Часть 3. Испытания безопасности и испытания на наличие остатков

Часть 3: Испытания безопасности и испытания на наличие остатков

Сведения и документы, которые необходимо прилагать к заявке на получение разрешения на маркетинг в соответствии со вторым и четвертым абзацем Статьи 12(3)(j), должны представляться в соответствии с нижеуказанными требованиями.

A. Испытания безопасности

Глава I: Проведение испытаний

Документация по безопасности должна содержать информацию о:

(a) потенциальной токсичности ветеринарного лекарственного средства и любых опасных или нежелательных последствиях, которые при предложенных условиях использования могут возникнуть в организме животных и которые должны оцениваться в зависимости от тяжести соответствующего патологического состояния;

(b) потенциально вредных последствиях для человека от остатков ветеринарного лекарственного средства или вещества в пищевых продуктах, полученных из подвергнутых лечению животных, а также информацию о том, какие трудности данные остатки могут создавать для промышленной обработки пищевых продуктов;

(c) потенциальные риски, которые могут возникнуть в результате воздействия ветеринарного лекарственного средства на человека, например, во время его введения животному;

(d) потенциальные риски для окружающей среды в результате использования ветеринарного лекарственного средства.

Все результаты должны быть в целом достоверными и обоснованными. В соответствующих случаях математические и статистические процедуры должны использоваться в разработке экспериментальных методов и в оценке результатов. Кроме того, должна предоставляться информация относительно терапевтического потенциала средства и об опасностях, связанных с его использованием.

В некоторых случаях может быть необходимым проведение испытаний метаболитов исходного соединения, если их остатки представляют собой опасность.

Вспомогательное вещество, которое используется в фармацевтике в первый раз, должно рассматриваться как активное вещество.

1. Точная идентификация средства и его активного вещества (веществ):

- международное непатентованное название (INN);

- название согласно химической номенклатуре Международного союза теоретической и прикладной химии (IUPAC);

- регистрационный номер по номенклатуре Химической реферативной службы (CAS);

- терапевтическая, фармакологическая и химическая классификация;

- синонимы и сокращения;

- структурная формула;

- молекулярная формула;

- молекулярная масса;

- степень примеси;

- качественный и количественный состав примесей;

- описание физических свойств;

- температура плавления;

- температура кипения;

- давление пара;

- растворимость в воде и органических растворителях, выраженная в г/л, с указанием температуры;

- плотность;

- спектры рефракции, вращения и т.д.;

- лекарственная форма средства.

2. Фармакология

Фармакологические исследования имеют фундаментальное значение в вопросе объяснения механизмов, с помощью которых ветеринарное лекарственное средство дает свои терапевтические эффекты, и поэтому фармакологические исследования, проводимые на экспериментальных и целевых видах животных, должны быть включены в Часть 4.

При этом фармакологические исследования могут также помочь в понимании токсикологических явлений. Кроме того, в тех случаях, когда ветеринарное лекарственное средство дает фармакологические эффекты при отсутствии токсической реакции или в токсических дозах ниже тех, которые требуются для установления токсичности, данные фармакологические эффекты должны приниматься во внимание в процессе оценки безопасности ветеринарного лекарственного средства.

Поэтому документация по безопасности всегда должна сопровождаться предварительной подробной информацией о фармакологических исследованиях, проведенных на лабораторных животных, а также всей соответствующей информацией, полученной в ходе клинических исследований, проведенных на целевом животном.

2.1. Фармакодинамика

Информация о механизме действия активного вещества (веществ) должна предоставляться вместе с информацией о первичных и вторичных фармакодинамических эффектах для того, чтобы помочь в понимании любых неблагоприятных последствий в исследованиях животных.

2.2. Фармакокинетика

Должны предоставляться данные о поведении активного вещества и его метаболитов в организме животных видов, используемых в токсикологических исследованиях, включая абсорбцию, распространение, метаболизм и экскрецию (ADME). Для определения точного воздействия активного вещества данные должны быть связаны с выводами в отношении дозы/эффекта, полученными в результате фармакологических и токсикологических исследований. Сравнительный анализ с фармакокинетическими данными, полученными в результате исследований целевых видов, проводимых в соответствии с Подразделом A.2 Главы I Части 4, должен быть включен в Часть 4 для того, чтобы определить актуальность результатов, полученных в процессе токсикологических исследований токсичности для целевых видов.

3. Токсикология

Документация по токсикологии должна соответствовать опубликованному Агентством руководству об общем подходе к испытаниям и руководству в отношении конкретных исследований. Данные руководящие указания включают в себя:

1. основные испытания, необходимые для всех новых ветеринарных лекарственных средств, предназначенных для продовольственных животных для того, чтобы оценить безопасность любых остатков, имеющихся в предназначенных для потребления людьми пищевых продуктах;

2. дополнительные испытания, которые могут потребоваться в зависимости от конкретных токсикологических вопросов, в том числе те, которые связаны со структурой, классом и способом воздействия активного вещества (веществ);

3. специальные испытания, которые могут помочь в интерпретации данных, полученных в результате основных или дополнительных испытаний.

Данные исследования должны проводиться с активным(ыми) веществом(ами), но не с лекарственной формой. Те случаи, в которых требуются исследования лекарственной формы, указаны ниже в тексте настоящей Директивы.

3.1. Токсичность разовой дозы

Исследования токсичности разовой дозы могут использоваться для прогнозирования:

- возможных последствий острой передозировки для целевых видов;

- возможных последствий случайного введения человеку;

- доз, которые могут быть эффективно использованы в исследованиях многократной дозы.

Исследования токсичности разовой дозы должны показывать острые токсические эффекты вещества и период времени от начала их воздействия до ремиссии.

Необходимые исследования должны выбираться с целью предоставления информации о безопасности пользователя и, в частности, если предполагается значительное воздействие посредством ингаляции/вдыхания или кожного контакта пользователя с ветеринарным лекарственным средством, то данные способы воздействия должны быть изучены.

3.2. Токсичность многократных доз

Испытания на токсичность многократных доз предназначены для того, чтобы выявить любые физиологические и/или патологические изменения, обусловленные многократным введением исследуемого активного вещества или комбинации активных веществ и определить то, каким образом данные изменения связаны с дозировкой.

В отношении фармакологически активных веществ или ветеринарных лекарственных средств, предназначенных исключительно для использования в лечении непродовольственных животных, исследование токсичности многократных доз в одном из видов экспериментальных животных обычно должно быть достаточным. Данное исследование может быть заменено исследованием, проведенным на целевом животном. Периодичность и способ введения, а также продолжительность исследования должны выбираться с учетом предложенных условий клинического использования. Исследователь должен предоставить свои обоснования в отношении степени и продолжительности выбранных испытаний и дозировок.

В отношении веществ или ветеринарных лекарственных средств, предназначенных для использования в лечении продовольственных животных, 90-дневное испытание токсичности при многократной дозе должно проводиться на грызунах и других видах подопытных животных с целью определения органов-мишеней и токсикологических конечных точек, а также определения соответствующих видов животных и уровней дозы, которые при необходимости должны использоваться в испытаниях на хроническую токсичность.

Исследователь должен предоставить свои обоснования в отношении выбора видов животных с учетом имеющихся знаний о метаболизме средства в организмах животных и человека. Испытываемое вещество должно вводиться пероральным способом. Исследователь должен четко указать и предоставить свои обоснования в отношении метода и периодичности введения, а также продолжительности испытаний.

Максимальная доза обычно должна выбираться таким образом, чтобы выявить неблагоприятные эффекты. Минимальный уровень дозы не должен вызывать никаких признаков токсичности.

Оценка токсических эффектов должна основываться на наблюдении поведения, роста, гематологии и физиологических испытаниях, особенно тех, которые касаются органов экскреции, а также отчетах о вскрытии и сопровождающих их гистологических данных. Выбор и диапазон каждой группы испытаний зависит от видов используемых животных и состояния научных знаний на момент проведения испытаний.

В отношении новых комбинаций уже известных веществ, которые были исследованы в соответствии с положениями настоящей Директивы, испытания многократной дозы могут быть соответствующим образом модифицированы исследователем, который должен предоставить свои обоснования такой модификации. Однако вышеуказанная возможность модификации испытаний не распространяется на те случаи, когда испытания на токсичность показали потенцирование или наличие новых токсических эффектов.

3.3. Толерантность целевых видов

Резюме должны предоставляться в отношении любых признаков интолерантности, выявленных в процессе исследований, проведенных, как правило, с использованием конечной лекарственной формы в соответствии с требованиями Подраздела B Главы I Части 4. Соответствующие исследования, дозировки, при которых обнаружилась интолерантность, а также соответствующие виды и породы животных должны быть идентифицированы. Должна предоставляться подробная информация о любых неожиданных физиологических изменениях. Полные отчеты о данных исследованиях должны быть включены в Часть 4.

3.4. Репродуктивная токсичность, включая эмбриотоксичность

3.4.1 Изучение воздействия на репродуктивную функцию

Целью данного исследования является выявление возможного нарушения репродуктивной функции самца или самки или вредного воздействия на потомство, возникающих в результате введения исследуемых ветеринарных лекарственных средств или вещества.

В отношении фармакологически активных веществ или ветеринарных лекарственных средств, предназначенных для использования в лечении продовольственных животных, исследование воздействия на репродуктивную функцию должно проводиться в виде исследования репродуктивной функции нескольких поколений с целью обнаружения любого воздействия на размножение млекопитающих. Сюда относится исследование влияния на плодородие самцов и самок, спаривание, зачатие, имплантацию, способность выдерживать срок беременности, роды, лактацию, выживание, рост и развитие потомства от рождения до окончания кормления молоком, половую зрелость и последующую репродуктивную функцию потомства как взрослых особей. Должны использоваться как минимум три уровня дозы. Максимальная доза должна выбираться таким образом, чтобы выявить неблагоприятные эффекты. Минимальный уровень дозы не должен вызывать никаких признаков токсичности.

3.4.2. Исследование эмбриотоксичности

В отношении фармакологически активных веществ или ветеринарных лекарственных средств, предназначенных для использования в лечении продовольственных животных, должны проводиться испытания на эмбриотоксичность. Данные испытания должны быть направлены на обнаружение любых неблагоприятных эффектов для беременных самок и развития эмбриона и плода, воздействующих на самку от момента имплантации через беременность до дня предполагаемого рождения. Такие неблагоприятные эффекты включают повышенную токсичность по отношению к токсичности, наблюдаемой у небеременных самок, внутриутробную смерть эмбриона, изменение роста эмбриона, а также структурные изменения эмбриона. Испытание эмбриотоксичности на крысах является необходимым. В зависимости от результатов испытаний может возникнуть необходимость проведения исследования других видов в соответствии с установленными руководствами.

В отношении фармакологически активных веществ или ветеринарных лекарственных средств, не предназначенных для использования в лечении продовольственных животных, исследование эмбриотоксичности должно проводиться как минимум на одном из видов, который может являться целевым видом животных, если лекарственное средство предназначено для использования в лечении самок животных, которые могут использоваться для размножения. При этом стандартные исследования эмбриотоксичности должны проводиться в тех случаях, когда использование ветеринарного лекарственного средства приведет к значительному риску для пользователей.

3.5. Генотоксичность

Испытания генотоксического потенциала должны проводиться с целью выявления изменений, которые вещество может вызвать в генетическом материале клеток. Оценка генотоксических свойств должна осуществляться в отношении любого вещества, предназначенного для включения в состав ветеринарного лекарственного средства в первый раз.

Стандартный набор испытаний генотоксичности в естественных или лабораторных условиях, как правило, должен проводиться над активным(ыми) веществом(ами) в соответствии с установленными руководствами. В некоторых случаях может оказаться необходимым проведение испытания одного или нескольких метаболитов, которые встречаются в виде остатков в пищевых продуктах.

3.6. Канцерогенность

При принятии решения о необходимости проведения испытания канцерогенности должны приниматься во внимание результаты испытаний генотоксичности, структурно-функциональная взаимосвязь и выводы, полученные в результате проведения систематических испытаний токсичности, которые могут иметь отношение к долгосрочным исследованиям опухолевых поражений.

Любая известная видовая специфичность механизмов токсичности, а также любые различия в метаболизме у испытываемых видов, целевых видов животных и людей должны быть подробно изучены.

В тех случаях, когда необходимо испытание канцерогенности, как правило, исследование должно проводиться на двухлетней крысе и 18-месячной мыши. При наличии соответствующего научного обоснования исследования канцерогенности могут проводиться на одном из видов грызунов, предпочтительно крысе.

3.7. Исключения

В тех случаях, когда ветеринарное лекарственное средство предназначено для наружного применения, должна быть исследована системная абсорбция в целевых видах животных. Если будет доказано, что системная абсорбция является незначительной, то испытания на токсичность при многократной дозе, испытания репродуктивной токсичности, а также испытания канцерогенности могут не проводиться, за исключением случаев, когда:

- согласно установленным условиям целевого использования предполагается пероральный прием ветеринарного лекарственного средства животным; или

- согласно установленным условиям целевого использования ожидается риск для пользователя от воздействия ветеринарного лекарственного средства при его введении способами, отличными от дермального способа применения; или

- активное вещество или метаболиты могут проникнуть в пищевые продукты, полученные из подвергнутых лечению животных.

4. Прочие требования

4.1. Специальные исследования

Дальнейшие испытания, в частности, исследования сенситизации или испытания на замедленную нейротоксичность, должны проводиться в отношении конкретных групп веществ или если эффекты, наблюдаемые в ходе исследований многократной дозы на животных, вызывают изменения, свидетельствующие, например, об иммунотоксичности, нейротоксичности или дисфункции эндокринной системы. В зависимости от свойств средства может быть необходимым проведение дополнительных исследований для оценки механизма, лежащего в основе токсического эффекта или потенциала раздражения. Такие исследования должны проводиться, как правило, с использованием конечной лекарственной формы.

Состояние научных знаний и установленные руководства должны приниматься во внимание при разработке таких исследований и оценке их результатов.

4.2. Микробиологические свойства остатков

4.2.1. Потенциальное воздействие на флору кишечника человека

Потенциальный микробиологический риск для флоры кишечника человека, обусловленный наличием остатков антимикробных соединений, должен быть исследован в соответствии с установленными руководствами.

4.2.2. Потенциальное воздействие на микроорганизмы, используемые для промышленной обработки пищевых продуктов

В некоторых случаях может быть необходимым проведение испытаний с целью определения того, могут ли микробиологически активные остатки препятствовать технологическому процессу промышленной переработки пищевых продуктов.

4.3. Наблюдения в организме человека

Должна предоставляться информация, показывающая, используются ли фармакологически активные вещества ветеринарного лекарственного средства в качестве лекарственных средств в лечении человека; если это так, то должен быть составлен компилятивный документ обо всех наблюдаемых последствиях (включая побочные реакции) в организме человека и их причинах в той мере, в какой они могут иметь большое значение для оценки безопасности ветеринарного лекарственного средства, включая при необходимости результаты опубликованных исследований; если составляющие компоненты ветеринарных лекарственных средств сами по себе не используются или больше уже не используются в качестве лекарственных средств в лечении человека, то в связи с этим должны указываться причины.

4.4. Развитие резистентности

В отношении ветеринарных лекарственных средств необходимы данные о потенциальной возможности появления резистентных бактерий, влияющих на здоровье человека. В этом отношении механизм развития такой резистентности имеет особое значение. При необходимости должны быть предложены меры по ограничению развития резистентности в результате предполагаемого использования ветеринарного лекарственного средства.

Резистентность, связанная с клиническим использованием средства, должна регулироваться в соответствии с Частью 4. В соответствующих случаях должны быть даны перекрестные ссылки на данные, указанные в Части 4.

5. Безопасность потребителя

Настоящий Подраздел должен включать обсуждение эффектов, установленных в предыдущих подразделах и соотносить их с видом и степенью воздействия средства на организм человека с целью разработки соответствующей предупреждающей информации для пользователя и других мер управления рисками.

6. Оценка экологического риска

6.1. Оценка экологического риска от ветеринарных лекарственных средств, не содержащих генетически модифицированные организмы или не состоящих из них

Оценка экологического риска должна проводиться с целью оценки потенциальных вредных последствий, которые использование ветеринарного лекарственного средства может причинить окружающей среде, а также с целью определения риска таких последствий. Оценка должна также определять любые меры предосторожности, которые могут оказаться необходимыми для уменьшения такого риска.

Данная оценка должна проводиться, как правило, в два этапа. Первый этап оценки должен проводиться всегда. Подробная информация об оценке должна предоставляться в соответствии с утвержденными руководящими указаниями. Она должна содержать сведения о потенциальном воздействии средства на окружающую среду и об уровне риска такого воздействия с учетом, в частности, следующих данных:

- целевых видов животных и предлагаемой модели использования;

- метода введения и, в частности, вероятной степени проникновения средства непосредственно в экологические системы;

- возможной экскреции средства, его активных веществ или соответствующих метаболитов в окружающую среду подвергнутыми лечению животными; персистенция таких экскретов;

- удаления неиспользованных ветеринарных лекарственных средств или других отходов средства. На втором этапе должно проводиться дальнейшее особое исследование поведения и воздействия средства на конкретные экосистемы в соответствии с установленными руководствами.

Должна приниматься во внимание степень воздействия средства на окружающую среду, а также имеющаяся информация, полученная в ходе проведения других опытов и испытаний и содержащая сведения о физических/химических, фармакологических и/или токсикологических свойствах соответствующего вещества (веществ), включая информацию о метаболитах в случае выявленных рисков.

6.2. Оценка экологического риска от ветеринарных лекарственных средств, содержащих генетически модифицированные организмы или состоящих из них

В отношении ветеринарных лекарственных средств, содержащих генетически модифицированные организмы или состоящих из них, заявка должна также сопровождаться документами, предоставление которых требуется в соответствии со Статьей 2 и Частью C Директивы 2001/18/EC.

Глава II: Предоставление сведений и документов

Досье испытаний безопасности должно включать следующие сведения:

- индекс всех исследований, включенных в досье;

- заявление, подтверждающее то, что в досье включены все данные, известные заявителю на момент его предоставления, независимо от того, имеют ли они благоприятный или неблагоприятный характер;

- обоснование в отношении непроведения какого-либо вида исследования;

- объяснение в отношении включения альтернативного вида исследования;

- обсуждение того, какую пользу для общей оценки риска может принести любое исследование, которое предшествует исследованиям, проведенным в соответствии с надлежащей лабораторной практикой (GLP) согласно Директиве 2004/10/EC.

Каждый отчет об исследовании должен включать:

- копию плана исследования (протокола);

- заявление о соблюдении требований надлежащей лабораторной практики в соответствующих случаях;

- описание используемых методов, аппаратуры и материалов;

- описание и обоснование системы испытаний;

- в достаточной степени подробное описание полученных результатов, предоставляющее возможность осуществления критической оценки данных результатов, проведенной независимо от их интерпретации автором;

- статистический анализ результатов при необходимости;

- обсуждение результатов с комментарием наблюдаемых и ненаблюдаемых уровней воздействия и любых нестандартных выводов;

- подробное описание и тщательное обсуждение результатов исследования профиля безопасности активного вещества, а также значение данного исследования для оценки потенциальных рисков для человека, обусловленных наличием остатков.

B. Испытания на наличие остатков

Глава I: Проведение испытаний

1. Введение

Для целей настоящего Приложения применяются определения, содержащиеся в Регламенте (ЕЭС) 2377/90 Совета ЕС*(13).

Целью исследования деплеции остатков съедобных тканей или яиц, молока и меда, полученных от подвергнутых лечению животных, является определение того, при каких условиях и в какой степени данные остатки могут сохраняться в пищевых продуктах, изготовленных из указанных животных. Кроме того, исследования должны предоставлять возможность для определения периода выведения.

В отношении ветеринарных лекарственных средств, предназначенных для введения продовольственным животным, документация об остатках должна содержать сведения:

1. о том, в какой степени и насколько долго остатки ветеринарного лекарственного средства или его метаболиты сохраняются в пищевых тканях подвергнутого лечению животного или в молоке, яйцах и/или меде, полученных от данного животного;

2. о возможности установить реализуемые периоды выведения, которые могут быть соблюдены в практических сельскохозяйственных условиях и которые необходимы во избежание какого-либо риска для здоровья потребителей пищевых продуктов, полученных от подвергнутых лечению животных, или трудностей в промышленной переработке пищевых продуктов;

3. о том, что аналитические методы, используемые в исследовании деплеции остатков, являются достаточно обоснованными для предоставления необходимого подтверждения того, что представленные данные об остатках являются подходящими в качестве основания для установления периода выведения.

2. Метаболизм и кинетика остатков

2.1. Фармакокинетика (абсорбция, распространение, метаболизм, экскреция)

Резюме фармакокинетических данных должно предоставляться с перекрестными ссылками на фармакокинетические исследования целевых видов, представленные в Части 4. Представление полного отчета о результатах исследования не требуется.

Целью фармакокинетических исследований остатков ветеринарных лекарственных средств является оценка абсорбции, распространения, метаболизма и экскреции средства в целевых видах.

Готовое средство или лекарственная форма, имеющая характеристики биодоступности, сопоставимые с характеристиками биодоступности готового средства, должны вводиться целевым видам животных в максимальной рекомендуемой дозе.

Принимая во внимание способ введения, степень абсорбции ветеринарного лекарственного средства должна быть полностью описана. Если будет доказано, что системная абсорбция средств, предназначенных для наружного применения, является незначительной, дальнейшие исследования остатков не требуются.

Распространение ветеринарного лекарственного средства в организме целевого животного должно быть описано; должна быть исследована возможность связывания с белками плазмы либо пассажа в яйца или молоко и накопления липофильных соединений.

Должны быть описаны пути экскреции средства из организма целевого животного. Основные метаболиты должны быть идентифицированы и характеризированы.

2.2. Деплеция остатков

Целью данных исследований, измеряющих скорость, с которой происходит деплеция остатков в организме целевых животных после последнего введения лекарственного средства, является обеспечение возможности для определения периодов выведения.

После получения испытываемым животным в достаточном количестве раз окончательной дозы ветеринарного лекарственного средства количество присутствующих остатков должно определяться обоснованными аналитическими методами; должны быть указаны технические процедуры, а также надежность и точность применяемых методов.

3. Метод анализа остатков

Аналитический(ие) метод(ы), используемый(ые) в исследовании(ях) деплеции остатков, и его (их) валидация должны быть подробно описаны.

Должны быть описаны следующие характеристики:

- специфика;

- достоверность;

- точность;

- предел обнаружения;

- предел количественного определения;

- практичность и применимость в нормальных лабораторных условиях;

- восприимчивость к вмешательству;

- стабильность возникших остатков.

Соответствие предлагаемого аналитического метода должно оцениваться в свете состояния научных и технических знаний на момент подачи заявки.

Аналитический метод должен быть представлен в согласованном на международном уровне формате.

Глава II: Предоставление сведений и документов

1. Идентификация средства

Идентификация ветеринарного лекарственного средства (средств), используемых в проведении испытаний, должна быть предоставлена, включая:

- состав;

- результаты физико-химических испытаний (потенции и чистоты) соответствующей(их) партии(ий);

- идентификация партии;

- соответствие готовому средству;

- удельная активность и радиологическая чистота маркированных веществ;

- расположение маркированных атомов в молекуле.

Досье испытаний остатков должно включать:

- индекс всех исследований, включенных в досье;

- заявление, подтверждающее то, что в досье включены все данные, известные заявителю на момент его предоставления, независимо от того, имеют ли они благоприятный или неблагоприятный характер;

- обоснование в отношении непроведения какого-либо вида исследования;

- объяснение в отношении включения альтернативного вида исследования;

- обсуждение того, какую пользу для общей оценки риска может принести любое исследование, которое предшествует исследованиям, проводимым в соответствии с надлежащей лабораторной практикой (GLP);

- предложение периода выведения.

Каждый отчет об исследовании должен включать:

- копию плана исследования (протокола);

- заявление о соблюдении требований надлежащей лабораторной практики в соответствующих случаях;

- описание используемых методов, аппаратуры и материалов;

- в достаточной степени подробное описание полученных результатов, дающее возможность осуществления критической оценки данных результатов, проведенной независимо от их интерпретации автором;

- статистический анализ результатов при необходимости;

- обсуждение результатов;

- объективное обсуждение полученных результатов и предложения в отношении периодов выведения, необходимых для обеспечения того, чтобы в полученных из подвергнутых лечению животных пищевых продуктах не было остатков, которые могут представлять опасность для потребителей.