3. Часть 3: Опасность для здоровья

3.1. Острая токсичность

3.1.1. Определения

3.1.1.1. Острая токсичность означает отрицательные последствия после приема внутрь орально или через кожу одной дозы вещества или смеси или множества доз в течение 24 часов, или при воздействии при вдыхании в течение 4 часов.

3.1.1.2. Класс опасности острой токсичности разделяется на:

- острую оральную токсичность;

- острую кожную токсичность;

- острую дыхательную токсичность.

3.1.2. Критерии классификации веществ в качестве остротоксичных

3.1.2.1. Вещества могут быть отнесены к одной их четырех категорий токсичности, основанных на острой токсичности, при воздействии оральным, кожным или дыхательным путем согласно цифровым критериям, указанным в Таблице 3.1.1. Значения острой токсичности выражены как значения (приблизительное значение) (оральная, кожная) или (дыхательная) или как оценки острой токсичности (АТЕ). Разъяснения даны после Таблицы 3.1.1.

Таблица 3.1.1.

Категория опасности "острая токсичность" и оценки острой токсичности (АТЕ), определяющие соответствующие категории

Способ воздействия	Категория 1	Категория 2	Категория 3	Категория 4
Оральная (мг/кг веса тела) См: Примечание (а) Примечание (b)	АТЕ5	5<ATE50	50<ATE300	300<ATE2000
Кожная (мг/кг веса тела) См: Примечание (а) Примечание (b)	АТЕ50	50<ATE200	200<ATE1000	1000<ATE2000
Газы (ppmV*) См: Примечание (а) Примечание (b) Примечание (с)	АТЕ100	100<ATE500	500<ATE2500	2500<ATE20000
Пары (мг/л) См: Примечание (а) Примечание (b) Примечание (с) Примечание (d)	АТЕ0,5	0,5<ATE2,0	2,0<ATE10,0	10,0<ATE20,0
Пыль и изморось (мг/л) См: Примечание (а) Примечание (b) Примечание (с)	АТЕ0,05	0,05<ATE0,5	0,5<ATE1,0	1,0<ATE5,0
* Концентрация газа выражена как число частей на миллион по объему (ppmV).

Примечания к Таблице 3.1.1.:

(а) Оценки острой токсичности (ATE) для классификации вещества получены при использовании , если есть.

(b) Оценки острой токсичности (ATE) для классификации вещества в смеси получены при использовании:

- , если есть;

- соответствующего значения преобразования из Таблицы 3.1.2., которое относится к результатам испытательного интервала, или

- соответствующего значения преобразования из Таблицы 3.1.2., которое относится к категории классификации.

(с) Общие пределы концентрации для дыхательной токсичности в таблице основаны на 4-часовом воздействии при испытании. Преобразование существующих данных о дыхательной токсичности, которые были получены при использовании 1-часового воздействия, может производиться посредством деления на коэффициент 2 для газов и паров и 4 для пыли и измороси.

(d) Для некоторых веществ атмосфера испытания должна быть не просто паром, а должна состоять из смеси жидких и паровых фаз. Для других веществ атмосфера испытаний может состоять из пара, который близок к газообразной фазе. В этих последних случаях классификация основывается на следующих значениях ppmV: Категория 1 (100 ppmV), Категория 2 (500 ppmV), Категория 3 (2500 ppmV), Категория 4 (20000 ppmV).

Термины "пыль", "изморось" и "пар" определяются следующим образом:

- пыль: твердые частицы вещества или смеси, подвешенные в газе (обычно в воздухе);

- изморось: жидкие капельки вещества или смеси, подвешенные в газе (обычно в воздухе);

- пар: газообразная форма вещества или смеси, выделенная из вещества или смеси в жидком или твердом состоянии.

Пыль обычно образуется посредством механического процесса. Изморось обычно образуется посредством конденсации сверхнасыщенных паров или посредством физического разложения жидкостей. Пыль и изморось обычно имеют размеры от менее 1 до около 100 .

3.1.2.2. Специальные положения о классификации остротоксичных веществ

3.1.2.2.1. Предпочтительной особью для проведения оценки острой токсичности посредством орального или дыхательного путей является крыса, а для оценки острой кожной токсичности предпочтение отдается крысе и кролику. Если имеются экспериментальные данные по острой токсичности от нескольких видов животных, при отборе наиболее соответствующего значения среди действующих, хорошо выполненных испытаний используется научное заключение.

3.1.2.3. Специальные положения о классификации остротоксичных веществ при вдыхании

3.1.2.3.1. Единицы токсичности при вдыхании - функция формы материала, попавшего при вдыхании. Значения пыли и измороси выражены в мг/л. Значения газа выражены в ppmV. Учитывая трудности при испытании паров, некоторые из которых состоят из смесей жидких и газообразных фаз, таблица представляет значения в единицах мг/л. Но для тех паров, которые находятся почти в газообразной фазе, классификация основывается на ppmV.

3.1.2.3.2. Особенно важно при классификации дыхательной токсичности использование четко сформулированных значений в категориях высокой токсичности для пыли и измороси. Частицы, попавшие при вдыхании масс-медианного аэродинамического диаметра (MMAD) от 1 до 4 микрон, размещаются во всех отделах дыхательных путей крысы. Эти пределы размера частиц относятся к максимальной дозе 2 мг/л. Для достижения применимости экспериментов над животными к воздействию на человека пыль и изморось должны быть в идеале испытаны в этих пределах.

3.1.2.3.3. В дополнение к классификации дыхательной токсичности, если имеются данные, указывающие на то, что в механизме токсичности было разъедание, вещество или смесь также должны быть маркированы как "разъедающие дыхательные пути" (см. примечание 1 к пункту 3.1.4.1.). Разъедание дыхательных путей определяется посредством разрушения тканей дыхательных путей после одного, ограниченного срока воздействия, аналогичного разъеданию кожи; это включает в себя разрушение слизистой оболочки. Оценка разъедания может быть основана на заключениях экспертов с использованием таких доказательств, как опыт людей и животных, существующие (in vitro) данные, значения рН, информация о подобных веществах и все другие соответствующие данные.

3.1.3. Критерии классификации смесей в качестве остротоксичных

3.1.3.1. Критерии классификации веществ в качестве остротоксичных, указанные в разделе 3.1.2., основаны на данных о летальных дозах (испытанных или полученных). Для смесей необходимо получить информацию, которая позволит критериям применяться к смеси в целях классификации. Подход к классификации острой токсичности многоуровневый и зависит от количества имеющейся информации для самой смеси и для ее ингредиентов. Блок-схема на Рисунке 3.1.1. показывает применяемый процесс.

3.1.3.2. Для острой токсичности каждый путь воздействия рассматривается для классификации смесей, но только один путь воздействия необходим при условии, что этот путь соблюдается (рассчитанный или испытанный) для всех компонентов и нет соответствующих доказательств, позволяющих предположить острую токсичность посредством множества путей. Если есть соответствующие доказательства токсичности посредством множества путей, классификацию нужно выполнять для всех соответствующих путей воздействия. Рассматривается вся имеющаяся информация. Используемые значки и сигнальные слова должны отражать самую опасную категорию, и должны использоваться все соответствующие заявления об опасности.

3.1.3.3. Для использования всех имеющихся данных в целях классификации опасности смесей должны быть сделаны определенные предположения, и они должны применяться при необходимости при многоуровневом подходе:

(а) "соответствующие ингредиенты" смеси - это те ингредиенты, которые присутствуют в концентрации 1% (w/w для твердых веществ, жидкостей, пыли, измороси и паров и v/v для газов) или выше, если нет причины подозревать, что ингредиент, присутствующий в концентрации менее 1% является соответствующим для концентрации смеси как остротоксичной (см. Таблицу 1.1).

(b) если классифицированная смесь используется в качестве ингредиента другой смеси, может использоваться фактическая или полученная оценка острой токсичности (АТЕ) этой смеси при расчете классификации новой смеси с использованием формул, указанных в разделе 3.1.3.6.1. и параграфе 3.1.3.6.2.3.

(с) Если преобразованные точечные оценки острой токсичности для всех компонентов смеси находятся в одной и той же категории, то и смесь должна классифицироваться в этой категории.

(d) Если для компонентов смеси имеются только данные для пределов (или информация о категории опасности острой токсичности), то они могут быть переведены в точечные расчеты в соответствии с Таблицей 3.1.2. при расчете классификации новой смеси с использованием формул, указанных в разделах 3.1.3.6.1. и 3.1.3.6.2.3.

Рисунок 3.1.1

Многоуровневый подход к классификации смесей как остротоксичных

3.1.3.4. Классификация смесей, если имеются данные об острой токсичности всей смеси

3.1.3.4.1. Если сама смесь была испытана для определения ее острой токсичности, она классифицируется согласно тем же критериям, которые используются для веществ, представленных в Таблице 3.1.1. Если данных об испытании смеси нет, необходимо следовать процедурам, представленным в разделах 3.1.3.5. и 3.1.3.6.

3.1.3.5. Классификация смесей, если имеются данные об острой токсичности всей смеси: вспомогательные принципы

3.1.3.5.1. Если сама смесь не была испытана для определения ее острой токсичности, но имеется достаточно данных об отдельных ингредиентах и подобных испытанных смесях, должным образом характеризующих опасности смеси, эти данные используются в соответствии с вспомогательными правилами, установленными в разделе 1.1.3.

3.1.3.5.2. Если испытанная смесь растворена растворителем, который имеет равную или более низкую классификацию токсичности по сравнению с оригинальным компонентом, имеющим самую низкую токсичность, и который, как предполагается, не влияет на токсичность других компонентов, то новая растворенная смесь может быть классифицирована как равная оригинальной испытанной смеси. В качестве альтернативы может применяться формула, разъясненная в разделе 3.1.3.6.1.

3.1.3.6. Классификация смесей, основанная на ингредиентах смеси (формула суммирования)

3.1.3.6.1. Данные, имеющиеся для всех ингредиентов

Для обеспечения того, чтобы классификация смеси была точной, и, учитывая, что выполнять расчет нужно только один раз для всех систем, секторов и категорий, оценка острой токсичности (АТЕ) ингредиентов должна рассматриваться следующим образом:

(а) включаются ингредиенты с известной острой токсичностью, которые подпадают под какую-либо категорию острой токсичности, указанную в Таблице 3.1.1.;

(b) игнорируются ингредиенты, которые не предполагают острой токсичности (например, вода, сахар);

(с) игнорируются компоненты, если имеются данные от испытания ограниченной дозы (у верхнего предела Категории 4 для соответствующего пути воздействия, предусмотренного в Таблице 3.1.1.), и они не показывают острой токсичности.

Компоненты, которые подпадают под действие настоящего раздела, считаются компонентами с известными оценками острой токсичности (АТЕ). См. примечание (b) к Таблице 3.1.1. и разделу 3.1.3.3. для соответствующего применения имеющихся данных в равенстве, данном ниже, и разделу 3.1.3.6.2.3.

АТЕ для смеси определяется расчетом от значений АТЕ для всех соответствующих ингредиентов согласно следующей формуле оральной, кожной и дыхательной токсичности:

где

= концентрация ингредиента i (%w/w или %v/v)

i = индивидуальный ингредиент от 1 до n

n = количество ингредиентов

= оценка острой токсичности ингредиента i.

3.1.3.6.2. Классификация смесей, если нет данных для всех компонентов

3.1.3.6.2.1. Если нет АТЕ для отдельного ингредиента смеси, но имеющаяся информация, такая как указана ниже, может обеспечить полученное значение преобразования, такое как изложено в Таблице 3.1.2., применяется формула, указанная в разделе 3.1.3.6.1.

Это включает оценку:

(а) экстраполяции между оценкой оральной, кожной и дыхательной острой токсичности*(7). Такая оценка может потребовать соответствующих фармакодинамических и фармакокинетических данных;

(b) доказательства от воздействия на людей, которые показывают токсическое влияние, но не предоставляют данных о летальной дозе;

(с) доказательств от других испытаний/анализов токсичности, имеющихся для вещества, которые показывают острое токсическое влияние, но не обязательно представляют данные о летальной дозе; или

(d) данные от подобных аналогичных веществ с использованием отношений структуры/активности.

Этот подход обычно требует существенной дополнительной технической информации и хорошо подготовленных и опытных экспертов (экспертное заключение, см. раздел 1.1.1.) для обоснованной оценки острой токсичности. Если такой информации нет, необходимо перейти к параграфу 3.1.3.6.2.3.

3.1.3.6.2.2. В случае если в смеси с концентрацией 1% или выше используется компонент без какой-либо используемой информации для классификации, делается вывод, что смесь не может быть отнесена к определенной оценке острой токсичности. В этой ситуации смесь классифицируется на основании только известных компонентов с дополнительным заявлением на маркировке и в данных о безопасности (SDS) "х процентов смеси состоит из компонента(ов) с неизвестной токсичностью".

3.1.3.6.2.3. Если общая концентрация ингридиента(ов) с неизвестной острой токсичностью 10%, то используется формула, представленная в разделе 3.1.3.6.1. Если общая концентрация ингридиента(ов) с неизвестной токсичностью > 10%, то формула, представленная в разделе 3.1.3.6.1., корректируется для общего количества в процентах неизвестного(ых) ингредиента(ов) следующим образом:

Таблица 3.1.2.

Преобразование пределов значений острой токсичности, полученных экспериментально (или категорий опасности острой токсичности) в точечную оценку острой токсичности для использования в формулах классификации смесей

Путь воздействия	Категория классификации или экспериментально полученная оценка пределов острой токсичности	Преобразованная точечная оценка острой токсичности (см. Примечание 1)
Оральный (мг/кг веса тела)	0 < Категория 1 5	0,5
	5 < Категория 2 50	5
	50 < Категория 3 300	100
	300 < Категория 4 2000	500
Кожный (мг/кг веса тела)	0 < Категория 1 50	5
	50 < Категория 2 200	50
	200 < Категория 3 1000	300
	1000 < Категория 4 2000	1100
Газы (ppmV)	0 < Категория 1 100	10
	100 < Категория 2 500	100
	500 < Категория 3 2500	700
	2500 < Категория 4 20000	4500
Пары (мг/л)	0 < Категория 1 0,5	0,05
	0,5 < Категория 2 2,0	0,5
	2,0 < Категория 3 10,0	3
	10,0 < Категория 4 20,0	11
Пыль/изморось (мг/л)	0 < Категория 1 0,05	0,005
	0,05 < Категория 2 0,5	0,05
	0,5 < Категория 3 1,0	0,5
	1,0 < Категория 4 5,0	1,5

Примечание 1

Эти значения разработаны для использования при расчете АТЕ для классификации смеси, основываясь на ее компонентах, и не представляют результатов испытания.

3.1.4 Сообщение об опасности

Элементы маркировки используются для веществ или смесей, отвечающих критериям классификации в этом классе опасности в соответствии с Таблицей 3.1.3. Без ущерба действию Статьи 27 объединенные заявления об опасности могут использоваться в соответствии с Приложением III.

Таблица 3.1.3.

Элементы маркировки острой токсичности

Примечание 1

В дополнение к классификации дыхательной токсичности, если имеются данные, которые указывают, что в механизме токсичности было разъедание, вещество или смесь также должны быть маркированы как EUH071: "разъедающие дыхательные пути" (см. рекомендации пункта 3.1.2.3.3.). В дополнение к соответствующему значку острой токсичности может быть добавлен значок разъедания (используемый для кожного разъедания и разъедания глаз) вместе с заявлением "разъедает дыхательные пути".

Примечание 2

В случае если ингредиент, совсем не имеющий используемой информации, используется в смеси при концентрации 1% и выше, смесь маркируется дополнительным заявлением о том, что "х процентов смеси состоит из компонента(ов) с неизвестной токсичностью" - см. рекомендации пункта 3.1.3.6.2.2.

3.2. Разъедание/раздражение кожи

3.2.1. Определения

3.2.1.1. Разъедание кожи означает необратимые повреждения кожи, а именно: видимый некроз эпидермиса и дермы после применения испытываемого вещества продолжительностью до 4 часов. Разъедающие реакции характеризуются язвами, кровотечениями, кровяными коростами и к завершению наблюдений на 14 день изменением цвета из-за побеления кожи, участками полного выпадения волос и шрамами. Для оценки спорных повреждений рассматривается применение гистопатологии.

Раздражение кожи означает обратимое повреждение кожи после применения испытываемого вещества продолжительностью до 4 часов.

3.2.2. Критерии классификации веществ

3.2.2.1. Необходимо рассмотреть несколько факторов при определении потенциала разъедания и раздражения веществ перед выполнением испытания. Твердые вещества (порошки) могут стать разъедающими и раздражающими, если их смочить или при контакте с мокрой кожей или слизистой оболочкой. Существующий опыт с людьми и данные по животным от единичного или от повторяющихся воздействий являются первым этапом анализа, так как они дают информацию, непосредственно относящуюся к воздействию на кожу. Для оказания помощи при принятии решений о классификации (см. Статью 5) могут также использоваться альтернативы in vitro, которые были оценены и приняты. В некоторых случаях для принятия решений о классификации может быть достаточно информации от структурно относящихся составляющих.

3.2.2.2. Таким же образом крайние значения рН, такие как 2 и 11,5, могут указывать на потенциал, вызывающий воздействие на кожу, особенно если известна буферная способность, хотя корреляция не является совершенной. Обычно предполагается, что такие вещества существенно влияют на кожу. Если положения о запасе щелочи/кислоты предполагают, что вещество не может быть разъедающим, несмотря на низкое или высокое значение рН, то продолжаются испытания для подтверждения этого, желательно с использованием соответствующего утвержденного испытания in vitro.

3.2.2.3. Если вещество является высокотоксичным при воздействии оральным путем, исследование раздражения/разъедания кожи непрактично, так как количество применяемого испытываемого вещества значительно превышает дозу токсичности и, следовательно, ведет к смерти животных. Если осуществляется наблюдение за раздражением/разъеданием кожи при исследовании острой токсичности и это наблюдается при ограниченной дозе, дополнительное испытание не требуется при условии, что используемые растворы и испытываемые виды равны.

3.2.2.4. Вся вышеназванная информация, которая имеется для вещества, используется при определении потребности в проведении испытания раздражения кожи in vivo.

Хотя информация может быть получена в результате оценки одних параметров в пределах уровня (см. параграф 3.2.2.5.), например, едкие щелочи с критическим рН рассматриваются как разъедающие кожу, существует показатель для рассмотрения всей совокупности существующей информации и определения общего веса доказательств. Это особенно справедливо, если есть информация о некоторых, а не обо всех параметрах. Обычно сразу же нужно обратить внимание на существующий человеческий опыт и данные, затем на опыт с животными и данные испытаний, а затем на другие источники информации, но необходимо определение в каждом отдельном случае.

3.2.2.5. Многоуровневый подход к оценке первоначальной информации рассматривается при необходимости с признанием того, что все элементы не могут подходить к отдельным случаям.

3.2.2.6. Разъедание

3.2.2.6.1. На основании результатов испытания на животных вещество классифицируется как разъедающее, как показано в Таблице 3.2.1. Разъедающее вещество представляет собой вещество, которой вызывает разрушение тканей кожи, а именно видимый некроз эпидермиса и дермы после воздействия, по крайней мере, на одного испытываемого животного продолжительностью до 4 часов. Разъедающие реакции характеризуются язвами, кровотечениями, кровяными коростами и к завершению наблюдений на 14 день изменением цвета из-за побеления кожи, участками полного выпадения волос и шрамами. Для оценки спорных повреждений рассматривается применение гистопатологии.

3.2.2.6.2. В категории разъедания предусмотрено три подкатегории: подкатегория 1А - если замечены реакции после воздействия до 3 минут и до 1 часа наблюдений; подкатегория 1В - если реакции описаны после воздействия от 3 минут до 1 часа и наблюдений до 14 дней; и подкатегория 1С - если реакции случаются после воздействия от 1 часа до 4 часов и наблюдений до 14 дней.

3.2.2.6.3. Использование данных, полученных на людях, обсуждается в параграфах 3.2.2.1. и 3.2.2.4., а также в параграфах 1.1.1.3., 1.1.1.4. и 1.1.1.5.

Таблица 3.2.1.

Категории и подкатегории разъедающих кожу веществ

		Разъедающие у>1 из 3 животных
	Подкатегории разъедающих	Воздействие	Наблюдение
Категория 1: Разъедающие вещества	1А	3 минуты	1 час
	1В	> 3 минуты - 1 час	14 дней
	1С	> 1 час - 4 часа	14 дней

3.2.2.7. Раздражение

3.2.2.7.1. Используя результаты испытания на животных, одна категория раздражающих веществ (Категория 2) представлена в Таблице 3.2.2. Использование данных, полученных на людях, обсуждается в параграфах 3.2.2.1. и 3.2.2.4., а также в параграфах 1.1.1.3., 1.1.1.4. и 1.1.1.5. Основным критерием для категории раздражающих веществ является то, что, по крайней мере, 2 из 3 подвергнутых испытанию животных имеют средние показатели 2,3 - 4,0.

Таблица 3.2.2.

Категории раздражения кожи

Критерии

Категория 2: Раздражающее вещество

(1) Среднее значение 2,3 - 4,0 для покраснения кожи/язв или отека у по крайней мере 2 из 3 животных, подвергнутых испытанию, при градации 24, 48 и 72 часа после удаления пятна или, если реакция отсрочена, при градации 3 подряд дня после начала реакции на коже; или

(2) вспышка, которая продолжается до конца срока наблюдения обычно 14 дней по крайней мере у двух животных, особо учитывая выпадение волос (ограниченная площадь), ороговение кожи, гиперплазию и шелушение.

(3) В некоторых случаях, если есть определенная неустойчивость реакции среди животных с высоко определенным положительным влиянием, относящимся к химическому воздействию у одного животного, но менее, чем при критериях, указанных выше.

3.2.2.8. Комментарии о реакциях, полученных при испытаниях раздражения кожи животных

3.2.2.8.1. Реакция животных на раздражители в пределах испытания может изменяться, так как они могут быть сопровождаться разъеданием. Основным критерием для классификации вещества в качестве раздражителя для кожи, указанного в параграфе 3.2.2.7.1., является среднее значение показателей покраснения кожи/язв или отека, рассчитанное, по крайней мере, по двум из трех испытываемым животным. Отдельный критерий раздражения представляет собой случаи, в которых есть существенная реакция на раздражение, но она менее критерия средних показателей для положительного испытания. Например, испытываемый материал может быть обозначен как раздражитель, если, по крайней мере, одно из трех животных показывает сильно повышенный средний показатель во время исследования, включая повреждения, сохраняющиеся в конце периода наблюдения, длящегося обычно 14 дней. Другие реакции также могут соответствовать этому критерию. Но должно быть установлено, что эти реакции представляют собой результат химического воздействия.

3.2.2.8.2. Обратимость кожных повреждений - другой вопрос при оценке реакций раздражителя. Если вспышка сохраняется до конца периода наблюдения у двух или более испытываемых животных, учитывая выпадение волос (ограниченная площадь), ороговение кожи, гиперплазию и шелушение, то материал считается раздражителем.

3.2.3. Критерии классификации смесей

3.2.3.1. Классификация смесей, если имеются данные для всей смеси

3.2.3.1.1. Смесь классифицируется с использованием критериев для веществ и с учетом стратегий испытания и оценки для разработки данных для этих классов опасности.

3.2.3.1.2. В отличие от других классов опасности существуют альтернативные испытания по разъеданию кожи отдельными типами веществ и смесей, которые могут дать точный результат в целях классификации, а также они являются простыми и относительно недорогими для выполнения. При обсуждении испытаний смеси, лица, производящие классификацию, могут использовать многоуровневую стратегию веса доказательств, включенных в критерии классификации веществ для разъедания и раздражения кожи (параграф 3.2.2.5.), для оказания помощи при обеспечении точной классификации, а также во избежание ненужных испытаний на животных. Смесь считается разъедающей кожу (Категория разъедания кожи), если она имеет рН 2 или менее или рН 11,5 или выше. Если положения о запасе щелочи/кислоты предполагают, что вещество или смесь не могут быть разъедающими, несмотря на низкое или высокое значение рН, то продолжаются испытания для подтверждения этого, желательно с использованием соответствующего утвержденного испытания in vitro.

3.2.3.2. Классификация смесей, если нет данных для всей смеси: вспомогательные принципы

3.2.3.2.1. Если сама смесь не была испытана для определения ее опасности для раздражения/разъедания кожи, но существует достаточно данных об индивидуальных ингредиентах и подобных смесях, подвергшихся испытаниям, которые должным образом характеризуют опасность смеси, эти данные используются в соответствии с вспомогательными правилами, установленными в разделе 1.1.3.

3.2.3.3 Классификация смесей, если имеются данные обо всех компонентах или только для некоторых компонентов смеси

3.2.3.3.1. Для того чтобы использовать все имеющиеся данные в целях классификации опасности смеси для раздражения/разъедания кожи, делаются следующие предположения, и они применяются при многоуровневом подходе:

Предположение: "соответствующие ингредиенты" смеси представляют собой ингредиенты, которые присутствуют в концентрации 1% (w/w для твердых веществ, жидкостей, пыли, измороси и паров и v/v для газов) или выше, если нет предположения (например, в случае разъедающих ингредиентов) о том, что ингредиент, представленный в концентрации менее 1%, может быть соответствующим для классификации смеси на предмет раздражения/разъедания кожи.

3.2.3.3.2. В общем подход к классификации смесей в качестве раздражающих или разъедающих кожу, если имеются данные о компонентах, а не обо всей смеси, основан на теории суммируемости, когда каждый разъедающий или раздражающий компонент вносит свой вклад в общие раздражающие или разъедающие свойства смеси в пропорции к эффективности и концентрации. Долевой коэффициент 10 используется для разъедающих компонентов, если они присутствуют в концентрации, которая ниже общего предела концентрации для классификации Категории 1, но в той концентрации, которая способствует классификации смеси в качестве раздражающей. Смесь классифицируется как разъедающая или раздражающая, если сумма концентраций этих компонентов превышает пределы концентрации.

3.2.3.3.3. Таблица 3.2.3. представляет общие пределы концентрации, используемые для определения того, считается ли смесь раздражающей или разъедающей кожу.

3.2.3.3.4.1. Особое внимание нужно уделить классификации отдельных видов смесей, содержащих такие вещества, как кислоты и основания, неорганические соли, альдегиды, фенолы и поверхностно-активные вещества. Подход, описанный в параграфах 3.2.3.3.1. и 3.2.3.3.2., может не применяться, учитывая, что многие из этих веществ являются разъедающими или раздражающими при концентрациях <1%.

3.2.3.3.4.2. Для смесей, содержащих сильные кислоты и основания, в качестве критерия классификации (см. параграф 3.2.3.1.2.) используется рН, так как рН является более хорошим показателем разъедания, чем пределы концентрации, данные в Таблице 3.2.3.

3.2.3.3.4.3. Смеси, содержащие ингредиенты, которые являются разъедающими или раздражающими для кожи и которые не могут быть классифицированы на основании подхода суммируемости (Таблица 3.2.3.) из-за их химических характеристик, которые препятствуют применению этого подхода, классифицируются как разъедающие кожу Категории 1А, 1В или 1С, если они содержат 1% ингредиента, классифицированного в Категории 1А, 1В или 1С соответственно, или в Категории 2, если они содержат 3% раздражающего ингредиента. Классификация смесей с ингредиентами, для которых не применяется подход, указанный в Таблице 3.2.3, суммируется в Таблице 3.2.4.

3.2.3.3.5. В одних случаях обоснованные данные могут показать, что опасность разъедания/раздражения кожи ингредиентом не будет очевидной, если он присутствует на уровне выше общих пределов концентрации, указанных в Таблицах 3.2.3. и 3.2.4. В этих случаях смесь классифицируется согласно этим данным (см. также Статьи 10 и 11). В других случаях, если предполагается, что опасность разъедания/раздражения кожи ингредиентом не является очевидной, если он присутствует на уровне выше общих пределов концентрации, указанных в Таблицах 3.2.3. и 3.2.4., то рассматривается возможность испытания смеси. В этих случаях применяется многоуровневая стратегия веса доказательств, описанная в параграфе 3.2.2.5.

3.2.3.3.6. Если есть данные, показывающие, что ингредиент(ы) являет(ют)ся разъедающим(и) или раздражающим(и) при концентрации <1% (разъедающее) или <3% (раздражающее), смесь классифицируется соответствующим образом.

Таблица 3.2.3.

Общие пределы концентрации ингредиентов, классифицированных как опасные разъедающие/раздражающие кожу (Категория 1 или 2), которые приводят к классификации смеси в качестве разъедающей/раздражающей кожу

Сумма ингредиентов, классифицированных как:	Концентрации, вызывающие классификацию смеси как:
	Разъедающая кожу	Раздражающая кожу
	Категория 1 (см. примечание ниже)	Категория 2
Разъедающие кожу Категории 1А, 1В, 1С	5%	1% но < 5%
Раздражающие кожу Категории 2		10%
(10 х Раздражающие кожу Категории 1А, 1В, 1С) + Раздражающие кожу Категории 2		10%

Примечание

Каждая сумма всех ингредиентов смеси, классифицированных как разъедающие кожу категории 1А, 1В или 1С соответственно, должна быть 5% соответственно для классификации смеси как раздражающей кожу категории 1А, 1В или 1С. Если сумма ингредиентов, разъедающих кожу, категории 1А<5%, а сумма ингредиентов категории 1А+1В5%, смесь классифицируется как раздражающая кожу категории 1В. Подобным же образом, если сумма ингредиентов, раздражающих кожу, категории 1А+1В<5%, а сумма ингредиентов категории 1А+1В+1С5%, смесь классифицируется как раздражающая кожу категории 1С.

Таблица 3.2.4.

Общие пределы концентрации ингредиентов смеси, для которых не применяется подход суммируемости, которые приводят к классификации смеси в качестве разъедающей/раздражающей кожу

Ингредиент	Концентрация	Смесь классифицированная как: Кожная
Кислота с рН 2	1%	Категория 1
Основание с рН 11,5	1%	Категория 1
Другие разъедающие (Категорий 1А, 1В, 1С) ингредиенты, для которых не применяется подход суммируемости	1%	Категория 1
Другие раздражающие (Категории 2) ингредиенты, для которых не применяется подход суммируемости, включая кислоты и основания	3%	Категория 2

3.2.4. Сообщение об опасности

Элементы маркировки используются для веществ или смесей, отвечающих критериям классификации в этом классе опасности в соответствии с Таблицей 3.2.5.

Таблица 3.2.5.

Элементы маркировки веществ и смесей, разъедающих/раздражающих кожу

3.3. Серьезное повреждение глаз/раздражение глаз

3.3.1. Определения

3.3.1.1. Серьезное повреждение глаз означает повреждение ткани глаза или серьезное расстройство зрения после применения испытываемого вещества к передней поверхности глаза, которое полностью не восстанавливается в течение 21 дня после применения.

Раздражение глаз означает изменение в глазах после применения испытываемого вещества к передней поверхности глаза, которое полностью восстанавливается в течение 21 дня после применения.

3.3.2. Критерии классификации веществ

3.3.2.1. Система классификации веществ включает в себя многоуровневую схему испытания и оценки, объединяющую существующую ранее информацию о серьезных повреждениях тканей глаз и о раздражении глаз (включая данные, относящиеся к историческому опыту на людях и животных), а также рассмотрение (Q)SAR и выводы, утвержденные в испытаниях in vitro во избежание ненужных опытов с животными.

3.3.2.2. Перед выполнением испытаний in vivo на серьезное повреждение/раздражение глаз вся существующая информация о веществе пересматривается. Предварительные решения часто могут приниматься по существующим данным о том, вызывает ли вещество серьезные (т.е. необратимые) повреждения глаз. Если вещество может быть классифицировано на основании этих данных, испытания не требуются.

3.3.2.3. Перед выполнением испытаний необходимо рассмотреть несколько факторов для определения потенциала вещества для серьезного повреждения или раздражения глаз. Накопленный опыт по людям и животным будет первым этапом анализа, так как он дает информацию, непосредственно относящуюся к воздействию на глаза. В некоторых случаях для принятия решения об опасности может быть достаточно информации, имеющейся от структурно относящихся компонентов. Подобным образом крайние значения рН, такие как 2 и 11,5, могут вызывать серьезное повреждение глаз, особенно если они связаны со значительной буферной способностью. Предполагается, что такие вещества существенно влияют на глаза. Перед рассмотрением серьезного повреждения/раздражения глаз во избежание испытания местного воздействия на глаза веществ, разъедающих кожу, должно быть оценено возможное разъедание кожи. Вещества, разъедающие кожу, считаются ведущими также к серьезному повреждению глаз (Категория 1), а вещества, раздражающие кожу, могут считаться ведущими к раздражению глаз (Категория 2). При принятии решения о классификации могут использоваться утвержденные и принятые альтернативы in vitro (см. Статью 5).

3.3.2.4. Вся вышеназванная имеющаяся информация о веществе используется при определении потребности испытания раздражения глаз in vivo. Хотя информация может быть получена от оценки одних параметров в пределах уровня (например, едкие щелочи с крайними рН считаются местными разъедающими веществами), совокупность существующей информации рассматривается при определении общего веса доказательств, в частности, если есть информация о некоторых, а не обо всех параметрах. Обычно первостепенное значение придается заключениям экспертов по опыту воздействия вещества на людей, затем выводам испытания вещества на раздражение кожи и должным образом утвержденным альтернативным способам. При возможности необходимо избегать испытания на животных разъедающих веществ или смесей.

3.3.2.5. При возможности рассматривается многоуровневый подход к оценке первоначальной информации, допуская, что все элементы могут не относиться к соответствующим случаям.

3.3.2.6. Необратимое влияние на глаза/серьезное повреждение глаз (Категория 1)

3.3.2.6.1. Вещества, которые имеют потенциал серьезного повреждения глаз, классифицируются в Категории 1 (необратимое влияние на глаза). Вещества классифицируются в этой категории опасности на основании результатов испытания на животных в соответствии с критериями, указанными в Таблице 3.3.1. Эти сведения включают животных с повреждением роговицы 4 степени и другими серьезными реакциями (например, разрушение роговицы), наблюдаемыми в какое-либо время в период испытания, а также стойким помутнением роговицы, изменением цвета роговицы при воздействии красящего вещества, прилипанием, паннусом и нарушением функции радужной оболочки или другими воздействиями, которые ухудшают зрение. В этом контексте стойкими повреждениями считаются повреждения, которые являются не полностью обратимыми в течение периода наблюдения, обычно 21 день. Вещества также классифицируются в Категории 1, если он соответствуют критериям помутнения роговицы 3 или радужной оболочки > 1,5 испытания глаз Draize на кролика, признавая, что такие серьезные повреждения обычно не являются обратимыми в течение 21-дневного периода наблюдения.

Таблица 3.3.1.

Категория необратимого воздействия на глаза

Категория

Критерии

Необратимые воздействия на глаза (Категория 1)

Если при воздействии на глаза животного вещество:

- воздействует на роговицу, радужную оболочку или конъюнктиву по крайней мере одного животного и предполагается, что это воздействие не является обратимым или является не полностью обратимым в течение периода наблюдения 21 день; и/или

- по крайней мере у 2 из 3 испытываемых животных положительная реакция:

- помутнения роговицы 3 и/или

- радужной оболочки >1,5

рассчитывается как средние значения за 24, 48 и 72 часа после введения испытываемого материала.

3.3.2.6.2. Использование данных по людям обсуждается в параграфах 3.3.2.1., 3.3.2.4., а также в параграфах 1.1.1.3., 1.1.1.4. и 1.1.1.5.

3.3.2.7. Обратимые воздействия на глаза (Категория 2)

3.3.2.7.1. Вещества, которые имеют потенциал обратимого раздражения глаз, классифицируются в Категории 2 (раздражающие глаза).

Таблица 3.3.2.

Категория обратимого воздействия на глаза

Категория

Критерии

Раздражающие глаза (Категория 2)

Если при воздействии на глаза животного вещество:

- вызывает, по крайней мере, у 2 из 3 испытываемых животных положительную реакцию:

- помутнения роговицы 1 и/или

- радужной оболочки >1,5 и/или

- конъюнктивного покраснения 2 и/или

- конъюнктивного отека (хемоза) 2

- рассчитывается как средние значения за 24, 48 и 72 часа после введения испытываемого материала, и которая полностью восстанавливается в течение периода наблюдения 21 день.

3.3.2.7.2. Для тех веществ, которые имеют определенную неустойчивость при реакции животных, эта информация учитывается при определении классификации.

3.3.3. Критерии классификации смесей

3.3.3.1. Классификация смесей, если имеются данные для всей смеси

3.3.3.1.1. Смесь классифицируется с использованием критериев для веществ и с учетом стратегий испытания и оценки, используемых для разработки данных для этих классов опасности.

3.3.3.1.2. В отличие от других классов опасности существуют альтернативные испытания, имеющиеся для разъедания кожи отдельными типами смесей, которые дают точные результаты для классификации, а также являются простыми и относительно недорогими для выполнения. При рассмотрении возможности испытания смеси лицам, производящим классификацию, необходимо способствовать в использовании многоуровневой стратегии веса доказательств, включенной в критерии классификации веществ на разъедание кожи и серьезное повреждение глаз и раздражение глаз, в целях обеспечения точной классификации, а также во избежание ненужных испытаний на животных. Считается, что смесь вызывает серьезное повреждение глаз (Категория 1), если она имеет рН 2,0 или 1,5. Если щелочной/кислотный резерв предполагает, что смесь не может потенциально вызвать серьезное повреждение глаз, несмотря на низкое или высокое значение рН, то необходимо провести дальнейшее испытание для подтверждения этого, желательно при помощи использования соответствующего утвержденного испытания in vitro.

3.3.3.2. Классификация смесей, если нет данных для всей смеси: вспомогательные принципы

3.3.3.2.1. Если сама смесь не была испытана на определение разъедания кожи или потенциала серьезного повреждения или раздражения глаз, но существует достаточно данных об отдельных ингредиентах и подобных испытанных смесях, которые соответствующим образом характеризуют опасности смеси, то эти данные используются в соответствии с вспомогательными принципами, установленными в разделе 1.1.3.

3.3.3.3 Классификация смесей, если имеются данные для всех компонентов или только для некоторых компонентов смеси

3.3.3.3.1. Для того, чтобы использовать все имеющиеся данные в целях классификации опасности смеси для раздражения/серьезного повреждения глаз, было сделано следующее предположение, которое применяется при необходимости при многоуровневом подходе:

3.3.3.3.2. В общем, подход к классификации смесей в качестве раздражающих или серьезно повреждающих глаза, если имеются данные о компонентах, а не обо всей смеси, основан на теории суммируемости, когда каждый разъедающий или раздражающий компонент вносит свой вклад в общие раздражающие или разъедающие свойства смеси в пропорции к эффективности и концентрации. Долевой коэффициент 10 используется для разъедающих компонентов, если они присутствуют в концентрации, которая ниже общего предела концентрации для классификации Категории 1, но в той концентрации, которая способствует классификации смеси в качестве раздражающей. Смесь классифицируется как серьезно повреждающая или раздражающая глаза, если сумма концентраций этих компонентов превышает пределы концентрации.

3.3.3.3.3. Таблица 3.3.3. представляет общие пределы концентрации, используемые для определения того, считается ли смесь раздражающей или серьезно повреждающей глаза.

3.3.3.3.4.1. Особое внимание нужно уделить классификации отдельных видов смесей, содержащих такие вещества, как кислоты и основания, неорганические соли, альдегиды, фенолы и поверхностно-активные вещества. Подход, описанный в параграфах 3.3.3.3.1. и 3.3.3.3.2., может не применяться, учитывая, что многие из этих веществ являются разъедающими или раздражающими при концентрациях <1%.

3.3.3.3.4.2. Для смесей, содержащих сильные кислоты и основания, в качестве критерия классификации (см. параграф 3.3.2.3.) используется рН, так как рН является более хорошим показателем серьезного повреждения глаз, чем пределы концентрации, данные в Таблице 3.3.3.

3.3.3.3.4.3. Смесь, содержащая ингредиенты, которые являются разъедающими или раздражающими и которые не могут быть классифицированы на основании подхода суммируемости (Таблица 3.3.3.) из-за их химических характеристик, которые препятствуют применению этого подхода, классифицируется в Категории 1 при воздействии на глаза, если она содержит 1% разъедающего ингредиента, и в Категории 2, если она содержит 3% раздражающего ингредиента. Классификация смесей с ингредиентами, для которых не применяется подход, указанный в Таблице 3.3.3, суммируется в Таблице 3.3.4.

3.3.3.3.5. В одних случаях обоснованные данные могут показать, что обратимое/необратимое воздействие ингредиента на глаза не будет очевидным, если он присутствует на уровне выше общих пределов концентрации, указанных в Таблицах 3.3.3. и 3.3.4. В этих случаях смесь классифицируется согласно этим данным. В других случаях, если предполагается, что опасность разъедания/раздражения глаз ингредиентом или обратимое/необратимое воздействие ингредиента на глаза не является очевидным, если он присутствует на уровне выше общих пределов концентрации, указанных в Таблицах 3.3.3. и 3.3.4., то рассматривается возможность испытания смеси. В этих случаях применяется многоуровневая стратегия веса доказательств.

3.3.3.3.6. Если есть данные, показывающие, что ингредиент(ы) являет(ют)ся разъедающим(и) или раздражающим(и) при концентрации <1% (разъедающее) или <3% (раздражающее), смесь классифицируется соответствующим образом.

Таблица 3.3.3.

Общие пределы концентрации ингредиентов смеси, классифицированных как опасные разъедающие/раздражающие кожу Категории 1 и/или Категории 1 для глаз или 2 для воздействия на глаза, которые приводят к классификации смеси, воздействующей на глаза (Категории 1 или 2)

Сумма ингредиентов, классифицированных как:	Концентрации, вызывающие классификацию смеси как:
	Оказывающие необратимое воздействие на глаза	Оказывающие обратимое воздействие на глаза
	Категория 1	Категория 2
Воздействующие на глаза Категории 1 или Разъедающие кожу Категории 1А, 1В, 1С	3%	1% но < 3%
Воздействующие на глаза Категории 2		10%
(10 х Воздействующие на глаза Категории 1) + Воздействующие на глаза Категории 2		10%
Раздражающие кожу Категории 1А, 1В, 1С + Воздействующие на глаза Категории 1	3%	1% но < 3%
10 х (Раздражающие кожу Категории 1А, 1В, 1С + Воздействующие на глаза Категории 1) + Воздействующие на глаза Категории 2		10%

Таблица 3.3.4.

Общие пределы концентрации ингредиентов смеси, для которых не применяется подход суммируемости, которые приводят к классификации смеси, воздействующей на глаза (Категории 1 или 2)

Ингредиент	Концентрация	Смесь классифицированная как: Для глаз
Кислота с рН 2	1%	Категория 1
Основание с рН 11,5	1%	Категория 1
Другие разъедающие (Категорий 1) ингредиенты, для которых не применяется подход суммируемости	1%	Категория 1
Другие раздражающие (Категории 2) ингредиенты, для которых не применяется подход суммируемости, включая кислоты и основания	3%	Категория 2

3.3.4. Сообщение об опасности

3.3.4.1. Элементы маркировки используются для веществ или смесей, отвечающих критериям классификации в этом классе опасности, в соответствии с Таблицей 3.3.5.

Таблица 3.3.5.

Элементы маркировки веществ и смесей, серьезно повреждающих/раздражающих глаза

ЭЛЕМЕНТЫ МАРКИРОВКИ ВЕЩЕСТВ И СМЕСЕЙ, СЕРЬЕЗНО ПОВРЕЖДАЮЩИХ ГЛАЗА

3.4. Дыхательная или кожная чувствительность

3.4.1. Определения и общие положения

3.4.1.1. Дыхательный аллерген означает вещество, которое ведет к гиперчувствительности воздушных путей после вдыхания вещества.

3.4.1.2. Кожный аллерген означает вещество, которое ведет к аллергической реакции после контакта с кожей.

3.4.1.3. В целях раздела 3.4. чувствительность включает в себя две фазы: первая фаза представляет собой возбуждение специальной иммунологической памяти у особи под воздействием аллергена. Вторая фаза - проявление реакции, т.е. аллергическая реакция, связанная с клеткой или антителом при воздействии чувствительной особи на аллерген.

3.4.1.4. Для дыхательной чувствительности образец возбуждения и идущие после него фазы проявления реакции действуют, в общем, так же, как и при кожной чувствительности. Для кожной чувствительности требуется фаза возбуждения, в которой иммунная система учится реагировать; затем могут возникнуть клинические симптомы, если последующего воздействия достаточно для проявления видимой реакции кожи (фаза проявления реакции). Как следствие этому же образцу следует прогнозное испытание, в котором существует фаза возбуждения, реакция на которую измеряется стандартизированной фазой проявления реакции, обычно с использованием теста уколом в эпидермис. Исключение составляет исследование локальных лимфатических узлов, при котором напрямую измеряется реакция. Доказательство кожной чувствительности у людей оценивается диагностическим тестом укола.

3.4.1.5. Обычно и для кожной, и для дыхательной чувствительности необходимы более низкие уровни для проявления реакции, чем требуются для возбуждения. В Приложении II, разделе 2.8. можно найти положения о предупреждении чувствительных особей о присутствии отдельных аллергенов.

3.4.1.6. Класс опасности дыхательной или кожной чувствительности разделяется на:

- дыхательную чувствительность и

- кожную чувствительность.

3.4.2. Критерии классификации веществ

3.4.2.1. Дыхательные аллергены

3.4.2.1.1. Категории опасности

3.4.2.1.1.1. Дыхательные аллергены классифицируются в Категории 1, если данных недостаточно для включения в подкатегории.

3.4.2.1.1.2. Если данных достаточно, улучшенная оценка согласно пункту 3.4.2.1.1.3. позволит отнести дыхательные аллергены в подкатегорию 1А Сильные аллергены, или подкатегорию 1В Другие дыхательные аллергены.

3.4.2.1.1.3. Влияние либо на людей, либо на животных обычно обосновывает классификацию дыхательных аллергенов при подходе веса доказательств. Вещества могут быть отнесены к одной из двух подкатегорий 1А или 1В с использованием подхода веса доказательств в соответствии с критериями, данными в Таблице 3.4.1., и на основании надежных и высококачественных доказательств, полученных от людей или в результате проведения эпидемиологических исследований и/или от наблюдения из соответствующих исследований при экспериментах на животных.

3.4.2.1.1.4. Вещества классифицируются в качестве дыхательных аллергенов в соответствии с критериями, указанными в Таблице 3.4.1.

Таблица 3.4.1.

Категории и подкатегории опасности дыхательных аллергенов

Категория	Критерии
Категория 1	Вещества классифицируются в качестве дыхательных аллергенов (Категории 1), если данных недостаточно для отнесения к подкатегориям в соответствии со следующими критериями: (а) если есть доказательства, полученные от людей, того, что вещество может привести к особой дыхательной гиперчувствительности; и/или (b) если есть положительные результаты проведения соответствующих испытаний на животных.
Подкатегория 1А:	Вещества, показывающие высокую частоту возникновения у людей; или возможность возникновения высокой степени чувствительности у людей, основываясь на испытаниях на животных или других испытаниях*. Также может быть рассмотрена степень тяжести реакции.
Подкатегория 1В:	Вещества, показывающие от низкой до умеренной частоты возникновения у людей; или возможность возникновения от низкой до умеренной степени чувствительности у людей, основываясь на испытаниях на животных или других испытаниях(1). Также может быть рассмотрена степень тяжести реакции.
* В настоящее время нет признанной и утвержденной модели испытания на животных дыхательной гиперчувствительности. При определенных обстоятельствах данные от исследований животных могут представить ценную информацию при оценке веса доказательств.

3.4.2.1.2. Доказательства, полученные на людях

3.4.2.1.2.1. Доказательства того, что вещество может привести к особой дыхательной гиперчувствительности, обычно основываются на опыте, связанном с людьми. В этом контексте гиперчувствительность обычно проявляется как астма, но также считаются другие реакции гиперчувствительности, такие как риниты/конъюнктивиты. Условием является клинический характер аллергической реакции, но иммунологические механизмы не должны демонстрироваться.

3.4.2.1.2.2. При рассмотрении доказательств, полученных от человека, необходимо при принятии решении о классификации учесть, кроме доказательств, полученных от самого случая:

(а) количество населения, на которое оказано воздействие;

(b) степень воздействия.

Использование данных, полученных от людей, обсуждается в пунктах 1.1.1.3., 1.1.1.4. и 1.1.1.5.

3.4.2.1.2.3. Доказательствами вышеуказанного могут быть:

(а) клиническая история и данные от соответствующих испытаний функции легких, относящихся к воздействию вещества, подтвержденные другими подтверждающими доказательствами, которые могут включать в себя:

(i) иммунологические испытания in vivo (например, скарификационная проба);

(ii) иммунологические испытания in vitro (например, серологическое исследование)

(iii) исследования, которые показывают другие реакции гиперчувствительности, если иммунологический механизм действия не был доказан, например, повторяющееся незначительное раздражение, эффекты, связанные с фармакологией;

(iv) химическая структура, относящаяся к веществам, которые, как известно, вызывают дыхательную гиперчувствительность;

(b) данные от одного или нескольких исследований положительных бронхопровакационных проб вещества, выполненных согласно принятому Руководству для определения особых реакций гиперчувствительности.

3.4.2.1.2.4. Клиническая история включает медицинскую и профессиональную историю определения отношения между воздействием отдельного вещества и развитием дыхательной гиперчувствительности. Соответствующая информация включает в себя ухудшающие факторы, наблюдаемые дома и на рабочем месте, начало и развитие заболевания, семейную историю и медицинскую историю пациента. Медицинская история включает также детали о других аллергических расстройствах или расстройствах, полученных воздушным путем, с детства и историю курения.

3.4.2.1.2.5. Результаты исследований положительных бронхопровакационных проб рассматриваются для предоставления достаточных доказательств для классификации по ним самим. Но признано, что на практике многие из исследований, указанных выше, уже были выполнены.

3.4.2.1.3. Исследования животных

3.4.2.1.3.1. Данные от соответствующих исследований животных*(8), которые могут показать потенциал вещества вызывать аллергию при вдыхании у людей*(9), могут включать:

(а) измерения иммуноглобулина Е (IgE) и других иммунологических параметров у мышей;

(b) особые легочные реакции у морских свинок.

3.4.2.2. Кожные аллергены

3.4.2.2.1. Категории опасности

3.4.2.2.1.1. Кожные аллергены классифицируются в Категории 1, если данных недостаточно для классификации в подкатегории.

3.4.2.2.1.2. Если данных достаточно, улучшенная оценка согласно пункту 3.4.2.2.1.3. позволит отнести дыхательные аллергены в подкатегорию 1А Сильные аллергены, или подкатегорию 1В Другие кожные аллергены.

3.4.2.2.1.3. Влияние либо на людей, либо на животных обычно обосновывает классификацию кожных аллергенов при подходе веса доказательств, описанную в разделе 3.4.2.2. Вещества могут быть отнесены к одной из двух подкатегорий 1А или 1В с использованием подхода веса доказательств в соответствии с критериями, данными в Таблице 3.4.2., и на основании надежных и высококачественных доказательств, полученных от людей или в результате проведения эпидемиологических исследований и/или от наблюдения из соответствующих исследований при экспериментах на животных, согласно методическим значениям, предусмотренным в разделах 3.4.2.2.2.1. и 3.4.2.2.3.2. для подкатегории 1А и в разделах 3.4.2.2.2.2. и 3.4.2.2.3.3. для подкатегории 1В.

3.4.2.2.1.4. Вещества классифицируются в качестве кожных аллергенов в соответствии с критериями, указанными в Таблице 3.4.2.

Таблица 3.4.2.

Категории и подкатегории опасности кожных аллергенов

Категория	Критерии
Категория 1	Вещества классифицируются в качестве кожных аллергенов (Категории 1), если данных недостаточно для отнесения к подкатегориям в соответствии со следующими критериями: (а) если есть доказательства, полученные от людей, того, что вещество может привести к чувствительности при контакте с кожей у значительного количества людей; и/или (b) если есть положительные результаты от соответствующих испытаний на животных (см. особые критерии в разделе 3.4.2.2.4.1.).
Подкатегория 1А:	Вещества, показывающие высокую частоту возникновения у людей и/или высокий потенциал у животных, могут считаться имеющими потенциал вызывать значительную чувствительность у людей. Также может быть рассмотрена степень тяжести реакции.
Подкатегория 1В:	Вещества, показывающие от низкой до умеренной частоты возникновения у людей; и/или от низкого до умеренного потенциала у животных, могут считаться имеющими потенциал вызывать значительную чувствительность у людей. Также может быть рассмотрена степень тяжести реакции.

3.4.2.2.2. Доказательства, полученные на людях

3.4.2.2.2.1. Доказательства, полученные от людей, для подкатегории 1А могут включать в себя:

(а) положительные реакции при 500 (HRIPT, HMT - предел воздействия);

(b) диагностические данные о кожных пробах, если есть относительно высокая и значительная степень распространения реакций у определенного населения по отношению к относительно низкому воздействию;

(с) другие эпидемиологические доказательства, если есть относительно высокая и значительная степень распространения аллергического контактного дерматита по отношению к относительно низкому воздействию.

3.4.2.2.2.2. Доказательства, полученные от людей, для подкатегории 1В могут включать в себя:

(а) положительные реакции при > 500 (HRIPT, HMT - предел воздействия);

(b) диагностические данные о кожных пробах, если есть относительно низкая, но значительная степень распространения реакций у определенного населения по отношению к относительно высокому воздействию;

(с) другие эпидемиологические доказательства, если есть относительно низкая, но значительная степень распространения аллергического контактного дерматита по отношению к относительно высокому воздействию.

Использование данных, полученных от людей, обсуждается в пунктах 1.1.1.3., 1.1.1.4., и 1.1.1.5.

3.4.2.2.3. Исследования животных

3.4.2.2.3.1. Для Категории 1, если для кожной чувствительности используется способ испытания вспомогательного типа, реакция не менее 30% животных считается положительной. Для невспомогательного способа испытания с морской свинкой реакция не менее 15% животных считается положительной. Для Категории 1 индекс стимуляции три или более считается положительной реакцией при исследовании локальных лимфатических узлов. Способы испытания чувствительности кожи описаны в Руководстве OECD 406 (Метод максимального сенсибилизирующего воздействия и метод закрытых накожных аппликаций на морских свинках) и Руководстве 429 (Исследование локальных лимфатических узлов). Могут использоваться другие способы при условии, что они должным образом утверждены и дано их научное обоснование. Например, испытание отека уха у мышей (MEST) может быть надежным диагностирующим испытанием для определения от умеренных до сильных аллергенов и может использоваться в качестве первой стадии оценки потенциала кожной чувствительности.

3.4.2.2.3.2. Результаты испытаний на животных для подкатегории 1А могут включать данные со значениями, указанными в Таблице 3.4.3.

Таблица 3.4.3.

Результаты испытаний на животных для подкатегории 1А

Испытания	Критерии
Исследование локальных лимфатических узлов	Значение ЕС3 2%
Метод максимального сенсибилизирующего воздействия	30% реагирующих при 0,1% дозы, введенной внутрикожно или 60% реагирующих при от > 0,1 до 1% дозы, введенной внутрикожно
Метод закрытых накожных аппликаций	15% реагирующих при 0,2% дозы, нанесенной местно или 60% реагирующих при от > 0,2% до 20% дозы, нанесенной местно

3.4.2.2.3.3. Результаты испытаний на животных для подкатегории 1В могут включать данные со значениями, указанными в Таблице 3.4.4.

Таблица 3.4.4.

Результаты испытаний на животных для подкатегории 1В

Испытания	Критерии
Исследование локальных лимфатических узлов	Значение ЕС3 2%
Метод максимального сенсибилизирующего воздействия	от 30% до < 60% реагирующих при от > 0,1% до 1% дозы, введенной внутрикожно или 30% реагирующих при от >1% дозы, введенной внутрикожно
Метод закрытых накожных аппликаций	от 15% до < 60% реагирующих при от > 0,2% до 20% дозы, нанесенной местно или 15% реагирующих при > 20% дозы, нанесенной местно

3.4.2.2.4. Специальные положения

3.4.2.2.4.1. Для классификации вещества доказательства должны включать какие-либо или все следующие доказательства, используя подход веса доказательств:

(а) положительные данные от испытания уколом в эпидермис, обычно полученные в более чем одной дерматологической клинике;

(b) эпидемиологические исследования, показывающие аллергический контактный дерматит, вызванный веществом. Ситуации, в которых высокую долю этих характерных показанных симптомов нужно рассматривать с особым вниманием, даже если количество случаев небольшое;

(с) положительные данные от соответствующих исследований животных;

(d) положительные данные от экспериментальных исследований людей (см. раздел 1.3.2.4.7.);

(е) надлежащим образом задокументированные эпизоды аллергического контактного дерматита, обычно полученные в более чем одной дерматологической клинике;

(f) также может быть рассмотрена степень реакции.

3.4.2.2.4.2. Доказательства от исследования животных обычно являются намного более надежными, чем доказательства от воздействия на людей. Но в тех случаях, когда есть доказательства из обоих источников и существует конфликт между результатами, качество и надежность доказательства из обоих источников должны быть оценены для разрешения вопроса классификации в каждом конкретном случае. Обычно данные о людях не собираются при контрольных экспериментах с добровольцами в целях классификации опасности, а скорее являются частью оценки риска, которая выполняется для подтверждения отсутствия воздействия, наблюдаемого у животных. Следовательно, положительные данные о чувствительности кожи, полученные от людей, обычно происходят в результате осуществления контроля за случаем или от другого, менее определенного исследования. Поэтому оценка данных, полученных от людей, должна выполняться внимательно, отражая частоту случаев и в дополнение к внутренним свойствам веществ, такие факторы, как ситуация воздействия, биодоступность, индивидуальная предрасположенность и принятые предупредительные меры. Отрицательные данные, полученные от людей, обычно не должны использоваться для отрицания положительных результатов, полученных от исследований на животных. Для данных, полученных от животных и от людей, необходимо учитывать воздействие проводника.

3.4.2.2.4.3. Если не выполняется ни одно из вышеназванных условий, вещество не нужно классифицировать как кожный аллерген. Но комбинация двух или более показателей кожной чувствительности, указанных ниже, может изменить решение. Это рассматривается отдельно в каждом случае.

(а) одиночные эпизоды аллергического контактного дерматита;

(b) эпидемиологические исследования ограниченной степени, например, если случайность, склонность или результаты фактора не были исключены полностью с твердой уверенностью;

(с) данные от испытаний с животными, выполненных согласно существующим Руководствам, которые не соответствуют критериям получения положительного результата, описанным в разделе 3.4.2.2.3., но которые достаточно близки к пределам, которые считаются существенными;

(d) положительные данные, полученные в результате применения нестандартных методов;

(е) положительные результаты от близких структурных аналогов.

3.4.2.2.4.4. Иммунологическая кожная крапивница

Вещества, соответствующие критериям классификации в качестве дыхательных аллергенов, могут также вызывать иммунологическую кожную крапивницу. Необходимо рассмотреть возможность классифицировать эти вещества также в качестве кожных аллергенов. Вещества, которые вызывают иммунологическую кожную крапивницу и не соответствуют критериям дыхательных аллергенов, также рассматриваются на возможность классификации в качестве кожных аллергенов.

Не существует признанной модели животных для определения веществ, которые вызывают иммунологическую кожную крапивницу. Поэтому классификация обычно основывается на доказательствах, полученных от людей, которые будут такими же, что и для чувствительности кожи.

3.4.3. Критерии классификации смесей

3.4.3.1. Классификация смесей, если имеются данные для всей смеси

3.4.3.1.1. Если для всей смеси имеются надежные и надлежащего качества доказательства, полученные из опыта людей или из соответствующего исследования при экспериментах с животными, то смесь может быть классифицирована по весу оценки доказательств этих данных. Необходимо быть осторожным при оценке данных о смеси, так как используемая доза не делает результаты недостаточными.

3.4.3.2. Классификация смесей, если нет данных для всей смеси: вспомогательные принципы

3.4.3.2.1. Если сама смесь не была испытана для определения ее аллергенных свойств, но существует достаточно данных об отдельных ингредиентах и подобные испытанные смеси соответствующим образом характеризуют опасность смеси, то эти данные используются в соответствии с вспомогательными правилами, установленными в разделе 1.1.3.

3.4.3.3. Классификация смесей, если есть данные обо всех ингредиентах смеси или только о некоторых ингредиентах смеси

3.4.3.3.1. Смесь классифицируется как дыхательный или кожный аллерген, если по крайней мере один ингредиент был классифицирован как дыхательный или кожный аллерген и присутствует на уровне соответствующих общих пределов концентрации или выше, как показано в Таблице 3.4.5. для твердых/жидких веществ или газов соответственно.

3.4.3.3.2. Некоторые вещества, которые классифицированы как аллергены, могут проявлять реакцию, если присутствуют в смеси в количестве, ниже концентрации, установленной в Таблице 3.4.5., у особей, которые уже являются чувствительными к веществу или смеси (см. Примечание 1 к Таблице 3.4.6.).

Таблица 3.4.5.

Общие пределы концентрации компонентов смеси, классифицированной либо как дыхательный аллерген, либо как кожный аллерген, которые приводят в классификации смеси

Компонент классифицирован как:	Общие пределы концентрации, которые приводят к классификации смеси в качестве:
	Дыхательный аллерген Категории 1		Кожный аллерген Категории 1
	Твердые/жидкие	Газообразные	Все физические состояния
Дыхательный аллерген Категории 1	1,0%	0,2%
Дыхательный аллерген Подкатегории 1А	0,1%	0,1%
Дыхательный аллерген Подкатегории 1В	1,0%	0,2%
Кожный аллерген Категории 1			1,0%
Кожный аллерген Подкатегории 1А			0,1%
Кожный аллерген Подкатегории 1В			1,0%

Таблица 3.4.6.

Пределы концентрации для проявления реакции компонентами смеси

Компонент классифицирован как:

Пределы концентрации проявления реакции компонентами смеси

Дыхательный аллерген

Категории 1

Кожный аллерген

Категории 1

Твердые/жидкие

Газообразные

Все физические состояния

Дыхательный аллерген

Категории 1

0,1%

(Примечание 1)

0,1%

(Примечание 1)

Дыхательный аллерген

Подкатегории 1А

0,01%

(Примечание 1)

0,01%

(Примечание 1)

Дыхательный аллерген

Подкатегории 1В

0,1%

(Примечание 1)

0,1%

(Примечание 1)

Кожный аллерген

Категории 1

0,1%

(Примечание 1)

Кожный аллерген

Подкатегории 1А

0,01%

(Примечание 1)

Кожный аллерген

Подкатегории 1В

10,1%

(Примечание 1)

Примечание 1

Этот предел концентрации для проявления реакции используется для применения специальных требований маркировки Приложения II, раздела 2.8. для защиты лиц, уже имеющих чувствительность. SDS требуется для смеси, содержащей компоненты выше этой концентрации. Для аллергенных веществ со специальными пределами концентрации ниже 0,1%, предел концентрации для проявления реакции должен быть установлен в размере одной десятой специального предела концентрации.

3.4.4. Сообщение об опасности

3.4.4.1. Элементы маркировки используются для веществ или смесей, отвечающих критериям классификации в этом классе опасности в соответствии с Таблицей 3.4.7.

Таблица 3.4.7.

Элементы маркировки дыхательной или кожной чувствительности

3.5. Мутагенность половых клеток

3.5.1. Определения и общие положения

3.5.1.1. Мутация означает постоянное изменение количества или структуры генетического материала клетки. Термин "мутация" применяется к передающимся по наследству изменениям, которые могут быть обнаружены на фенотипическом уровне и к основным модификациям ДНК, если они известны (включая особые изменения пары оснований и хромосомные транслокации). Термин "мутагенный" и "мутаген" используются для агентов, которые способствуют повышению возникновения мутаций в популяции клеток и/или организмов.

3.5.1.2. Более общие термины "генотоксические" и "генотоксичность" применяются к агентам или процессам, которые изменяют структуру, содержание информации или разъединение ДНК, включая те, которые вызывают разрушение ДНК посредством вмешательства в нормальный процесс репликации или которые нефизиологическим способом (временно) изменяют репликацию. Результаты испытаний генотоксичности обычно считаются индикаторами мутагенного влияния.

3.5.2. Критерии классификации веществ

3.5.2.1. Этот класс опасности в основном касается веществ, которые могут вызвать мутацию половых клеток людей, которая может передаться потомству. Но при классификации веществ и смесей в этом классе опасности также рассматриваются результаты испытаний мутагенности или генотоксичности in vitro и в соматических клетках зародышей млекопитающих in vivo.

3.5.2.2. В целях классификации мутагенности половых клеток вещества относятся к одной из двух категорий, указанных в Таблице 3.5.1.

Таблица 3.5.1.

Категории опасности мутагенов половых клеток

Категории	Критерии
Категория 1:	Вещества, в отношении которых известно, что они вызывают передающиеся по наследству мутации, или которые считаются вызывающими передающиеся по наследству мутации половых клеток людей. Вещества, в отношении которых известно, что они вызывают передающиеся по наследству мутации половых клеток людей.
Категория 1А:	Классификация в Категории 1А основывается на положительном доказательстве эпидемиологических исследований людей. Вещества, которые считаются вызывающими передающиеся по наследству мутации половых клеток людей.
Категория 1В:	Классификация в Категории 1В основывается на: - положительном(ых) результате(ах) испытаний мутагенности половых клеток, передающейся по наследству, in vivo у млекопитающих; или - положительном(ых) результате(ах) испытаний мутагенности соматических клеток in vivo у млекопитающих в комбинации с некоторыми доказательствами того, что вещество имеет потенциал вызывать мутации половых клеток. Возможно получить эти подтверждающие доказательства из испытаний мутагенности/генотоксичности половых клеток in vivo, или посредством демонстрации способности вещества или его метаболита(ов) взаимодействовать с генетическим материалом половых клеток; или - положительных результатах испытаний, показывающих мутагенное воздействие в половых клетках людей без демонстрации передачи потомству; например, увеличение частоты анеуплодии мужских половых клеток у людей, подвергшихся воздействию.
Категория 2:	Вещества, которые вызывают озабоченность у людей из-за возможности того, что они могут вызвать передающиеся по наследству мутации половых клеток людей Классификация в Категории 2 основывается на: - положительных доказательствах, полученных при экспериментах с млекопитающими и/или в некоторых случаях при экспериментах in vitro, полученных при: - испытаниях мутагенности соматических клеток in vivo на млекопитающих; - других испытаниях мутагенности соматических клеток in vivo, которые подтверждаются положительными результатами исследований мутагенности in vitro. Примечание: при классификации мутагенов Категории 2 рассматриваются вещества, которые являются положительными при исследовании мутагенности у млекопитающих in vitro, и которые также показывают отношение активности химической структуры к известным мутагенам половой клетки.

3.5.2.3. Специальные положения о классификации веществ в качестве мутагенов половых клеток

3.5.2.3.1. Для классификации рассматриваются результаты испытаний при экспериментах, определяющих мутагенное и/или генотоксическое воздействие на половые и/или соматические клетки животных, подвергшихся воздействию. Также рассматривается мутагенное и/или генотоксическое влияние, определенное в испытаниях in vitro.

3.5.2.3.2. Система основывается на опасности, классифицируемые вещества - на основании их внутренней способности вызывать мутации половых клеток. Поэтому схема не предназначена для (количественной) оценки риска веществ.

3.5.2.3.3. Классификация передаваемого по наследству воздействия на половые клетки людей выполняется на основании выполненных надлежащим образом, достаточно утвержденных испытаний, желательно описанных в Регламенте (ЕС) 440/2008, принятом в соответствии со Статьей 13(3) Регламента (ЕС) 1907/2006 ("Регламент о методах испытания"), так, как указано в следующих параграфах. Оценка результатов испытаний выполняется с использованием заключения эксперта, и все имеющиеся доказательства взвешиваются при выполнении классификации.

3.5.2.3.4. Испытания передающейся по наследству мутагенности половых клеток in vivo, такие как:

- испытание доминантных летальных мутаций у грызунов;

- исследование передающейся по наследству транслокации у мышей.

3.5.2.3.5. Испытания мутагенности соматических клеток in vivo, такие как:

- испытание хромосомных аберраций на клетках костного мозга млекопитающих;

- spot-тест на мышах;

- микроядерный тест с эритроцитами млекопитающих.

3.5.2.3.6. Испытания мутагенности/генотоксичности половых клеток, такие как:

(а) Испытания мутагенности:

- испытание сперматогониальных хромосомных аберраций;

- микроядерное исследование спераматид;

(b) Испытания генотоксичности:

- анализ сестринского хроматидного обмена в сперматогонии;

- незапланированный синтез ДНК (UDS) в клетках яичника.

3.5.2.3.7. Генотоксические испытания соматических клеток, такие как:

- незапланированный синтез ДНК клеток печени in vivo;

- сестринский хроматидный обмен (SCE) в клетках костного мозга млекопитающих.

3.5.2.3.8. Испытания мутагенности in vitro, такие как:

- испытание хромосомных аберраций млекопитающих in vitro;

- испытание генной мутации клеток млекопитающих in vitro;

- испытание бактериальной обратной мутации.

3.5.2.3.9. Классификация отдельных веществ основывается на общем весе имеющихся доказательств с использованием заключения эксперта (См. 1.1.1.). В тех случаях, в которых для классификации используется хорошо выполненное испытание, оно обеспечивает явные и однозначные положительные результаты. Если появляются новые, хорошо утвержденные испытания, они могут также использоваться в общем весе рассматриваемых доказательств. Также учитывается соответствие пути воздействия, используемого в исследовании вещества, по сравнению с путем воздействия на людей.

3.5.3. Критерии классификации смесей

3.5.3.1. Классификация смесей, если есть данные обо всех ингредиентах или только о некоторых ингредиентах смеси

3.5.3.1.1. Смесь классифицируется как мутагенная, если по крайней мере один ингредиент классифицирован как мутаген Категории 1А, Категории 1В или Категории 2 и присутствует на уровне общих пределов концентрации, указанных в Таблице 3.5.2. для Категории 1А, Категории 1В и Категории 2 соответственно, или выше них.

Таблица 3.5.2.

Общие пределы концентрации ингредиентов смеси, классифицированной как мутагены половых клеток, которые приводят в классификации смеси

Компонент классифицирован как:	Общие пределы концентрации, которые приводят к классификации смеси в качестве:
Компонент классифицирован как:	Мутаген Категории 1А	Мутаген Категории 1В	Мутаген Категории 2
Мутаген Категории 1А	0,1%	-	-
Мутаген Категории 1В	-	0,1%	-
Мутаген Категории 2	-	-	1,0%

Примечание

Пределы концентрации, указанные в Таблице выше, применяются к твердым и жидким веществам (в единицах w/w), а также к газам (в единицах v/v).

3.5.3.2. Классификация смесей, если есть данные для всей смеси

3.5.3.2.1. Классификация смесей основывается на имеющихся данных испытаний отдельных ингредиентов смеси, используя пределы концентрации для ингредиентов, классифицированных в качестве мутагенов половых клеток. В каждом отдельном случае данные испытания смесей могут использоваться для классификации, если продемонстрировано воздействие, которое не было установлено при оценке, основанной на индивидуальных ингредиентах. В таких случаях результаты испытания всей смеси должны быть показаны как решающие с учетом дозы и других факторов, таких как продолжительность, наблюдения, чувствительность и статистический анализ систем испытания мутагенности половых клеток. Соответствующая документация, подтверждающая классификацию, должна храниться и быть в наличии для пересмотра по запросу.

3.5.3.3. Классификация смесей, если нет данных для всей смеси: вспомогательные принципы

3.5.3.3.1. Если сама смесь не была испытана для определения опасности мутагенности половых клеток, но существует достаточно данных об отдельных ингредиентах и подобных испытанных смесях (согласно параграфу 3.5.3.2.1.), которые характеризуют опасность смеси, эти данные используются в соответствии с применяемыми вспомогательными принципами, установленными в разделе 1.1.3.

3.5.4. Сообщение об опасности

3.5.4.1. Элементы маркировки используются для веществ или смесей, отвечающих критериям классификации в этом классе опасности в соответствии с Таблицей 3.5.3.

Таблица 3.5.3.

Элементы маркировки мутагенности половых клеток

3.5.5. Дополнительные положения о классификации

Все чаще принимается то, что процесс химически вызванного онкогенеза у людей и животных влечет генетические изменения, например, прото-онкогенов и/или гена-подавителя опухоли соматических клеток. Поэтому демонстрация мутагенных свойств веществ в соматических и/или половых клетках млекопитающих in vivo может подразумевать потенциальную классификацию этих веществ в качестве канцерогенов (см. также Канцерогенность, раздел 3.6., параграф 3.6.2.2.6.).

3.6. Канцерогенность

3.6.1. Определение

3.6.1.1. Канцероген означает вещество или смесь веществ, которые вызывают рак или увеличивают его распространение. Вещества, которые вызвали доброкачественную и злокачественную опухоль при хорошо выполненных экспериментальных исследованиях на животных, также рассматриваются в качестве предполагаемых или подозреваемых канцерогенов по отношению к человеку, если нет серьезного доказательства того, что механизм образования опухоли не подходит для людей.

3.6.2. Критерии классификации веществ

3.6.2.1. В целях классификации канцерогенности вещества относятся к одной из двух категорий, основываясь на силе доказательства и дополнительных положениях (вес доказательства). В отдельных случаях может быть гарантирована классификация по отдельному пути воздействия, если может быть достоверно доказано, что никакой другой путь воздействия не представляет опасности.

Таблица 3.6.1.

Категории опасности канцерогенов

Категории	Критерии
Категория 1:	Известные или предполагаемые канцерогены для людей Вещество классифицируется в Категории 1 канцерогенности на основании эпидемиологических данных и/или данных по животным. Вещество далее может быть определено как:
Категория 1А:	Категория 1А, известно, что имеет канцерогенный потенциал для людей, классификация в основном основана на доказательствах, полученных от людей; или
Категория 1В:	Категория 1В, предполагается, что имеет канцерогенный потенциал для людей, классификация в основном основана на доказательствах, полученных от животных. Классификации в Категории 1А и 1В основываются на серьезных доказательствах вместе с дополнительными положениями (см. раздел 3.6.2.2.). Эти доказательства могут быть получены от: - исследования людей, которые устанавливают причинно-следственные связи между воздействием вещества на людей и развитием рака (известный канцероген для людей); или - экспериментов с животными, для которых существует достаточно* доказательств, демонстрирующих канцерогенность для животных (предполагаемый канцероген для людей). Кроме этого, в каждом конкретном случае научное заключение может гарантировать решение о предполагаемой канцерогенности для людей, полученной от исследования, показывающего ограниченное доказательство канцерогенности для людей с ограниченным доказательством канцерогенности у экспериментальных животных.
Категория 2:	Подозреваемые канцерогены для людей Помещение вещества в Категорию 2 выполняется на основании доказательства, полученного от исследования людей и/или животных, но которое недостаточно убедительно для помещения вещества в Категорию 1А или 1В, основываясь на серьезных доказательствах вместе с дополнительными положениями (см. раздел 3.6.2.2.). Такие доказательства могут быть получены либо от ограниченного(1) доказательства канцерогенности при исследовании людей, либо от ограниченного доказательства канцерогенности при исследовании животных.
* Примечание: см. 3.6.2.2.4.

3.6.2.2. Специальные положения о классификации веществ в качестве канцерогенов

3.6.2.2.1. Классификация в качестве канцерогена выполняется на основании доказательства от надежных и приемлемых исследований и предназначена для использования для веществ, которые имеют характерное свойство вызывать рак. Оценка основывается на всех существующих данных, опубликованных и прошедших экспертную оценку исследованиях и дополнительных приемлемых данных.

3.6.2.2.2. Классификация вещества в качестве канцерогена представляет собой процесс, который включает два взаимосвязанных определения: оценка силы доказательства и рассмотрение всей другой соответствующей информации для помещения веществ, потенциально вызывающих рак у людей, в категории опасности.

3.6.2.2.3. Сила доказательства включает в себя учет опухолей в исследованиях людей и животных и определение их уровня статистической значимости. Достаточные доказательства, полученные при исследовании людей, демонстрируют причинно-следственную связь между воздействием на человека и развитием рака, в то время как достаточные доказательства, полученные при исследовании животных, показывают причинно-следственную связь между веществом и возрастающей частотой заболеваний опухолями. Ограниченные доказательства, полученные от людей, демонстрируются положительной связью между воздействием и раком, но причинно-следственные отношения не могут быть установлены. Ограниченные доказательства, полученные от животных, предоставляются, когда данные предполагают канцерогенное воздействие, но оно менее чем достаточное. Термины "достаточные" и "ограниченные" использовались здесь в том значении, в котором они были определены Международным агентством онкологических исследований (IARC) и под ними понимается следующее:

(а) Канцерогенность у людей

Доказательство, относящееся к канцерогенности, при исследовании людей классифицируется по одной из следующих категорий:

- достаточное доказательство канцерогенности: были установлены причинно-следственные связи между воздействием на агента и раком у людей. То есть положительные отношения наблюдались между воздействием и раком при исследовании, в котором с твердой уверенностью могли быть исключены случайности, ошибки и искажения;

- ограниченное доказательство канцерогенности: наблюдалась положительная связь между воздействием на агента и раком, для которой причинно-следственная интерпретация считается вероятной, но случайности, ошибки и искажения не могут быть исключены с твердой уверенностью.

(b) Канцерогенность при экспериментах с животными

Канцерогенность при экспериментах с животными может быть оценена с использованием стандартных биологических исследований, биологических исследований, которые используют генетически модифицированных животных, и других in-vivo биологических исследований, которые фокусируются на одной или нескольких критических стадиях онкогенеза. Если отсутствуют данные от стандартных долгосрочных биологических исследований или от исследований новообразований в качестве конечного пункта, то при оценке степени доказательства канцерогенности при экспериментах с животными должны рассматриваться систематические положительные результаты от нескольких моделей, которые направлены на несколько стадий многоступенчатого процесса онкогенеза. Доказательство, относящееся к канцерогенности при экспериментах с животными, классифицируется по одной из следующих категорий:

- достаточное доказательство канцерогенности: были установлены причинно-следственные связи между агентом и возрастающей частотой злокачественных новообразований или соответствующей комбинацией доброкачественных и злокачественных новообразований у (а) двух или более видов особей животных или (b) в двух или более независимых исследованиях у одного вида особей, выполненных в различное время или в различных лабораториях или согласно различным протоколам. Увеличение количества случаев опухолей у особей одного вида обоих полов в хорошо выполненном исследовании, идеально выполненном согласно надлежащей лабораторной практике, также может обеспечить достаточность доказательства. Одно исследование особей одного вида и пола может считаться достаточным доказательством канцерогенности, если злокачественные новообразования возникают в необычном количестве, что касается частоты возникновения, места нахождения, типа опухоли или возраста в начале, или если есть серьезные полученные результаты опухолей во множестве мест нахождения;

- ограниченное доказательство канцерогенности: данные предполагают канцерогенное воздействие, но они ограничены выполнением определенной оценки, так как, например, (а) доказательство канцерогенности ограничено единичным экспериментом; (b) существуют неразрешенные вопросы относительно соответствия проекта, выполнения или интерпретации исследований; (с) агент увеличивает частоту возникновения только доброкачественных новообразований или поражений неопределенного потенциала новообразований; или (d) доказательство канцерогенности ограничено исследованиями, которые демонстрируют только стимулирующую активность в узком кругу тканей или органов.

3.6.2.2.4. Дополнительные положения (как часть веса доказательств (см. пункт 1.1.1.)). Кроме определения силы доказательства канцерогенности необходимо рассмотреть ряд других факторов, которые влияют на общую вероятность того, что вещество представляет канцерогенную опасность для людей. Полный список факторов, которые влияют на это определение, будет очень большим, но некоторые наиболее важные рассмотрены здесь.

3.6.2.2.5. Факторы могут быть рассмотрены либо в возрастающем, либо в убывающем порядке канцерогенности для людей. Относительное внимание, уделяемое каждому фактору, зависит от количества и связи доказательств каждого из них. Обычно существует требование о более полной информации для снижения, а не для увеличения уровня опасности. При оценке выводов по опухолям и других факторов по каждому конкретному случаю должны использоваться дополнительные положения.

3.6.2.2.6. Некоторые важные факторы, которые могут учитываться при оценке общего уровня опасности:

(а) тип опухоли и предпосылки случаев;

(b) реакции в нескольких местах;

(d) сниженная латентность опухоли;

(e) наличие реакций у одного пола или у обоих полов;

(f) наличие реакций у одного вида особей или нескольких видов особей;

(g) структурная схожесть веществ(а), для которых(ого) есть хорошее доказательство канцерогенности;

(h) путь воздействия;

(i) сравнение поглощения, распространения, метаболизма и выведения между испытаниями с животными и с людьми;

(j) возможность искажающего воздействия излишней токсичности в дозах испытания;

(k) режим действия и его соответствие для людей, такие как цитотоксичность с ростом стимуляции, митогенез, подавление иммунитета, мутагенность.

Мутагенность: установлено, что генетические события являются центральными в общем процессе развития рака. Поэтому доказательство мутагенной активности in vivo может указывать на то, что вещество имеет потенциал канцерогенного воздействия.

3.6.2.2.7. Вещество, которое не было испытано на канцерогенность, может в определенных случаях быть классифицированным в Категории 1А, Категории 1В или Категории 2, основываясь на данных об опухолях, полученных от структурных аналогов вместе с существенной поддержкой от рассмотрения других важных факторов, таких как образование обычных значимых метаболитов, например, для красок типа бензидиновых.

3.6.2.2.8. Классификация учитывает, поглощается или нет вещество данным(и) путем(ями); или существуют ли только местные опухоли в месте введения при испытываемом(ых) пути(ях) и показывает ли соответствующее испытание другим(и) основным(и) путем(ями) отсутствие канцерогенности.

3.6.2.2.9. Важно, чтобы при выполнении классификации учитывалось все, что известно о физико-химических, токсикокинетических и токсикодинамических свойствах веществ, а также вся имеющаяся соответствующая информация о химических аналогах, т.е. отношения структурной активности.

3.6.3. Критерии классификации смесей

3.6.3.1. Классификация смесей, если есть данные для всех ингредиентов или только для некоторых ингредиентов смеси

3.6.3.1.1. Смесь классифицируется как канцероген, если по крайней мере один ингредиент был классифицирован как канцероген Категории 1А, Категории 1В или Категории 2 и присутствует в соответствующих общих пределах концентрации, показанных в Таблице 3.6.2. для Категории 1А, Категории 1В и Категории 2 соответственно.

Таблица 3.6.2.

Общие пределы концентрации ингредиентов смеси, классифицированной как канцероген, которые приводят в классификации смеси

Компонент классифицирован как:	Общие пределы концентрации, которые приводят к классификации смеси в качестве:
Компонент классифицирован как:	Канцероген Категории 1А	Канцероген Категории 1В	Канцероген Категории 2
Канцероген Категории 1А	0,1%	-	-
Канцероген Категории 1В	-	0,1%	-
Канцероген Категории 2	-	-	1,0% [Примечание 1]

Примечание

Примечание 1

Если канцероген Категории 2 присутствует в смеси в качестве ингредиента в концентрации 0,1%, SDS должен быть в наличии для смеси по запросу.

3.6.3.2. Классификация смесей, если есть данные для всей смеси

3.6.3.2.1. Классификация смесей основывается на имеющихся данных испытаний отдельных ингредиентов смеси, используя пределы концентрации для ингредиентов, классифицированных в качестве канцерогенов. В каждом отдельном случае данные испытания смесей могут использоваться для классификации, если продемонстрировано воздействие, которое не было установлено при оценке, основанной на индивидуальных ингредиентах. В таких случаях результаты испытания всей смеси должны быть показаны как решающие с учетом дозы и других факторов, таких как продолжительность, наблюдения, чувствительность и статистический анализ систем испытания канцерогенности. Соответствующая документация, подтверждающая классификацию, должна храниться и быть в наличии для пересмотра по запросу.

3.6.3.3. Классификация смесей, если нет данных для всей смеси: вспомогательные принципы

3.6.3.3.1. Если сама смесь не была испытана для определения канцерогенной опасности, но существует достаточно данных об отдельных ингредиентах и подобных испытанных смесях (согласно параграфу 3.6.3.2.1.), которые характеризуют опасность смеси, эти данные используются в соответствии с применяемыми вспомогательными принципами, установленными в разделе 1.1.3.

3.6.4. Сообщение об опасности

3.6.4.1. Элементы маркировки используются для веществ или смесей, отвечающих критериям классификации в этом классе опасности в соответствии с Таблицей 3.6.3.

Таблица 3.6.3.

Элементы маркировки канцерогенности

3.7. Репродуктивная токсичность

3.7.1. Определения и общие положения

3.7.1.1. Репродуктивная токсичность включает в себя отрицательное воздействие на сексуальную функцию и способность к воспроизведению взрослых мужчин и женщин, а также развивающуюся токсичность у потомства. Определения, представленные ниже, приняты согласно определениям, согласованным в качестве рабочих в документе IPCS/EHC N 225, Принципы оценки рисков здоровья для репродукции, связанных с воздействием химических веществ. В целях классификации известное ведение генетически основанных передающихся по наследству потомству воздействий указано в разделе о мутагенности половых клеток (раздел 3.5.), а в настоящей системе классификации такое воздействие рассматривается более подробно в отдельных классах опасности мутагенности половых клеток.

В настоящей системе классификации репродуктивная токсичность подразделена на два основных раздела:

(а) отрицательное воздействие на сексуальную функцию и способность к воспроизводству;

(b) отрицательное воздействие на развитие потомства.

Некоторые репродуктивные токсичные воздействия могут быть явно отнесены к ухудшению сексуальной функции и способности к воспроизводству или к развивающейся токсичности. При этом вещества с таким воздействием или смеси, содержащие их, классифицируются как вещества, токсичные для репродукции.

3.7.1.2. В целях классификации класс опасности репродуктивной токсичности разделятся на:

- отрицательное воздействие

- на сексуальную функцию и способность к воспроизводству; или

- на развитие;

- отрицательное воздействие на/через лактацию.

3.7.1.3. Отрицательное воздействие на сексуальную функцию и способность к воспроизводству

Любое воздействие веществ, которое имеет потенциал нарушения сексуальной функции или способности к воспроизводству. Это включает в себя, но не ограничено этим, изменение женской и мужской репродуктивной системы, отрицательное воздействие на начало полового созревания, производство и перемещение половых клеток, стабильность репродуктивного цикла, сексуальное поведение, способность к воспроизводству, разрешение от родов, исход беременности, преждевременное увядание репродуктивной функции или изменения других функций, которые зависят от состояния репродуктивных систем.

3.7.1.4. Отрицательное воздействие на развитие потомства

Токсичность, связанная с развитием, включает в себя в своем самом широком значении любое воздействие, которое нарушает обычное развитие оплодотворенных яйцеклеток либо до, либо после рождения, и появившееся в результате воздействия на кого-либо из родителей до оплодотворения, или воздействия на развивающееся потомство в перинатальном развитии или постнатальном до времени полового созревания. Но считается, что классификация в этом разделе токсичности, связанной с развитием, в основном предназначена для предупреждения об опасности беременных женщин и для женщин и мужчин с репродуктивной способностью. Поэтому в практических целях классификации токсичность, связанная с развитием, в основном означает отрицательное воздействие во время беременности или в результате воздействия на родителей. Эти воздействия могут быть обнаружены на любом этапе жизни организма. Основные проявления токсичности, связанной с развитием, включают в себя (1) смерть развивающегося организма, (2) структурные отклонения, (3) измененный рост и (4) функциональные дефекты.

3.7.1.5. Отрицательные воздействия на/через лактацию также включены в репродуктивную токсичность, но в целях классификации эти воздействия рассматриваются отдельно (см. Таблицу 3.7.1.(b)). Это сделано в связи с тем, что желательно иметь возможность классификации веществ отдельно для воздействия на лактацию с тем, чтобы можно было предусмотреть специальное предупреждение об опасности этого воздействия для кормящих матерей.

3.7.2. Критерии классификации веществ

3.7.2.1. Категории опасности

3.7.2.1.1. В целях классификации репродуктивной токсичности вещества относятся к одной из двух категорий. В каждой категории воздействие на сексуальную функцию и способность к воспроизводству и на развитие рассматриваются отдельно. Кроме этого, воздействие на лактацию относится к отдельной категории опасности.

Таблица 3.7.1.(а)

Категории опасности веществ, токсичных для способности к воспроизводству

Категории	Критерии
Категория 1	Известное или предполагаемое токсичное вещество для способности к воспроизводству людей Вещества классифицируются в Категории 1 репродуктивной токсичности, если известно, что они имеют отрицательное воздействие на сексуальную функцию и способность к воспроизводству или на развитие людей или если существует доказательство от исследования животных, возможно подтвержденное другой информацией, которое предусматривает серьезное предположение о том, что вещество имеет способность нарушать воспроизводство у людей. Классификация вещества далее производится на основании того, получены ли доказательства в основном от данных по людям (Категория 1А) или от данных по животным (Категория 1В).
Категория 1А	Известное токсичное вещество для способности к воспроизводству людей Классификация вещества в Категории 1А в основном основывается на доказательствах, полученных от людей.
Категория 1В	Предполагаемое токсичное вещество для способности к воспроизводству людей Классификация вещества в Категории 1В в основном основывается на доказательствах, полученных от исследования животных. Такие данные представляют явное доказательство отрицательного воздействия на сексуальную функцию и способность к воспроизводству или на развитие при отсутствии другого токсического воздействия, или, если данное воздействие оказывается наряду с другим токсическим воздействием, отрицательное воздействие на репродукцию не считается вторичным неспециальным последствием другого токсического воздействия. Но если есть информация, относящаяся к механизму реакции, которая вызывает сомнения в отношении соответствия воздействия на людей, классификация в Категории 2 может быть более подходящей.
Категория 2	Предполагаемое токсичное вещество для способности к воспроизводству людей Вещества классифицируются в Категории 2 репродуктивной токсичности, если есть доказательства, полученные от людей или от экспериментов с животными, возможно подтвержденные другой информацией, отрицательного воздействия на сексуальную функцию и способность к воспроизводству или на развитие, и если этих доказательств недостаточно для отнесения вещества к Категории 1. Если неточности исследования делают качество доказательства менее убедительным, Категория 2 может быть более подходящей для классификации. Такое воздействие должно наблюдаться при отсутствии другого токсического воздействия, или, если данное воздействие оказывается наряду с другим токсическим воздействием, отрицательное воздействие на репродукцию не считается вторичным неспециальным последствием другого токсического воздействия.

Таблица 3.7.1.(b)

Категория опасности воздействия на лактацию

ВОЗДЕЙСТВИЕ НА/ЧЕРЕЗ ЛАКТАЦИЮ

Воздействие на/через лактацию относится к отдельной единой категории. Установлено, что для многих веществ нет информации о потенциале отрицательного воздействия на потомство через лактацию. Но вещества, которые поступают в организм женщин и которые, как доказано, нарушают лактацию или которые могут присутствовать (включая метаболиты) в грудном молоке в количестве, достаточном для того, чтобы вызвать проблемы со здоровьем у ребенка, которого кормят грудью, классифицируются и маркируются с указанием этого опасного свойства для детей при кормлении грудью. Эта классификация может выполняться по:

(а) доказательствам, полученным от людей, указывающим на опасность для грудных детей во время периода лактации; и/или

(b) результатам исследования одного или двух поколений животных, которые представляют ясное доказательство отрицательного воздействия на потомство из-за передачи через молоко или отрицательное воздействие на качество молока; и/или

(с) исследованиям поглощения, метаболизма, распределения и выведения, которые указывают на вероятность того, что вещество присутствует на потенциально токсичном уровне в грудном молоке.

3.7.2.2. Основание классификации

3.7.2.2.1. Классификация осуществляется на основании соответствующих критериев, указанных выше, и на оценке общего веса доказательств (см. раздел 1.1.1.). Классификация в качестве вещества, токсичного для воспроизводства, предназначена для использования для веществ, которые имеют внутреннее, особое свойство оказывать отрицательное воздействие на репродукцию, и вещества не должны быть классифицированы таким образом, если это воздействие было исключительно неспециальным вторичным последствием других токсических воздействий.

Классификация вещества производится исходя из категорий опасности в следующем порядке по значимости: Категория 1А, Категория 1В, Категория 2 и дополнительная категория по воздействию на/через лактацию. Если вещество соответствует критериям классификации обеих основных категорий (например, Категории 1В по воздействию на сексуальную функцию и способность к воспроизводству, а также Категории 2 для развития), то должно быть сообщено об обеих дифференциациях опасности посредством соответствующих заявлений об опасности. Классификация по дополнительной категории по воздействию на/через лактацию рассматривается независимо от классификации в Категории 1А, Категории 1В или Категории 2.

3.7.2.2.2. При оценке токсического воздействия на развивающееся потомство важно рассмотреть возможное влияние материнской токсичности (см. раздел 3.7.2.4.).

3.7.2.2.3. Что касается предоставления в качестве первичного основания для классификации в Категории 1А доказательств, полученных от людей, то должны быть надежные доказательства отрицательного воздействия на репродукцию у людей. Доказательства, используемые для классификации, должны быть теоретически получены от хорошо выполненных эпидемиологических исследований, которые включают в себя использование соответствующего контроля, сбалансированной оценки и должного рассмотрения факторов необъективности и факторов, искажающих результаты. Менее точные данные от исследований людей должны быть дополнены соответствующими данными от экспериментов с животными, и должна быть рассмотрена классификация в Категории 1В.

3.7.2.3. Вес доказательств

3.7.2.3.1. Классификация в качестве вещества, токсичного для воспроизводства, выполняется на основании оценки общего веса доказательств, см. раздел 1.1.1. Это означает, что вместе рассматривается вся имеющаяся информация, которая касается определения репродуктивной токсичности, такая как эпидемиологические исследования вместе с результатами субхронических, хронических и специальных исследований животных, которые представляют соответствующую информацию в отношении токсичности для способности к воспроизводству и соответствующих эндокринных органов. Также может включаться оценка веществ, химически относящихся к исследуемому веществу, особенно если информации по веществу недостаточно. На вес, приданный имеющимся доказательствам, влияют такие факторы как качество исследований, системность результатов, характер и степень воздействия, наличие материнской токсичности при экспериментальных исследованиях животных, уровень статистической значимости внутригрупповых различий, количество затронутых критических точек, соответствие пути применения для людей и отсутствие необъективности. И положительные, и отрицательные результаты собираются вместе при определении веса доказательств. Единичное, положительное исследование, выполненное согласно надлежащим научным принципам и со статистически или биологически значимыми положительными результатами может обосновать классификацию (см. также раздел 3.7.2.2.3.).

3.7.2.3.2. Результаты токсикокинетических исследований животных и людей, исследований места действия и механизма или режима действия могут представить соответствующую информацию, которая сокращает или увеличивает озабоченность по поводу опасности для здоровья людей. Если убедительно доказано, что явно определенный механизм или режим действия не имеет отношения к людям, или если токсикокинетические различия отмечены таким образом, что опасные свойства, несомненно, не проявляются у людей, то вещество, которое производит отрицательное воздействие на репродукцию при экспериментах у животных, не классифицируется.

3.7.2.3.3. Если при некоторых исследованиях репродуктивной токсичности при экспериментах на животных определяются только записанные воздействия низкого или минимального токсикологического значения, результатом необязательно будет классификация. Эти воздействия включают незначительные изменения параметров спермы или возникновение спонтанных дефектов у плода, небольшие изменения пропорции общих вариантов плода, таких как те, которые наблюдаются при исследовании скелета или веса плода или при оценке небольшого различия в постнатальном развитии.

3.7.2.3.4. Данные от исследований животных теоретически должны представлять ясное доказательство особой репродуктивной токсичности при отсутствии других систематических токсических воздействиях. Но если имеется токсичность по отношению к развитию вместе с другими токсическими воздействиями на самку, потенциальное влияние обобщенных отрицательных воздействий оценивается в той степени, в которой это возможно. Предпочтительный подход заключается в рассмотрении отрицательного воздействия сначала у эмбриона/плода, а затем в оценке материнской токсичности вместе с другими факторами, которые могут влиять на это воздействие, в качестве части веса доказательства. В общем, влияние на развитие, которое наблюдается при токсичных для матери дозах, не уменьшается автоматически. Уменьшение воздействия на развитие, которое наблюдается при токсичных материнских дозах, может быть выполнено только отдельно в каждом конкретном случае, если установлены или опровергнуты случайные отношения.

3.7.2.3.5. Если имеется соответствующая информация, важно попытаться определить, проявляется ли токсичность для развития из-за специального механизма, связанного с матерью, или из-за неспецифического вторичного механизма, такого как материнский стресс и нарушение гомеостаза. В общем, наличие материнской токсичности не используется для опровержения выводов по воздействию на эмбрион/плод, если не может быть явно продемонстрировано, что воздействие является вторичным неспецифичным воздействием. Это особенно относится к случаю, когда воздействие на потомство является значительным, например, необратимое воздействие, такое как структурный порок развития. В некоторых ситуациях можно предположить, что репродуктивная токсичность проявляется из-за вторичного последствия материнской токсичности и уменьшения воздействия, если вещество настолько токсично, что самки не могут размножаться и присутствует такое сильное истощение, что они не могут выкормить детенышей; или они ослаблены или умирают.

3.7.2.4. Материнская токсичность

3.7.2.4.1. На развитие потомства в период беременности и на раннем постнатальном этапе может влиять токсическое воздействие матери либо через неспецифические механизмы, относящиеся к стрессам и нарушение материнского гомеостаза, либо через специфические механизмы, связанные с материнством. При интерпретации результатов развития для принятия решения о классификации воздействия на развитие важно рассмотреть возможное влияние материнской токсичности. Это сложный вопрос в связи с неопределенностью, касающейся отношения между материнской токсичностью и результатом развития. Экспертное заключение и подход веса доказательств с использованием всех имеющихся исследований должны использоваться для определения степени влияния, которая относится к материнской токсичности, при интерпретации критериев классификации воздействия на развитие. Сначала рассматривается отрицательное воздействие на эмбрион/плод, а затем материнская токсичность вместе со всеми другими факторами, которые могут влиять на это воздействие, такими как вес доказательств, что поможет принять решение о классификации.

3.7.2.4.2. Основываясь на практических наблюдениях, материнская токсичность может в зависимости от степени влиять на развитие через неспецифические вторичные механизмы, что вызывает такие последствия, как пониженный вес плода, замедленное образование костей и возможная резорбция и определенные пороки развития у некоторых видов особей. Но ограниченное количество исследований, которые рассматривали отношения между воздействием на развитие и общей материнской токсичностью, не смогли продемонстрировать систематических, повторяемых отношений между особями. Воздействие на развитие, которое происходит даже при наличии материнской токсичности, считается доказательством токсичности для развития, если однозначно не было продемонстрировано в каждом конкретном случае, что воздействие на развитие является вторичным по отношению к материнской токсичности. Более того, классификация проводится, если есть значительное токсическое воздействие на потомство, например, такие необратимые воздействия, как структурные пороки развития, смертность эмбриона/плода, существенные постнатальные функциональные дефекты.

3.7.2.4.3. Классификация автоматически не сбрасывается со счетов для веществ, которые оказывают токсическое воздействие на развитие только в связи с материнской токсичностью, даже если был продемонстрирован специфический механизм, связанный с материнством. В таком случае классификация в Категории 2 может считаться более подходящей, чем в Категории 1. Но если вещество является настолько токсичным, что приводит к материнской смерти или высокой степени истощения, или ослаблению самок, или к их неспособности выкормить детенышей, разумно предположить, что токсичность для развития является исключительно вторичным последствием материнской токсичности и уменьшает воздействие на развитие. Классификацию не обязательно проводить в случае незначительных изменений развития, если есть только небольшое снижение веса тела плода/детеныша или замедление образования костей, если они связаны с материальной токсичностью.

3.7.2.4.4. Некоторые критические точки, используемые для оценки материнского воздействия, представлены ниже. Данные этих критических точек, если таковые имеются, нужно оценить в свете их статистической и биологической значимости и отношения дозы к реакции.

Материнская смертность:

увеличение частоты смертности среди самок выше уровня контроля считается доказательством материнской токсичности, если увеличение происходит способом, связанным с дозой, и может быть отнесено к систематической токсичности испытываемого материала. Материнская смертность более 10% считается повышенной, и данные для этого уровня дозы обычно рассматриваются для дальнейшей оценки.

Индекс спаривания

(кол-во животных с семенниками или спермой/количество спаренных х 100)*(10)

Индекс способности к воспроизводству

(количество животных с имплантатами/количество спариваний х 100)

Длительность периода беременности

(если разрешены роды)

Вес тела и изменение веса тела:

Рассмотрение изменения веса тела матери и/или скорректированный вес тела матери включается в оценку материнской токсичности, если такие данные имеются. Расчет изменения скорректированного среднего веса тела матери, который составляет разницу между начальным и окончательным весом тела минус вес беременной матки (или в качестве альтернативы сумма веса плодов) может указывать на то, является ли воздействие материнским или внутриутробным. У кроликов увеличение веса тела может и не быть полезным показателем материнской токсичности из-за обычных колебаний веса тела во время беременности.

Потребление пищи и воды (если нужно):

Наблюдение за значительным снижением среднего употребления пищи и воды у самок по сравнению с контрольной группой полезно при оценке материнской токсичности, в частности, если в испытываемом материале контролируются диета и питьевая вода. Изменения потребления пищи и питьевой воды нужно оценивать совместно с весом материнского тела при определении того, отражает ли указанное воздействие материнскую токсичность или проще неприятный вкус пищи и воды испытываемым материалом.

Клинические оценки (включая исследования клинических признаков, маркеров, гематологии и исследование клинической биохимии):

Наблюдение за возросшим количеством существенных клинических признаков токсичности у испытываемых самок по отношению к контрольной группе полезно при оценке материнской токсичности. Если это используется в качестве основания оценки материнской токсичности, в исследовании должны быть указаны виды, частота, степень и продолжительность клинических признаков. Клинические признаки материнской интоксикации включают в себя: кому, слабость, гиперактивность, утрату установочного рефлекса, нарушение координации движения или затрудненное дыхание.

Посмертные данные:

Увеличение частоты и/или степени посмертных выводов может указывать на материнскую токсичность. Это может включать в себя общие или микроскопические патологические выводы или данные о весе органа, включая абсолютный вес органа, соотношение веса органа-тела или соотношение веса органа-мозга. При подтверждении выводами отрицательного гистологического воздействия на затронутый(ые) орган(ы) наблюдение существенного изменения среднего веса конкретного(ых) органа(ов) исследуемых самок по сравнению с контрольной группой может рассматриваться в качестве доказательства материнской токсичности.

3.7.2.5. Данные, полученные от животных, и экспериментальные данные

3.7.2.5.1. Имеются различные международные принятые способы испытания; они включают в себя способы испытания токсичности для развития (например, Руководство OECD 414) и способы испытания токсичности одного или двух поколений развития (например, Руководства OECD 415, 416).

3.7.2.5.2. Результаты, полученные от предварительных испытаний (например, Руководство OECD 421 - Предварительное испытание токсичности для воспроизводства/развития, и 422 - Комбинированное исследование токсичности многократного применения с воспроизводством/Предварительное испытание токсичности для развития), также могут использоваться для обоснования классификации, хотя установлено, что качество этого доказательства менее надежно, чем того доказательства, которое получено при полном исследовании.

3.7.2.5.3. Отрицательное воздействие или изменения, наблюдаемые при краткосрочном или долгосрочном исследованиях токсичности при повторяющейся дозе, в отношении которых считается, что они могут нанести вред репродуктивной функции, и которые возникают при отсутствии значительной общей токсичности, могут использоваться как основание классификации, например, гистологические изменения яичников.

3.7.2.5.4. Доказательства от исследований in vitro или испытаний немлекопитающих и от аналогичных веществ с использованием зависимости активности от структуры (SAR) могут способствовать процедуре классификации. Во всех случаях этого характера для оценки соответствия данных должно быть использовано экспертное заключение. Несоответствующие данные не используются в качестве первичного подтверждения классификации.

3.7.2.5.5. Предпочтительнее, чтобы исследования животных выполнялись с использованием соответствующих путей применения, которые относятся к потенциальным путям воздействия на человека. Но на практике исследование репродуктивной токсичности обычно выполняется с использованием орального пути, и такие исследования обычно подходят для оценки опасных свойств вещества в отношении репродуктивной токсичности. Но если может быть убедительно продемонстрировано, что явно определенный механизм или режим действия не имеют отношения к людям или если токсикокинетические различия указаны таким образом, что опасные свойства не должны проявляться на людях, то вещество, которое оказывает отрицательное воздействие на репродукцию у животных при эксперименте, не классифицируется.

3.7.2.5.6. Исследования, затрагивающие такие пути применения, как внутривенные или внутрибрюшные инъекции, в результате которых испытываемое вещество воздействуют на репродуктивные органы в нереально высокой степени или вызывает местное повреждение репродуктивных органов, должны интерпретироваться с очень высокой осторожностью, и они сами обычно являются основанием классификации.

3.7.2.5.7. Существует общее соглашение о понятии ограниченной дозы, выше которой отрицательное воздействие считается за пределами критериев, которые ведут к классификации, но не касаясь включения в критерии специальной дозы в качестве ограниченной дозы. Но некоторые Руководства по способам испытания определяют ограниченную дозу, другие определяют ограниченную дозу заявлением о том, что более высокие дозы могут быть необходимы, если ожидаемое воздействие на человека значительно выше, чем при недостижении соответствующих пределов воздействия. Также из-за различий токсикокинетики особей установление специальной ограниченной дозы не может быть достаточным для ситуаций, если люди являются более чувствительными, чем животные.

3.7.2.5.8. В принципе, отрицательное воздействие на репродукцию, наблюдаемое только при очень высоком уровне дозы при исследовании животных (например, дозы, которые вызывают истощение, полное отсутствие аппетита, повышенную смертность) не ведет обычно к классификации, если нет другой информации, например токсикокинетической информации, указывающей на то, что люди могут быть более уязвимыми, чем животные, для предположения того, что классификация правильная. Также просим ссылаться на раздел по материнской токсичности (3.7.2.4.) для дальнейшего руководства в этой сфере.

3.7.2.5.9. Но спецификация действующей "ограниченной дозы" зависит от способа испытания, который применялся для получения результатов испытания, например, в Руководстве OECD по исследованию токсичности в результате повторного применения оральным путем верхняя доза 1000 мг/кг рекомендована в качестве ограниченной дозы, если ожидаемая реакция человека не указывает на потребность в более высоком уровне дозы.

3.7.3. Критерии классификации смесей

3.7.3.1. Классификация смесей, если есть данные обо всех ингредиентах или только о некоторых ингредиентах смеси

3.7.3.1.1. Смесь классифицируется в качестве токсичной для воспроизводства, если по крайней мере один ингредиент был классифицирован в качестве вещества, токсичного для воспроизводства Категории 1А, Категории 1В или Категории 2, и присутствует на уровне или выше соответствующих общих пределов концентрации, указанных в Таблице 3.7.2. для Категории 1А, Категории 1В и Категории 2 соответственно.

3.7.3.1.2. Смесь классифицируется для воздействия на/через лактацию, если по крайней мере один ингредиент был классифицирован по воздействию на/через лактацию и присутствует на уровне или выше уровня соответствующих общих пределов концентрации, показанных в Таблице 3.7.2. для дополнительной категории для воздействия на/через лактацию.

Таблица 3.7.2.

Общие пределы концентрации ингредиентов смеси, классифицированных как токсичные для воспроизводства или воздействующие на/через лактацию, которые приводят в классификации смеси

Компонент классифицирован как:	Общие пределы концентрации, которые приводят к классификации смеси в качестве:
Компонент классифицирован как:	Токсичной для воспроизводства Категории 1А	Токсичной для воспроизводства Категории 1В	Токсичной для воспроизводства Категории 2	Дополнительная категория воздействия на/через лактацию
Токсичный для воспроизводства Категории 1А	0,3% [Примечание 1]
Токсичный для воспроизводства Категории 1В		0,3% [Примечание 1]
Токсичный для воспроизводства Категории 2			3,0% [Примечание 1]
Дополнительной категории воздействия на/через лактацию				0,3% [Примечание 1]

Примечание

Примечание 1

Если вещество, токсичное для воспроизводства, Категории 1 или 2 или вещество, классифицированное как воздействующее на/через лактацию, присутствует в смеси в качестве ингредиента в концентрации выше 0,1%, SDS должен быть в наличии для смеси по запросу.

3.7.3.2. Классификация смесей, если есть данные для всей смеси

3.7.3.2.1. Классификация смесей основывается на имеющихся данных испытаний отдельных ингредиентов смеси, используя пределы концентрации для ингредиентов смеси. В каждом отдельном случае данные испытания смесей могут использоваться для классификации, если продемонстрировано воздействие, которое не было установлено при оценке, основанной на индивидуальных ингредиентах. В таких случаях результаты испытания всей смеси должны быть показаны как решающие с учетом дозы и других факторов, таких как продолжительность, наблюдения, чувствительность и статистический анализ систем испытания воспроизводства. Соответствующая документация, подтверждающая классификацию, должна храниться и быть в наличии для пересмотра по запросу.

3.7.3.3. Классификация смесей, если нет данных для всей смеси: вспомогательные принципы

3.7.3.3.1. Согласно параграфу 3.7.3.2.1. если сама смесь не была испытана для определения токсичности для воспроизводства, но существует достаточно данных об отдельных ингредиентах и подобных испытанных смесях, которые характеризуют опасность смеси, эти данные используются в соответствии с применяемыми вспомогательными принципами, установленными в разделе 1.1.3.

3.7.4. Сообщение об опасности

3.7.4.1. Элементы маркировки используются для веществ или смесей, отвечающих критериям классификации в этом классе опасности в соответствии с Таблицей 3.7.3.

Таблица 3.7.3.

Элементы маркировки репродуктивной токсичности

3.8. Токсичность для конкретного органа - единичное воздействие

3.8.1. Определения и общие положения

3.8.1.1. Токсичность для конкретного органа (единичное воздействие) определяется как особая, нелетальная токсичность для конкретного органа, возникающая в результате единичного воздействия вещества или смеси. Включены все значительные воздействия на здоровье, которые могут нарушить функции, обратимые и необратимые, незамедлительные и/или отсроченные, и не рассмотренные особо в разделах 3.1. - 3.7. и 3.10 (см. также 3.8.1.6.).

3.8.1.2. Классификация определяет вещество или смесь в качестве токсичных для конкретного органа и они, как таковые, могут иметь потенциал отрицательного воздействия на здоровье людей, которые подвергаются его воздействию.

3.8.1.3. Это отрицательное воздействие на людей от единичного воздействия включает в себя постоянное и определяемое токсическое влияние на людей или при эксперименте на животных, токсикологически значимые изменения, которые повлияли на функцию или морфологию ткани/органа или произвели серьезные изменения биохимии или гематологии организма, и эти изменения относятся к здоровью человека.

3.8.1.4. Оценка учитывает не только существенные изменения одного органа или биологической системы, но также обобщает изменения менее сильного свойства, затрагивающие несколько органов.

3.8.1.5. Токсичность для конкретного органа может произойти посредством любого пути, который подходит для людей, т.е. в основном оральный, кожный или дыхательный.

3.8.1.6. Токсичность для конкретного органа после повторяющегося воздействия классифицируется, как описано в разделе Токсичность для конкретного органа - повторяющееся воздействие (раздел 3.9.), и поэтому исключена из раздела 3.8. Другие особые токсические воздействия, указанные ниже, оцениваются отдельно и, следовательно, не включены в этот раздел:

(а) Острая токсичность (раздел 3.1.);

(b) Разъедание/раздражение кожи (раздел 3.2.);

(с) Серьезное повреждение/раздражение глаз (раздел 3.3);

(d) Дыхательная или кожная чувствительность (раздел 3.4.);

(e) Мутагенность половых клеток (раздел 3.5.);

(f) Канцерогенность (раздел 3.6.);

(g) Репродуктивная токсичность (раздел 3.7.); и

(h) Токсичность при вдыхании (раздел 3.10.).

3.8.1.7. Класс опасности "Токсичность для конкретного органа - единичное воздействие" делится на:

- Токсичность для конкретного органа - единичное воздействие, Категории 1 и 2;

- Токсичность для конкретного органа - единичное воздействие, Категория 3.

См. Таблицу 3.8.1.

Таблица 3.8.1.

Категории токсичности для конкретного органа - единичное воздействие

Категории	Критерии
Категория 1	Вещества, которые обладают значительной токсичностью для людей или в отношении которых на основании доказательств от исследования животных при экспериментах можно предположить, что они имеют потенциал быть значительно токсичными для людей после единичного воздействия Вещества классифицируются в Категории 1 токсичности для конкретного органа (единичное воздействие) на основании: (а) надежного и надлежащего качества доказательства, полученного в результате исследования случаев с людьми или в результате проведения эпидемиологических исследований; или (b) наблюдений соответствующих исследований при экспериментах с животными, в которых значительное и/или серьезное токсическое воздействие на здоровье людей было оказано при, в общем, низких концентрациях воздействия. Методические значения дозы/концентрации представлены ниже (см. 3.8.2.1.9.) и используются в качестве оценки веса доказательства.
Категория 2	Вещества, в отношении которых на основании доказательств от исследования животных при экспериментах можно предположить, что они имеют потенциал быть вредными для здоровья людей после единичного воздействия Вещества классифицируются в Категории 2 токсичности для конкретного органа (единичное воздействие) на основании наблюдений соответствующих исследований при экспериментах с животными, в которых значительное токсическое воздействие на здоровье людей было оказано при, в общем, средних концентрациях воздействия. Методические значения дозы/концентрации представлены ниже (см. 3.8.2.1.9.) для оказания помощи при классификации. В исключительных случаях доказательство, полученное от людей, также может использоваться для отнесения вещества к Категории 2 (см. 3.8.2.1.6.).
Категория 3	Неустойчивое воздействие на конкретный орган Эта категория включает только наркотическое воздействие и раздражение дыхательных путей. Это представляет собой воздействие на конкретный орган, для которого вещество не соответствует критериям классификации в Категориях 1 или 2, указанным выше. Это представляет собой воздействие, которое отрицательно меняет функции людей на короткий срок после воздействия, и от которого человек может оправиться в разумный срок без существенного изменения структуры или функции. Вещества классифицируются отдельно при таком воздействии, как указано в разделе 3.8.2.2.
Примечание: В этих целях необходимо попытаться определить токсичность для основного конкретного органа, такую как гепатотоксичность, нейротоксичность. Данные должны быть внимательно оценены и, если возможно, вторичное воздействие не должно включаться (например, гепатотоксиканты могут оказывать вторичное воздействие на нервную систему и желудочно-кишечный тракт).

3.8.2. Критерии классификации веществ

3.8.2.1. Вещества Категории 1 и Категории 2

3.8.2.1.1. Вещества классифицируются по незамедлительному воздействию или отсроченному воздействию отдельно с использованием заключения экспертов (см. раздел 1.1.1.) на основании веса всех имеющихся доказательств, включая использование рекомендуемых методических значений (см. раздел 3.8.2.1.9.). Затем вещества распределяются по Категориям 1 или 2 в зависимости от характера и степени наблюдаемых(ого) воздействий(я) (Таблица 3.8.1.).

3.8.2.1.2. Должны быть определены соответствующие пути или путь воздействия, по которым классифицированное вещество причиняет вред (см. раздел 3.8.1.5.).

3.8.2.1.3. Классификация подтверждается заключением эксперта (см. раздел 1.1.1.) на основании веса всех имеющихся доказательств, включая руководство, представленное ниже.

3.8.2.1.4. Вес доказательства всех данных (см. раздел 1.1.1.), включая случаи возникновения у людей, эпидемиологию и исследования, выполненные при экспериментах на животных, также используются для обоснования токсичности для конкретного органа, заслуживающей классификации.

3.8.2.1.5. Информация, необходимая для оценки токсичности для конкретного органа, поступает либо в результате исследования единичного воздействия на людей, такого как воздействие дома, на рабочем месте или в окружающей среде, или от исследования, проведенного при экспериментах на животных. Стандартные исследования животных на крысах или мышах, которые предоставляют эту информацию, представляют собой исследования острой токсичности, которые могут включать в себя клинические наблюдения и подробные макроскопические и микроскопические исследования, позволяющие определить токсическое воздействие на конкретную ткань/орган. Результаты исследований острой токсичности, выполненных на других видах животных, также предоставляют необходимую информацию.

3.8.2.1.6. В исключительных случаях, основываясь на заключении эксперта, необходимо отнести отдельные вещества, имеющие доказательства токсичности для конкретного органа, полученные на людях, к Категории 2:

(а) если веса доказательств, полученных на людях, недостаточно для гарантии классификации их в Категории 1, и/или

(b) основываясь на характере и степени воздействия.

Уровень дозы/концентрации у людей не рассматривается при классификации, и все имеющиеся доказательства от исследований животных соответствуют классификации Категории 2. Другими словами, если также существуют данные о веществе, полученные на животных, которые гарантируют классификацию в Категории 1, вещество классифицируется в Категории 1.

3.8.2.1.7. Воздействия, рассматриваемые для подтверждения классификации в Категории 1 и 2

3.8.2.1.7.1. Классификация подтверждается доказательствами, связанными с единичным воздействием вещества с соответствующим и определяемым токсическим влиянием.

3.8.2.1.7.2. Доказательства, полученные из опыта людей/несчастных случаев с людьми, обычно ограничены отчетами об отрицательных последствиях для здоровья, часто имеющими неопределенность по поводу условий воздействия и не могущих предоставить научные подробности, которые могут быть получены при нормально выполненных исследованиях при экспериментах с животными.

3.8.2.1.7.3. Доказательства от соответствующих исследований при экспериментах с животными могут обеспечить намного больше подробностей в форме клинических наблюдений и макроскопических и микроскопических патологических изучений, и это часто может выявить опасности, которые могут и не представлять угрозы для жизни, но могут указывать на функциональные нарушения. Следовательно, все имеющиеся доказательства и отношение к здоровью человека должны учитываться в процессе классификации, включая, но не ограничиваясь, следующими видами воздействия на людей и/или животных:

(а) заболеваемость от единичного воздействия;

(b) значительные функциональные изменения, более чем неустойчивые по характеру, в дыхательных путях, центральной или периферической нервной системах, других органах и других системах органов, включая признаки подавления центральной нервной системы и воздействия на отдельные чувства (такие как зрение, слух и обоняние);

(с) все устойчивые и существенные отрицательные изменения клинической биохимии, гематологии или параметров мочи;

(d) существенное поражение органа, установленное при вскрытии и/или впоследствии установленное или подтвержденное при микроскопическом исследовании;

(е) многоочаговый или диффузный некроз, фиброз или образование гранулемы в жизненно важных органах с регенерационной способностью;

(f) морфологические изменения, которые являются потенциально обратимыми, но представляют явное доказательство отмеченной дисфункции органа;

(g) доказательства заметного некроза клеток (включая клеточную дистрофию и снижение количества клеток) в жизненно важных органах, не способных к регенерации.

3.8.2.1.8. Воздействия, рассматриваемые как не подтверждающие классификацию в Категориях 1 и 2

Установлено, что может наблюдаться воздействие, которое не обосновывает классификацию. Такое воздействие на людей и/или животных включает в себя, но не ограничено:

(а) клиническими наблюдениями или небольшими изменениями в увеличении веса тела, потреблении пищи и воды, которые могут иметь некоторое токсикологическое значение, но сами по себе не указывают на "существенную" токсичность;

(b) небольшими изменениями клинической биохимии, гематологии или параметров мочи и/или неустойчивым воздействием, если такие изменения или влияние являются сомнительными или имеют минимальное токсикологическое значение;

(с) изменением веса органа без признаков дисфункции органов;

(d) адаптивными реакциями, которые не являются токсикологически значимыми;

(е) особым для отдельных видов механизмом токсичности, вызванным веществом (т.е. продемонстрировано с разумной определенностью, что он соответствует здоровью человека), который не обосновывает классификации.

3.8.2.1.9. Методические значения в помощь выполнения классификации, основанной на результатах, полученных от исследований, выполненных при экспериментах на животных, в Категориях 1 и 2

3.8.2.1.9.1. Для оказания помощи при принятии решения о том, будет ли вещество классифицировано или нет, и в какой степени оно будет классифицировано (Категория 1 или Категория 2), предусмотрены "методические значения" дозы/концентрации, которые оказали существенное воздействие на здоровье. Принципиальным аргументом для предложения таких методических значений является то, что все вещества являются потенциально токсичными и должна быть разумная доза/концентрация, выше которой признается степень токсического воздействия.

3.8.2.1.9.2. Таким образом, при исследовании животных, если наблюдается существенное токсическое воздействие, которое указывает на классификацию, рассмотрение дозы/концентрации, при которых наблюдалось воздействие, по отношению к предлагаемым методическим значениям, предоставляет полезную информацию, которая поможет оценить потребность в классификации (так как токсическое воздействие является последствием опасных(ого) свойств(а), а также дозы/концентрации).

3.8.2.1.9.3. Пределы методических значений (С) при воздействии единичной дозы, которые имели существенное нелетальное токсическое воздействие, являются такими же, которые применяются при испытаниях острой токсичности и указаны в Таблице 3.8.2.

Таблица 3.8.2.

Пределы методических значений при воздействии единичной дозы

			Пределы методических значения для:
Путь воздействия	Единицы	Категория 1	Категория 2	Категория 3
Оральный (крысы)	мг/кг веса тела	С 300	2000 С > 300	Методические значения не применяются(b)
Кожный (крысы или кролики)	мг/кг веса тела	С 1000	2000 С > 1000
При вдыхании газа (крысы)	ppmV/4ч	С 2500	20000 С > 2500
При вдыхании пара (крысы)	мг/л/4ч	С 10	20 С > 10
При вдыхании пыли/измороси (крысы)	мг/л/4ч	С 1,0	5,0 С > 1,0

Примечания

(а) Методические значения и пределы, указанные в Таблице 3.8.2., предназначены только в целях руководства, т.е. используются как часть подхода веса доказательств, и в целях помощи при принятии решения о классификации. Они не предназначены для строгого разграничения.

(b) Методические значения не предусмотрены для веществ Категории 3, так как эта классификация в основном основана на данных по людям. Данные по животным, если имеются, включаются в оценку веса доказательств.

3.8.2.1.10. Другие положения

3.8.2.1.10.1. Если вещество характеризуется только использованием данных по животным (типично для новых веществ, но также верно для многих существующих веществ), процесс классификации включает в себя ссылку на методические значения дозы/концентрации в качестве одного из элементов, который способствует подходу веса доказательств.

3.8.2.1.10.2. Если имеются должным образом аргументированные данные по людям, показывающие токсическое воздействие на конкретный орган, которое может быть легко отнесено к единичному воздействию вещества, то такое вещество обычно классифицируется. Положительные данные по людям независимо от возможной дозы преобладают над данными по животным. Таким образом, если вещество не классифицируется из-за того, что наблюдаемая токсичность для конкретного органа была установлена не относящейся или не значительной для людей и если становятся известными последующие данные о несчастных случаях с людьми, показывающие воздействие токсичности на конкретный орган, то вещество классифицируется.

3.8.2.1.10.3. Вещество, которое не было испытано на токсичность для конкретного органа, может при необходимости классифицироваться на основании данных от утвержденного соотношения структуры и активности и на основании разработок, основанных на заключении эксперта, по структурному аналогу, который был ранее классифицирован вместе с достаточным подтверждением от рассмотрения других важных факторов, таких как образование общих значимых метаболитов.

3.8.2.1.10.4. Концентрация насыщенных паров рассматривается при необходимости как дополнительный элемент для обеспечения особой защиты здоровья и безопасности.

3.8.2.2. Вещества Категории 3: Неустойчивое воздействие на конкретный орган

3.8.2.2.1. Критерии раздражения дыхательных путей

Критерии классификации веществ в Категории 3 раздражения дыхательных путей:

(а) включается раздражающее дыхательное воздействие (характеризуемое локализованной краснотой, отеками, зудом и/или болью), которое нарушает функцию с такими симптомами, как кашель, боль, удушье и затруднения дыхания. Эта оценка основывается в основном на данных по людям;

(b) субъективные наблюдения за людьми могут подтверждаться объективными измерениями явного раздражения дыхательных путей (RTI) (такие как электрофизиологические реакции, биомаркеры воспаления в носовых или бронхоальвиолярных выделениях);

(с) симптомы, наблюдаемые у людей, также являются типичными, как и симптомы, которые могут возникнуть у населения, подвергшегося воздействию, быстрее, чем симптомы, являющиеся отдельными идиосинкразическими реакциями, или реакциями, возникающими только у отдельных лиц с гиперчувствительными дыхательными путями. Неясные отчеты о простом "раздражении" исключаются, так как этот термин обычно используется для описания широкого круга чувств, включая такие как запах, неприятный вкус, щекочущее чувство и сухость, которые находятся за пределами классификации дыхательного раздражения;

(d) в настоящее время нет утвержденных испытаний животных, которые относятся специально к RTI, но полезная информация может быть получена из испытаний токсичности при единичном или повторяющемся вдыхании. Например, исследования животных могут предоставить полезную информацию о клинических признаках токсичности (одышка, ринит и т.п.) и гистопатологии (например, покраснение, отеки, минимальное воспаление, уплотнение слизистого слоя), которые являются обратимыми и могут отражать характерные клинические симптомы, описанные выше. Такие исследования животных могут использоваться как часть оценки веса доказательств;

(е) эта специальная классификация может быть только, если не наблюдаются более серьезные воздействия на орган, включая дыхательные пути.

3.8.2.2.2. Критерии наркотического воздействия

Критерии классификации веществ в Категории 3 наркотического воздействия:

(а) угнетение центральной нервной системы, включая наркотическое воздействие на людей, такое как сонливость, нечувствительность, пониженная активность, отсутствие рефлексов, отсутствие координации и головокружение. Это воздействие может быть также установлено и при сильной головной боли или тошноте и может привести к снижению способности мыслить, головокружению, раздражительности, утомляемости, нарушению функций памяти, потери восприятия и координации, снижению времени реакции и сонливости;

(b) наркотическое воздействие, наблюдаемое при исследовании животных, может включать в себя летаргию, отсутствие координации, потери установочного рефлекса и атаксию. Если эти последствия устойчивы по характеру, то они считаются подтверждающими классификацию в Категориях 1 или 2 токсичности для конкретного органа при единичном воздействии.

3.8.3. Критерии классификации смесей

3.8.3.1. Смеси классифицируются с использованием тех же критериев, что и вещества, либо альтернативным способом, описанным ниже. Так же как и для веществ, смеси классифицируются на токсичность для конкретного органа после единичного воздействия.

3.8.3.2. Классификация смесей, если имеются данные для всей смеси

3.8.3.2.1. Если для смеси имеются надежные и хорошего качества доказательства из опыта людей или соответствующих исследований животных при экспериментах, как описано в критериях для веществ, то смесь классифицируется по оценке веса доказательств этих данных (см. раздел 1.1.1.4.). Необходимо обратить внимание на оценку данных по смеси и на то, что доза, продолжительность, наблюдение или анализ не влияют на неубедительность результатов.

3.8.3.3. Классификация смесей, если нет данных для всей смеси: вспомогательные принципы

3.8.3.3.1. Если сама смесь не была испытана для определения токсичности для конкретного органа, но существует достаточно данных об отдельных ингредиентах и подобных испытанных смесях, которые характеризуют опасность смеси, эти данные используются в соответствии с применяемыми вспомогательными принципами, установленными в разделе 1.1.3.

3.8.3.4. Классификация смесей, если есть данные обо всех ингредиентах или только о некоторых ингредиентах смеси

3.8.3.4.1. Если нет надежных доказательств или данных испытаний по самой смеси и вспомогательные принципы не могут использоваться для классификации, то классификация смеси основывается на классификации веществ-ингредиентов. В этом случае смесь классифицируется в качестве токсичной для конкретного органа (определенный конкретный орган) после единичного воздействия, если по крайней мере один ингредиент был классифицирован в качестве вещества, токсичного для конкретного органа Категории 1 или Категории 2, и присутствует на уровне или выше соответствующих общих пределов концентрации, указанных в Таблице 3.8.3., для Категории 1А и Категории 2 соответственно.

3.8.3.4.2. Эти общие пределы концентрации и последующая классификация применяются должным образом к токсичным веществам для конкретных органов после однократного воздействия.

3.8.3.4.3. Смеси классифицируются по токсичности после однократного воздействия или после повторяющегося воздействия, либо по обоим основаниям независимо.

Таблица 3.8.3.

Общие пределы концентрации ингредиентов смеси, классифицированных как токсичные для конкретного органа, которые приводят в классификации смеси в Категориях 1 или 2

Компонент классифицирован как:	Общие пределы концентрации, которые приводят к классификации смеси в качестве:
Компонент классифицирован как:	Категории 1	Категории 2
Категория 1 Токсичный для конкретного органа	Концентрация 10%	1,0% концентрация < 10%
Категория 2 Токсичный для конкретного органа		Концентрация 10% [(Примечание 1)]

Примечание 1

Если вещество, токсичное для конкретного органа, Категории 2 присутствует в смеси в качестве ингредиента в концентрации 0,1%, SDS должен быть в наличии для смеси по запросу.

3.8.3.4.4. Необходимо обратить внимание на тот факт, что токсичные вещества, влияющие на более чем одну систему органов, связаны так, что рассматривается усиление действия или взаимоусиливающее взаимодействие из-за того, что вещества могут вызвать токсичность для конкретного органа при концентрации < 1%, если известно, что другие ингредиенты смеси усиливают токсическое воздействие.

3.8.3.4.5. Необходимо обратить внимание на экстраполяцию токсичности на смесь, которая содержит ингредиент(ы) Категории 3. Соответствующими являются общие пределы концентрации 20%; но необходимо признать, что эти пределы концентрации могут быть выше или ниже определенной концентрации, а другие воздействия, такие как наркотические воздействия, могут происходить при значении ниже 20%. Должно быть выполнено экспертное заключение. Раздражение дыхательных путей и наркотическое воздействие должны быть оценены отдельно в соответствии с критериями, указанными в разделе 3.8.2.2. При выполнении классификации этих опасностей вклад каждого компонента считается добавочным, если нет доказательства того, что воздействие не является добавочным.

3.8.4. Сообщение об опасности

3.8.4.1. Элементы маркировки используются в соответствии с Таблицей 3.8.4. для веществ или смесей, отвечающих критериям классификации в этом классе опасности.

Таблица 3.8.4.

Элементы маркировки токсичности для конкретного органа после единичного воздействия

3.9. Токсичность для конкретного органа - повторяющееся воздействие

3.9.1. Определения и общие положения

3.9.1.1. Токсичность для конкретного органа (повторяющееся воздействие) означает особую токсичность для конкретного органа, возникающую от повторяющегося воздействия вещества или смеси. Включены все значительные воздействия на здоровье, которые могут нарушить функции, обратимые и необратимые, незамедлительные и/или отсроченные. Но другие особые токсические воздействия, которые рассмотрены особо в разделах 3.1. - 3.8. и 3.10, не включаются.

3.9.1.2. Классификация токсичности для конкретного органа (повторяющееся воздействие) определяет вещество или смесь в качестве токсичных для конкретного органа и они, как таковые, могут иметь потенциал отрицательного воздействия на здоровье людей, которые подвергаются его воздействию.

3.9.1.3. Это отрицательное воздействие на здоровье включает в себя постоянное и определяемое токсическое влияние на людей или при эксперименте на животных, токсикологически значимые изменения, которые повлияли на функцию или морфологию ткани/органа или произвели серьезные изменения биохимии или гематологии организма, и эти изменения относятся к здоровью человека.

3.9.1.4. Оценка учитывает не только существенные изменения одного органа или биологической системы, но также обобщает изменения менее сильного свойства, затрагивающие несколько органов.

3.9.1.5. Токсичность для конкретного органа может возникнуть посредством любого пути, который подходит для людей, т.е. в основном оральный, кожный или дыхательный.

3.9.1.6. Нелетальная токсичность для конкретного органа после единичного воздействия классифицируется, как описано в разделе "Токсичность для конкретного органа - единичное воздействие (раздел 3.8.)", поэтому она исключена из раздела 3.9.

3.9.2. Критерии классификации веществ

3.9.2.1. Вещества классифицируются как токсичные для конкретного органа после повторяющегося воздействия с использованием заключения экспертов (см. раздел 1.1.1.) на основании веса всех имеющихся доказательств, включая использование рекомендуемых методических значений, которые учитывают продолжительность воздействия и дозу/концентрацию, при которой произошло воздействие (см. раздел 3.9.2.9.), и распределяются по одной из двух категорий в зависимости от характера и степени наблюдаемых(ого) воздействий(я) (Таблица 3.9.1.).

Таблица 3.9.1.

Категории токсичности для конкретного органа - повторяющееся воздействие

Категории

Критерии

Категория 1

Вещества, которые имеют значительную токсичность для людей, или в отношении которых на основании доказательств от исследования животных при экспериментах можно предположить, что они имеют потенциал быть значительно токсичными для людей после повторяющегося воздействия

Вещества классифицируются в Категории 1 токсичности для конкретного органа (повторяющееся воздействие) на основании:

- надежного и надлежащего качества доказательства, полученного в результате исследования случаев с людьми или эпидемиологических исследований; или

- наблюдений соответствующих исследований при экспериментах с животными, в которых значительное и/или серьезное токсическое воздействие на здоровье людей было оказано при, в общем, низких концентрациях воздействия. Методические значения дозы/концентрации представлены ниже (см. 3.9.2.9.) и используются в качестве оценки веса доказательства.

Категория 2

Вещества, в отношении которых на основании доказательств, полученных при исследовании животных при экспериментах, можно предположить, что они имеют потенциал быть вредными для здоровья людей после повторяющегося воздействия

Вещества классифицируются в Категории 2 токсичности для конкретного органа (повторяющееся воздействие) на основании наблюдений соответствующих исследований при экспериментах с животными, в которых значительное токсическое воздействие на здоровье людей было оказано при, в общем, средних концентрациях воздействия. Методические значения дозы/концентрации представлены ниже (см. 3.9.2.9.) для оказания помощи при классификации.

В исключительных случаях доказательство, полученное в результате исследования людей, также может использоваться для отнесения вещества к Категории 2 (см. 3.9.2.6.).

Примечание

В этих целях необходимо попытаться определить и классифицировать токсичность для основного конкретного органа, такую как гепатотоксичность, нейротоксичность. Данные должны быть внимательно оценены и, если возможно, вторичное воздействие не должно включаться (например, гепатотоксиканты могут оказывать вторичное воздействие на нервную систему и желудочно-кишечный тракт).

3.9.2.2. Должны быть определены соответствующие путь или пути воздействия, по которому классифицированное вещество причиняет вред.

3.9.2.3. Классификация подтверждается заключением эксперта (см. раздел 1.1.1.) на основании веса всех имеющихся доказательств, включая руководство, представленное ниже.

3.9.2.4. Вес доказательства всех данных (см. раздел 1.1.1.), включая случаи возникновения у людей, эпидемиологию и исследования, выполненные при экспериментах на животных, также используются для обоснования токсичности для конкретного органа, заслуживающего классификации. Для этого используется большое количество данных промышленной токсикологии, собранных за многие годы. Оценка основывается на всех существующих данных, включая прошедшие экспертную оценку опубликованные исследования и дополнительные приемлемые данные.

3.9.2.5. Информация, необходимая для оценки токсичности для конкретного органа, поступает либо от повторяющегося воздействия на людей, такого как воздействие дома, на рабочем месте или в окружающей среде, или от исследования, проведенного при экспериментах на животных. Стандартные исследования животных, проведенные на крысах или мышах, которые предоставляют эту информацию, представляют собой 28-дневные, 90-дневные исследования или исследования в течение всей жизни (до 2 лет), которые включают в себя гематологические, клинико-химические и подробные макроскопические и микроскопические исследования, позволяющие определить токсическое воздействие на конкретную ткань/орган. Данные исследований воздействия повторной дозы, выполненных на других видах животных, также используются при наличии. Другие долгосрочные исследования воздействия, такие как канцерогенность, нейротоксичность или репродуктивная токсичность, могут также являться доказательством токсичности для конкретного органа и могут использоваться для оценки при классификации.

3.9.2.6. В исключительных случаях, основываясь на заключении эксперта, необходимо отнести отдельные вещества, имеющие доказательства токсичности для конкретного органа, полученные на людях, к Категории 2:

(а) если веса доказательств, полученных в результате исследования людей, недостаточно для гарантии классификации их в Категории 1, и/или

(b) основываясь на характере и степени воздействия.

3.9.2.7. Воздействия, рассматриваемые для подтверждения классификации токсичности для конкретного органа после повторяющегося воздействия

3.9.2.7.1. Классификация подтверждается надежными доказательствами, связанными с повторяющимся воздействием вещества с соответствующим и определяемым токсическим влиянием.

3.9.2.7.2. Доказательства, полученные в результате обобщения опыта людей/несчастных случаев с людьми, обычно ограничены отчетами об отрицательных последствий для здоровья, часто имеют неопределенность по поводу условий воздействия и не могут предоставить научные подробности, которые могут быть получены при нормально выполненных исследованиях при экспериментах с животными.

3.9.2.7.3. Доказательства от соответствующих исследований при экспериментах с животными могут обеспечить намного больше подробностей в форме клинических наблюдений, гематологии, клинической химии и макроскопических и микроскопических патологических изучений, и это часто может выявить опасности, которые могут и не представлять угрозы для жизни, но могут указывать на функциональные нарушения. Следовательно, все имеющиеся доказательства и отношение к здоровью человека должны учитываться в процессе классификации, включая, но не ограничиваясь, следующими видами воздействия на людей и/или животных:

(а) заболеваемость или смертность от повторяющегося или долгосрочного воздействия. Заболеваемость или смертность от повторяющегося воздействия даже при относительно низких дозах/концентрациях из-за бионакопления вещества или его метаболитов и/или из-за обширного процесса детоксикации посредством повторяющегося воздействия вещества или его метаболитов;

(b) значительные функциональные изменения в центральной или периферической нервных системах или других системах органов, включая признаки подавления центральной нервной системы и воздействия на отдельные чувства (например, зрение, слух и обоняние);

(f) морфологические изменения, которые являются потенциально обратимыми, но представляют явное доказательство отмеченной дисфункции органа (например, сильное изменение количества жира в печени);

3.9.2.8. Воздействия, рассматриваемые как не подтверждающие классификацию токсичности для конкретного органа после повторяющегося воздействия

3.9.2.8.1. Установлено, что может наблюдаться воздействие на людей и/или животных, которое не обосновывает классификацию. Такое воздействие включает в себя, но не ограничено:

(а) клиническими наблюдениями или небольшими изменениями в увеличении веса тела, потреблении пищи или воды, которые могут иметь некоторое токсикологическое значение, но сами по себе не указывают на "существенную" токсичность;

(с) изменениями веса органа без признаков дисфункции органов;

(d) адаптивными реакциями, которые не являются токсикологически значимыми;

(е) особым для отдельных видов механизмом токсичности (т.е. продемонстрировано с разумной определенностью, что он соответствует здоровью человека), вызванным веществом, который не обосновывает классификации.

3.9.2.9. Методические значения в помощь выполнения классификации, основанной на результатах, полученных от исследований, выполненных при экспериментах на животных

3.9.2.9.1. При исследованиях, выполненных при экспериментах с животными, основание только на наблюдениях самого воздействия без ссылки на продолжительность экспериментального воздействия и на дозу/концентрацию не соответствует фундаментальной концепции токсикологии, т.е. все вещества являются потенциально токсичными и токсичность определяет именно функция дозы/концентрации и продолжительность воздействия. При большинстве исследований, выполненных при экспериментах с животными, руководство по испытанию использует верхнее значение предела дозы.

3.9.2.9.2. Для оказания помощи при принятии решения о том, будет ли вещество классифицировано или нет, и в какой степени оно будет классифицировано (Категория 1 или Категория 2), предусмотрены "методические значения" дозы/концентрации, которые показали существенное воздействие на здоровье. Принципиальным аргументом для предложения таких методических значений является то, что все вещества являются потенциально токсичными и должна быть разумная доза/концентрация, выше которой признается степень токсического воздействия. Также разработано исследование повторной дозы, выполненное при эксперименте с животными, для оказания токсичного воздействия при самой высокой дозе, используемой для оптимизации цели испытания, и большинство проведенных таким образом исследований покажет некоторое токсическое воздействие при этой самой высокой дозе. Поэтому принять решение нужно не только в отношении того, какое воздействие было оказано, но и также в отношении того, при какой дозе/концентрации оно было оказано, и как это относится к человеку.

3.9.2.9.3. Таким образом, при исследовании животных, если наблюдается существенное токсическое воздействие, которое указывает на классификацию, рассмотрение продолжительности экспериментального воздействия и дозы/концентрации, при которых наблюдалось воздействие, по отношению к предлагаемым методическим значениям, предоставляет полезную информацию, которая поможет оценить потребность в классификации (так как токсическое воздействие является последствием опасных(ого) свойств(а), а также продолжительности воздействия и дозы/концентрации).

3.9.2.9.4. На решение о классификации может, в общем, повлиять обращение к методическим значениям дозы/концентрации, при которых или ниже которых наблюдалось токсическое воздействие.

3.9.2.9.5. Методические значения относятся к воздействиям, наблюдавшимся при стандартном 90-дневном исследовании токсичности, выполненном на крысах. Они могут использоваться как основание для распространения таких же методических значений на исследования токсичности большей или меньшей продолжительности с использованием временного распространения дозы/воздействия, подобных правилу Harber для вдыхания, которое устанавливает, в общем, что эффективность дозы прямо пропорциональна концентрации воздействия и продолжительности воздействия. Оценка должна выполняться в каждом конкретном случае; для 28-дневного исследования методические значения, которые ниже, увеличиваются на коэффициент 3.

3.9.2.9.6. Таким образом, классификация в Категории 1 применяется, если существенное токсическое воздействие, наблюдавшееся при 90-дневном исследовании при повторяющейся дозе, выполненным при экспериментах на животных, наблюдается на уровне или ниже методических значений (С), указанных в Таблице 3.9.2.

Таблица 3.9.2.

Методические значения для содействия классификации Категории 1

Путь воздействия	Единицы	Методические значения (доза/концентрация)
Оральный (крысы)	мг/кг веса тела/день	С 10
Кожный (крысы или кролики)	мг/кг веса тела/день	С 20
При вдыхании газа (крысы)	ppmV/6 ч/день	С 50
При вдыхании пара (крысы)	мг/л/6ч/день	С 0,2
При вдыхании пыли/измороси (крысы)	мг/л/6 ч/день	С 0,02

3.9.2.9.7. Классификация в Категории 2 применяется, если существенное токсическое воздействие, наблюдавшееся в 90-дневном исследовании при повторяющейся дозе, выполненном при экспериментах на животных, наблюдается на уровне или ниже пределов методических значений (С), указанных в Таблице 3.9.3.

Таблица 3.9.3.

Методические значения для содействия классификации Категории 2

Путь воздействия	Единицы	Пределы методических значений (доза/концентрация)
Оральный (крысы)	мг/кг веса тела/день	10 < С 100
Кожный (крысы или кролики)	мг/кг веса тела/день	20 < С 200
При вдыхании газа (крысы)	ppmV/6 ч/день	50 < С 250
При вдыхании пара (крысы)	мг/л/6 ч/день	0,2 < С 1,0
При вдыхании пыли/измороси (крысы)	мг/л/6 ч/день	0,02 < С 0,2

3.9.2.9.8. Методические значения и пределы, указанные в параграфах 3.9.2.9.6. и 3.9.2.9.7., предназначены только в методических целях, т.е. используются как часть подхода веса доказательств и оказывают содействие при принятии решений о классификации. Они не предназначены в качестве разграничивающих значений.

3.9.2.9.9. Таким образом, обосновано, что особая картина токсичности бывает при исследовании животных при повторяющейся дозе при дозе/концентрации ниже методического значения, такого как < 100 мг/кг веса тела/день оральным путем, однако характер воздействия, такой как нейротоксичность, наблюдаемая только у мужских особей крыс отдельных видов, которые вызывают подозрение в таком воздействии, может привести к принятию решения не классифицировать вещество или смесь. Другими словами, особая картина токсичности может наблюдаться при исследованиях животных, проводимых при значениях, которые выше методических, таких как 100 мг/кг веса тела/день оральным путем, и кроме этого есть дополнительная информация из других источников, таких как долгосрочные исследования воздействия или опыт с людьми, которая подтверждает вывод о том, что ввиду веса доказательств классификация является целесообразной.

3.9.2.10. Другие положения

3.9.2.10.1. Если вещество характеризуется только использованием данных по животным (типично для новых веществ, но также верно для многих существующих веществ), процесс классификации включает в себя ссылку на методические значения дозы/концентрации в качестве одного из элементов, который способствует подходу веса доказательств.

3.9.2.10.2. Если имеются должным образом аргументированные данные по людям, показывающие токсическое воздействие на конкретный орган, которое может быть легко отнесено к повторяющемуся или продолжительному воздействию вещества, то такое вещество обычно классифицируется. Положительные данные по людям независимо от возможной дозы преобладают над данными по животным. Таким образом, если вещество не классифицируется из-за того, что наблюдаемая токсичность для конкретного органа была установлена на уровне или ниже уровня методического значения дозы/концентрации при испытании на животных, и если становятся известными последующие данные о несчастных случаях с людьми, показывающие воздействие токсичности на конкретный орган, то вещество классифицируется.

3.9.2.10.3. Вещество, которое не было испытано на токсичность для конкретного органа, может при необходимости классифицироваться на основании данных от утвержденного соотношения структуры и активности и на основании разработок, основанных на заключении эксперта, по структурному аналогу, который был ранее классифицирован вместе с достаточным подтверждением от рассмотрения других важных факторов, таких как образование общих значимых метаболитов.

3.9.2.10.4. Концентрация насыщенных паров рассматривается при необходимости как дополнительный элемент для обеспечения особой защиты здоровья и безопасности.

3.9.3. Критерии классификации смесей

3.9.3.1. Смеси классифицируются с использованием тех же критериев, что и вещества, либо альтернативным способом, описанным ниже. Так же как и для веществ, смеси классифицируются на токсичность для конкретного органа после повторяющегося воздействия.

3.9.3.2. Классификация смесей, если имеются данные для всей смеси

3.9.3.2.1. Если для смеси имеются надежные и хорошего качества доказательства из опыта людей или соответствующих исследований животных при экспериментах, как описано в критериях для веществ (см. раздел 1.1.1.4.), то смесь классифицируется по оценке веса доказательств этих данных. Необходимо обратить внимание на оценку данных по смеси и на то, что доза, продолжительность, наблюдение или анализ не влияют не неубедительность результатов.

3.9.3.3. Классификация смесей, если нет данных для всей смеси: вспомогательные принципы

3.9.3.3.1. Если сама смесь не была испытана для определения токсичности для конкретного органа, но существует достаточно данных об отдельных ингредиентах и подобных испытанных смесях, которые характеризуют опасность смеси, эти данные используются в соответствии с применяемыми вспомогательными принципами, установленными в разделе 1.1.3.

3.9.3.4. Классификация смесей, если есть данные обо всех ингредиентах или только о некоторых ингредиентах смеси

3.9.3.4.1. Если нет надежных доказательств или данных испытаний по самой смеси, и вспомогательные принципы не могут использоваться для классификации, то классификация смеси основывается на классификации веществ-ингредиентов. В этом случае смесь классифицируется в качестве токсичной для конкретного органа (определенный конкретный орган) после единичного воздействия, повторяющегося воздействия или обоих видов воздействия, если по крайней мере один ингредиент был классифицирован в качестве вещества, токсичного для конкретного органа Категории 1 или Категории 2, и присутствует на уровне или выше соответствующих общих пределов концентрации, указанных в Таблице 3.9.4. для Категории 1А и Категории 2 соответственно.

Таблица 3.9.4.

Компонент классифицирован как:	Общие пределы концентрации, которые приводят к классификации смеси в качестве:
Компонент классифицирован как:	Категории 1	Категории 2
Категория 1 Токсичный для конкретного органа	Концентрация 10%	1,0% концентрация < 10%
Категория 2 Токсичный для конкретного органа		Концентрация 10% [(Примечание 1)]

Примечание 1

3.9.3.4.2. Эти общие пределы концентрации и последующая классификация применяются должным образом к токсичным веществам для конкретных органов после повторяющегося воздействия.

3.9.3.4.3. Смеси классифицируются по токсичности после однократного воздействия или после повторяющегося воздействия, либо по обоим основаниям независимо.

3.9.3.4.4. Необходимо обратить внимание на тот факт, что токсичные вещества, влияющие на более чем одну систему органов, связаны так, что рассматривается усиление действия или взаимоусиливающее взаимодействие из-за того, что отдельные вещества могут вызвать токсичность для конкретного органа при концентрации < 1%, если известно, что другие ингредиенты смеси усиливают токсическое воздействие.

3.9.4. Сообщение об опасности

3.9.4.1. Элементы маркировки используются в соответствии с Таблицей 3.9.5. для веществ или смесей, отвечающих критериям классификации в этом классе опасности.

Таблица 3.9.5.

Элементы маркировки токсичности для конкретного органа после повторяющегося воздействия

3.10. Опасность при вдыхании

3.10.1. Определения и общие положения

3.10.1.1. Эти критерии определяют средства классификации веществ или смесей, которые могут представлять опасность токсичности для людей при вдыхании.

3.10.1.2. "Вдыхание" означает поступление жидкого или твердого вещества или смеси непосредственно через ротовую или носовую полость или косвенно при рвоте в трахею и нижнюю часть дыхательных путей.

3.10.1.3. Токсичность при вдыхании включает в себя серьезные острые последствия, такие как пневмония, различной степени повреждения легких или смерть после вдыхания.

3.10.1.4. Вдыхание начинается в момент вдоха, во время, необходимое для одного вдоха, и материал, вызывающий токсичность, проходит к соединению верхней части дыхательных путей и пищеварительного тракта в гортанно-глоточном отделе.

3.10.1.5. Вдыхание вещества или смеси может произойти, если имеется рвота после переваривания пищи. Это влияет на маркировку, особенно если из-за острой токсичности может возникнуть необходимость рекомендации о вызывании рвоты после употребления. Но если вещество/смесь также представляют опасность токсичности при вдыхании, рекомендации о вызывании рвоты должны быть изменены.

3.10.1.6. Особые положения

3.10.1.6.1. Обзор медицинской литературы по вдыханию химических веществ показал, что некоторые углеводороды (нефтяные дистилляты) и отдельные хлорированные углеводороды вызывают опасность для людей при вдыхании.

3.10.1.6.2. Критерии классификации относятся к кинематической вязкости. Следующая формула представляет преобразование динамической вязкости в кинетическую:

3.10.1.6.2а. Хотя определение вдыхания, данное в пункте 3.10.1.2., включает вдох твердых веществ в дыхательную систему, классификация согласно пункту (b) в Таблице 3.10.1. для Категории 1 предназначена для применения только к жидким веществам и смесям.

3.10.1.6.3. Классификация аэрозолей/распыляющихся продуктов

Вещество или смесь в форме аэрозолей и распыляющихся веществ обычно содержатся в контейнерах, таких как самогерметичные контейнеры, разбрызгиватели и насосные распылители. Ключевой момент при классификации этих продуктов зависит от того, образуется ли масса продукта во рту, который потом может вдыхаться. Если распыляющееся вещество или аэрозоль из герметичного контейнера, то масса не образуется. С другой стороны, если герметичный контейнер выпускает продукт потоком, может образоваться масса, которая потом вдыхается. Обычно разбрызгивающееся вещество из разбрызгивателей или насосных распылителей является грубым и поэтому может образовываться масса, которая потом вдыхается. Если механизм накачивания может быть удален и содержимое может проглатываться, то рассматривается вопрос классификации вещества или смеси.

3.10.2. Критерии классификации смеси

Таблица 3.10.1.

Категория опасности токсичность при вдыхании

Категория

Критерии

Категория 1

Вещества, известные как вызывающие опасность токсичности для людей при вдыхании или в отношении которых считается, что они вызывают опасность токсичности для людей при вдыхании

Вещества классифицируются в Категории 1:

- на основании надежного и надлежащего качества доказательства полученного в результате исследования людей;

или

- если это углеводород и он имеет кинематическую вязкость 20,5 или менее, измеренную при 40°С.

Примечание:

Вещества Категории 1 включают в себя отдельные углеводороды, скипидар и сосновое масло, но не ограничены ими.

3.10.3. Критерии классификации смесей

3.10.3.1. Классификация, если имеются данные обо всей смеси

Смесь классифицируется в Категории 1 на основании надежных и надлежащего качества доказательств, полученных в результате исследования людей.

3.10.3.2. Классификация, если нет данных обо всей смеси: вспомогательные принципы

3.10.3.2.1. Если сама смесь не была испытана для определения ее токсичности при вдыхании, но существует достаточно данных об отдельных ингредиентах и подобных испытанных смесях, которые характеризуют опасность смеси, эти данные используются в соответствии с применяемыми вспомогательными принципами, установленными в разделе 1.1.3. Но в случае применения вспомогательного принципа растворения, концентрация токсичных(ого) для вдыхания веществ(а) должна быть 10% или более.

3.10.3.3. Классификация смесей, если есть данные обо всех ингредиентах или только о некоторых ингредиентах смеси

3.10.3.3.1. Категория 1

3.10.3.3.1.1. Смесь, которая содержит в целом 10% или более вещества или веществ, классифицированных в Категории 1 и которая имеет кинетическую вязкость 20,5 или менее, измеренную при 40°С, классифицируется в Категории 1.

3.10.3.3.1.2. В случае если смесь, которая разделяется на два или более слоя, один из которых содержит 10% или более вещества или веществ, классифицированных в Категории 1, и имеет кинетическую вязкость 20,5 или менее, измеренную при 40°С, то вся смесь классифицируется в Категории 1.

3.10.4. Сообщение об опасности

3.10.4.1. Элементы маркировки используются в соответствии с Таблицей 3.10.2. для веществ или смесей, отвечающих критериям классификации в этом классе опасности.

Таблица 3.10.2.

Элементы маркировки токсичности при вдыхании

<< 2. Часть 2: Физические опасности		>> 4. Часть 4: Экологические опасности
	Содержание Регламент Европейского парламента и Совета Европейского Союза 1272/2008 от 16 декабря 2008 г. о классификации, маркировке...

3. Часть 3: Опасность для здоровья

Откройте актуальную версию документа прямо сейчас