Приложение X. Исследования на биодоступность

Приложение X

Исследования на биодоступность

"А"
1. Общие положения

Исследования на биодоступность оценивают действие лекарственных форм в живом организме. Как правило, они требуют знаний о фармакокинетике лекарственного средства. Условно различают два типа исследований на биодоступность:

(а) исследования, проводимые во время разработки нового препарата;

(b) сравнения существующих и новых препаратов.

Стоит отметить, что Приложение к Директиве 75/318/ЕЭС, хотя и ссылается как в разделе фармакологии (Часть 2, Глава I(G)), так и в разделе клинической фармакологии (Часть 3, Глава II(А)(1)(с)) на необходимость проведения фармакокинетических исследований, не устанавливает требований относительно исследований на биодоступность. Это связано с тем фактом, что после того, как медицинский препарат подвергается различным фармакологическим, фармакокинетическим и терапевтическим исследованиям, указанным в Директиве, отчеты по указанным исследованиям, как правило, содержат точные данные об абсорбции и метаболическом пути лекарственного средства, из которых можно сделать ясные выводы о достаточности и надежности биодоступности лекарственной формы, подлежащей размещению на рынке. Однако на практике возникает множество специфических ситуаций, при которых вопрос биодоступности получает особую важность, и может потребоваться проведение более масштабных и более подробных исследований. Некоторые из указанных ситуаций рассмотрены в настоящих Руководящих указаниях.

Необходимо отметить, что ряд тем, обычно рассматриваемых в качестве аспектов биодоступности, на самом деле относятся к фармакокинетике; для решения указанных вопросов необходимо обращаться к Руководящим указаниям относительно фармакокинетических исследований на людях.

"B"
2. Определения

Для целей настоящего документа под биодоступностью понимаются степень и скорость попадания к месту действия активного вещества лекарственного средства или лечебного агента, если лекарственное средство вводится в конкретной лекарственной форме. Биодоступность является характеристикой данной лекарственной формы и необязательно связана с конкретными фармакологическими или терапевтическими эффектами. Биодоступность, как правило, определяется степенью и скоростью абсорбции лекарственного средства из его лекарственной формы, но могут быть и иные важные параметры, такие как пресистемный метаболизм. Полезным может быть проведение различий между 'абсолютной' биодоступностью конкретной лекарственной формы относительно биодоступности при внутривенном введении (100%) и 'относительной' биодоступностью относительно других способов введения, кроме внутривенного (например, таблеток относительно капсул). Очевидно, что концентрация в месте действия редко может быть измерена непосредственно, и поэтому часто приходится пользоваться косвенными параметрами (см. 3).

"С"
3. Параметры

Вопросы биодоступности наиболее часто возникают при применении препаратов, принимаемых перорально, и настоящие Руководящие указания разработаны, в первую очередь, для таких препаратов. В указанных случаях наиболее удобной мерой измерения биодоступности, как правило, является кривая концентрации за время в крови активного компонента и/или его лечебного агента или метаболитов, так как указанная концентрация с высокой степенью вероятности повлияет на концентрацию по месту действия препарата. Однако очевидно, что введение препарата другими способами в некоторых случаях создаст аналогичные проблемы, требующие аналогичного (но в то же время отличающегося) подхода. Иногда исследования концентрации в крови недоступны, а в некоторых случаях они не связаны непосредственно с эффектом лекарственного средства; в таких случаях могут быть допустимы, а иногда и более реалистичны измерения концентрации в других жидкостях (например, в урине), а также измерения фармакологического эффекта или терапевтической эффективности с использованием чувствительных и воспроизводимых методов.

Признано нежелательным указывать здесь какие-либо подробные правила, касающиеся методов изучения биодоступности, но можно выделить некоторые общие моменты:

(а) На абсорбцию лекарственного средства у различных индивидов могут повлиять генетические факторы, окружающая среда, диета и питание, а также возраст и предшествующий прием указанного препарата; чтобы исключить либо хотя бы минимизировать влияние указанных факторов, не связанных с самим препаратом, необходимо проводить сравнительные исследования при хорошо определенных и контролируемых условиях. Такие исследования обычно проводятся перекрестным методом, который требует меньшего количества субъектов, чем при параллельном исследовании. Подход, использующий лекарственные средства, меченные и немеченные стабильными изотопами, позволяет одновременно вводить препарат различными способами и потому упрощает протокол;

(b) Помимо исследований на биодоступность, которые обычно проводятся на голодный желудок, иногда может возникнуть потребность в проведении кинетических исследований, разработанных, чтобы определить метаболический путь препарата при приеме на полный желудок, как обычно и случается при приеме лекарственного средства на практике.

"D"
4. Заявления с полной клинической документацией

Разумно предположить, что для лекарственных препаратов, основанных на новых химических веществах и новых лекарственных формах известных веществ, будут поданы все материалы, указанные в Директиве 75/318/ЕЭС. Как указано выше, данные материалы могут содержать всю информацию о биодоступности препарата из конечной лекарственной формы, которая необходима, чтобы сделать определенные выводы. Проведение более масштабных и подробных исследований на биодоступность может, однако, потребоваться в отдельных ситуациях, примеры которых приведены ниже:

(а) если результаты любых исследований, проведенных на животных или человеке, существенно различаются, и существует вероятность того, что указанные различия могут быть связаны с особо выраженным влиянием лекарственной формы на абсорбцию;

(b) в тех случаях, когда особенно важно убедиться в точности дозы, например, потому что лекарственное средство имеет крутую кривую зависимости "доза-эффект" или узкий диапазон между лечебной и токсичной дозой, и/или если существует опасность для пациента в случае неэффективности препарата;

(с) если вещество существенно схоже с другим веществом, которое имеет проблемы с биодоступностью;

(d) если физико-химические или фармакокинетические свойства лекарственного средства таковы, что последующие изменения фармацевтического состава или лекарственной формы, вероятно, приведут к изменениям в биодоступности;

(e) если используемый фармацевтический процесс является необычным или таковым, что неизменность биодоступности сложно предвидеть. Это касается, например, тех случаев, когда таблетки имеют защитный слой, когда используется форма с медленным высвобождением, или когда активное вещество составляет очень малую часть общего состава;

(f) когда препарат содержит более одного активного ингредиента и существуют теоретические или экспериментальные основания предполагать, что одно из указанных веществ может повышать или понижать биодоступность другого(их).

"E"
5. Заявления без полной документации

Некоторые заявления касаются новых товаров, которые очень схожи либо даже идентичны по своему составу с существующими товарами. Некоторые заявления связаны с модификациями существующих препаратов. Очевидно, что в таких случаях будет не нужно повторять все исследования, проводившиеся с оригинальным препаратом. Важный вопрос, на который в данном случае нужно ответить, являются ли старый и новый составы биоэквивалентными (см. Примечание), и возможно ли, что какие-либо различия в биодоступности вызовут значительные изменения в плане эффективности и/или безопасности.

Применяются следующие принципы:

(а) Если имеется значительное отклонение от оригинального состава либо если в отношении лекарственного препарата известны проблемы, перечисленные в пункте 'Заявления с полной клинической документацией', или аналогичные им, чтобы сделать выводы, необходимо будет провести достаточные с клинической и статистической точки зрения исследования на биодоступность, включающие в себя прямое сравнение двух составов при приеме человеком. Полезно было бы дополнить их фармакокинетическими исследованиями или терапевтическими испытаниями;

(b) В тех оставшихся случаях, когда в существующем препарате были сделаны лишь небольшие модификации, должно быть проведено надлежащее сравнительное исследование между старым и новым составом в искусственных условиях, например, в отношении скорости их растворения или высвобождения активного вещества.

"F"
6. Ситуации, при которых исследования на биодоступность проводить не нужно

Обычно не требуется проводить исследования на биодоступность:

(а) если лекарственное средство предназначено исключительно для внутривенного введения;

(b) если лекарственное средство предназначено только для локального терапевтического использования (однако это не обязательно исключает необходимость проведения исследований на попадание в общую систему кровообращения);

(с) если лекарственное средство является препаратом для ротовой полости и не предназначено для абсорбции (однако это не обязательно исключает необходимость проведения исследований на попадание в общую систему кровообращения);

(d) если лекарственное средство отличается только количеством активного вещества от другого препарата, имеющего ту же лекарственную форму, то же соотношение активного вещества и вспомогательных веществ, произведено тем же производителем, при условии, что биодоступность последнего была установлена и что оба препарата успешно прошли соответствующие испытания в искусственных условиях;

(e) если состав лекарственного средства изменился, но лекарственное средство осталось тем же (за исключением красителей, подсластителей или консервантов), что и лекарственное средство, ранее разработанное тем же производителем, при условии, что биодоступность последнего установлена и обе версии успешно прошли соответствующие испытания в искусственных условиях.

Примечание

Определение биоэквивалентности FDA*
(Федеральный Журнал, Том 42, N 5, 7 января 1977 г.)

'Биоэквивалентные лекарственные препараты' - фармацевтические эквиваленты или фармацевтические взаимозаменители, скорость и степень абсорбции которых не имеют значительных различий при введении одинаковых молярных доз лечебного агента при одинаковых экспериментальных условиях однократно либо многократно. Некоторые фармацевтические эквиваленты или фармацевтические взаимозаменители могут быть эквивалентны по степени абсорбции, но не по скорости абсорбции, но все равно могут быть признаны биоэквивалентными, если такие различия в скорости абсорбции являются преднамеренными и отражены на этикетке, а также являются несущественными для достижения эффективной концентрации лекарственного средства в организме при длительном использовании либо признаются незначительными с медицинской точки зрения для конкретного исследуемого препарата.

______________________________

* Федеральное Управление США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов - прим. перев.