Приложение IX. Противоэпилептические средства и антиконвульсанты

Приложение IX

Противоэпилептические средства и антиконвульсанты

"А"
1. Общие положения

Нижеследующие указания касаются преимущественно клинической оценки лекарственных средств, предназначенных для длительного лечения эпилепсии. Необходимы правильно разработанные долгосрочные клинические исследования, результаты которых должны подаваться одновременно с кратковременными исследованиями конкретных аспектов эффективности, переносимости и безопасности. Современный опыт показывает, что правильно будет порекомендовать производителям и лечащим врачам независимо от наличия какой-либо юридической обязанности продолжать изучение лекарственных средств данного типа после того, как они были зарегистрированы и выставлены на рынок, для того, чтобы установить необычные эффекты, отрицательные реакции, проявляющиеся при длительном лечении, или изменения терапевтического эффекта по прошествии длительного периода времени (см. также Руководящие указания относительно лекарственных средств, предназначенных для длительного лечения).

"B"
2. Исследователи

За исключением наиболее ранней фазы исследования на переносимость, как правило, желательно, чтобы клиническую оценку противоэпилептических лекарственных средств осуществляли практикующие врачи, имеющие большой опыт в области медицинской оценки и лечения эпилепсии.

"С"
3. Подбор пациентов

Особенно на ранних стадиях терапевтических исследований рекомендуется подбирать лиц, страдающих от одного или нескольких типов припадков, которые хорошо известны, и периодичность которых установлена. Предпочтительно, чтобы пациенты, подобранные для основных клинических исследований, имели стабильную форму эпилепсии, и если они уже принимали лекарственные средства, реакция на предшествующую терапию должна быть известна. Некоторые исследования также должны включать в себя исследования терапевтического эффекта на пациентов с эпилепсией различной степени тяжести.

Общепризнано, что в интересах пациента новые противоэпилептические лекарственные средства часто следует оценивать в комбинации с другим, уже признанным препаратом, и на ранних стадиях исследования такой подход, как правило, необходим. Пациенты, которые не полностью контролируемы при применении существующих лекарственных средств, составляют важную подгруппу для исследования с целью определения спектра активности нового лекарственного средства. В таких случаях особенно важно, чтобы предыдущие препараты принимались в течение достаточно длительного периода времени для того, чтобы достичь стабильного состояния. Уровень концентрации в крови указанных предшествующих препаратов должен быть известен и стабилен, и их следует продолжать изучать после принятия нового вещества. Как только эффективность нового вещества в комбинации с другими будет определена, важно определить эффективность лекарственного средства без участия других препаратов. Так как первоначальные клинические исследования обычно будут осуществляться с участием исключительно госпитализированных пациентов, важно на более поздних стадиях исследования эффективности и безопасности тестируемого лекарственного средства опробовать его на пациентах, получающих лечение амбулаторно, в том числе тех, что вовлечены в какую-либо обычную повседневную деятельность.

"D"
4. Фармакокинетика и биодоступность

Среди существующих противоэпилептических лекарственных средств есть несколько примеров кинетических проблем, значимых для терапевтического контроля (нелинейная кинетика, изменения в связывании белков, активные метаболиты и т.д.). Поэтому тщательное кинетическое исследование особенно важно для указанных лекарственных средств и должно включать в себя информацию о степени индивидуальных вариаций клинически важных кинетических параметров. По этой причине данные о таких параметрах должны быть представлены для достаточного количества пациентов. Указанные исследования часто тесно связаны с теми, что касаются взаимодействия с другими лекарственными препаратами. Существующие противоэпилептические лекарственные средства имеют определенные характеристики (такие как узкий терапевтический интервал и/или сложная взаимосвязь между дозой и уровнем концентрации в сыворотке), которые вызывают проблемы, связанные с биодоступностью: если новое вещество химически схоже с существующими препаратами, особое внимание обязательно должно быть уделено указанным проблемам (см. Руководящие указания относительно биодоступности).

"E"
5. Критерии эффективности

На ранних стадиях исследования желательно постоянное наблюдение. На данной стадии и в последующем снижение частоты припадков является главным клиническим параметром эффективности. При оценке амбулаторных больных и, в особенности тех, что страдают малыми эпилептическими припадками, может быть полезно использование телеметрии. Воздействие на ЭЭГ* и на поведение должно систематически фиксироваться как минимум в некоторых исследованиях, независимо от того, коррелирует ли такое воздействие с антиконвульсивным потенциалом лекарственного средства. В последующем должно измеряться снижение как частоты, так и тяжести припадков, которое должно быть выражено в количественном отношении при контролируемых условиях. Важно одновременно оценивать как социализацию, так и трудоспособность пациента. В качестве одного из преимуществ также может выступать снижение побочных эффектов. Рекомендуется получить данные об эффективности более чем одного уровня дозы и наблюдать при этом за уровнем концентрации препарата в сыворотке крови (см. параграф 7).

"F"
6. Сравнительные исследования

Использование только плацебо у пациентов с конвульсиями должно быть исключено, но применение плацебо-контролируемых исследований должно быть возможно (и имеет определенную ценность) при оценке преимуществ нового лекарственного средства в качестве дополнения к уже известной, но недостаточно эффективной схеме. При оценке эффекта на некоторые другие формы эпилепсии (например, на малые эпилептические припадки) новое лекарственное средство также может быть исследовано на контрасте с плацебо. Так как полное плацебо-контролируемое исследование не всегда может быть осуществимо или этически допустимо при судорожной эпилепсии, важно на более поздних стадиях оценки проводить контролируемые (рандомизированные) клинические испытания, при которых препарат сравнивается с другими лекарственными средствами или комбинациями лекарственных средств, обычно применяемыми при соответствующих припадках.

"G"
7. Уровень концентрации препарата в сыворотке

Оценка зависимости эффекта от дозы (как терапевтического эффекта, так и связанных с дозой побочных эффектов) не может быть признана полной до тех пор, пока не будет получена ясная картина терапевтического и токсического диапазонов лекарственного средства, в том числе, уровней концентрации в сыворотке. Последние являются особенно важными при определении, имеет ли смысл и стоит ли рекомендовать применять на практике мониторинг концентрации препарата в сыворотке. Если предлагаются иные параметры мониторинга, например, мониторинг уровня концентрации в слюне, их значение и надежность должны быть должным образом изучены.

"H"
8. Отрицательные реакции

События, происходящие в период лечения, должны быть тщательно зафиксированы с особым вниманием к неврологическим и психологическим изменениям (например, связанным с мыслительными процессами, походкой, речью, координацией, нистагмом или летаргией), и иным проблемам, которые могут возникнуть при длительном лечении, с приложением клинических наблюдений, дополненных соответствующими лабораторными исследованиями.

"I"
9. Взаимодействие с иными лекарственными средствами

Противоэпилептическое медикаментозное лечение нередко осуществляется путем применения комбинации двух и более лекарственных средств, и поэтому особое значение имеет проведение исследований клинически важного взаимодействия лекарственных средств. Указанные исследования должны включать в себя те противоэпилептические комбинации лекарственных средств, использование которых вероятно на практике, и которые, вероятно, будут взаимодействовать друг с другом.

Множество существующих противоэпилептических лекарственных средств (например, фенитоин, барбитураты, карбамазепин) широко известны своим вмешательством в метаболизм иных типов лекарственных средств, включающим индуцирование ферментов или ингибирование; поэтому рекомендуется провести соответствующие исследования, чтобы выявить эффекты подобного типа, особенно, если они касаются лекарственных средств, дозировка которых является критически важной (например, сердечных гликозидов, антикоагулянтов, оральных контрацептивов), а также определить взаимодействие с алкоголем.

"J"
10. Продолжительность испытаний

Очевидно, что принципы, установленные в Руководящих указаниях относительно лекарственных средства, предназначенных для длительного лечения, в полной мере применимы к противоэпилептическим средствам и антиконвульсантам. Тщательно документированные наблюдения пациентов, получавших лечение препаратом в течение 12 месяцев, должны быть доступны в целях оценки безопасности и эффективности данных лекарственных средства при длительном лечении. Данные, касающиеся безопасности, должны быть доступны как минимум по 100 из указанных пациентов.

"K"
11. Дополнительные заявления

Иногда заявители указывают, что новые противоэпилептические лекарственными средства обладают дополнительными специфическими свойствами, например, психостимулирующим эффектом. Указанные заявления должны быть подкреплены контролируемыми клиническими исследованиями, специально разработанными для этой цели.

"L"
12. Фиксированные комбинации

Некоторых больных эпилепсией лечат двумя и более антиконвульсантами. Однако первоначальная индивидуальная корректировка дозы каждого лекарственного средства является особенно важной в таких случаях в связи с индивидуальными вариациями кривых "доза-эффект", различной кинетикой препаратов и иногда с их узким терапевтическим диапазоном. За исключением тех случаев, когда существует специфическое обоснование, фиксированные комбинации лекарственных средства, применяемых для лечения судорожных расстройств, как правило, являются нежелательными, и скорее всего, будут недопустимы до тех пор, пока значительный клинический опыт на протяжении нескольких лет не покажет, что конкретная комбинация действительно является эффективной и хорошо переносимой на практике (см. Руководящие указания относительно фиксированных комбинаций препаратов).

"M"
13. Дети

В свете Приложения к Директиве 75/318/ЕЭС, Части 3, Главы III, последнего параграфа, возможность неограниченного применения противоэпилептического лекарственного средства у детей маловероятна до тех пор, пока не будет накоплен достаточный опыт применения препарата у различных групп и типов пациентов (например, при младенческих судорогах, акинетических припадках) в отношении определения дозировки, концентрации в сыворотке и эффективности. По возможности должны быть разработаны долгосрочные исследования с целью выявления возможного эффекта на обучение, интеллект, рост и достижение половой зрелости. Как указано в параграфе 1, проведение данных исследований может быть необходимо и после размещения препарата на рынке.

______________________________

* Электроэнцефалограмма - прим. перев.