Мониторинг безопасности лекарственных препаратов в пострегистрационном периоде. Необходимость сообщения о нежелательных явлениях на догоспитальном этапе (А.А. Якушина, "Врач скорой помощи", N 8, август 2011 г.)

Мониторинг безопасности лекарственных препаратов в пострегистрационном периоде. Необходимость сообщения о нежелательных явлениях на догоспитальном этапе

Проблема недостаточного уровня сообщения о нежелательных явлениях, произошедших вне рамок клинического исследования, существует во всем мире. Во многих странах имеются установленные формы сообщений, а также специальные организации и базы данных, в которые заносятся поступившие данные. Известно значительное количество случаев, когда лекарственные препараты отзывались с рынка или их продажи приостанавливались в связи с полученными FDA сообщениями о нежелательных явлениях.

Составление реестра нежелательных явлений на догоспитальном этапе для сотрудников СМП является достаточно сложной задачей, так как требует слаженного функционирования множества звеньев - пациентов, врачей, лиц, отправляющих, получающих и обрабатывающих информацию. Ситуация осложняется отсутствием необходимых знаний у значительной части медицинского персонала, но при грамотном подходе и при условии составления подробных, но в то же время понятных и простых форм сообщений данная задача кажется вполне выполнимой.

Введение

Большинство лекарственных средств приносит не только пользу организму, но и обладает нежелательными воздействиями на него. Например, по сведениям "Journal of the American Medical Association", каждый год 1,3 млн. американцев страдают от нежелательных лекарственных реакций рецептурных препаратов, из них 106 тыс. умирают. Задача официальных инстанций, принимающих решение о регистрации препарата, - определить, не превышает ли риск, связанный с его назначением, положительный эффект препарата. В свою очередь, обязанностью исследователей и компаний-спонсоров, проводящих клинические исследования лекарства, является снабдить официальные инстанции полными и достоверными данными о его безопасности и максимальным объемом доступных сведений обо всех аспектах его влияния на организм. Изучение этих аспектов начинается еще на стадии доклинических исследований (исследований на животных), особенно тщательно проводится во время исследований I-III фаз и продолжается в течение всего срока нахождения препарата на рынке [1].

Низкий уровень оповещения о НЯ - обычное явление во многих странах. Повышение уровня оповещений задача довольно сложная, так как ее исполнение зависит от слаженного функционирования многочисленных звеньев. Даже в развитых странах количество сообщений о серьезных ПР может не превышать 10% от общего числа сообщений [19]. Некоторые страны, которые уже много лет участвуют в Международной программе ВОЗ по Мониторингу лекарств, ежегодно получают всего около 200 сообщений о ПР на миллион жителей от 10% практикующих врачей. В большинстве стран показатели заполнения карт-извещений находятся на еще более низком уровне.

Низкий уровень информирования является одновременно техническим и психологическим феноменом. Ясность критериев отбора случаев, о которых следует сообщать, простота процедур и хорошая мотивация безусловно являются решающими для ликвидации этой проблемы [2].

1

Любой, даже новейший эффективный ЛП может иметь побочные явления. К большому сожалению, движимые желанием поскорее вывести свои разработки на рынок, компании-производители часто уделяют недостаточно внимания регистрации всех возникающих при использовании данного препарата НЯ. Система регистрации и сообщения о побочных явлениях ЛП после выхода на рынок теоретически существует во всех цивилизованных странах мира, но практически результат ее функционирования плачевно низок - в органы здравоохранения поступают сообщения всего от 10% практикующих врачей. Причин, приведших к такому положению, множество, и основными из них являются отсутствие удобной для всех участников процесса отслеживания и регистрации НЯ системы сообщений, а так же недостаточный уровень информирования медицинского персонала. Сбор информации подобного характера во многом зависит от мотивации врача общей практики, а таковая отсутствует практически во всех странах (в том числе и во Франции, где имеется хорошо развитая система фармакологического надзора) [10].

В результате на сегодняшний день более или менее отлаженная система сообщений о НЯ и СНЯ (серьезных нежелательных явлениях) существует только в рамках КИ, преимущественно II и III фазы [21]. Как правило, компания-спонсор вносит в ИРК (индивидуальную регистрационную карту) специальный бланк, в котором врач-исследователь должен регистрировать все НЯ, возникшие за определенный промежуток времени (например, за цикл (курс) лечения). Однако и здесь имеет место быть вечная проблема недостаточной регистрации НЯ. Далеко не все исследователи понимают, что сбор данных о состоянии пациента, их внимательность к нему, могут стать ключевым моментом при составлении инструкции по применению препарата. Напротив, многие врачи считают, что большое количество НЯ, занесенных в ИРК, свидетельствует о неправильности лечения, о недобросовестности их работы. Конечно, существует и другая причина: зачастую врачи-исследователи просто не до конца понимают сам термин "нежелательное явление" и выносят за его рамки множество клинических значимых признаков и находок.

Недостаточное извещение компаний-спонсоров о НЯ может привести к весьма серьезным последствиям, таким как искажение данных по безопасности, приводящее к получению ошибочного представления о препарате. Подобное явление чревато выходом на рынок лекарства с неполным списком противопоказаний к применению и обманчиво малым количеством возможных НЯ. К счастью, со СНЯ дело обстоит несколько лучше, во всяком случае, в рамках КИ: как правило, спонсор требует пересылки заполненной формы первоначального сообщения о СНЯ в течение 24 часов после первичного уведомления исследователя о явлении, т.е. регистрация серьезных случаев подлежит реальному отслеживанию[17]. Кроме того, благодаря изучению данных по СНЯ, полученных после выведения препаратов на рынок, несколько лекарственных средств было отозвано с рынка (мибефрадил, рофекоксиб и др.) [6], [22].

Итак, зачем же нужна тщательно отлаженная система регистрации НЯ? Во-первых, первичной целью спонтанных сообщений об НЯ является предоставление ранних "сигналов" о ранее не обнаруженной токсичности препаратов, поэтому обработка сообщений органами здравоохранения и правильный анализ поступившей информации может привести к отзыву с рынка некачественных препаратов (например, тех, на длительных исследованиях которых компания-производитель решила сэкономить средства) [20]. Во-вторых, регистрация НЯ после выхода препарата на рынок так же может внести свой вклад в информацию по безопасности, сбор которой осуществляется в рамках КИ 4 фазы. Важно понимать, что регистрация НЯ при применении препарата после его выхода на рынок не менее важна, чем в ходе КИ, т.к. популяция пациентов в КИ ограничена и не позволяет составить полное представление о препарате, хотя и предоставляет достаточно достоверные данные по его эффективности [6], [7].

Что касается регистрации НЯ для препаратов, использующихся на скорой помощи (СМП), отлаженная система сбора сообщений не менее важна и необходима, чем для прочих препаратов. Так как в случае СМП речь идет чаще всего о неотложных состояниях, вопрос своевременного выявления НЯ и его верной коррекции стоит особенно остро. Отслеживание НЯ на догоспитальном этапе также может предоставить полезную информацию по эпидемиологии НЯ у амбулаторных больных [14]. Кроме того, система сбора информации об НЯ на догоспитальном этапе позволит осуществлять своеобразный контроль препаратов, а возможно, рано или поздно, приведет к их замене на более эффективные аналоги.

2

Поскольку в большинстве развитых стран решение о регистрации препарата принимается на основании данных международных исследований, важно гармонизировать способы и формы сбора информации о НЯ в разных регионах и в различных исследованиях. Для этого необходимо было создать единую терминологию (определения) в области безопасности лекарственных средств и разработать механизм сообщения о неблагоприятном действии препарата, наблюдавшемся в КИ. Основные определения нежелательных явлений (эффектов) согласованы 30 рабочими группами Международного центра по мониторированию лекарств ВОЗ, Уппсала, Швеция.

Нежелательное явление (adverse event) - любое неблагоприятное изменение в медицинском состоянии пациента или субъекта клинического исследования, получающего какой-либо фармацевтический препарат независимо от причинной связи с этим лечением. Иными словами, НЯ - это:

а) появление неблагоприятного объективного или субъективного симптома;

б) появление аномальных значений лабораторных анализов;

в) появление сопутствующего заболевания или утяжеление его течения.

Важно помнить, что регистрации в КИ подлежат абсолютно все неблагоприятные изменения в медицинском состоянии пациента, несмотря на то, что, на первый взгляд, они не имеют никакой связи с приемом исследуемого препарата. Дело в том, что сведения о некоторых редко встречающихся реакциях на препарат можно получить, только тщательно проанализировав массу сообщений о медицинском состоянии большого числа пациентов, принимавших то или иное лекарственное средство.

Основными источниками сведений о нежелательных последствиях являются:

- выявление при физикальном обследовании пациента на приеме у врача;

- данные лабораторных и инструментальных исследований;

- расспрос пациента о его самочувствии в период между визитами (зачастую данный источник является наиболее важным, поэтому ни в коем случае нельзя ограничиваться вопросами, предполагающими односложный ответ "Да" или "Нет").

Информацию о НЯ можно внести в форму регистрации нежелательных явлений либо в виде описания отдельных симптомов или синдромов (например, "повышение температуры", "головная боль", "повышенная утомляемость"), либо в виде диагноза (например, "грипп"). Руководство по надлежащей клинической практике (ICH GCP) не рекомендует описывать симптомы и синдромы, но регистрировать предположительный диагноз, если он имеется.

Виды нежелательных явлений. НЯ подразделяются на три группы:

1. Серьезные нежелательные явления.

2. Нежелательные лекарственные реакции.

3. Неожиданные нежелательные лекарственные реакции.

4. Серьезные нежелательные явления (serious adverse events).

К серьезным нежелательным явлениям относятся:

а) смерть;

б) состояние, угрожающее жизни;

в) состояние, требующее госпитализации или продолжения текущей госпитализации;

г) состояние, приводящее к стойкой или значительной утрате трудоспособности (дееспособности);

д) появление дефекта развития;

е) другое значимое с медицинской точки зрения событие.

К состояниям, угрожающим жизни, относят ситуации, когда действительно имелась непосредственная угроза жизни пациента, которая была устранена соответствующим вмешательством. К таким состояниям можно отнести, например, сильное кровотечение с потерей сознания, которое, не будучи остановленным, привело бы к смерти пациента, или развитие астматического статуса с выраженным удушьем и гипоксией. В то же время события, которые при их неблагоприятном развитии могли бы привести к угрозе жизни пациента, но не стали развиваться таким образом, не относят к угрожающим жизни состояниям.

Плановые госпитализации, предполагавшиеся до включения пациента в исследование, так же не относят к СНЯ. В первичных медицинских документах должна присутствовать запись о том, что такая госпитализация планируется. С так называемыми госпитализациями (или продлениями пребывания в стационаре) по социальным причинам ситуация неоднозначна. Чтобы не относить такую госпитализацию к СНЯ, в первичной медицинской документации пациента должно содержаться подробное объяснение причин его помещения в стационар с четким указанием того, что не тяжесть состояния больного явилась основанием для госпитализации. Так как мнение аудиторов и инспекторов на этот счет может не совпадать с мнением врача-исследователя, в качестве выхода из данной ситуации можно предложить регистрацию госпитализации как сообщение о СНЯ, но с приведенными выше комментариями.

Значительной утратой трудоспособности может считаться неспособность выполнить свои профессиональные обязанности, что в российской медицинской практике подтверждается выдачей больничного листа. Термин значительная утрата дееспособности применяется для неработающих лиц и подразумевает невозможность выполнять привычные работы по дому или ухаживать за собой.

В подавляющем большинстве КИ запрещено участвовать беременным, а женщины детородного возраста должны использовать надежные средства контрацепции. Однако если пациентка все-таки забеременеет во время приема исследуемого препарата, необходимо проследить развитие беременности до ее разрешения. Если у новорожденного обнаружится какой-либо дефект развития, это будет расценено как СНЯ. Под определение СНЯ может попасть любое значимое с точки зрения врача-исследователя медицинское событие. Данная категория введена для того, чтобы не ограничивать выбор врача узким перечнем формальных определений в многообразии медицинских ситуаций. Если исследователь считает, что развившееся у пациента состояние заслуживает особого внимания, хоть и не вписывается ни в один из перечисленных выше критериев СНЯ, он может сообщить о нем как о СНЯ.

Нежелательная лекарственная реакция (adverse drug reaction?) - это все неблагоприятные реакции и непреднамеренные реакции организма на препарат, принятый или введенный в любой дозе. Причинная связь между препаратом и НЯ должна быть как минимум вероятной, т.е. не может быть исключена.

Существует несколько способов определить связано ли неблагоприятное с медицинской точки зрения событие с приемом препарата:

1) сравнительная частота события у лиц, не принимающих и принимающих препарат;

2) реакция организма на отмену и повторное назначение исследуемого препарата.

Если НЯ исчезло после отмены и вновь появилось после повторного назначения лекарственного средства, скорее всего, речь идет о НЛР. Обработав данные наблюдений за большим числом пациентов, фармацевтические компании относят часть выявленных НЯ к НЛР и вносят эту информацию в материалы о препарате (брошюру исследователя - до регистрации, инструкцию по применению - после выхода препарата на рынок).

Неожиданные нежелательные реакции (unexpected adverse drug reaction) - это НЛР, проявление или наблюдающаяся тяжесть которых не описаны ранее в доступных материалах о препарате [1].

3

Систематическое спонтанное репортирование НЯ началось с системы "Желтой карточки", введенной в Великобритании в 1964 году. Она стала для врачей средством выражения беспокойства или вопросов относительно препаратов, имеющихся на рынке, а так же приняла на себя функцию дополнения ограниченных дорыночных данных по клинической безопасности [11]. Существующая в большинстве стран система фармакологического надзора предполагает составление сообщений о НЯ в основном работниками сферы здравоохранения [18]. Однако так как вопросы безопасности препаратов напрямую касаются пациентов, в последнее время активно обсуждается возможность вовлечения пациентов в процесс регистрации и репортирования НЯ [15]. Заинтересованность пациента в безопасности препаратов очевидна, и преимущества отчетов пациентов обсуждаются на международном уровне. На сегодняшний момент в литературе не имеется каких-либо конкретных результатов касательно обнаружения и регистрации НЯ пациентами, но обсуждается множество соображений по составлению отчетов пациентами [4]. В Нидерландах (Центр Фармаконадзора Нидерландов), Дании (Датское медицинское агентство), Канаде (PharmaWatch) существуют центры по регистрации отчетов о НЯ, предоставляемых пациентами, причем исследования показали, что подобные системы имеют больше преимуществ, чем недостатков [12].

На сегодняшний день основной организацией, несущей ответственность не только за выведение препаратов на рынок, но и за мониторинг их профиля безопасности в постмаркетинговом периоде, является FDA - Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США. Данную функцию выполняет Отдел лекарственной безопасности FDA, который ведет базу данных спонтанных отчетов - Система Репортирования Нежелательных Явлений (AERS). Данная система включает информацию о НЯ из двух источников: обязательные отчеты фармацевтических компаний, полученные в первую очередь от врачей и фармацевтов, и отчеты от врачей, фармацевтов, медицинских сестер, зубных врачей и потребителей, внесенные непосредственно в программу FDA Medwatch [9].

Несмотря на то, что основная часть отчетов, поступающих в FDA, исходит от фармацевтических компаний, основными проблемами являются отсутствие предоставления отчетов о НЯ или недостаточный уровень репортирования НЯ. В настоящее время FDA усиливает свою систему постмаркетингового наблюдения путем обучения персонала и введения новых ресурсов для преодоления испытаний на пути к изменению мира лечения. Обеспечение безопасности и эффективности препаратов на рынке, однако, является задачей, которую FDA разделяет с промышленностью, всеми работниками здравоохранения и пациентами. Успех FDA в снижении уровня связанных с препаратами НЯ в большой степени зависит от отчетов по НЯ, полученных организацией от работников сферы здравоохранения, напрямую либо через производителя. Практикующие врачи находятся на первом плане постмаркетинговой программы FDA, и их отчеты жизненно важны для способности организации защитить потребителей и пациентов [8].

Всемирный альянс ВОЗ по безопасности пациентов - это новый проект для улучшения медицинской помощи. Вероятность НЯ присутствует на всех уровнях здравоохранения и во всех дисциплинах. Одна рабочая группа Альянса отвечает за продвижение и разработку культуры "сообщения и изучения" НЯ во всех сферах здравоохранения. Целью является не обеспечение уверенности касательно отдельных событий, но привлечение внимания к возможным улучшениям систем, которые могут предотвратить дальнейшие проблемы [5]. Международная программа ВОЗ по мониторированию НЯ была создана 30 лет назад для обнаружения редких НЯ, которые могли не проявить себя в ходе КИ того или иного препарата. Центр ВОЗ по международному мониторированию лекарственной безопасности в Уппсале ведет общую базу данных, однако его роль возрастает до лидирующей позиции в отношении мониторирования общей лекарственной безопасности [24].

Публикация отчетов, описывающих подозреваемые НЯ препаратов и медицинских продуктов, которые включают терапию лекарственными травами, вакцины и прочие биологические продукты и устройства, очень важна для постмаркетингового наблюдения. Публикация обращает внимание на значимые сигналы, обозначенные в данных отчетах. К сожалению, недостаток необходимой информации в опубликованных случаях часто ограничивает значение таких отчетов, так как они не предоставляют подробности по (1) дифференциальному диагнозу или вероятной оценке связи причина-эффект, или (2) по разумному фармакологическому или биологическому объяснению. Правильно составленный опубликованный отчет по одному или более НЯ может быть полезным сигналом возможного риска, связанного с использованием лекарства или медицинского продукта, дающего основания для дальнейшего изучения. Обзор, проведенный авторами рабочей группы, выявил, что многие основные журналы предъявляют минимальные требования к публикации отчетов о НЯ, а некоторые таких требований не имеют. На основании литературного обзора и общего опыта в изучении отчетов о НЯ, была определена информация, которую предлагается всегда включать в отчет, предназначенный для публикации. Эти руководства были составлены Международным обществом по фармакоэпидемиологии (ISPE) и Международным обществом по фармаконадзору (ISoP) и имеются в свободном доступе на сайтах этих сообществ.

Публикация отчетов по НЯ представляет собой важную часть наблюдения за безопасностью ЛП в постмаркетинговом периоде. Такие отчеты помогают выявить потенциальные риски, связанные с продуктом, а так же они могут служить своего рода сигналами для возможных событий, которые могут потребовать более глубокого изучения. Что более важно, можно разработать гипотезы по связанным с продуктом эффектам, которые могут быть формально оценены и количественно описаны в клинических или наблюдательных исследованиях. Данный процесс дает лицам, принимающим решения, более полное понимание соотношения риска и выгоды для конкретного препарата.

В связи с недостатком публикации отчетов по НЯ и противоречивостью требований к публикации, Международное общество фармакоэпидемиологии в 2004 году создало рабочую группу для исследования необходимости создания руководства по публикации отчетов по НЯ. Рабочая группа провела обзор литературы с 1966 по 2005 гг. для выявления каких-либо предшествующих руководств по публикации НЯ и оценки необходимости нового руководства. Поиск выявил только одно пригодное к использованию руководство 1985 года. Оно основывалось на структуре и данных, необходимых для регуляторных форм регистрации НЯ (US FDA MedWatch Form 1639 и формы Совета международных организаций медицинских наук), используемых большинством регуляторных органов по всему миру.

4

Для составления грамотных сообщений об НЯ/СНЯ на догоспитальном этапе в числе прочего необходимы три вещи: удобная для использования и обработки форма сообщения, продуманная схема обработки полученных сообщений и общепринятая система терминов, позволяющая избежать недопонимания и ошибочного обозначения НЯ. В мировой практике КИ имеется подобный документ - CTCAE (Общие критерии терминологии НЯ), версия 3.0. Данное руководство может использоваться для описания любого НЯ, причем для каждого НЯ предоставляется шкала оценки серьезности [13]. Так же одним из важнейших документов является т.н. MedDRA - Медицинский словарь регуляторной деятельности. Он может использоваться для регистрации НЯ и составления анамнеза в КИ, при анализе данных этих исследований и при ускоренной подаче данных по безопасности в регуляторные органы, а так же для составления стандартной информации по препарату и подачи для получения свидетельства о регистрации [16].

Составление удобной для всех врачей и сотрудников СМП терминологии, которая существенно упростит и ускорит процесс регистрации и составления сообщения об НЯ, следует начинать с разработки понятной и простой формы, включающей в себя максимальное количество необходимой информации.

Как уже было отмечено, федеральная и региональная система сбора сообщений о подозрении на побочную реакцию в нашей стране есть. Более того, в руководстве по организации и функционированию центров по фармаконадзору "Мониторинг безопасности лекарственных средств" [2] подробно описано, кто и кому должен предоставлять информацию по безопасности ЛП, а так же перечислены основные позиции, по которым должно производиться описание конкретного случая. При этом установленной формы, удобной для заполнения и обработки, в нашей стране не существует. Разработка форм - задача весьма непростая, так как готовая форма должна быть одновременно и максимально подробной, и требующей малого количества времени для заполнения, т.е. понятной и простой.

В табл. 1 представлены данные, которые желательно принимать во внимание при составлении формы сообщения об НЯ для дальнейшего анализа. Отчет об НЯ должен быть достаточно подробным, чтобы включать всю основную информацию, указанную в таблице 1 (или хотя бы основную часть этой информации) [5].

Таблица 1

Информация, которую необходимо принимать во внимание при составлении отчетов по НЯ [5]

Категория	Информация
	Обязательная	Желательная	По возможности
	Согласованное с содержанием отчета
Пациент
Демография	Возрастная группа, пол.	Точный возраст, вес.	Рост, расовая принадлежность, индекс массы тела, род деятельности.
Текущее состояние здоровья	Заболевания или симптомы, по поводу которых принимался подозреваемый препарат.	Продолжительность заболевания	Тяжесть заболевания/симптомов. Предшествующее лечение активного заболевания.
Анамнез	Анамнез, относящийся к НЯ.	Предшествующие приемы препарата; подлежащие факторы риска.	Сведения о приеме алкоголя, курении, социальные обстоятельства.
Физикальный осмотр	Отклонения от нормы в лабораторных или физикальных показателях.	Лабораторные значения на исходном уровне с лабораторными нормами.	Отрицательные физикальные находки.
Состояние пациента	Смерть, угрожающие жизни обстоятельства, госпитализация или значительная недееспособность.	Состояние в течение нескольких месяцев после НЯ.
Препарат
Определение	МНН подозреваемого препарата. Торговое название и производитель для рыночных препаратов.	Форма выпуска.	Лекарственная форма.
Дозировка	Примерная дозировка, продолжительность лечения.	Точная доза, даты начала и окончания приема.	Концентрации препарата в плазме.
Введение		Путь введения.
Профиль лекарственной реакции	Продолжительность лечения до НЯ.
Сопутствующее лечение	Оценка возможного вклада сопутствующей терапии.	Описание сопутствующего лечения, включая все принимаемые пациентом препараты.	Даты начала и окончания приема сопутствующих препаратов.
Нежелательное явление	Описание НЯ и его тяжести в соответствии с существующими определениями. Исход НЯ.	Описание НЯ и его тяжести, дата начала, продолжительность НЯ.	Специфическое лечение НЯ.
Обсуждение	Включает наличие/отсутствие доказательства связи, включая временной интервал, реакцию на отмену и возобновление приема препарата.	Диагностические процедуры, проведенные для подтверждения диагноза.

Разумеется, для грамотного заполнения форм медицинским персоналом нужно подробное руководство - ведь далеко не все сотрудники СМП знают, что подразумевается под термином "нежелательное явление". Решением этой же проблемы может стать постановка более конкретной задачи по сбору информации. Целесообразно будет разбить исследование на несколько периодов, в каждом из которых будут отслеживаться наиболее часто встречающиеся НЯ для определенных групп препаратов (сердечные, стимулирующие, кровоостанавливающие и т.д.). Результаты, полученных во всех периодах, будут занесены в единую базу данных, на основе которой впоследствии можно будет создать реестр НЯ на догоспитальном этапе.

Заключение

Проблема недостаточного уровня сообщения о НЯ, произошедших вне рамок КИ, существует во всем мире. Во многих странах существуют установленные формы сообщений, а так же специальные организации и базы данных, в которые заносятся поступившие данные. Известно значительное количество случаев, когда ЛП отзывались с рынка или их продажи приостанавливались в связи с полученными FDA сообщениями о НЯ или СНЯ (мибефрадил, рофекоксиб и т.д.).

Составление реестра НЯ на догоспитальном этапе для сотрудников СМП является достаточно сложной задачей, так как требует слаженного функционирования множества звеньев - пациентов, врачей, лиц, отправляющих, получающих и обрабатывающих информацию. Ситуация осложняется отсутствием необходимых знаний у значительной части медицинского персонала, но при грамотном подходе и при условии составления подробных, но в то же время понятных и простых форм сообщений данная задача кажется вполне выполнимой.

Список литературы

1. Мелихов О.Г., Атарщиков Д.С. Нежелательные явления в клинических исследованиях лекарственных средств. - Качественная клиническая практика, N 2, 2003. - С. 11-16.

2. Мониторинг безопасности лекарственных препаратов. Руководство по организации и функционированию центров по фармаконадзору.

3. Kelly W.N., Arellano F.M., Barnes J. et al. Guidelines for submitting adverse event reports for publication. Drug Safety 2007: 30 (5): 367-373.

4. Hafner J.W. Jr, Belknap S.M., Squillante M.D., Bucheit K.A. Adverse drug events in emergency department patients. Ann Emerg Med, 2002 Mar; 39 (3): 258-67.

5. Edwards I.R. The WHO World Alliance for Patient Safety: a new challenge or an old one neglected? PMID: 15853440 [PubMed - indexed for MEDLINE].

6. Lise Aagaard, Birthe Soendergaard, Doris I. Stevner et al. Knowledge creation about ADRs - turning the perspective from the rear mirror to the projector? BJCP, 65:3, 364-76.

7. Berlin J.A., Glasser S.C., Ellenberg S.S. Adverse event detection in drug development: recommendations and obligations beyond phase III. Am J Public Health, 2008 Aug; 98 (8): 1366-71. Epub 2008 Jun 12.

8. Syed Rizwanuddin Ahmad. Adverse drug event monitoring at the Food and Drug Administration. Your report can make the difference. J Gen Intern Med. January 2003; 18 (1): 57-60.

9. Ahmad S.R. MEDWatch. Lancet. 1993; 341: 1465. [PubMed].

10. Y. Moride, F. Haramburu, A.A. Requejo, B. Begaud. Under-reporting of adverse drug reactions in general practice. Br J Clin Pharmacol 1997; 43: 177-181.

11. I. Ralph Edwards. Spontaneous reporting - of what? Clinical concerns about drugs. Br J Clin Pharmacol 1999, 48, 138-141.

12. A. Blenkinsopp, P. Wilkie, M. Wang, P.A. Routledge. Patient reporting of suspected adverse drug reactions: a review of published literature and international experience. Br J Clin Pharmacol 2006. 63:2, 148-156.

13. Common Terminology Criteria for Adverse Events, vers. 3.0.

14. Hafner J.W. Jr, Belknap S.M., Squillante M.D., Bucheit K.A. Adverse drug events in emergency department patients. Ann Emerg Med, 2002 Mar; 39 (3): 258-67.

15. Van Grootheest K., de Jongvan den Berg L. Patients' role in reporting adverse drug reactions. Expert Opin Drug Saf, 2004 Jul; 3 (4): 363-8.

16. Brown E.G., Wood L., Wood S. The medical dictionary for regulatory activities (MedDRA). Drug Saf, 1999 Feb; 20 (2): 109-17.

17. О порядке предоставления информации по безопасности лекарственных средств, полученной в клинических исследованиях с участием российских центров.

18. Fernandopulle, Rohini B.M.; Weerasuriya, Krisantha. What can consumer ADRs reporting add to existing health professional-based systems? Focus on the developing world. Drug Safety. 26 (4): 219-225, 2003.

19. Hazell, Lorna; Shakir, Saad A.W. Under-reporting of adverse drug reactions: a systematic review. Drug Safety. 29 (5): 385-396, 2006.

20. Waller P.C. Making the most of spontaneous adverse drug reaction reporting. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006 Mar: 98 (3): 320-3.

21. Ioannidis J.P., Lau J. Completeness of safety reporting in randomized trials: an evaluation of 7 medical areas. JAMA. 2001; 285: 437-43.

22. Lasser K.E., Allen P.D., Woolhandler S.J. et al. Timing of new black box warnings and withdrawals of prescription medications. JAMA. 2002; 287: 2215-20.

23. Clark J.A., Klincewicz S.L., Stang P.E. Spontaneous adverse event signaling methods: classification and use with health care treatment products.

24. Olsson S. The role of WHO programme on International Drug Monitoring in coordinating worldwide drug safety efforts.

25. Mariani L., Minora T., Ventresca G.P. Drug surveillance and adverse reactions to drugs. The literature and importance of historical data. Clin Ter, 1996 Dec; 147 (12): 653-72.

26. Hartmann K., Kuhn M., Gartmann J. Spontaneous reporting system for the assessment of new, unknown and rare undesirable effects of drugs.

А.А. Якушина,

научный сотрудник по клиническим исследованиям

компании "Клин-стар"

"Врач скорой помощи", N 8, август 2011 г.