Взаимозаменяемость лекарственных препаратов: зарубежный опыт, препятствия и условия становления концепции в России, роль научной экспертизы (А.Н. Миронов, А.Н. Васильев, Е.В. Гавришина, Р.Р. Ниязов, "Ремедиум", N 10, октябрь 2013 г.)

Взаимозаменяемость лекарственных препаратов: зарубежный опыт, препятствия и условия становления концепции в России, роль научной экспертизы

Начало работы над очередными поправками к Федеральному закону от 12.04.2010 N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" вновь обозначило проблему взаимозаменяемости лекарственных препаратов. Заинтересованные стороны предлагают различные подходы к способу признания взаимозаменяемости. На наш взгляд, в решении этой проблемы необходимо в первую очередь основываться на зарубежном научном опыте, руководствуясь прежде всего интересами пациентов и общественного здоровья.

Введение

Многие полагают, что взаимозаменяемость воспроизведенных и биологически аналогичных лекарственных препаратов по отношению к оригинальному препарату и друг к другу признается самим фактом их государственной регистрации. При этом взаимозаменяемость зачастую распространяют исключительно на воспроизведенные лекарственные препараты, а в последнее время и на биоаналоги. Однако эта проблема гораздо шире и требует детального рассмотрения.

Во-первых, следует отличать взаимозаменяемость и терапевтическую эквивалентность. Терапевтическая эквивалентность - это научная модель, на основании которой осуществляется признание сопоставимости двух лекарственных препаратов по безопасности и эффективности в заранее установленных допустимых пределах. Важно отметить, что в данном определении выделяются "заранее установленные допустимые пределы", без них сопоставимость теряет смысл, становится безотносительной. Например, для биоэквивалентности, являющейся одним из условий терапевтической эквивалентности, такой предел в большинстве случаев для фармакокинетических параметров равен 80-125%, он выведен на основании многочисленных исследований [1]. Таким образом, во всем мире терапевтическая эквивалентность рассматривается в качестве научной модели. Цель терапевтической эквивалентности - обеспечить сопоставимую безопасность и эффективность двух лекарственных препаратов.

Взаимозаменяемость же - это социально-экономическое воплощение терапевтической эквивалентности, т.е. ее прямое следствие. Терапевтически эквивалентные лекарственные препараты могут быть признаны взаимозаменяемыми, такое признание - задача тех, кто снабжает лекарственными препаратами население. Критериями взаимозаменяемости являются цена, фактическая доступность на рынке (мощность производства), защита отечественного производителя и т.д. Цель взаимозаменяемости - сделать дорогостоящие лекарственные препараты доступнее для населения. Таким образом, к социальным и экономическим составляющим взаимозаменяемости добавляется политическая.

Во-вторых, проблема терапевтической эквивалентности (и подспудно взаимозаменяемости) затрагивает не только воспроизведенные и биологически аналогичные лекарственные препараты, но и 1) лекарственные препараты одного владельца регистрационного удостоверения, производящиеся на различных производственных площадках, 2) лекарственные препараты, фасуемые или упаковываемые различными производителями (при этом сама готовая лекарственная форма производится на одной площадке), 3) лекарственные препараты, являющиеся объектом параллельной дистрибуции или производящиеся различными площадками по лицензии одного разработчика.

Все обозначенное выше делает проблему взаимозаменяемости комплексной, решение которой требует системного подхода, а не точечных, не связанных между собой мер.

Чтобы разобраться в этом сложном вопросе, сначала нужно понять терминологию, которая используется в концепциях терапевтической эквивалентности и взаимозаменяемости. Она наиболее полно проработана в отношении лекарственных препаратов, фармацевтические субстанции которых получены путем химического синтеза.

Определения

Терапевтическая эквивалентность

Терапевтически эквивалентными признаются те лекарственные препараты, которые удовлетворяют следующим общим критериям:

1. Они являются фармацевтическими эквивалентами в силу:

а) идентичного содержания одинаковой фармацевтической субстанции в одинаковой лекарственной форме при одинаковом пути введения,

б) соответствия фармакопейным или иным действующим стандартам по дозировке, качеству, чистоте и подлинности.

2. Они являются биоэквивалентными, т.е.:

а) в отношении них отсутствуют известные или потенциальные причины небиоэквивалентности (например, водные растворы для внутривенного введения заведомо признаются биоэквивалентными) и они удовлетворяют приемлемым стандартам in vitro (биовейвер),

б) при наличии таких известных или потенциальных причин они удовлетворяют надлежащим стандартам биоэквивалентности (т.е. проведены исследования биоэквивалентности).

3. Подтверждена их безопасность и эффективность.

4. Они сопровождаются правильной (обоснованной) информацией о лекарственном препарате в его инструкции по применению.

5. Они производятся в соответствии с текущими правилами надлежащей производственной практики.

Чтобы признать два лекарственных препарата терапевтически эквивалентными, должны быть соблюдены все пять научных критериев, изложенных выше. Следует отметить, что именно критерий 2(а) допускает признание биоэквивалентности без проведения исследований биоэквивалентности или путем проведения исследований in vitro, именно он не предусмотрен ни в законе [2], ни в проекте поправок к нему [3].

В США возможные различия в других характеристиках: форме, конфигурации рисков, механизмах высвобождения, упаковке, некоторых вспомогательных веществах (например, красителях, ароматизаторах, консервантах), сроке годности и в несущественной информации о препарате (например, наличие определенных фармакокинетических сведений) и условиях хранения - являются незначимыми для признания взаимозаменяемости [1]. В Европе при установлении взаимозаменяемости учитывается токсикологическая нагрузка некоторых вспомогательных веществ [4], которая может ограничить априорную взаимозаменяемость при соблюдении всех критериев. Например, в некоторых случаях аскорбиновая кислота, заявляемая в качестве вспомогательного вещества лекарственных препаратов для симптоматического лечения простуды, содержится в клинически значимых количествах. Таким образом, биоэквивалентные препараты могут не быть терапевтически эквивалентными. Например, наличие лактозы может быть значимо для пациентов с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной малабсорбцией.

Важно понимать, что воспроизведенный - не значит терапевтически эквивалентный. Водоразделом служит пункт 1 (фармацевтическая эквивалентность), остальные пункты справедливы в отношении всех воспроизведенных препаратов, независимо от их терапевтической эквивалентности. Подробное обсуждение критериев представлено в другой работе [5].

Взаимозаменяемость

Согласно проекту поправок к федеральному закону от 12.04.2010 N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" [3]: взаимозаменяемые лекарственные препараты - лекарственные препараты, которые могут быть сравнимы по их терапевтической эквивалентности или биоэквивалентности, качественному и количественному составу, лекарственной форме, дозировке, способу введения, условиям производства и другим параметрам в отношении оригинального лекарственного препарата или в отношении препарата сравнения таким образом, что медицинский работник, и/или фармацевтический работник, или потребитель действительно заменяет или готов заменить один лекарственный препарат другим при назначении, реализации или отпуске, применении.

Уже первый критерий взаимозаменяемости трактуется неоднозначно. Так, согласно толковому словарю Д.Н. Ушакова [6], а также толковому словарю С.И. Ожегова [7], сравнимый - это такой, который можно сравнивать. Обращает на себя внимание отсутствие упоминания о пределах сравнения (ср. "сопоставимость... в заранее установленных допустимых пределах", см. выше). Кроме того, решение о взаимозаменяемости принимает очень широкий круг лиц. Так, согласно федеральному закону от 21 ноября 2011 г. N 323-ФЗ "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" [8], младший медицинский работник (санитарка) также признается медицинским работником.

Подводя итог под приведенным определением, можно сделать ряд выводов:

1. Предложенное определение допускает по меньшей мере двусмысленное толкование критериев признания взаимозаменяемости ("могут быть сравнимы"), при этом диспозитивный характер нормы допускает и несравнимость, т.е. критерии могут быть и несравнимы.

2. Имеется неоднозначность объектов сравнения ("и другим параметрам"), на основании которых признается взаимозаменяемость.

3. Неясен выбор субъектов, которые признают взаимозаменяемость, также непонятно, кто несет ответственность за признание взаимозаменяемости, в т.ч. неясна роль Минздрава и экспертного учреждения.

4. Теоретически на основании такого определения возможна замена орфанного препарата на воду для инъекций, потому что так решил, к примеру, младший медицинский работник.

5. Хватит ли потребителю компетентности заменить рецептурный препарат? Допустима ли замена назначенного препарата фармацевтическим работником по желанию потребителя? Вопросов больше, чем ответов.

Биоэквивалентность

Отдельного обсуждения также требует определение биоэквивалентности.

Классическое, международно признанное определение [9]. Под биоэквивалентными лекарственными препаратами понимаются фармацевтически эквивалентные или фармацевтически альтернативные препараты, которые при исследованиях в схожих экспериментальных условиях проявляют сопоставимую биодоступность.

Виды исследований биоэквивалентности:

- фармакокинетические исследования in vivo;

- фармакодинамические исследования in vivo;

- сравнительные клинические исследования;

- исследования in vitro (биовейвер).

Российское законодательство [2]. Исследование биоэквивалентности лекарственного препарата - вид клинического исследования лекарственного препарата, проведение которого осуществляется для определения скорости всасывания и выведения фармацевтической субстанции, количества фармацевтической субстанции, достигающего системного кровотока, и результаты которого позволяют сделать вывод о биоэквивалентности воспроизведенного лекарственного препарата в определенных лекарственной форме и дозировке соответствующему оригинальному лекарственному препарату.

Выводы по результатам сравнительного анализа определений:

1. Согласно подходу, представленному в законе, исследование биоэквивалентности может быть только клиническим, не допуская признания биоэквивалентности с помощью испытания растворения (тем самым "за бортом" остаются дополнительные дозировки, биофармацевтическая классификационная система, in vitro - in vivo корреляция).

2. Вместо высвобождения фармацевтической субстанции из лекарственного препарата определяется исключительно скорость всасывания (абсорбции), что неправомочно в отношении неабсорбирующихся веществ, веществ, действующих местно, вводимых парентерально, и др.

3. Вместо площади под кривой "концентрация - время" (AUC) определяется скорость выведения, причем фармацевтической субстанции (что происходит редко, поскольку выводятся преимущественно метаболиты).

4. Вместо достижения фармацевтической субстанцией (а правильнее - действующим веществом) места действия/точки приложения допускается исключительно достижение фармацевтической субстанцией системного кровотока. Данное положение справедливо только для сравнительных фармакокинетических исследований: в этой модели суррогатом достижения действующим веществом своего места действия является попадание в системный кровоток. Таким образом, исключается возможность проведения исследования биоэквивалентности для множества препаратов, действующие вещества которых системного кровотока не достигают.

5. Концепция биоэквивалентности распространяется исключительно на воспроизведенные препараты, тогда как она справедлива также в отношении дополнительных дозировок, новых лекарственных форм, изменений состава, места производства, технологии производства и др.

6. В качестве препарата сравнения выбран исключительно оригинальный препарат, тогда как в некоторых случаях его использование не представляется возможным.

Биодоступность

Следует также провести сравнительный анализ понятия "биодоступность".

Классическое, международно признанное определение [9]. Биодоступность - это скорость и степень всасывания фармацевтической субстанции (действующего начала) из лекарственного препарата и ее (его) доступность в месте действия.

Проект закона [3], Россия. Биодоступность - скорость и степень, с которой действующее вещество лекарственного препарата или его активная часть высвобождается из лекарственной формы и становится доступной в системном кровотоке

Выводы по результатам сравнительного анализа определений:

1. В России вводится новое понятие "активная часть действующего вещества". Под биодоступностью в проекте закона понимается попадание действующего вещества в системный кровоток, а не к месту действия, что противоречит не только зарубежным нормативно- правовым актам, но также и научным взглядам.

2. Вместо абсорбции предлагается рассматривать высвобождение. Однако высвобождение характеризует свойства лекарственной формы, а абсорбция - свойства фармацевтической субстанции (действующего вещества).

3. Определение проекта закона вступает в противоречие с определением биоэквивалентности в законе (см. выше): всасывание и выведение против высвобождения и доступности.

4. Принятие определений биоэквивалентности и биодоступности в такой редакции будет противоречить подходам, применяемым в странах Таможенного союза, а также в Европейском союзе (ЕС) и США.

Воспроизведенный лекарственный препарат

Наконец, требует рассмотрения определение воспроизведенного лекарственного препарата.

Определения, принятые в ЕС (Директива 2001/83/EC) [10]. Это лекарственный препарат:

- с одинаковым качественным и количественным составом фармацевтических субстанций;

- имеющий ту же лекарственную форму (различные лекарственные формы с немедленным высвобождением для приема внутрь признаются одной и той же лекарственной формой), что и лекарственный препарат сравнения;

- чья биоэквивалентность с лекарственным препаратом сравнения была подтверждена в рамках соответствующих исследований биодоступности.

Различные соли, простые и сложные эфиры, изомеры и смеси изомеров, комплексы или производные фармацевтической субстанции признаются одной и той же фармацевтической субстанцией, если только они существенно не различаются по безопасности и эффективности.

Заявитель вправе не проводить исследования биодоступности, если он сможет доказать соответствие критериям, установленным соответствующими подробными руководствами.

Если невозможно подтвердить биоэквивалентность с помощью исследований биодоступности или если были изменены фармацевтическая субстанция, показания к применению, дозировки, лекарственная форма или пути введения по отношению к выбранному лекарственному препарату сравнения, необходимо представить результаты соответствующих доклинических и клинических исследований.

Проект закона [3], Россия. Это лекарственный препарат:

- имеющий такой же качественный и количественный состав действующих веществ;

- в такой же лекарственной форме, что и оригинальный лекарственный препарат или препарат сравнения;

- и биоэквивалентность которого с оригинальным лекарственным препаратом или препаратом сравнения подтверждена соответствующими исследованиями биодоступности или терапевтической эквивалентности.

Выводы по результатам сравнительного анализа определений:

1. В проекте закона нет определения действующего вещества (т.е. это новый термин), но есть определение фармацевтической субстанции, которая не всегда является действующим веществом, а может быть пролекарством.

2. Проектом закона постулируется одинаковость лекарственных форм, хотя все твердые лекарственные формы для приема внутрь с немедленным высвобождением в Европе и США признаются одинаковой (с фармакокинетических позиций) лекарственной формой (например, таблетки, капсулы).

3. В определении проекта закона содержится двойственное требование к препарату сравнения - это или оригинальный препарат, или препарат сравнения (тогда как оригинальный препарат является частным случаем препарата сравнения).

4. Путаются понятия биодоступности и терапевтической эквивалентности (см. выше соответствующие разъяснения).

5. Не предусмотрена возможность биовейвера (в самом определении).

6. Действующее определение воспроизведенного препарата не лучше: в нем, помимо всего прочего, отсутствует требование обязательной идентичности количественного содержания фармацевтической субстанции [2].

Зарубежный опыт

Соединенные Штаты Америки

В 1970-х гг. в связи с резким ростом цен на лекарства отдельные штаты США начали направлять в Администрацию по пищевым продуктам и лекарственным средствам (FDA) запросы о составлении перечней лекарственных препаратов, которые допускается заменять один другим. FDA начала работу в этом направлении в 1978 г., в 1980 г. был издан первый перечень, который содержал лишь рецептурные лекарственные препараты [1]. Поскольку книга в бумажной версии вышла в оранжевой обложке, ее для краткости стали называть Orange Book (рис. 1).

Следует подчеркнуть, что перечень содержит исключительно оценку терапевтической эквивалентности, но не взаимозаменяемости, поскольку решение о взаимозаменяемости принимает медицинский работник или учреждение, занимающееся снабжением населения лекарственными препаратами. Помимо информирования заинтересованных сторон о терапевтически эквивалентных лекарственных препаратах, FDA с помощью Orange Book также доводит до разработчиков лекарственных препаратов сведения о назначенном препарате сравнения, с которым проводится исследование биоэквивалентности in vivo или in vitro. В Orange Book, не считая гепарина, входят исключительно лекарственные препараты, полученные путем химического синтеза.

FDA ведет перечень на протяжении вот уже 33 лет, и последние 10 лет - исключительно в электронном виде. На сегодняшний день издание занимает более 1 300 страниц, из них 22 страницы представляют собой инструкцию по пользованию книгой. Рассмотрим сложность системы на достаточно простом примере (рис. 2).

Рисунок 2. Часть инструкции по использованию Orange Book

                                           SULFASALAZIN

                                          -------------

                                           TABLET: ORAL

                                             PAZINE

                                             ------

Препараты рассматриваются в  /------- AB    PARKLAND       500 MG   A42999 001

качестве терапевтически      |         --                   ------

эквивалентных друг другу     |

                            -|               SULAZINE

                             |               --------

                             |

                             \------- AB      URSA         500 MG   A4222 001

                                       --                   ------

                                            SULFASALAZIN

Препараты рассматриваются в

качестве терапевтически      --------- BP      BROWN       500 MG   A41297 001

неэквивалентных по отношению

к остальным препаратам в                     SULFASALAZIN

списке                                      -------------

                                             TABLET: ORAL

                                                PAZINE

                                                ------

                               /------ AB    PARKLAND       500 MG   A42999 001

Препараты  рассматриваются в   |        --                   ------

качестве неэквивалентных друг  |

другу                         -|             SULFASALAZIN

                               |

                               \------ BP     BROWN         500 MG   A41297 001

                                               SOUTH         500 MG   A67627 001

AB: A - терапевтические эквиваленты, B - за счет подтверждения биоэквивалентности;

BP (bioeguivalence problem) - проблемы с биоэквивалентностью

Что касается терапевтической эквивалентности биоаналогов, то в США проблема решена пока только на понятийном уровне: в ч. "i" секции 262 гл. 42 Свода федеральных постановлений дано следующее определение биоаналогам (2009) [11]. Термин "биоаналог", или "биоаналогичность", в отношении биологического лекарственного препарата означает:

- что биологический лекарственный препарат высокоаналогичен лекарственному препарату сравнения, несмотря на небольшие различия в клинически неактивных компонентах;

- отсутствуют клинически значимые различия между биологическим лекарственным препаратом и лекарственным препаратом сравнения с точки зрения безопасности, чистоты и активности.

При этом в п. 4 ч. "i" секции 262 гл. 42 упомянутого свода отдельно указано, что подтверждение биоаналогичности влечет за собой признание взаимозаменяемости, которая трактуется как отсутствие необходимости в медицинском вмешательстве при замене одного биологического лекарственного препарата другим.

Однако FDA до сих пор не утвердила научные подходы и детальные нормативно-правовые требования к подтверждению биологической аналогичности [12]. Три научных руководства находятся на проектном этапе (составлены в 2012 г.) [13-15]. Следует отметить, что некоторые руководства FDA находятся в статусе проектов десятилетиями, например "Исследования биоэквивалентности и биодоступности назальных аэрозолей и назальных спреев" (2003) [16].

Европейский союз

В ЕС как в отношении лекарственных препаратов, полученных путем химического синтеза, так и в отношении биологических централизованная процедура установления взаимозаменяемости не предусмотрена [17]. Каждая страна-член самостоятельно определяет подходы к определению взаимозаменяемости и ее пределы.

В отношении воспроизведенных лекарственных препаратов подход стандартный и практически не отличается от американского [10, 18]. Например, Агентство лекарственных препаратов Швеции самостоятельно составляет и ведет такой перечень [19]. В Германии перечень взаимозаменяемости не составляется, признание взаимозаменяемости происходит на пострегистрационном этапе, регистрационные органы в нем прямого участия не принимают [20].

В Европе, как и в США, концепция взаимозаменяемости биоаналогов, а также липосомальных препаратов, препаратов с различным механизмом модифицированного высвобождения, лекарственных препаратов для местного и наружного применения и т.п. проработана недостаточно [21].

Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) не регулирует вопросы взаимозаменяемости, оно лишь выражает мнение о наличии терапевтической эквивалентности [17].

Поскольку взаимозаменяемость является социально-экономической категорией, эти вопросы регулируются на уровне отдельной страны, например:

- В перечне Агентства лекарственных препаратов Швеции, который включает группы препаратов, в отношении которых агентство приняло решение об их замещении, а также препараты, дистрибутируемые одновременно (параллельно), помимо взаимозаменяемых воспроизведенных лекарственных препаратов, представлены также взаимозаменяемые биоаналоги (рис. 3) [22].

- Регулятор Королевства Нидерландов считает возможной замену на биоаналоги, признавая, таким образом, их взаимозаменяемость, однако рекомендует воздерживаться от бесконтрольной замены биологических лекарственных препаратов и продолжать терапию одним из них как можно дольше [21].

- Подходы Германии к подтверждению взаимозаменяемости биоаналогов отделены от регистрационных процедур. Последние основаны на концепции подтверждения сопоставимости (терапевтической эквивалентности) биоаналога и лекарственного препарата сравнения по качеству, безопасности и эффективности. Взаимозаменяемость признается лицами, занимающимися снабжением лекарственными препаратами населения [20].

Опыт Российской Федерации

Согласно ст. 60 закона [2] и приказу Минздравсоцразвития России от 27.05.2009 N 276н "О порядке формирования проекта Перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств" [23] обязательными критериями отнесения препарата к перечню являются научно-обоснованные данные о терапевтической эквивалентности и информация о преимуществах и (или) особенностях данного ЛС, на основании которых комиссия Минздрава по формированию проекта перечня выносит решение о включении его в перечень. Поскольку перечень действующий [24], то, отталкиваясь от обратного: включение лекарственного препарата по международному непатентованному наименованию (МНН) в соответствующей лекарственной форме в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов есть признание всех лекарственных препаратов с таким МНН и в такой лекарственной форме терапевтически эквивалентными, а возможно, и взаимозаменяемыми. Подобная "взаимозаменяемость" несет прямую угрозу здоровью и благополучию пациента, поскольку не учитывает дозировку лекарственных препаратов, различия в показаниях к применению, разницу в способе измерения биологической активности (в отношении биологических препаратов, см. пример из Перечня замещаемых лекарственных препаратов Швеции).

Вышеупомянутый перечень делает взаимозаменяемыми лекарственные препараты с одинаковым МНН и одинаковой лекарственной формой, но различающиеся по дозировке. Например, калия хлорид (таблетки с дозировкой 0,1 мг) является средством для восполнения дефицита йода, а в дозировке 125 мг (т.е. в тысячу раз выше) применяется в качестве радиопротекторного средства.

Обращает на себя внимание то, что в перечень входят и биологические препараты: инсулины, моноклональные антитела и их производные (инфликсимаб, абатацепт, базиликсимаб), не- фракционированные гепарины и низкомолекулярные гепарины, тромболитики (алтеплаза), факторы свертывания крови, эритропоэтины и др. [24]. Биоаналоги некоторых из перечисленных биологических молекул появятся еще очень не скоро, однако согласно перечню они заведомо признаны взаимозаменяемыми.

Кроме того, согласно приказу Минздравсоцразвития России от 12 февраля 2007 г. N 110 "О порядке назначения лекарственных препаратов..." в редакции приказа Минздрава России N 94 от 26.02.2013 [25] лекарственные препараты выписываются по их МНН и лекарственной форме, что автоматически влечет в той или иной степени признание взаимозаменяемости.

Препятствия на пути к становлению концепции взаимозаменяемости

Прежде чем перейти к условиям становления концепции взаимозаменяемости лекарственных препаратов, необходимо перечислить основные барьеры, стоящие на этом пути. В первую очередь это отсутствие базовых стандартов обращения ЛС, к которым относятся:

- Надлежащая производственная практика (GMP) [26]. В ЕС принципы и руководства GMP регламентируются примерно 40 документами, занимающими в общей сложности 600-700 страниц [27]. При этом GMP включает в себя также вопросы импорта и инспекции зарубежных производственных площадок.

- Надлежащая дистрибьюторская практика (GDP) [28]. Эта практика описана в 2 документах, занимающих 20 страниц (не считая требований Директивы 2001/83/EC [10]). Это очень важная практика, поскольку ненадлежащие хранение и транспортировка лекарственных препаратов, произведенных надлежащим образом, могут привести к снижению качества последних. Несоблюдение этой практики в России может снижать качество даже зарубежных лекарственных препаратов после пересечения ими границ нашей страны.

- Надлежащая лабораторная практика (GLP) [29]. Описана в 17 документах Организации экономического сотрудничества и развития, общий объем которых около 250 страниц. За рубежом результаты доклинических исследований безопасности, проведенных без соблюдения этой практики, не допускается включать в регистрационное досье. В России есть ГОСТ [30], соответствующий одному из этих 17 документов, но изолированно, в отсутствие стройной системы, функционировать он не может.

- Надлежащая клиническая практика (GCP) [31, 32]. Регулируется в ЕС примерно 40 документами, занимающими в совокупности 500-600 страниц [33]. Это одна из важнейших практик, обеспечивающая достоверность результатов клинических исследований и не позволяющая их произвольно составлять или фальсифицировать. Несмотря на то что ГОСТ по надлежащей клинической практике утвержден в 2005 г. [34], в РФ правила надлежащей клинической практики не соблюдаются, и причины этому те же, что и перечисленные в предыдущем пункте.

- Надлежащая фармаконадзорная практика (GVP) [35]. Один из крупнейших разделов в законодательстве ЕС в сфере обращения ЛС. GVP посвящено порядка 30 документов общим объемом около 500-600 страниц.

Отсутствие упомянутых выше практик означает и отсутствие соответствующих инспекторатов, которые регулярно проверяют качество исполнения того, что описано на бумаге и подается в виде регистрационного досье. Несоблюдение этих практик влечет за собой принятие мер по действенному, пропорциональному и разубеждающему наказанию ответственных лиц заявителя/владельца регистрационного удостоверения [10]. На всей территории ЕС штрафы за нарушение законодательства при обращении лекарственных препаратов, зарегистрированных по централизованной процедуре, налагаемые на владельца регистрационного удостоверения, могут достигать 5% от его годового оборота (за предыдущий год) [36, 37]. В законодательстве отдельных стран предусмотрена и уголовная ответственность уполномоченных лиц, являющихся представителями владельца регистрационного удостоверения, несущих прямую юридическую ответственность за качество, безопасность, эффективность лекарственного препарата и фармаконадзор. Например, в Германии самые тяжкие преступления в сфере обращения лекарственных препаратов караются лишением свободы до 10 лет [38].

Одним из важнейших препятствий, стоящих на пути к становлению концепции взаимозаменяемости в России, является отсутствие ясных, полных, научно обоснованных требований к качеству ЛС, поскольку:

- Государственная фармакопея не гармонизирована с Ph. Eur., USP и JP, хотя на необходимость гармонизации государственной фармакопеи с европейской прямо указано в стратегии "Фарма-2020", утвержденной в 2008 г. председателем Правительства РФ В.В. Путиным [39]. Следует отметить, что если требования государственной фармакопеи вдруг стали бы обязательными, то ни один зарубежный лекарственный препарат не смог бы им соответствовать, поскольку наши стандарты качества основаны на теоретических, порой ненаучных, предпосылках, а не на результатах совместной длительной работы десятков и сотен лабораторий, как это происходит за рубежом.

- Требования к регистрационному досье краткие, неоднозначные, существенно отличаются от требований Общего технического документа (CTD) [40], хотя необходимость приведения требований к досье в соответствие с требованиями CTD также определена в стратегии "Фарма-2020" [39]. В настоящее время большинство документов по качеству, представленных в досье, носят декларативный характер и не подтверждены результатами соответствующих исследований, например исследований вирусной безопасности.

- Взаимосвязанные научные руководства по качеству, как и научно обоснованная классификация лекарственных форм, отсутствуют. Впрочем, взаимосвязанные научные требования к проведению доклинических и клинических исследований также отсутствуют.

Следует также отметить, что сложившаяся система нормативной документации/фармакопейная статья предприятия несовершенна (НД/ФСП, уже сам термин "фармакопейная статья предприятия" содержит внутреннее противоречие), поскольку придает гораздо меньшее значение остальным, не менее важным параметрам качества, таким как:

- разработка и синтез фармацевтической субстанции и лекарственного препарата;

- полное описание свойств фармацевтической субстанции и лекарственного препарата;

- разработка процесса производства;

- спецификации (НД/ФСП представляет собой усеченную версию спецификаций), которые составляются в т.ч. для промежуточных продуктов и вспомогательных веществ;

- вспомогательные вещества;

- валидация аналитических методов и процесса производства и его контроля;

- укупорочная система, контейнер и стабильность.

На сегодняшний день составление НД не обосновано ничем, отсутствуют научные требования к ее составлению, тогда как за рубежом этот важный для контроля качества документ базируется на многочисленных исследованиях по описанию свойств фармацевтической субстанции и лекарственного препарата по результатам фармацевтической разработки и доклинических и клинических исследований [41]. Таким образом, в настоящее время НД, особенно ЛС, не описанных в ведущих фармакопеях, не позволяет оценить их качество. НД может полностью соответствовать "собственным требованиям", но судить о качестве лекарственного препарата при этом будет невозможно, поскольку туда не включены все необходимые показатели, что особенно актуально в отношении биологических препаратов [42]. Зачастую в НД включаются лишь те испытания, воспроизведение которых возможно в РФ, что сильно ограничивает инструментарий по контролю качества ЛС.

Наконец, к существенным препятствиям следует отнести отсутствие научно обоснованной нормативно-правовой базы, начиная с определений и процессуальных требований, а также требований о соответствии инструкций по применению воспроизведенного препарата и оригинального, притом что информация о препарате является одним из ключевых критериев признания его терапевтической эквивалентности [1].

Кроме того, на отечественном фармацевтическом рынке представлена большая группа лекарственных препаратов, которые можно отнести к "российско-советской специфике", а именно:

- растительные лекарственные препараты и лекарственные препараты из органов/тканей животных;

- гомеопатические лекарственные препараты;

- прочие лекарственные препараты, чья безопасность и эффективность не были подтверждены с помощью адекватных и строго контролируемых исследований.

Поскольку подтверждение безопасности и эффективности с помощью адекватных и строго контролируемых исследований является одним из условий признания терапевтической эквивалентности, при создании концепции взаимозаменяемости эти группы препаратов также требуют особого рассмотрения.

Условия становления концепции взаимозаменяемости

Каковы же предварительные условия становления концепции взаимозаменяемости в РФ? Они в первую очередь заключаются в устранении тех препятствий, которые упомянуты выше. Необходимо соблюсти требования, заложенные в стратегии "Фарма-2020" [39], в т.ч.:

1. Гармонизировать нормативно-правовую базу с ЕС с целью создания научно-правовой основы обращения ЛС.

2. Ввести базовые стандарты (GMP и др., см. выше).

3. Ввести общемировые требования к регистрационному досье (общий технический документ).

4. Гармонизировать государственную фармакопею с Ph. Eur., дополняя ее лишь специфичными для России статьями (практика стран - членов ЕС).

5. Утвердить научные руководства, составленные при широком научном обсуждении (практика в Австралии: утверждаются научные руководства ЕС без какой-либо адаптации [43]).

6. Упорядочить и унифицировать информацию о лекарственных препаратах, терапевтически эквивалентных лекарственных препаратах.

Однако важно не только создать стройную, выверенную систему, необходимо постоянно ее поддерживать, осуществляя непрерывный контроль и надзор за обращением ЛС.

В связи с этим на постоянной основе должны функционировать инспектораты GMP, GDP, GLP, GCP и GVP, которые призваны непрерывно осуществлять мониторинг соблюдения соответствующих практик. Должен быть налажен непрерывный пострегистрационный контроль качества, предусматривающий упомянутые выше санкции за брак. Наконец, необходим постоянный пострегистрационный надзор за безопасностью - фармаконадзор, в который должны быть вовлечены все участники обращения ЛС.

Роль научной экспертизы

Описывая концепцию взаимозаменяемости, нельзя не упомянуть роль научной экспертизы ЛС. Следует понимать, что в системе регулирования обращения ЛС научная экспертиза является промежуточным звеном. На сегодняшний день научная экспертиза ЛС в РФ позволяет подтвердить качество, безопасность и эффективность лекарственных препаратов лишь в теории, т.е. на бумаге. Это одна из причин отсутствия возможности контроля фактического исполнения требований, не позволяющая сделать экспертизу эффективным инструментом регулирования обращения лекарственных препаратов.

Кроме того, отсутствие системы взаимодействия экспертов с другими (разрозненными) звеньями регулирования обращения ЛС препятствует непрерывному обеспечению их качества, безопасности и эффективности со стороны регуляторных ведомств. Это обстоятельство заставляет задуматься о необходимости создания т.н. мегарегулятора в сфере обращения ЛС, который построил бы единую систему контроля и надзора.

Что касается научной экспертизы, то, на наш взгляд, ФГБУ "Научный центр экспертизы средств медицинского применения" Минздрава России (Учреждение) способно проводить экспертизу с целью определения терапевтической эквивалентности лекарственных препаратов и создать научную инфраструктуру для ее обеспечения при условии беспрепятственного функционирования всей системы регулирования обращения ЛС. Кроме того, Учреждению также под силу подготовка и поддержание в актуальном состоянии информации о терапевтически эквивалентных лекарственных препаратах (типовых клинико-фармакологических статей), однако это потребует соответствующего кадрового и материально-технического обеспечения.

Заключение

Концепция взаимозаменяемости должна в первую очередь учитывать международный опыт и строиться на научных принципах, проверенных на протяжении нескольких десятилетий. В ее основу следует заложить концепцию терапевтической эквивалентности (в общепризнанном ее толковании), на которую нанизываются прочие условия, диктуемые социально-экономическим положением населения, состоянием фармацевтической промышленности и бюджетными ограничениями. Такая система позволит тонко подстраивать ее под нужды основных заинтересованных сторон, обеспечивая при этом наиболее полное удовлетворение главного бенефициара - пациента.

Вместе с тем, чтобы создать инфраструктуру взаимозаменяемости, необходимо серьезно пересмотреть подходы к регулированию обращения ЛС в целом, подойти к нему системно, а не пытаться разрозненно принимать заведомо неэффективные меры.

Источники

1. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 33nd (2013) [Orange Book] // United States Food and Drug Administration [официальный сайт]. URL:http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/UCM0714 36.pdf (дата обращения: 27.09.2013).

2. Федеральный закон от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" [Принят Государственной Думой 24 марта 2010 года с изменениями и дополнениями по состоянию на 6 декабря 2011 г.] // Российская газета - Федеральный выпуск N 5157 от 12 апреля 2010 г.

3. Проект Федерального закона от 3 сентября 2013 г. "О внесении изменения в Федеральный закон "Об обращении лекарственных средств" и в статью 333.32.1 части второй Налогового кодекса Российской Федерации" // Министерство здравоохранения Российской Федерации [официальный сайт]. URL:https://www.rosminzdrav.ru/docs/doc_projects/956 (дата обращения: 27.09.2013).

4. Excipients in the label and package leaflet of medicinal products for human use // The rules governing medicinal products in the European Union (Eudralex) [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_gui deline/2009/09/WC500003412.pdf (дата обращения: 05.10.2013).

5. Миронов А.Н., Васильев А.Н., Гавришина Е.В. Подтверждение терапевтической эквивалентности - первый шаг к взаимозаменяемости лекарственных препаратов // Химико-фармацевтический журнал. 2013. Т. 47. N 8.

6. Толковый словарь русского языка: в 4 т. / под ред. Д.Н. Ушакова. Т. 1. М., 1935; Т. 2. М., 1938; Т. 3. М., 1939; Т. 4, М., 1940. (переизд. 1947-1948 гг.). Репринтное издание: М., 1995; М., 2000.

7. Ожегов С.И., Шведова Н.Ю. Толковый словарь русского языка: 80 000 слов и фразеологических выражений / Российская академия наук. Институт русского языка им. В.В. Виноградова. 4-е изд., доп. М.: Азбуковник, 1999. 944 с.

8. Федеральный закон Российской Федерации от 21 ноября 2011 г. N 323-ФЗ "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" [Принят Государственной Думой 1 ноября 2011 года с изменениями и дополнениями по состоянию на 27 сентября 2013 г.] // Российская газета - Федеральный выпуск N 5639 от 23 ноября 2011 г.

9. Title 21 - Food and Drugs Chapter I-Food and Drug Administration Department of Health and Human Services Subchapter D - Drugs for Human Use, Part 320 - Bioavailability and Bioequivalence Requirements, Subpart A - General Provisions, Sec. 320.1 Definitions(e) // United States Food and Drug Administration [официальный сайт]. URL:http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm ?fr=320.1 (дата обращения: 05.10.2013).

10. Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use (Consolidated version: 20/01/2011) // OJ L 311, 28.11.2001. P. 67. URL:http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol- 1/dir_2001_83/2001_83_ec_en.pdf (дата обращения: 27.09.2013).

11. Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009 // United States Food and Drug Administration [официальный сайт]. URL:http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInf ormation/UCM216146.pdf (дата обращения: 05.10.2013).

12. Kurt R. Karst. Biosimilar Substitution: Battles are Brewing at the State Level // FDA: Law Blog. URL:http://www.fdalawblog.net/fda_law_blog_hyman_phelps/2013/01/biosimila r-substitution-battles-are-brewing-at-the-state-level.html (дата обращения: 05.10.2013).

13. Guidance for Industry on Biosimilars: Q & As Regarding Implementation of the BPCI Act of 2009 (Draft Guidance Updated for 508 on 3/22/12) // Food and Drug Administration [официальный сайт]. URL: http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatory Information/Guidances/ucm259797.htm (дата обращения: 05.10.2013).

14. Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product (Draft Guidance) // Food and Drug Administration [официальный сайт]. URL: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformatio n/Guidances/UCM291128.pdf (дата обращения: 05.10.2013).

15. Quality Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Protein Product (Draft Guidance) // Food and Drug Administration [официальный сайт]. URL:http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInf ormation/Guidances/UCM291134.pdf (дата обращения: 05.02.2013).

16. Bioavailability and Bioequivalence Studies for Nasal Aerosols and Nasal Sprays for Local Action (Draft Guidance) // Food and Drug Administration [официальный сайт]. URL: http://www.fda.gov/down- loads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UC M070111.pdf (дата обращения: 05.10.2013).

17. Regulation (EC) N 726/2004 of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 laying down Community procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Medicines Agency / Volume 1 - Pharmaceutical Legislation Medicinal Products for Human Use // The rules governing medicinal products in the European Union (Eudralex) [официальный сайт]. URL: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol- 1/reg_2004_726/reg_2004_726_cons_en.pdf (дата обращения 05.02.2013).

18. Investigation of bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1) // European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_gui deline/2010/01/WC500070039.pdf (дата обращения: 05.10.2013).

19. Gustafsson L.L. Generics - the Swedish experience // Der Hauptverband der Psterreichischen SozialversicherungstrPger. URL: http://www.hauptverband.at/mediaDB/777660_Generics_in_Sweden.pdf (дата обращения: 05.10.2013).

20. Взаимозаменяемость. Опыт Германии // PharmActa : Quality and Standards [электронный ресурс].

21. Truus Janse-de Hoog. Interchangeability of generics // European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/ docs/en_GB/document_library/Presentation/2011/06/WC500107873.pdf (дата обращения: 05.10.2013).

22. Utbytbara l?kemedel (Utbytbara l?kemedel) // L?kemedelsverket (Medical Products Agency) [официальный сайт]. URL: http://www.lakemedelsverket.se/upload/halso-och-sjukvard/forskrivning/utb yt- barhet/ gk_utbytbara%20grupper_121130.pdf (дата обращения: 05.10.2013).

23. Приказ Минздравсоцразвития РФ от 27.05.2009 N 276н "О порядке формирования проекта перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств" [Зарегистрировано в Минюсте РФ 28.05.2009 N 14020].

24. Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2012 год (с изм., внесенными Распоряжением Правительства РФ от 30.07.2012 N 1378-р).

25. Приказ Минздравсоцразвития России от 12 февраля 2007 г. N 110 "О порядке назначения лекарственных препаратов, изделий медицинского назначения и специализированных продуктов лечебного питания" (в ред. приказов Минздравсоцразвития России от 27.08.2007 N 560, от 25.09.2009 N 794н, от 20.01.2011 N 13н, приказов Минздрава России от 01.08.2012 N 54н, от 26.02.2013 N 94н).

26. Commission Directive 2003/94/EC of 8 October 2003 laying down the principles and guidelines of good manufacturing practice in respect of medicinal products for human use and investigational medicinal products for human use / Volume 1 - Pharmaceutical Legislation Medicinal Products for Human Use // The rules governing medicinal products in the European Union (Eudralex) [официальный сайт]. URL: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/ vol-1 /dir_2003_94/ dir_2003_94_en.pdf (дата обращения: 06.10.2013).

27. Volume 4 Good manufacturing practice (GMP) Guidelines // The rules governing medicinal products in the European Union (Eudralex) [официальный сайт]. URL: http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm (дата обращения: 06.10.2013).

28. Commission Guidelines on Good Distribution Practice of Medicinal Products for Human Use / Volume 4 - Pharmaceutical Legislation Medicinal Products for Human Use // The rules governing medicinal products in the European Union (Eudralex) [официальный сайт]. URL: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-4/2011-07_gdpguidline_publi cconsultation.pdf (дата обращения: 06.10.2013).

29. OECD Series on Principles of Good Laboratory Practice and Compliance Monitoring (Number 1) / OECD Principles on Good Laboratory Practice (as revised in 1997) // Organisation for Economic Co-operation and Development [официальный сайт]. URL: http://search.oecd.org/officialdocuments/displaydocumentpdf/?doclanguage= en&cote=env/mc/chem%2898%2917 (дата обращения: 06.10.2012).

30. Принципы надлежащей лабораторной практики // Библиотека ГОСТов - главная [электронный ресурс]. URL: http://vsegost. com/Catalog/48/48600.shtml (дата обращения: 07.10.2013).

31. Guideline for Good Clinical Practice E6(R1) // International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use [официальный сайт]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Effi cacy/E6_R1/Step4/E6_R1__Guideline.pdf (дата обращения: 07.09.2013).

32. Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council of 4 April 2001 on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use / Volume 10 Clinical trials guidelines // The rules governing medicinal products in the European Union (Eudralex) [официальный сайт]. URL: http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/ LexUriServ.do?uri=CONSLEG:2001L0020:20090807:EN:PDF (дата обращения: 06.10.2013).

33. Volume 10 Clinical trials guidelines // The rules governing medicinal products in the European Union (Eudralex) [официальный сайт]. URL: http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-10/index_en.htm (дата обращения: 06.10.2013).

34. Национальный стандарт Российской Федерации ГОСТ Р 52379-2005 "Надлежащая клиническая практика" (утвержден приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 27 сентября 2005 г. N 232-ст).

35. Good pharmacovigilance practices // European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/ ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_listing/document_listing_000 345.jsp (дата обращения: 07.09.2013).

36. Commission Regulation (EC) N 658/2007 of 14 June 2007 concerning financial penalties for infringement of certain obligations in connection with marketing authorisations granted under Regulation (EC) N 726/2004 of the European Parliament and of the Council / Volume 1 - Pharmaceutical Legislation Medicinal Products for Human Use // The rules governing medicinal products in the European Union (Eudralex) [официальный сайт]. URL: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-l/reg_2007_658/reg_2007_658 _en.pdf (дата обращения: 31.08.2013).

37. Commission Regulation (EU) N 488/2012 of 8 June 2012 amending Regulation (EC) N 658/2007 concerning financial penalties for infringement of certain obligations in connection with marketing authorisations granted under Regulation (EC) N 726/2004 of the European Parliament and of the Council / Volume 1 - Pharmaceutical Legislation Medicinal Products for Human Use //The rules governing medicinal products in the European Union (Eudralex) [официальный сайт]. URL: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/reg_488_2012/reg_488_2012 _en.pdf (дата обращения: 31.08.2013).

38. Medicinal Products Act (The Drug Law) (Arzneimittelgesetz - AMG) // Bundesinstitut for Arzneimittel und Medizinprodukte (Federal Institute for Drugs and Medical Devices) [официальный сайт]. URL: http://www.bfarm.de/SharedDocs/1_Downloads/EN/BfArM/service/AMG_en.pdf?_b lob=publicationFile (дата обращения: 31.08.2013).

39. Стратегия развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 года // Утверждена приказом Минпромторга России от "23" октября 2009 г. N 956. 70 с. URL: http://pharma2020.ru/ (дата обращения: 29.09.2013).

40. Presentation and content of the dossier: Common Technical Document (CTD) / Volume 2 - Pharmaceutical Legislation Notice to applicants and regulatory guidelines medicinal products for human use // The rules governing medicinal products in the European Union (Eudralex) [официальный сайт]. URL: http://ec.europa.eu/health/ files/eudralex/vol-2/b/update_200805/ctd_05-2008_en.pdf (дата обращения: 05.10.2013).

41. Pharmaceutical Development (Q8(R2)) // International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use [официальный сайт]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines Quality/Q8_R1/Step4/Q8_R2_Guideline.pdf (дата обращения: 30.03.2013).

42. Specifications: test procedures and acceptance criteria for biotechno- logical/biological products (Q6B) // International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use [официальный сайт]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Qual ity/Q6B/Step4/Q6B_Guideline.pdf (дата обращения: 28.09.2013).

43. European Union guidelines adopted in Australia // Australia's Therapeutic Goods Administration (TGA) [официальный сайт]. URL: http://www.tga.gov.au/industry/pm-euguidelines-adoptedquality.htm#ewp1401 98rev1 (дата обращения: 08.10.2013).

А.Н. Миронов,

д.м.н., гендиректор ФГБУ "НЦЭСМП" Минздрава России

А.Н. Васильев,

д.б.н., директор

Центра экспертизы и контроля

готовых лекарственных средств

ФГБУ "НЦЭСМП" Минздрава России

Е.В. Гавришина,

к.м.н., главный эксперт

Управления экспертизы лекарственных средств N 3

Центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств

ФГБУ "НЦЭСМП" Минздрава России

Р.Р. Ниязов,

к.м.н., ведущий эксперт

Управления экспертизы лекарственных средств N 2

Центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств

ФГБУ "НЦЭСМП" Минздрава России

"Ремедиум", N 10, октябрь 2013 г.