Письмо Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения от 17 января 2013 г. N 04И-32/13 "О новых данных по безопасности лекарственного препарата Ритмонорм"

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения в рамках исполнения государственной функции по мониторингу безопасности лекарственных препаратов, находящихся в обращении на территории Российской Федерации, сообщает следующее.

Росздравнадзор доводит до сведения специалистов здравоохранения письмо фармацевтической компании ООО "Эбботт Лабораториз" о новых данных по безопасности и изменении инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата Ритмонорм (МНН: пропафенон), таблетки покрытые пленочной оболочкой 150 мг, (держатель регистрационного удостоверения Эбботт ГмбХ и Ко.КГ, Германия, регистрационное удостоверение П N 015229/01 от 13.08.2008).

Приложение: на 6 л. в 1 экз.

Врио руководителя

Е.А. Тельнова

Специалистам здравоохранения

Дата: 10 января 2013 г.

Re: Изменения информации по безопасности препарата (Пропафенон), таблетки покрытые пленочной оболочкой 150 мг.

Уважаемые специалисты здравоохранения!

Компания ООО "Эбботт Лэбораториз" свидетельствует вам свое почтение и информирует о новых данных по безопасности препарата (Пропафенон), таблетки покрытые пленочной оболочкой 150 мг на основании изменений, утвержденных министерством здравоохранения Российской федерации (решения о внесении изменений в документы, содержащиеся в регистрационном досье на зарегистрированный препарат для медицинского применения N 31-3-418737 от 18.05.2012 и N 20-3-426138 от 10.12.2012).

Изменения затрагивают следующие разделы инструкции по применению лекарственного препарата для медицинского применения (новые данные выделены полужирным курсивным шрифтом; редакционные правки без изменения смыслового содержания выделены курсивным шрифтом):

Фармакодинамика

Пропафенон обладает мембраностабилизирующими свойствами, свойствами блокатора натриевых каналов (класс 1С) и слабо выраженной бета-адреноблокирующей активностью (класс II).

Он замедляет нарастание потенциала действия, вследствие чего снижается скорость проведения импульса (отрицательный дромотропный эффект). Рефрактерный период в предсердии, атриовентрикулярном (AV) узле и желудочках удлиняется. Пропафенон удлиняет также рефрактерный период в дополнительных проводящих путях у пациентов с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW).

Фармакокинетика

Максимальная концентрация () препарата в плазме крови создается в интервале от 2 до 3 часов после приема внутрь. Пропафенон подвергается значительной и насыщаемой пресистемной биотрансформации с помощью изофермента CYP2D6 (эффект "первичного прохождения" через печень), в связи с этим абсолютная биодоступность препарата зависит от дозы и лекарственной формы.

Существует два генетически обусловленных пути метаболизма пропафенона. Более чем у 90% пациентов препарат быстро и значительно метаболизируется, период полувыведения () составляет от 2 до 10 часов. Образуется 2 активных метаболита - 5-гидроксипропафенон с помощью изофермента CYP2D6 и N - депропилпропафенон (норпропафенон) с помощью изоферментов CYP3A4 и CYP1A2. Менее чем у 10% пациентов пропафенон метаболизируется медленнее, в результате чего 5-гидроксипропафенон не образуется или образуется в незначительных количествах. При этом типе метаболизма составляет от 10 до 32 часов.

При значительном метаболизме с циклом насыщаемого гидроксилирования с помощью изофермента CYP2D6 фармакокинетика пропафенона нелинейная, а при медленном метаболизме - линейная.

Поскольку равновесное состояние фармакокинетических параметров или показателей достигается через 3-4 дня после приема препарата у всех пациентов, то режимы дозирования пропафенона одинаковы для всех пациентов независимо от скорости метаболизма.

Фармакокинетика пропафенона имеет значительную индивидуальную вариабельность, что обусловлено, главным образом, эффектом "первичного прохождения" через печень, а также нелинейностью фармакокинетики при значительном метаболизме. Вариабельность концентрации пропафенона в крови требует осторожного титрования дозы и наблюдения за клиническими и электорокардиографическими признаками действия препарата.

Нарушение функции почек

Пропафенон следует назначать с осторожностью при нарушении функции почек.

Нарушение функции печени

Необходима корректировка дозы пропафенона при нарушениях функции печени.

Показания к применению

- Пароксизмальные наджелудочковые тахиаритмии, в том числе AV-узловая тахикардия, наджелудочковая тахикардия у пациентов с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW) и пароксизмальной фибрилляцией предсердий.

- Тяжелая пароксизмальная желудочковая тахиаритмия, угрожающая жизни.

Противопоказания

- Известная повышенная чувствительность к пропафенону или любому другому компоненту препарата.

- Синдром Бругада

- Значительные органические изменения миокарда, такие как рефрактерная хроническая сердечная недостаточность с фракцией выброса левого желудочка менее 35 % и кардиогенный шок, за исключением аритмического шока.

- Синдром слабости синусового узла, нарушения внутрипредсердной проводимости, АV-блокада, блокада ножек пучка Гиса или дистальная блокада (у больных без электрокардиостимулятора).

- Одновременное применение ритонавира.

С осторожностью: миастения гравис, пароксизмальная мерцательная аритмия (см. "Особые указания"), органические поражения миокарда (См. Способ применения и дозы"), обструктивные заболевания дыхательных путей, в т.ч. бронхиальная астма.

Беременность и период лактации

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Препарат можно применять при беременности только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Концентрация пропафенона в пуповине составляет примерно 30% от концентрации в крови матери. Так как выделение пропафенона в грудное молоко не изучалось, но есть данные о том, что пропафенон может выделяться с грудным молоком, препарат Ритмонорм(R) следует применять с осторожностью в период кормления грудью.

Способ применения и дозы

Дозу препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от ответной реакции пациента и полученного эффекта.

Рекомендуется начинать терапию в стационаре, предварительно отменив все антиаритмические средства (под контролем артериального давления (АД), ЭКГ, определение широты комплекса QRS).

У пациентов со значительно расширенными комплексами QRS и AV-блокадой рекомендуется снизить дозу.

Взрослые:

Доза может быть увеличена с интервалами, по крайней мере 3-4 суток, до 300 мг (2 таблетки) 2 раза в сутки, а при необходимости до максимальной дозы 300 мг 3 раза в сутки.

Не следует начинать увеличение дозы, если длительность применения препарата составляет менее 3-4 дней.

Не было выявлено различий в эффективности и безопасности применения препарата у пациентов пожилого возраста и пациентов более молодого возраста.

Однако нельзя исключать отдельные реакции гиперчувствительности к пропафенону или любому из компонентов препарата, поэтому терапия препаратом должна проводиться под тщательным контролем врача. Также поступают и при поддерживающей терапии. Не следует начинать увеличение дозы, если длительность применения препарата составляет менее 5-8 дней.

У пациентов с нарушением функции почек и/или печени из-за возможной кумуляции препарата необходимо титрование дозы под тщательным клиническим контролем и контролем ЭКГ.

Побочное действие

В таблице ниже приведены побочные эффекты, зарегистрированные в ходе клинических исследований и при постмаркетинговом применении препарата . Все реакции, расцененные как имеющие по меньшей мере возможную связь с применением препарата , представлены по системам органов и частоте встречаемости: очень часто (> 1/10), часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1000 до < 1/100) и неизвестно (выявленыв ходе постмаркетингового применения;не возможно оценить на основании имеющихся данных). Внутри каждой группы побочные эффекты расположены в порядке снижения степени серьезности, в случае если таковая поддавалась оценке.

Со стороны крови и лимфатической системы:

нечасто: тромбоцитопения

неизвестно: агранулоцитоз, лейкопения, гранулоцитопения

Со стороны иммунной системы:

неизвестно: реакции гиперчувствительности (могут проявляться в виде холестаза, дискразии крови, кожной сыпи)

Со стороны обмена веществ и питания:

нечасто: снижение аппетита

Нарушения психики:

часто: тревога

неизвестно: спутанность сознания

Со стороны нервной системы:

очень часто: головокружение (за исключением вертиго)

часто: головная боль, нарушения вкуса

нечасто: обморок, нарушение координации движений, парестезии

Со стороны органов чувств:

часто: нечеткость зрения

нечасто: вертиго

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

очень часто: нарушение проводимости (в т.ч. синоатриальная блокада, AV-блокада или внутрижелудочковая блокада), ощущение сердцебиения

часто: синусовая брадикардия, брадикардия, тахикардия, трепетание предсердии

нечасто: желудочковая тахикардия, аритмия, выраженное снижение АД

неизвестно: фибрилляция желудочков, сердечная недостаточность (в том числе возможно ухудшение течения сердечной недостаточности), ортостатическая гипотензия

Со стороны органов дыхания:

часто: одышка

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто: боль в животе, рвота, тошнота, запор, сухость слизистой оболочки полости рта

неизвестно: желудочно-кишечные заболевания

Со стороны печени и желчевыводяших путей:

часто: нарушения функции печени*(1)

неизвестно: гепатоцеллюлярные нарушения, холестаз, гепатит, желтуха

Со стороны кожи и подкожных тканей:

нечасто: крапивница, кожный зуд, кожная сыпь, эритема

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:

неизвестно: волчаночноподобный синдром

Со стороны половых органов и молочных желез:

нечасто: эректильная дисфункция

неизвестно: обратимое снижение количества сперматозоидов*(2)

Общие расстройства:

Часто: боль в грудной клетке, слабость, повышенная утомляемость

*(1) В том числе изменения "печеночных проб": повышение активности AJ11 (аланинаминотрансферазы), ACT (аспартатаминотрансферазы), гамма глутамилтрансферазы и щелочной фосфатазы.

*(2) Возвращается к норме после отмены препарата.

Передозировка

Симптомы: удлинение интервала PQ, расширение комплекса QRS, подавление автоматизма синусового узла, AV-блокада, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, трепетание желудочков, также может появиться выраженное снижение АД, судороги, сонливость, смерть.

Лечение: симптоматическое. Поскольку пропафенон имеет большой объем распределения и высокую степень связывания с белками плазмы крови (>95%),то гемодиализ и гемоперфузия для выведения препарата не эффективны. Принеобходимости применяется симптоматическая терапия и/или общие поддерживающие мероприятия.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Одновременное применение пропафенона с препаратами, метаболизирующимися с помощью изофермента CYP2D6 (например, венлафаксином), может вызывать повышение концентрации этих препаратов.

Повышение концентрации пропранолола, метопролола, дезипрамина, циклоспорина, теофиллина и дигоксина также может наблюдаться при одновременном приеме с пропафеноном.

Препараты, которые ингибируют изоферменты CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4, например, кетоконазол, циметидин, хинидин, эритромицин и грейпфрутовый сок могут вызвать повышение концентрации пропафенона.

Прием ритонавира одновременно с пропафеноном противопоказан из-за риска повышения концентрации препаратов в плазме крови.

Сочетанная терапия амиодароном и пропафеноном может вызвать нарушение проводимости и реполяризации и сопровождаться проаритмогенным эффектом. В этом случае может потребоваться корректировка дозы обоих препаратов.

Хотя изменений фармакокинетики пропафенона и лидокаина не отмечалось при их совместном применении, однако, сообщалось о повышенном риске развития побочных эффектов внутривенного лидокаина со стороны центральной нервной системы.

Так как фенобарбитал является индуктором изофермента CYP3A4, следует контролировать ответ на терапию в случае присоединения пропафенона к длительной терапии фенобарбиталом. Сочетание пропафенона и рифампицина может стоить концентрацию пропафенона в плазме крови и, как следствие, снизить его антиаритмическую активность.

Необходимо контролировать состояние свертывающей системы крови у пациентов, одновременно получающих непрямые антикоагулянты (фенпрокурмон, варфарин), поскольку пропафенон может усилить фармакологическое действие этих препаратов и вызвать удлинение протромбинового времени.

При совместном применении пропафенона и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (таких как флуоксетин или пароксетин) может происходить повышение концентрации пропафенона в плазме крови. Совместное применение пропафенона и флуоксетина у "быстрых метаболизаторов" повышает (максимальную концентрацию в плазме крови) и площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) пропафенона S на 39% и 50%, а пропафенона R на 71% и 50%, соответственно. Таким образом, желаемый терапевтический эффект может быть достигнут при применении пропафенона в меньших дозах.

Особые указания

Каждый пациент, который получает , должен проходить электрокардиографическое и клиническое обследование до начала терапии и в период ее проведения для раннего выявления побочного действия, оценки эффективности препарата и необходимости продолжения терапии.

Прием пропафенона может выявить бессимптомное течение синдрома Бругада и вызвать бругадоподобные изменения на ЭКГ. Поэтому, после начала терапии препаратом следует провести электрокардиографическое обследование, чтобы исключить наличие синдрома Бругада и бругадоподобных изменений на ЭКГ.

Препарат может ухудшить течение миастении.

Как и при применении других антиаритмических средств класса 1С, у пациентов со значительными органическими изменениями миокарда при приеме препарата могут возникать серьезные побочные эффекты.

Влияние на способность к вождению автотранспорта, управлению механизмами Нечеткость зрения, головокружение, слабость и постуральная гипотензия могут нарушить скорость реакций пациента и способность управлять автомобилем и механизмами, поэтому в период применения препарата следует воздерживаться от управления автотранспортом и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакции.

В случае возникновения вопросов, касающихся темы данного письма или применения препарата (Пропафенон), таблетки покрытые пленочной оболочкой 150 мг, а так же сообщения о нежелательных явлениях, выявленных у пациентов, получавших препарат (Пропафенон), таблетки покрытые пленочной оболочкой 150 мг, просим вас направлять их в компанию ООО "Эбботт Лэбораториз" по следующему адресу:

125171, г.Москва, Ленинградское шоссе 16а, строение 1,

Бизнес центр "Метрополис"

Телефон: +7 495 258 42 80

Факс: +7 495 258 42 81

Email: pv.russia@abbott.com

Дополнительно, необходимо направлять сообщения о побочных действиях, в том числе побочных действиях, не указанных в инструкциях по применению лекарственных препаратов, о серьезных нежелательных реакциях, приведших к смерти, врожденным аномалиям или порокам развития либо представляющих собой угрозу жизни, требующих госпитализации или приведшей к стойкой утрате трудоспособности и (или) инвалидности; о непредвиденных нежелательных реакциях, в том числе связанных с применением лекарственного препарата в соответствии с инструкцией по применению, сущность и тяжесть которых не соответствовали информации о лекарственном препарате, содержащейся в инструкции по его применению; об особенностях взаимодействия лекарственных препаратов с другими лекарственными препаратами, которые были выявлены при проведении клинических исследований и применении лекарственных препаратов в Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения по адресу:

109074, г. Москва, Славянская площадь 4, строение 1,

Телефон/Факс: +7 499 578 01 31

Email: pharm@roszdravnadzor.ru

Менеджер по фармаконадзору Регуляторный отдел, ООО "Эбботт Лэбораториз"

Алексей Ряхин