К 50-летию GMP. Первые правила: зарождение концепции фармацевтического качества (А.П. Мешковский, Ж.И. Аладышева, Н.В. Пятигорская, В.В. Береговых, Э.А. Сапожникова, "Ремедиум", N 4, апрель 2013 г.)

К 50-летию GMP. Первые правила: зарождение концепции фармацевтического качества

В первых публикациях данной серии упоминалось, что правила GMP впервые появились в США в 1963 г. в виде короткого, в сравнении с современными нормативами, документа, содержание которого по существу сводилось к требованиям "фармацевтического порядка". Теперь читатель может проверить справедливость этого замечания, поскольку ниже приводится русский перевод первых правил GMP.

Сегодня этот текст представляется упрощенным. В нем отсутствуют многие элементы современных руководств по GMP, о чем чуть подробнее будет сказано ниже. Следует, однако, отметить, что по тем временам норматив был весьма прогрессивным. В нем были заложены основы современной системы качества, применимой к производству ЛС. Ряд требований были новыми для фармацевтических производителей.

Например, для филиалов корпораций большой химии новыми были требования в части чистоты помещений и оборудования, достаточных площадей для упорядоченного размещения аппаратуры и материалов, условий для поддержания производства в надлежащем санитарно-гигиеническом состоянии и мер по предотвращению перепутывания и пересортицы продукции. Причина в том, что персонал таких предприятий, имевший дело с красителями, гербицидами, минеральными удобрениями и т.п., не привык заботиться о чистоте в производстве и опасаться перекрестного загрязнения своей продукции.

С другой стороны, производители ЛС, выросшие из аптек, едва ли нуждались в инструктивных указаниях подобного рода. Как отмечалось в предыдущих публикациях, в руководстве таких предприятий важную роль играли фармацевты (провизоры по российской терминологии), в связи с чем вопросам чистоты, аккуратности и общего порядка на производстве уделялось, как правило, должное внимание. Вместе с тем на таких компаниях часто отсутствовала культура работы только по утвержденным письменным процедурам. От аптечной практики здесь иногда сохранялась привычка выполнять некоторые важные операции по черновым, никем не одобренным записям, а иногда и по памяти. В этом плане особую важность играл раздел правил "Мастер-копии производственных документов и протоколы серий". Дальнейшее его развитие привело к появлению современной системы СОПов на все операции, подлежащие выполнению.

В тот период на ряде фирм не считалось обязательным отражать все действия по производству и контролю качества в документации на каждую серию продукции. В истории правил GMP сохранился характерный в этом плане эпизод. В процессе производства важного в терапевтическом плане препарата отсоединился шланг, по которому готовая продукция поступала на фасовку. Заметивший это оператор восстановил соединение, но не сообщил никому об этом инциденте. В результате часть флаконов оказалась незаполненными. Однако эти флаконы не попали в среднюю пробу от серии, в связи с чем критический дефект не был выявлен на этапе выходного контроля. Выпуск в оборот данной серии привел к смертельным случаям у пациентов, не получивших критически необходимого лечения.

Для предупреждения подобных инцидентов правила предусматривали "записи по каждому этапу технологических, упаковочных и контрольных операций в отношении серии". В дальнейшем это положение было конкретизировано следующим образом: "каждое отклонение от письменных инструкций должно быть зарегистрировано...". Описанный выше эпизод и другие аналогичные случаи привели специалистов отрасли к пониманию ограниченности возможностей выборочного контроля готовой продукции. Так начала формироваться идеология GMP: "качество фармацевтических препаратов не может быть обеспечено только за счет анализа готовых лекарственных средств. Оно должно быть встроено в них в процессе производства". Отсюда возникла концепция обеспечения качества путем контроля процессов. Цель этого - предупреждение ошибок и отклонений в ходе производства. В случаях возникновения ошибок они должны выявляться и устраняться на возможно более ранних этапах.

Продолжая разговор о технологической документации, следует выделить одну деталь, важность которой не оценена в полной мере до сего времени. Речь идет о следующем требовании: "Протокол производства и контроля серии должен содержать: точное воспроизведение соответствующей мастер-копии производственного документа". Сегодня, спустя 50 лет после опубликования этого норматива, на многих предприятиях протоколы серий, иначе досье на серии, составляются на основе произвольных форматов (операционные листы, маршрутные карты и т.п.), в т.ч. заимствованных из практики немецких фирм 30-40 гг. прошлого столетия.

В документе прямо не упоминается о валидации. Однако в отношении методов анализа имелось прямое указание "относительно проверки надежности, точности и прецизионности любых используемых процедур лабораторного анализа". Как известно, указанные характеристики и являются основными параметрами, определяемыми в ходе валидации аналитических методик.

За 50 лет, прошедших с момента появления первых правил в этой области, концепция GMP непрерывно расширялась и углублялась. Основное направление развития - в сторону против движения времени: от производственных процессов к допроизводственным операциям, таким как выбор поставщиков сырья и материалов, проектирование и строительно-монтажные работы, различные виды квалификации: DQ, IQ, PQ. При этом можно выделить два пути развития первых правил GMP: в форме национального норматива США*(1) и в рамках деятельности международных организаций - ВОЗ, PIC (в настоящее время PIC/S) и ЕС. Сегодня в связи с вступлением США в PIC/S (2010) следует ожидать сокращения роли стандарта США.

Представляется интересным сравнить первые правила GMP с текущей версией Европейского руководства по GMP, которое, как ожидается, будет утверждено в качестве российского норматива. Как отмечено выше, в них отсутствовали важные элементы современных требований в данной области. Здесь можно назвать квалификацию оборудования и инженерных систем, валидацию технологических и вспомогательных процессов, самоинспектирование или аудиты качества, положение об отделе контроля качества и роль уполномоченных лиц.

Первые правила GMP не имели приложений со специфическими требованиями к производству отдельных категорий лекарственных препаратов: инъекционных, биологических, из растительного сырья и др. Некоторые положения, касающиеся стерильных лекарственных форм, были включены в основной текст правил. В современном руководстве ЕС содержится больше десятка приложений, дополняющих общие требования применительно к некоторым видам или этапам производства ЛС.

Исключительно важным представляется отсутствие связи рассматриваемого документа с условиями регистрации производимых препаратов. Сегодня эта связь позволяет объединить в единую систему различные механизмы государственного регулирования лекарственного оборота по показателям "качество", "эффективность" и "безопасность": лицензирование и инспектирование производителей по правилам GMP, допуск препаратов на рынок, фармакопейный контроль качества, осуществляемый независимыми лабораториями.

В последние годы концепция GMP расширяется за счет включения в нее новых подходов, таких как управление исками качества и системы качества. Еще больше укрепляется связь между подготовкой документов для регистрации препаратов и их производством по правилам GMP. Имеются в виду такие понятия, как "фармацевтическая разработка" и "качество через проект". В целом на наших глазах формируется новая интегрированная фармацевтическая система качества.

Федеральный регистр часть 133 - лекарства - текущая надлежащая производственная практика в производстве, обработке, упаковке или сохранении

В Федеральном регистре от 14 февраля 1963 г. были опубликованы предлагаемые правила для установления критериев в отношении текущей надлежащей производственной практики в производстве, обработке, упаковке или сохранении лекарств. Были получены многочисленные отзывы. На основе этих отзывов и другой относящейся к делу информации комиссар по лекарствам и пищевым продуктам решил утвердить нижеследующие правила. Таким образом, в соответствии с положениями Федерального закона о пищевых, лекарственных и косметических товарах и полномочиями, делегированными ему министром здравоохранения, образования и социальных служб, вынесено постановление утвердить правила, как изложено ниже.

Определения

§ 133.1. Определения

(а) В этой ч. 133 "Акт" означает Федеральный закон о пищевых, лекарственных и косметических товарах со всеми изменениями и дополнениями.

(б) Определения и интерпретации, содержащиеся в разд. 201 Федерального закона о пищевых, лекарственных и косметических товарах, должны применяться к правилам в этой ч. 133.

Готовые фармпрепараты - производственная практика

§ 133.2. Текущая надлежащая производственная практика

Критерии в § 133.2-133.13 включительно должны применяться для определения того, являются ли методы или технические средства, используемые для производства, обработки, упаковки, маркировки или сохранения лекарства, соответствующими, или выполняются или применяются они в соответствии с текущей надлежащей производственной практикой, с тем чтобы обеспечить соответствие лекарства требованиям закона в отношении безопасности, подлинности, количественного содержания, качества и чистоты, как указано в разд. 501 (а) (2) (В) закона. Правила в настоящей ч. 133 допускают использование прецизионного автоматического механического или электронного оборудования в производстве лекарств, если используются адекватные процедуры его осмотра или проверки для обеспечения правильного функционирования.

§ 133.3. Здания

Здания, в которых лекарства производятся, обрабатываются, упаковываются, маркируются или сохраняются, должны содержаться в чистом и аккуратном состоянии. Они должны быть подходящего размера, конструкции и местоположения относительно своего окружения, для того чтобы облегчать обслуживание и операции, для которых они предназначены. Здания должны:

(а) Предоставлять достаточные площади для упорядоченного размещения оборудования и материалов, используемых в любых из нижеперечисленных операций, для которых они предназначены, с тем чтобы минимизировать любой риск перепутывания между различными препаратами, их компонентами, упаковочными и маркировочными материалами:

(1) приемка, отбор проб, хранение компонентов;

(2) любые производственные или технологические операции, выполняемые с препаратами;

(3) любые операции по упаковке и маркировке;

(4) хранение тары, упаковочных и маркировочных материалов, готовой продукции;

(5) операции лабораторного контроля.

(б) Обеспечить достаточные освещение и вентиляцию и, когда это необходимо для целей производства и контроля, достаточные экранирование, фильтрацию, контроль запыленности, влажности и бактериологического состояния, например, предотвращения загрязнения продукции посторонними примесями; предотвращения распространения микроорганизмов из одной зоны в другие, облегчать стерилизацию специальных рабочих зон, например используемых для производства парентеральных препаратов; позволять адекватное содержание лабораторных животных и избегать других условий, неблагоприятных для безопасности и целостности продукции.

(в) Предоставлять необходимые средства для мытья, санобработки, хранения одежды и для расположения туалетов.

§ 133.4. Оборудование

Оборудование, используемое для производства, технологической обработки, упаковки, маркировки, содержания или контроля лекарств, должно содержаться в чистом и аккуратном состоянии. Оно должно быть спроектировано надлежащим образом и иметь соответствующие размер, конструкцию, местоположение относительно своего окружения, для того чтобы облегчать обслуживание и операции, для которых оно предназначено. Оборудование должно быть:

(а) сконструировано таким образом, чтобы поверхности, приходящие в соприкосновение с лекарствами, имели надлежащие свойства в той части, чтобы они не вступали в реакцию, не отдавали и не адсорбировали вещества в такой степени, которая существенно повлияла бы на подлинность, количественное содержание, качество или чистоту лекарств или их компонентов;

(б) сконструировано таким образом, чтобы любые вещества, необходимые для функционирования оборудования, как то: смазывающие или охлаждающие - могли использоваться без риска попадания в лекарственные продукты;

(в) сконструировано таким образом, чтобы облегчать необходимые наладку, очистку и обслуживание для обеспечения надежности контрольных процедур, однородности производства и предотвращения попадания в лекарства загрязняющих веществ, включая оставшиеся от предыдущих или текущей операций;

(г) иметь достаточный размер и точность для использования в любых предусмотренных операциях измерения, смешивания или взвешивания.

§ 133.5. Персонал

Ключевой персонал, участвующий в производстве и контроле лекарств, должен иметь соответствующую предварительную подготовку в виде образования или опыта работы или их комбинации для принятия на себя ответственности за соответствие лекарства тем характеристикам в части безопасности, подлинности, количественного содержания, качества и чистоты, которым оно должно соответствовать.

§ 133.6. Компоненты

Компоненты, используемые в производстве и обработке лекарств, вне зависимости от того, присутствуют ли они в составе готового продукта, должны идентифицироваться, храниться, осматриваться, анализироваться, инвентаризироваться, подвергаться обращению и иным образом контролироваться таким образом, чтобы обеспечить их соответствие необходимым стандартам подлинности, количественного содержания, качества и чистоты и отсутствия загрязняющих веществ на момент использования и обеспечить ведение необходимой документации в отношении их происхождения, приемки, осмотра анализа, решений о возможности использования и использования в производстве или обработке лекарств.

§ 133.7. Мастер-копии производственных документов и протоколы серий

Для каждого лекарственного препарата должна быть подготовлена, утверждена и датирована уполномоченным и ответственным лицом мастер-копия производственного документа. Она должна быть проверена, уточнена, утверждена и датирована вторым независимым уполномоченным и ответственным лицом. Мастер-копия документа должна включать:

(1) название продукта, описание лекформы, образец или копию этикетки и любой другой информации, содержащейся в розничной упаковке препарата;

(2) вес или количество каждого ингредиента на единицу лекформы или на вес или количество готового продукта, а также указание на общий вес или количество лекформ;

(3) полную пропись на каждый объем серии, подлежащей производству в соответствии с мастер-копией производственного документа, включая полный перечень ингредиентов, обозначенных названием или кодовым обозначением, достаточно специфичным для указания на любую особую характеристику качества; точное указание веса или количества каждого ингредиента вне зависимости от того, присутствует ли он в готовом продукте. Исключения составляют разумные вариации количества ингредиентов, необходимых для приготовления лекарственных форм, при условии, что эти вариации отмечены в мастер-копии документа. Должны быть также указаны: рассчитанный избыток ингредиентов, теоретический выход по весу или количеству на разных стадиях производства и окончательный выход;

(4) описание тары, а также материалов укупорки, упаковки и окончательного оформления препарата;

(5) производственные и контрольные инструкции, процедуры, спецификации, а также специальные указания и предупреждения, которым необходимо следовать.

(б) Для каждой произведенной серии препарата должен быть подготовлен протокол производства и контроля. Протокол должен храниться как минимум 2 года после завершения отгрузки серии. Протокол производства и контроля серии должен содержать:

(1) точное воспроизведение соответствующей мастер-копии производственного документа, проверенной и утвержденной уполномоченным и ответственным лицом;

(2) записи по каждому этапу производственных, технологических, упаковочных и контрольных операций в отношении серии, включая даты, специфическую идентификацию каждой серии используемых компонентов, вес или количество компонентов и продуктов в процессе обработки. Результаты внутрипроизводственного и лабораторного контроля и подтверждения лиц, активно выполнявших или активно контролировавших и проверявших каждый этап операции;

(3) номер серии, позволяющий определить все процедуры лабораторного контроля серии и номера серии или контрольные номера, указанные на этикетках препаратов из серии.

§ 133.8. Производственные и контрольные процедуры

Производственные и контрольные процедуры должны включать все разумные предосторожности, включая нижеперечисленные, для обеспечения того, чтобы производимое лекарство характеризовалось подлинностью, количественным содержанием, качеством и чистотой, которыми оно должно характеризоваться.

(а) Каждый критический этап в процессе, как то: выбор, взвешивание и отмеривание компонентов; добавление активных ингредиентов во время процесса, взвешивание и отмеривание в ходе различных этапов технологического процесса и определение окончательного выхода продукции - должен быть выполнен уполномоченным и ответственным лицом и проверен вторым уполномоченным и ответственным лицом. Если эти этапы контролируются автоматическим механическим или электронным оборудованием, его надлежащее функционирование должно адекватно проверяться одним или несколькими уполномоченными и ответственными лицами.

(б) Все емкости и оборудование, используемые в производстве серии, должны быть постоянно четко маркированы для полного и точного определения их содержания, стадии обработки и серии. Их хранение и обращение с ними должно осуществляться таким образом, чтобы предотвратить перепутывания с другими лекарствами.

(в) Для предотвращения загрязнения и перепутывания оборудование, сосуды и емкости должны быть тщательно очищены; должна быть удалена идентификация прежних серий, а при непрерывном производстве идентификация удаляется через определенные промежутки времени.

(г) В производстве парентеральных препаратов, глазных капель и любых других лекарств, которые должны быть стерильными, следует использовать соответствующие процедуры для минимизации риска загрязнения микроорганизмами.

(д) Для обеспечения однородности и доброкачественности продуктов необходим адекватный внутрипроизводственный контроль, как то: проверка веса и времени распадаемости таблеток, наполнения при розливе жидких препаратов, однородности смешивания, гомогенности суспензий и прозрачности растворов.

(е) Уполномоченный и ответственный персонал должен сверять теоретический и фактический выходы серии продукта. В случае каких-либо значительных необъяснимых расхождений ключевой персонал должен предотвратить распределение данной серии и других серий, с которыми продукция могла быть перепутана.

§ 133.9. Тара и упаковочные материалы

Для обеспечения того, что тара, укупорочный материал и другие компоненты упаковки пригодны к использованию по назначению в той части, что они не характеризуются реактивностью, не аддитивны и не имеют адсорбирующих свойств в такой степени, чтобы оказать значительное влияние на подлинность, количественное содержание, качество и чистоту лекарств, должны применяться соответствующие спецификации, методы испытаний, процедуры очистки и при необходимости процедуры стерилизации.

§ 133.10. Упаковка и маркировка

Операции упаковки и маркировки должны контролироваться надлежащим образом, чтобы обеспечить такой порядок, при котором будут отгружены только лекарства, отвечающие спецификациям, установленным в мастер-копиях производственных документов; чтобы предотвращать перепутывание между лекарствами в процессе упаковки и маркировки, чтобы обеспечить нанесение правильной маркировки на лекарства и чтобы идентифицировать готовые продукты номерами серий или контрольными номерами, позволяющими установить историю производства и контроля серии продукта. Операции упаковки и маркировки должны:

(а) Выполняться в условиях достаточного физического разделения таких операций, с тем чтобы избежать перепутывания.

(б) Предусматривать хранение каждого типа материалов маркировки таким образом, чтобы избежать перепутывания между материалами, а также тщательную проверку на подлинность и соответствие указаниям в мастер-копиях производственных документов.

(в) Предусматривать надлежащий контроль количества материалов маркировки, выпущенных для использования в производстве. (Уполномоченные и ответственные лица должны выяснить причины любых несоответствий в количестве готовых препаратов и выпущенных материалов маркировки. В случае каких-либо значительных необъяснимых расхождений ключевой персонал должен предотвратить распределение данной серии и других серий, с которыми продукция могла быть перепутана).

(г) Предусматривать осмотр подлежащих использованию технических средств до начала маркировки, с тем чтобы убедиться, что все использовавшиеся ранее материалы маркировки, а также другие препараты были удалены.

(д) Предусматривать адекватный осмотр или лабораторные испытания достаточно репрезентативной пробы готовых продуктов как меры против ошибок в операции окончательно оформления и предотвращения отгрузки любой серии до тех пор, пока не получены удовлетворительные результаты всех установленных анализов и испытаний.

§ 133.11. Лабораторный контроль

Лабораторный контроль должен включать установление адекватных спецификаций и процедур анализа, с тем чтобы обеспечить соответствие компонентов, лекарств в процессе производства и готовых продуктов надлежащим стандартам подлинности, количественного содержания, качества и чистоты. Лабораторный контроль должен включать:

(а) установление мастер-копий документов, содержащих соответствующие спецификации для каждого компонента, используемого в производстве лекарства, и описание всех процедур анализа, используемых для проверки соответствия, включая указания об испытании достаточно репрезентативной пробы. Такие документы должны также предусматривать необходимый повторный анализ материалов, могущих подвергнуться порче;

(б) при необходимости установление соответствующих спецификаций лекарственных препаратов в ходе технологического процесса с описанием процедур анализа, используемых для проверки соответствия, включая указания об испытании достаточно репрезентативной пробы;

(в) установление соответствующих спецификаций для готовых продуктов и описание процедур лабораторного анализа, используемых для проверки соответствия, включая указания об испытании достаточно репрезентативной пробы;

(г) надлежащие указания относительно проверки подлинности и количественного содержания всех активных ингредиентов для обеспечения стерильности материалов, которые должны быть стерильны, и отсутствия пирогенных веществ в материалах, подлежащих испытанию на апирогенность;

(д) надлежащие указания относительно проверки надежности, точности и прецизионности любых используемых процедур лабораторного анализа;

(е) архивные образцы от каждой серии в количестве, достаточном для выполнения как минимум двух полных анализов при ее контроле, должны сохраняться по крайней мере в течение 2 лет после завершения ее отгрузки;

(ж) указания о полном документировании всех данных в отношении выполненных лабораторных анализов по каждой серии, включая даты и подписи лиц, выполнивших их.

Такие записи должны сохраняться по крайней мере в течение 2 лет после завершения ее отгрузки.

§ 133.12. Документация об отгрузке

Должна сохраняться полная документация в отношении отгрузки каждой серии лекарства таким образом, чтобы облегчить ее отзыв при необходимости. Такие записи должны сохраняться по крайней мере в течение 2 лет после завершения отгрузки и включать наименование и адрес получателя, дату, отгруженное количество и номер серии или контрольный номер, идентифицирующий серию.

§ 133.13. Стабильность

Необходимо предусмотреть адекватные испытания стабильности компонентов, при необходимости лекарственных препаратов в процессе производства и готовых лекарств. Подобные испытания стабильности должны:

(а) Должным образом предусматривать определение надежности и специфичности используемых методов анализа.

(б) Должным образом предусматривать определение стабильности продуктов в той упаковке, в которой они выпускаются в продажу, с тем чтобы обеспечить, помимо прочего, пригодность тары в той части, что она не характеризуются реактивностью, не аддитивны и не имеют адсорбирующих свойств в такой степени, чтобы оказать значительное влияние на подлинность, количественное содержание, качество и чистоту лекарств.

(в) Предусматривать определение стабильности любых растворов, приготовляемых в соответствии с указаниями в инструкциях по применению в момент отпуска препарата.

(г) При необходимости предусматривать соответствующие указания относительно срока годности в маркировке лекарств, чтобы обеспечить соответствие лекарства надлежащим стандартам подлинности, количественного содержания, качества и чистоты на момент использования.

§ 133.14. Досье жалоб

Необходимо сохранять записи о всех письменных или устных жалобах на каждый продукт. Жалобы должны быть оценены уполномоченным и ответственным персоналом. В необходимых случаях должны приниматься соответствующие меры. В записях должны отражаться оценка и действия.

Дата вступления в силу: правила вступают в силу со дня публикации.

Признано, что некоторые изменения этих правил показаны в связи с их применением к производству химических веществ и других исходных материалов, используемых в производстве готовых лекарств, и в связи с их применением к производству таких препаратов, как пищевые продукты с лекарственными добавками для животных, в отношении которых текущая практика предусматривает менее строгие правила. Проекты правил в этих областях будут опубликованы позже.

Датировано: 12 июня 1963 г., Дж. П. Лассик, комиссар

Лекарства и пищевые продукты

А.П. Мешковский,

Ж.И. Аладышева,

Н.В. Пятигорская,

В.В. Береговых,

Э.А. Сапожникова,

ГБОУ ВПО "Первый МГМУ

им. И.М. Сеченова"

Минздрава России

"Ремедиум", N 4, апрель 2013 г.

-------------------------------------------------------------------------

*(1) Перевод современных правил GMP США опубликован в кн. В.В. Береговых и А.П. Мешковский. Нормирование фармацевтического производства. Обеспечение качества продукции. М, 2001.