исследование преждевременно прекращено или приостановлено, исследователь должны незамедлительно информировать субъектов исследования, обеспечить им соответствующее лечение и наблюдение и, если предусмотрено нормативными требованиями, информировать уполномоченные органы.

Спонсор

Спонсор отвечает за внедрение и поддержание систем обеспечения и контроля качества, которые имеют своей целью обеспечить проведение исследования, сбор, регистрацию и представление данных в соответствии с протоколом, GCP и нормативными требованиями.

Спонсор должен назначить обладающий соответствующей медицинской квалификацией персонал, который должен быть всегда доступен для решения связанных с исследованием вопросов медицинского характера. При необходимости для этой цели могут быть привлечены внешние консультанты.

Спонсор должен привлекать квалифицированных лиц (например, биостатистиков, клинических фармакологов, врачей) на всех этапах исследования - от разработки протокола, ИРК и плана статистического анализа до подготовки промежуточного и финального отчетов.

Протокол клинического исследования и поправки к протоколу

По общему правилу, содержание протокола исследования должно иметь указанную ниже структуру. Однако информация, имеющая отношение только к одному исследовательскому центру, может быть представлена на отдельных страницах протокола или содержаться в отдельном соглашении, а часть приведенной ниже информации может также содержаться в других документах, ссылки на которые имеются в протоколе, например в брошюре исследователя.

1. Общая информация

1.1. Название протокола, идентификационный номер протокола и дата. Любая поправка также должна иметь номер поправки и дату.

1.2. Наименование/имя и адрес спонсора и монитора (если они различаются).

1.3. Имя и должность лиц, уполномоченных от имени спонсора подписывать протокол и поправки к протоколу.

1.4. Имя, должность, адрес и номер телефона назначенного спонсором медицинского эксперта по данному исследованию.

1.5. Имя и должность исследователей, отвечающих за проведение исследования, а также адреса и номера телефонов клинических центров.

1.6. Имя, должность, адрес и номер телефона квалифицированного врача, отвечающего за принятие всех решений медицинского характера (если данное лицо не является исследователем).

1.7. Наименования и адреса клинических лабораторий и других медицинских и/или технических служб и/или организаций, вовлеченных в исследование.

2. Обоснование исследования

2.1. Название и описание исследуемых продуктов.

2.2. Сводное изложение потенциально имеющих клиническую значимость результатов доклинических исследований, а также результатов клинических исследований, значимых для данного исследования.

2.3. Краткое описание известных и потенциальных рисков и пользы для субъектов исследования, если таковые имеются.

2.4. Описание и обоснование способа введения, дозировки, режима дозирования и курса лечения.

2.5. Указание на то, что исследование будет проводиться в соответствии с протоколом, GCP и нормативными требованиями.

2.6. Описание исследуемой популяции.

2.7. Ссылки на литературные источники и данные, существенные для исследования и представляющие собой обоснование данного исследования.

3. Цели и задачи исследования

Детальное описание целей и задач исследования.

4. Дизайн исследования

Научная обоснованность исследования и достоверность полученных в исследовании данных существенно зависят от дизайна исследования. Описание дизайна исследования должно включать в себя:

4.1. Указание основных и дополнительных (при наличии) исследуемых параметров, которые будут оцениваться в ходе исследования.

4.2. Описание типа/дизайна проводимого исследования (например, двойное слепое, плацебо-контролируемое, параллельное) и графическую схему дизайна исследования, процедур и этапов исследования.

4.3. Описание мер, направленных на минимизацию/исключение субъективности, в том числе:

а) рандомизации;

б) слепого метода/маскировки.

4.4. Описание используемого в исследовании лечения, дозировки и схемы применения исследуемых продуктов. Также включает в себя описание лекарственной формы, упаковки и маркировки исследуемых продуктов.

4.5. Ожидаемая продолжительность участия субъектов в исследовании, описание последовательности и продолжительности всех периодов исследования, включая период последующего наблюдения, если таковой предусмотрен.

4.6. Описание "правил остановки" или "критериев исключения" для отдельных субъектов, частей исследования или исследования в целом.

4.7. Процедуры учета исследуемых продуктов, включая, при наличии, плацебо и препараты сравнения.

4.8. Хранение рандомизационных кодов и процедуры их раскрытия.

4.9. Перечень всех данных, регистрируемых непосредственно в ИРК (т.е. без предварительной записи в письменном или электронном виде) и рассматриваемых в качестве первичных данных.

5. Отбор и исключение субъектов

5.1. Критерии включения субъектов.

5.2. Критерии невключения субъектов.

5.3. Критерии исключения субъектов (т.е. основания прекращения применения исследуемого продукта/исследуемого лечения), а также процедуры, определяющие:

а) когда и как субъектов исключать из исследования/лечения исследуемым продуктом;

б) какие данные и в какие сроки должны быть собраны по исключенным пациентам;

в) заменены ли и каким образом выбывшие субъекты;

г) последующее наблюдение за субъектами, исключенными из лечения исследуемым продуктом/исследуемым лечением.

6. Лечение субъектов

6.1. Осуществляемое лечение, включая названия всех продуктов, их дозировки, частоту приема, пути/способы введения, а также продолжительность лечения, включая периоды последующего наблюдения для каждой группы лечения исследуемыми продуктами.

6.2. Лекарства/способы лечения, применение которых разрешено (включая неотложную терапию) или не разрешено до и/или во время исследования.

6.3. Методы контроля за соблюдением процедур субъектами.

7. Оценка эффективности

7.1. Перечень параметров эффективности.

7.2. Методы и сроки оценки, регистрации и анализа параметров эффективности.

8. Оценка безопасности

8.1. Перечень параметров безопасности.

8.2. Методы и сроки оценки, регистрации и анализа параметров безопасности.

8.3. Требования к отчетам, процедуры по регистрации и сообщениям о нежелательных явлениях и интеркуррентных заболеваниях.

8.4. Метод и продолжительность наблюдения за субъектами после возникновения нежелательных явлений.

9. Статистика

9.1. Описание статистических методов, которые предполагается использовать, включая сроки каждого планируемого промежуточного анализа.

9.2. Планируемое количество субъектов. В случае многоцентровых исследований должно быть определено планируемое количество субъектов в каждом центре. Обоснование размера выборки, включая рассуждения или вычисления для обоснования статистической мощности исследования и клинической правомерности исследования.

9.3. Применяемый уровень значимости.

9.4. Критерии прекращения исследования.

9.5. Процедуры учета отсутствующих, не подлежащих анализу и сомнительных данных.

9.6. Процедуры сообщения о любых отклонениях от первоначального статистического плана (все отклонения от первоначального статистического плана должны быть описаны и обоснованы в протоколе и/или финальном отчете об исследовании).

9.7. Отбор субъектов для анализа (например, все рандомизированные субъекты, все субъекты, получившие хотя бы одну дозу исследуемого препарата, все субъекты, соответствующие критериям отбора, субъекты, данные которых пригодны для оценки).

10. Прямой доступ к первичным данным/документации.

Спонсор должен предусмотреть в протоколе или ином письменном соглашении обязанность исследователей/организаций не препятствовать прямому доступу к первичным данным/документации для проведения связанных с исследованием мониторинга, аудита, этической экспертизы, а также инспекции со стороны уполномоченных органов.

11. Контроль качества и обеспечение качества.

12. Этика.

Описание этических аспектов исследования.

13. Работа с данными и ведение записей

14. Финансирование и страхование.

Финансирование и страхование, если они не описаны в отдельном договоре.

15. Публикации.

Политика в отношении публикаций, если она не описана в отдельном договоре.

16. Приложения.

Примечание - Поскольку протокол исследования и отчет о клиническом исследовании/испытании тесно связаны, для дополнительной информации см. руководство ICH "Структура и содержание отчета о клиническом исследовании".

Брошюра исследователя

Брошюра исследователя (БИ) представляет собой сводное изложение клинических и доклинических данных по исследуемому продукту, которые имеют значение для его изучения с участием человека в качестве субъекта исследования. Назначением БИ является предоставление исследователям и другим лицам, вовлеченным в проведение исследования, информации, помогающей пониманию и соблюдению многих существенных положений протокола, таких как доза, частота/периодичность доз, способы введения, а также процедуры мониторинга безопасности. БИ также обеспечивает понимание, способствующее клиническому ведению субъектов исследования в течение курса клинического исследования. Информация должна быть представлена в краткой, простой, объективной, взвешенной и лишенной рекламного оттенка форме, позволяющей клиницисту или потенциальному исследователю понять ее и сформировать свою собственную объективную оценку целесообразности предлагаемого исследования исходя из соотношения риска и пользы. По этой причине в редактировании БИ обычно должен принимать участие медицинский эксперт, но содержание БИ должно быть одобрено специалистами тех областей, где были получены описываемые данные.

ГОСТ Р 52379-2005 определяет минимальный объем информации, которая должна быть включена в БИ, и дает рекомендации по структуре изложения данной информации. Предполагается, что характер и объем доступной информации будут изменяться в зависимости от стадии разработки исследуемого продукта. Если исследуемый продукт находится на рынке и большинству практикующих врачей хорошо известны его фармакологические свойства, БИ может быть менее подробной. Где это допускается уполномоченными органами, вместо БИ могут быть использованы материалы, содержащие основную информацию о продукте, листок-вкладыш или информация на этикетке при условии, что альтернативный вариант содержит актуальную, всестороннюю и подробную информацию обо всех характеристиках исследуемого продукта, которые могут быть важны для исследователя. Если зарегистрированный продукт исследуется на предмет нового применения (т.е. по новому показанию), БИ должна быть составлена с учетом нового применения. БИ следует пересматривать не реже одного раза в год и, при необходимости, дополнять в соответствии с письменными процедурами спонсора. В зависимости от стадии разработки продукта и по мере поступления новой значимой информации БИ можно дополнять и более часто. Однако в соответствии с надлежащей клинической практикой (GCP) новая информация может быть настолько важна, что ее необходимо сообщить исследователям и, возможно, ЭСО/НЭК и/или уполномоченным органам до ее включения в новую редакцию БИ.

Как правило, спонсор отвечает за предоставление исследователям актуальной редакции БИ, а исследователи отвечают за предоставление актуальной редакции БИ соответствующему ЭСО/НЭК.

Таким образом, строгое соблюдение принципов надлежащей клинической практики (GCP) позволяет не только получать достоверные научные данные и способствует их безопасному применению в практической медицинской деятельности, но и обеспечивать права, безопасность и благополучие всех субъектов исследования.

Приложение 1

Рекомендации для врачей по проведению биомедицинских исследований на людях (Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации)*(2)

Введение

Миссия врача - охрана здоровья людей. Его знания и совесть посвящены выполнению этой задачи.

Женевская декларация Всемирной медицинской ассоциации закрепила обязанности врача словами: "Здоровье пациента - мой главный долг", а в Международном кодексе медицинской этики говорится: "Применяя лечение, которое может вызвать ухудшение физического или психического состояния больного, врач должен действовать исключительно в интересах больного". Биомедицинские исследования на людях должны быть направлены на улучшение диагностики, лечения и профилактики, а также на понимание этиологии и патогенеза болезней.

В современной медицинской практике большинство диагностических, лечебных и профилактических процедур связаны с риском. Это особенно касается биомедицинских исследований.

Прогресс в медицине основан на исследованиях, которые в конечном счете должны отчасти опираться на эксперименты на людях.

В области биомедицинских исследований необходимо признать принципиальное различие между медицинскими исследованиями, целью которых являются в первую очередь диагностика или лечение, и медицинскими исследованиями, основная цель которых чисто научная и которые не имеют непосредственного диагностического или терапевтического значения для лиц, вовлеченных в исследование. Особые меры предосторожности должны применяться при проведении исследований, которые могут повлиять на окружающую среду. Необходимо гарантировать, что животным, используемым в испытании, не будет нанесен вред.

Поскольку для дальнейшего развития науки и для помощи страдающему человечеству необходимо, чтобы результаты лабораторных экспериментов были применимы к человеку, Всемирная медицинская ассоциация подготовила следующие рекомендации для всех врачей, проводящих биомедицинские исследования на людях. В будущем они могут пересматриваться. Необходимо подчеркнуть, что разработанные в этом документе нормы для врачей всего мира являются не более чем общими положениями для проведения испытаний. Врачи не освобождаются от уголовной, гражданской и этической ответственности в соответствии с законами их стран.

I. Основные принципы

1. Биомедицинские исследования на людях должны подчиняться общепринятым научным принципам и основываться на правильно выполненных лабораторных опытах и экспериментах на животных, а также на полном знании научной литературы. План и выполнение каждой экспериментальной процедуры на людях должны быть ясно сформулированы в протоколе, который должен быть передан для рассмотрения, комментирования и рекомендаций в специально назначенный комитет, независимый от исследователя и спонсора и действующий в соответствии с законами и правилами страны, в которой проводится исследование.

2. Биомедицинское исследование на людях должно проводиться исключительно квалифицированным научным персоналом и под наблюдением компетентного врача. Ответственность за испытуемого должна всегда лежать на враче и ни в коем случае не может быть возложена на испытуемого, даже если испытуемый дал свое согласие. Биомедицинское исследование на людях не может считаться оправданным, если значимость цели несоразмерна с неизбежным риском для испытуемого.

3. Каждому биомедицинскому исследованию на людях должно предшествовать тщательное сопоставление возможного риска с ожидаемыми выгодами для испытуемого или для прочих лиц. Забота об интересах испытуемого должна всегда превалировать над интересами науки и общества. Право испытуемого на охрану своего здоровья должно всегда соблюдаться. Должны быть приняты все меры предосторожности для сохранения личной тайны испытуемого и для сведения к минимуму влияния исследования на его физическое и психическое здоровье, а также на его личность.

4. Врачи должны воздерживаться от проведения исследований на людях, если они не убеждены в том, что риск, связанный с исследованием, может быть определен заранее. Врачи обязаны прекратить любое исследование, если окажется, что риск перевешивает потенциальные выгоды.

5. При публикации результатов исследования врач обязан обеспечить точность отчета. Статьи об исследованиях, проведенных не в соответствии с принципами, изложенными в настоящей Декларации, не должны приниматься для опубликования. В любом исследовании на людях каждый потенциальный испытуемый должен быть достаточно информирован о целях, методах, ожидаемых выгодах и потенциальном риске исследования, а также о неудобствах, которые оно может повлечь за собой. Испытуемый должен быть информирован о своем праве воздержаться от участия в исследовании или в любой момент отозвать свое согласие. Врач должен получить у испытуемого добровольное согласие на основе полной информации, предпочтительно в письменном виде.

6. При получении согласия на участие в исследовании врач должен быть особенно осторожен, если субъект находится в зависимом положении от него и/или может дать согласие под давлением. В этом случае согласие должно быть получено врачом, не участвующим в исследовании и полностью независимым от этих официальных отношений. В случае юридической неправоспособности согласие на основе полной информации должно быть получено от законного опекуна в соответствии с национальным законодательством. Если физическая или психическая неправоспособность делает невозможным получение согласия или если больной не достиг совершеннолетия, разрешение отвечающего за него родственника заменяет согласие испытуемого в соответствии с национальным законодательством. Если несовершеннолетний фактически в состоянии дать свое согласие, оно должно быть получено в дополнение к согласию опекуна.

7. Протокол исследования должен всегда содержать указание на принятые во внимание этические соображения, а также подтверждение того, что принципы, сформулированные в настоящей Декларации, выполнены.

II. Медицинские исследования, связанные с оказанием медицинской помощи (клинические исследования)

1. При лечении больного врач должен иметь право применять новые диагностические и терапевтические воздействия, если, по его мнению, они дают надежду на спасение жизни, восстановление здоровья или могут облегчить страдания.

2. Потенциальные выгоды, риск и неудобства нового метода должны быть оценены по отношению к лучшим из существующих диагностических и терапевтических методов. В любом медицинском исследовании каждому пациенту, включая пациентов контрольной группы, должно быть гарантировано применение лучших из проверенных диагностических и лечебных методов. Это не исключает использование неактивного плацебо в исследованиях, когда проверенного диагностического или лечебного метода не существует.

3. Отказ больного от участия в исследовании никогда не должен влиять на его отношения с врачом. Если врач считает, что для проведения испытания важно не получать от больного согласия на основе полной информации, то конкретные основания для этого должны быть изложены в протоколе исследования, который передается независимому комитету.

4. Врач может сочетать оказание помощи больному с медицинским исследованием ради получения новых медицинских знаний только в том случае, когда это медицинское исследование оправдано с точки зрения потенциального диагностического или лечебного значения для больного.

III. Медицинские исследования, не связанные с оказанием медицинской помощи (неклинические биомедицинские исследования)

1. При проведении чисто научных исследований на людях врач обязан оставаться защитником их жизни и здоровья. Испытуемые должны быть добровольцами: либо здоровыми людьми, либо пациентами с заболеванием, отличным от изучаемого.

2. Исследователь или исследовательская группа должны прекратить исследование, если, по его/ее мнению, при продолжении оно может принести вред испытуемому.

3. В исследовании на людях интересы науки и общества никогда не должны ставиться выше соображений, связанных с благополучием испытуемого.

-------------------------------------------------------------------------

*(1) Утвержден приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 27.09.2005 N 232-ст.

*(2) Принята 18-й Всемирной медицинской ассамблеей (Хельсинки, Финляндия, июнь 1964 г.) и пересмотрена 29-й Всемирной медицинской ассамблеей (Токио, Япония, октябрь 1975 г.), 35-й Всемирной медицинской Ассамблеей (Венеция, Италия, октябрь 1983 г.), 41-й Всемирной медицинской ассамблеей (Гонконг, сентябрь 1989 г.) и 48-й Генеральной ассамблеей (Сомерсет Уэст, ЮАР, октябрь 1996 г.).