Раздел III. Основные результаты научных исследований в области гигиены, эпидемиологии и профилактической медицины за 1998 г.

Раздел III. Основные результаты научных исследований в области гигиены, эпидемиологии и профилактической медицины за 1998 г.

В 1998 году исследования 30 научно-исследовательских учреждений (НИУ) системы госсанэпидслужбы Минздрава России и 7 НИУ РАМН гигиенического и эпидемиологического профиля были сконцентрированы на приоритетных направлениях эколого-гигиенической безопасности человека и окружающей среды, разработке новых перспективных технологий в области первичной профилактики заболеваний и укрепления здоровья населения.

В рамках отраслевой программы "Эколого-гигиенические проблемы безопасности России и пути их решения" Московский НИИ гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана совместно с Северо-Западным НЦ гигиены и общественного здоровья, Екатеринбургским МНЦ ПОЗРПП, Саратовским НИИ сельской гигиены, Нижегородским НИИ гигиены и профпатологии, Новосибирским НИИ гигиены, Самарским НИИ гигиены по результатам исследований 1998 г. разработал ряд нормативных и методических документов для учреждений госсанэпидслужбы.

МНИИГ им. Ф.Ф. Эрисмана разработаны:

- методические указания "Санитарный надзор за применением УФ-излучения в технологии питьевой воды", с обоснованием дозы ультрафиолетового облучения для обеспечения эпидемиологической безопасности воды.

ММА им. И.М. Сеченова:

- совместно с НПО "ЛИТ" - гигиенические требования к УФ-системам, контролю и надежности их работы;

- разработаны пособия для врачей: "Критерии профотбора в ведущие профессии горнорабочих угольной промышленности с учетом действующих производственно-профессиональных факторов"; "Профилактика аллергических заболеваний кожи у рабочих, контактирующих с фенолформальдегидными смолами";

- разработаны критерии эпидемиологической безопасности объектов окружающей среды с обоснованием закономерностей формирования микроэкологического статуса в условиях разноуровневой антропотехногенной нагрузки;

- подготовлены пособия для врачей: "Организация и проведение социально-гигиенического мониторинга (на примере северных и южных регионов России)", где обоснованы дифференцированные гигиенические требования к планировке и застройке населенных мест Нижнего Поволжья, "Организация профилактического питания рабочих предприятий машиностроения"; "Санитарный контроль и оценка безопасности посуды с антиадгезионным фторорганическим покрытием"; "Установление сроков безопасного выхода на обработанные пестицидами площади" с оценкой реального риска вредного воздействия пестицидов на работающих при проведении сельскохозяйственных работ; "Контроль качества питательных сред";

- "Положение о порядке токсиколого-гигиенической экспертизы и гигиенических исследований, проводимых с целью регистрации ветеринарных препаратов в Российской Федерации";

- "Санитарные правила и нормы по применению полимерных материалов в строительстве". Самарским НИИ гигиены выполнены исследования по пересмотру ГОСТа 17.1.5.02-80 "Охрана природы. Гидросфера. Гигиенические требования к зонам рекреации водных объектов" с изучением качества воды, донных отложений и песка пляжей по трем зонам рекреации г. Самары. Обоснованы критерии оценки степени токсичности промышленных отходов.

Новосибирским НИИ гигиены разработаны:

- методические указания "Санитарный надзор за реализацией генеральных планов городских и сельских поселений", в которых определены сфера, направление, методические приемы и содержание санитарного надзора по данной проблеме;

- пособия для врачей "Прогнозирование индивидуального риска развития вибрационной болезни на основе иммунобиохимических критериев", "Микроэлементозы у детей (Распространенность и пути коррекции)", "Оценка адаптивных реакций при гигиеническом нормировании химических веществ".

Екатеринбургским медицинским научным центром профилактики и охраны здоровья рабочих промпредприятий выполнены исследования:

- по оценке факторов профессионального риска на основе доза-эффектной зависимости у металлургов и горнорабочих для создания критериев мониторинга состояния здоровья и обоснования мер профилактики;

- подготовлены методические рекомендации "Экогенетический подход к оценке генетической опасности загрязнения окружающей среды для населения и формирование групп риска среди населения для медицинской реабилитации и профилактики на основе микроядерного теста в клетках слизистой полости рта";

- разработан экогенетический подход к оценке гигиенической опасности загрязнения окружающей среды для населения; оценка перинатального риска и адаптации новорожденных к техногенному загрязнению окружающей среды; методический подход к формированию групп экогенетического риска населения за счет лиц с мультифакторальной патологией, обладающих врожденной хромосомной нестабильностью и повышенной чувствительностью к мутагенам окружающей среды.

В Нижегородском НИИ гигиены и профпатологии на основе дозо-эффектной зависимости возникновения интоксикаций от воздействия винилхлорида и метилметакрилата разработаны новые подходы к выявлению риска развития и ранней диагностики профессиональной бронхолегочной патологии (хронического бронхита и бронхиальной астмы). Разработаны СанПиН "Гигиенические требования по безопасности при производстве и применении химических веществ", методические рекомендации "Дозо-эффектная зависимость риска развития патологических сдвигов в организме при воздействии химических веществ" и "Методы контроля за состоянием здоровья лиц, работающих в условиях воздействия раздражающих дыхательные пути химических веществ", пособие для врачей "Принципиальные основы прогнозирования и донозологической диагностики бронхолегочной патологии у работающих в условиях воздействия раздражающих дыхательные пути веществ", с оценкой риска развития хронического бронхита. Предложен обобщенный иммунологический параметр, основанный на определении минимального набора наиболее информативных иммунологических показателей, обоснована и утверждена предельно допустимая концентрация тетраэтилсвинца в атмосферном воздухе рабочих мест. Рекомендован газохроматографический метод определения среднесменных концентраций дихлорэтана в воздухе рабочей зоны на основе пассивной дозиметрии, обоснована высокочувствительная методика определения в моче толуилендиамина.

Северо-Западным научным центром гигиены и общественного здоровья предложены:

- критерии риска нарушения репродуктивного здоровья при воздействии на организм факторов окружающей и производственной среды;

- принципы классификации предприятий по степени опасности для репродуктивного здоровья работающих; метод оценки профессионального риска условий труда.

Санкт-Петербургским НИИ радиационной гигиены выявлена роль аутоиммунных изменений гуморального и клеточного типа в заболеваниях сердца и сосудов, легких, печени, почек, щитовидной железы, проведен расчет средней по населенному пункту эффективной дозы, полученной жителями ряда областей РФ после аварии на Чернобыльской АЭС, подготовлены методические материалы: "Проведение радиационно-гигиенического обследования жилых и общественных зданий"; "Выборочное обследование жилых зданий и оценка доз облучения населения"; пособия для врачей "Пособие по мониторингу социально-психологических эффектов у населения радиоактивно загрязненных территорий"; "Оценка ущерба здоровью от воздействия ионизирующего излучения".

НИИ экологии человека и гигиены окружающей среды им. А.Н. Сысина РАМН в 1998 г. разработан перечень критериальных показателей, подлежащих обязательному контролю при гигиенической сертификации строительных материалов. Обоснована методология гигиенической сертификации всех типов инженерных средств по управлению и оптимизации внутренней среды помещений гражданских зданий. Отработаны методы оценки мутагенных эффектов факторов окружающей среды при изучении состояния здоровья населения. Разработаны методические указания по гигиенической оценке строительных материалов с добавлением промотходов, "Порядок и критерии определения класса опасности отходов производства и потребления". Предложена методика оценки миграции веществ из полимерных материалов с использованием экстремальных факторов. Завершены исследования по методическому обоснованию определения индикаторных и патогенных бактерий и вирусов в питьевой воде.

НИИ медицины труда РАМН по проблемам медицины труда и профпатологии разработаны:

- проект федерального закона "О службе гигиены труда и производственной санитарии";

- первая редакция федерального закона "О порядке расследований несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний";

- проект закона "Об охране беременных женщин";

- "Критерии оценки профессионального риска нарушения здоровья и утраты трудоспособности работников, занятых во вредных условиях труда, для обоснования права на досрочное пенсионное обеспечение"; МУ "Методика обоснования по оценке профессионального риска нарушения здоровья и утраты трудоспособности работников для обоснования права на досрочное пенсионное обеспечение в связи с особыми условиями труда и другие меры защиты";

- МУ "Нормирование труда в системе профпатологической службы (территориальные центры)"; "Методические указания по измерению концентраций вредных веществ в воздухе рабочей зоны"; "Гигиенические критерии и классификации условий труда по показателям вредности и опасности факторов производственной среды, тяжести и напряженности трудового процесса"; "Положение о расследовании и регистрации профессиональных заболеваний"; "Критерии для расчета доплат за работу во вредных и опасных условиях труда"; "Гигиенические требования к микроклимату производственных помещений". СанПиН 2.2.4.723-98 и др.

Исследованиями НИИ гигиены и охраны здоровья детей и подростков (Научного центра здоровья детей) выявлено неблагоприятное воздействие на здоровье учащихся широкого внедрения в педагогический процесс компьютеров, установлено влияние отдельных внутришкольных средовых факторов (до 30%), социально-гигиенических условий семьи (до 26%), экологического фактора (до 30%) в больших городах на здоровье школьников.

В 1998 г. в рамках отраслевой научно-исследовательской программы "Снижение инфекционной заболеваемости в условиях социально-экологического неблагополучия" осуществили свою деятельность 12 НИИ и 2 профильные кафедры Ростовского и Казанского медицинских университетов эпидемиологического профиля:

С.-П. НИИЭМ им. Пастера выявлены особенности эпидемического процесса инфекций, управляемых средствами специфической профилактики, предложена коррекция методики расчета показателя частоты носительства С. diphtheriae;

С.-П. НИИЭМ им. Пастера показан значительный экономический ущерб от заболеваемости краснухой, который составил на территориях Северо-Западного региона России в 1997 г. 19,5 млрд рублей;

С.-П. НИИЭИ им. Пастера показано, что коллективный иммунитет к вирусу гепатита А, равный 70-80%, не сдерживает развитие эпидемического процесса, начаты исследования по гепатиту G. Разрабатывались новые подходы к диагностике и терапии ВИЧ-инфекций. Проведено испытание нового отечественного лекарственного препарата "Фосфоцид";

ЦНИИЭ апробирован метод культуры клеток СНО для определения токсиннейтрализующих противодифтерийных антител;

ЦНИИЭ совместно с ВНИИВС им. Мечникова (Уфа), проведена оценка антитоксического противококлюшного иммунитета у привитых АКДС-вакциной и переболевших коклюшем с помощью нового метода, разработанного установлена диагностическая значимость метода при коклюше.

ЦНИИЭ получены данные о возобновлении циркуляции в г. Москва высокоэпидемического клона менингококка группы А субгруппы III, разработаны методы типирования и клонального анализа менингококков группы А с помощью рестрикционного анализа pil A гена, метода случайных праймеров, мультилокусного энзимэлектрофореза и мультилокусного секвенирования генов, обоснованы преимущества использования реакции непрямой гемагглютинации (чувствительность, информативность, доступность и дешевизна) для слежения за эпидемическим процессом менингококковой инфекции по сравнению с традиционным бактериологическим методом исследования носительства менингококка. Впервые в России проведены исследования по определению значимости гемофильной инфекции типа В(Hib) у детей раннего возраста. Разработаны тест-системы для диагностики Нib-инфекции с использованием метода ИФА;

ЦНИИЭ в рамках "Общей эпидемиологии" определены и унифицированы методы эпиданализа инфекций с разным уровнем и характером распространения, усовершенствована методика расчета экономического ущерба от инфекционных болезней. По проблеме внутрибольничных инфекций (ВБИ) апробирована программа слежения за лекарственной устойчивостью микроорганизмов, разработаны методические подходы к микробиологическому мониторингу готовых лекарственных форм;

МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского разработан новый методический подход для слежения за циркуляцией штаммов С. diphtheriae. Выявлены штаммы, способные вызывать заболевание дифтерией у непривитых, получены тест-системы для оценки уровня специфических антител различных изотипов в биологических субстратах на основе высокоочищенных антигенов и токсина С. diphtheriae, разработан и апробирован в лабораторных условиях новый вариант коревой иммуноферментной тест-системы ("ИФА-IGg-анти-ВК") для выявления противокоревых IgG-антител в биологических жидкостях, разработан метод рестрикционного анализа гена РОRA, может быть использован для выявления эпидемически опасных штаммов;

МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского, С.-П. НИИЭМ им. Пастера обосновано проведение сероэпидемиологического мониторинга заболеваемости и состояния противокоревого иммунитета для установления причин формирования не иммунного к кори контингента среди вакцинированных и ревакцинированных ЖКВ детей;

МНИИЭМ им. Габричевского внедрен в практику отбора доноров крови метод ПЦР для обнаружения ДНК герпес-вирусов (СМV, НSV, ЕВV);

Нижегородским НИИЭМ для более широкого выявления больных ротавирусным гастроэнтеритом рекомендован высокочувствительный метод электрофореза РНК вируса. Отработана технология получения иммунофлюоресцентной (ИФ) тест-системы для определения сальмонеллезного антигена в моче и фекалиях больных для совершенствования лабораторной диагностики сальмонеллеза. Обосновано использование метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) при лабораторной диагностике хеликобактериоза у больных, что увеличивает выявляемость возбудителя при гастродуоденальной патологии по сравнению с традиционной бактериоскопией;

Нижегородским НИИЭМ в целях совершенствования диагностики вирусных гепатитов налажено серийное определение РНК НСV методом ПЦР с использованием отечественных тест-систем производства ЦНИИЭ МЗ РФ. Уточнены контингенты при вакцинации против гепатита В, определен риск инфицированности медицинских работников;

По разделу природно-очаговых инфекций:

Екатеринбургским НИИВИ совместно с институтом полиомиелита и вирусных энцефалитов РАМН освоен выпуск экспериментально-производственных серий иммуноферментных тест-систем для серологических исследований при клещевом энцефалите (КЭ), впервые изучена динамика накопления специфических антител двух классов у больных острой и хронической формой инфекции;

Тюменским НИИКИП проведено районирование Тюменской области по иксодовым клещевым боррелиозам и клещевому энцефалиту;

Омским НИИПИ дана оценка патогенетически значимых свойств вирусов клещевого энцефалита и Лангат;

Казанским НИИЭМ проведено ландшафтно-эпидемиологическое районирование природных очагов геморрагической лихорадки с почечным синдромом (ГЛПС), что позволит создать дифференцированную систему эпиднадзора, проводить прогностическую оценку развития эпидемической ситуации;

Хабаровским НИИЭМ разработана методика ранней диагностики, инфицирования возбудителем болезни Лайма (БЛ) и определены меры экстренной профилактики этой природноочаговой инфекции. Впервые в практике отечественного здравоохранения разработаны неинвазивные методы диагностики тканевых гельминтозов. Разработана ИФ тест-система с антигеном отечественного изготовления, обеспечивающая проведение скрининговых массовых иммуно-эпидемиологических исследований на токсокароз с определением антител в слюне. Усовершенствована методика обнаружения паразитов в воде;

Иркутским противочумным научно-исследовательским институтом проведена оценка эпидемиологической и эпизоотологической ситуации по чуме, туляремии, бруцеллезу, холере, кишечному иерсиниозу и псевдотуберкулезу, сибирской язве и др. инфекциям на территории Сибири и Дальнего Востока. Завершается работа по конструированию и внедрению в практику качественно новых диагностических препаратов для постановки диагноза заболевания "сибирская язва", индикации возбудителя во внешней среде и его дифференциации от близкородственных сапронозов;

По проблемам биотехнологии продолжалась разработка новых средств иммунодиагностики, иммунопрофилактики и иммунотерапии инфекционных заболеваний:

Ростовским НИИМП разработаны системы "Адено-" и "Рототест" для диагностики адено- и реовирусных заболеваний и налажен их экспериментальный выпуск;

МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского, С.-П. НИИЭМ им. Пастера и Нижегородский НИИЭМ на основе ПЦР создаются диагностические тест-системы для диагностики дифтерии, эшерихиозов, сальмонеллезов, для быстрого генотипирования штаммов М. tuberculosis;

Московским НИИЭМ имени Г.Н. Габричевского разработан количественный ИФ-метод определения функциональной активности С4 компонента комплимента в биологических жидкостях и индивидуального белка С4, не уступающий зарубежным аналогам;

МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского разработаны пособия для врачей и научных сотрудников "Методы выделения биологически активных фракций лактобацилл и бифидобактерий", "Молекулярно-генетические методы маркирования промышленных штаммов лактобацилл и бифидобактерий", "Определение острофазного состояния больного (по активности С1 и С1d компонентов комплимента)", "Риск гематологических нарушений у людей инфицированных условно патогенными вирусами, и меры по его снижению", инструкция по изготовлению и контролю клеточного иммуноглобулина коров против дизентерии Зонне и Флекснера для перорального применения, методические рекомендации "Терапия коклюша" и др;

ЦНИИЭ, МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского на основе молекулярно-генетических приемов разработаны методы типирования и клонального анализа менингококков группы А;

С.-П. НИИЭМ им. Пастера проведены исследования по созданию ИФТС, позволяющей выявлять варианты гепатита С, осуществлять диагностику хеликобактериоза;

Нижегородским НИИЭМ разработаны новые иммуноферментные методы оценки функциональной активности разных субпопуляций Т-клеток, разработана технология изготовления ряда противопаразитарных препаратов и диагностических тест-систем;

Институт эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи совместно с другими НИУ разработал методические указания: "Клиника, диагностика и лечение эпидемического сыпного тифа", "Организация и проведение противоэпидемических мероприятий в очаге эпидемического сыпного тифа и болезни Брилла (Брилла-Цинссера)", "Серологические методы диагностики эпидемического сыпного тифа и болезни Брилла (Брилла-Цинссера)", "Организация и проведение мероприятий по борьбе с педикулезом".

В 1997-1998 гг. были обобщены и защищены 14 кандидатских и докторских диссертаций главных врачей и специалистов центров госсанэпиднадзора Минздрава России по проблемам научно-методического обеспечения социально-гигиенического мониторинга, развития нормативно-правовой и методической базы санитарного законодательства России, совершенствования нормативно-методических основ обеспечения безопасности и безвредности водопользования населения Российской Федерации, совершенствования системы эпиднадзора, мер борьбы и профилактики инфекционных болезней в современных условиях в Ростовской, Липецкой, Воронежской, Московской, Свердловской, Ивановской, Владимирской областях, Республике Башкортостан.

Результаты исследований положены в основу региональных комплексных целевых программ, нормативно-методических и организационно-распорядительных документов, научно обоснованных природоохранных и оздоровительных мероприятий.

Так, в Ростовской области впервые разработаны и внедрены новые гигиенические технологии, основанные на современных методических подходах к анализу факторов окружающей среды, влияющих на здоровье населения, комплексная система рационализации питания населения в зависимости от показателей фактического питания и состояния здоровья населения с учетом местных ресурсов. В Ивановской области разработана региональная концепция обеспечения безопасности среды обитания и здоровья населения, комплексные программы по созданию систем обеспечения гигиенической безопасности региона. В Пермской области разработан механизм формирования медико-социальных, санитарно-гигиенических критериев оценки эффективности региональных целевых программ и деятельности государственной санитарно-эпидемиологической службы с учетом этиологии и патогенеза развития приоритетных изменений в состоянии здоровья населения. В Липецкой области внедрен метод картографирования показателей качества среды и заболеваемости населения, который позволяет оперативно проанализировать территории риска и группы риска среди населения, проведено гигиеническое ранжирование сельских районов по степени территориальной нагрузки пестицидами и минеральными удобрениями. В Тульской области разработана оригинальная структура и механизм функционирования региональной модели социльно-гигиенического мониторинга. В Воронежской области создана система регионального автоматизированного мониторинга "Здоровье населения - среда обитания", что позволило оптимизировать систему госсанэпиднадзора в регионе. В Свердловской области широко внедряются методики оценки риска, разработаны и используются нормативно-методические документы по определению приоритетов, ранжированию санитарно-эпидемиологических проблем. В этой области, а также в Пермской, Московской, Ростовской, г.г. Москва, Санкт-Петербург и некоторых других на основании научных исследований приняты соглашения и договоры о взаимодействии с заинтересованными организациями по проблемам "Среда-здоровье", ведению мониторинга, планам и программам по управлению санэпидблагополучием населения.

Таким образом, подводя итог работе, выполненной в 1998 г. научными учреждениями гигиенического профиля по реализации программы "Эколого-гигиеническая безопасность России и пути ее решения" следует отметить, что сделан существенный вклад в решение проблем по узловым вопросам правового, научно-методического и информационного обеспечения программы, дальнейшего совершенствования системы показателей социально-гигиенического мониторинга и способов коррекции неблагоприятного воздействия факторов среды, обоснования критериев риска возникновения донозологических изменений и развития профпатологии у работающих, совершенствования основ медико-биологической и гигиенической регламентации качества, безопасности и полноценности питания населения некоторых регионов России.

В целях обеспечения санэпидблагополучия и сохранения здоровья населения Российской Федерации необходимо решение следующих задач:

- разработка и совершенствование методических подходов оценки техногенного риска для здоровья населения, разработка информативных критериев системы медико-гигиенического мониторинга в ведущих отраслях промышленности для профилактики и лечения профзаболеваний;

- дальнейшее совершенствование системы показателей социально-гигиенического мониторинга и способов коррекции неблагоприятного воздействия факторов среды;

- разработка, совершенствование системы способов коррекции неблагоприятного воздействия факторов среды и образа жизни в условиях территориального промышленного комплекса;

- разработка клинико-гигиенических аспектов оценки и прогноза отдаленных последствий, обусловленных техногенной нагрузкой на различные группы населения", обоснование медикобиологических мероприятий по обеспечению безопасности работающих с химическими факторами;

- разработка пакета необходимых документов по практической организации и проведению мониторинга здоровья различных контингентов населения, подвергшихся радиационному воздействию в коммунальной и профессиональной сферах деятельности, а также мероприятий по необходимой медицинской защите и реабилитации групп повышенного риска;

- обоснование критериев риска возникновения донозологических изменений и развития профпатологии у работающих;

- совершенствование основ медико-биологической и гигиенической регламентации качества, безопасности и полноценности питания населения некоторых регионов России;

- усовершенствование научно-методических подходов к гигиенической оценке потенциальной и реальной опасности (риска) средств химизации для здоровья работающих и населения;

- разработка проблем сохранения репродуктивного здоровья населения, профилактики возникновению репродуктивных нарушений у женщин, работающих с химическими факторами;

- создание научно-методической базы осуществления эпиднадзора за инфекционными болезнями, разработка и использование новых диагностических, профилактических, лечебных средств и методов исследования и снижения инфекционной и паразитарной заболеваемости на территории России;

- отработка современных приемов комплексного иммуномикроэкологического обследования населения с учетом проживания в экологически неблагоприятных зонах, изменчивости возбудителей при возрастании неблагополучия окружающей среды, увеличения числа лиц с изменчивой реактивностью, неадекватной реакцией на введение вакцин;

- реализация разработанной и утвержденной программы и закона о защите населения от туберкулеза;

- разработка научно-методических и организационных основ ликвидации на территории России санитарно-гигиенических и эпидемиологических последствий чрезвычайных ситуаций и аварий;

- создание новых вакцин для борьбы с такими инфекциями, как гепатит, лептоспироз, клещевой энцефалит, менингококковая инфекция, а также вакцины корь-краснуха-паротит и бесклеточной коклюшной вакцины;

- организация производственного выпуска отечественных иммунобиологических препаратов, антигельминтиков, дезинфектантов;

- профилактика внутрибольничных инфекций с учетом определенного изменения соотношения добольничной и больничной помощи, уменьшения масштабов госпитализации, более широкого внедрения организации работы роддомов по принципу "мать-дитя", определения рациональной стратегии и тактики антибиотикотерапии и антибиотикопрофилактики;

- финансирование разработок по созданию отечественных противогельминтных препаратов, обеспечить потенциально маляриогенные территории неснижаемым запасом инсектицидов, ларвицидов, репеллентов и химиотерапевтических препаратов для проведения противомалярийных мероприятий в очагах;

- проведение санитарно-пропагандистской и профилактической работы по предупреждению распространения ВИЧ-инфекции, координация в работе по предупреждению передачи возбудителей инфекции между учреждениями дермато-венерологической службы и территориальными центрами по профилактике и борьбе со СПИДом;

- проведение пропагандистско-воспитательной работы среди населения; повышение квалификации медицинских работников практического здравоохранения.