Письмо Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека от 13 декабря 2013 г. N 01/14270-13-22 "О направлении рекомендаций ВОЗ по исследованиям методом "случай-контроль" для оценки факторов риска при инфицировании человека коронавирусом"

Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека направляет рекомендации Всемирной организации здравоохранения: "Исследования методом "случай-контроль" для оценки потенциальных факторов риска в случаях инфицирования человека коронавирусом ближневосточного респираторного синдрома (БВРС-КоВ)" для использования в работе.

Приложение: на 16 л. в 1 экз.

Врио руководителя

А.Ю. Попова

Исследования методом "случай-контроль" для оценки потенциальных факторов риска в случаях инфицирования человека коронавирусом ближневосточного респираторного синдрома (БВРС-КоВ)

Редакция 2

Дата: 03 июля 2013 года

Контактное лицо: д-р Энтони Маунтс mountsa@who.int

С выражением признательности

Настоящий документ подготовлен на основе протокола, разработанного Консорциумом по стандартизации сероэпидемиологических исследований по гриппу (CONSISE), глобальным партнерством, занимающимся разработкой протоколов исследования вируса гриппа и стандартизацией сероэпидемиологии для подведения информационной основы под государственную политику в области здравоохранения в части пандемического, природно-очагового и сезонного гриппа. Данное международное партнерство было образовано ввиду потребности, выявленной во время пандемии штамма H1N1 в 2009 году, в наличии более точных (стандартизированных, подтвержденных) сероэпидемиологических данных для оценки показателей инфекционной пораженности и степени тяжести пандемического вируса, а также в силу необходимости в подведении информационной основы под системообразующие решения. Более подробная информация о сети CONSISE содержится на их веб-сайте: www.CONSISE.tghn.org.

Резюме протокола

В настоящем исследовании приведены сведения, позволяющие оценить характер контактов и факторы риска применительно к случаям инфицирования человека коронавирусом ближневосточного респираторного синдрома (БВРС-КоВ), в целях определения контактов, которые свидетельствуют о факте инфекции. В данном протоколе отражены результаты исследований методом "случай-контроль" и эпидемиологическими методами, обеспечивающими сбор информации для оценки факторов риска инфицирования коронавирусом БВРС (БВРС-КоВ). Вопросы работы с внутрибольничным персоналом и оценки других контактов рассматриваются в отдельном протоколе.

Комментарии вниманию читателя-практика отмечены фиолетовым шрифтом по ходу текста, поскольку, вероятно, потребуется внесение небольших изменений в методологию с учетом местного контекста, в рамках которого проводится настоящее исследование.

1.0 Краткая научная информация и обоснование

Новейший коронавирус, ныне известный как коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (БВРС-КоВ), был впервые выявлен у пациента, проживавшего в Саудовской Аравии в сентябре 2012 года. С тех пор спорадические случаи, небольшие кластеры и крупные вспышки этого вирусного заболевания отмечались в нескольких странах. Хотя до настоящего времени источник вируса пока неизвестен, считается, что он произошел от животных. Передача вируса от человека к человеку также была неоднократно задокументирована. При том, что обнаружение предполагаемого резервуара вируса важно для контроля над его распространением, более насущной потребностью является понимание того, в каком направлении он распространяется и как он передается людям, а также характера контакта, приводящего к инфицированию. Существуют несколько вариантов, в том числе прямой контакт с инфицированным животным, которое может быть резервуаром вируса либо промежуточным переносчиком; контакт с необработанными продуктами животного происхождения либо их употребление в пищу; контакт с окружающей средой, где до недавнего времени находилось инфицированное животное; употребление в пищу еды или напитка, загрязненных выделениями животного. Все эти явления уже сопутствуют иным природно-очаговым инфекциям. Выяснив способ передачи его человеку, удастся выработать меры по перекрытию этого канала. В рамках данного исследования будут представлены данные по оценке факторов риска инфицирования при обследовании истории контактов в известных случаях и сопоставлении их с показателем пораженности у аналогичных неинфицированных лиц в общей среде популяции.

Текущую информацию о БВРС-КоВ и соответствующих случаях можно найти на веб-сайте ВОЗ: http://www.who.int/csr/disease/coronavirus infections/en/index.html.

Для оценки контактных случаев и ситуации с внутрибольничным персоналам, подвергающимся риску инфицирования, подготовлен специальный отдельный протокол, размещенный по адресу в сети Интернет: https://consise.tghn.org/articles/novel-coronavirus-ncov/.

1.1 Задачи

Данные, собранные в результате настоящего исследования, будут использованы для усовершенствования/обновления рекомендаций по наблюдению и выявлению заболеваний, определению ключевых эпидемиологических характеристик передачи вируса БВРС-КоВ, выяснению характера распространения, степени тяжести и спектра заболевания, его воздействия на общество, а также для содействия выработке рабочих моделей по реализации контрмер, таких как изоляция больного, прослеживание контакта и карантин.

Первичной целью настоящего исследования является:

Определение изменяемых источников инфекции нечеловеческого происхождения, которые приводят к инфицированию человека вирусом БВРС-КоВ.

2.0 Регламент исследования

2.1 Методология

В данном исследовании применяется метод "случай-контроль" с изучением отличий между факторами воздействия/контактами различных видов применительно к лицам с лабораторно подтвержденной симптоматикой инфекции БВРС-КоВ (случаи) и применительно к здоровым лицам (контроли) с целью выявить риски, связанные с таким контактом/воздействием. К настоящему протоколу прилагается стандартная анкета (приложение A), тем не менее, исследование необходимо начать с менее структурированного собеседования с пациентом, по которому подтвержден случай заболевания (или его представителями, если он не в состоянии ответить в силу критической стадии заболевания или смерти), с целью выработки гипотез о возможных факторах воздействия. По итогам выработки гипотез можно приступать к опросу с применением метода "случай-контроль". Например, многие из пациентов могут сообщить о том, что съели какой-нибудь фрукт, такой как финик, за неделю до того, как заболели. Вместе с тем многие из проживающих в этом регионе людей часто едят финики. Цель исследования методом "случай-контроль" состоит в том, чтобы выявить, насколько выше вероятность употребления в пищу финика у заболевшего за 14 дней до заболевания, чем у такого же, но не инфицированного члена сообщества.

В идеале исследование лучше проводить в проспективном порядке, принимая в расчет поступление новых случаев инфицирования по мере их выявления и одновременного отбора неинфицированных лиц для контроля. Однако же, необходимо будет применять ретроспективный подход ко многим случаям, поскольку они имели место определенное время назад. В случае ретроспективного анализа интерес представляют случаи заболеваний, с момента начала протекания которых еще не прошло 14 дней при условии, что неинфицированные лица сами не заболели; за расчетный можно также принимать 14-дневный период, если времени с момента заболевания прошло совсем мало, чтобы обеспечить удовлетворительную выборку. Неинфицированных лиц для контроля следует отбирать в произвольном порядке из района проживания пациентов, их возраст и пол должны быть аналогичными.

2.2 Объекты исследования

К объектам исследования следует относить только индексные случаи заболевания, которые были классифицированы как предполагаемый источник инфекции или подтверждены в соответствии с действующими в ВОЗ определениями заболеваний (см. раздел 2.4.2). Если случай заболевания наступает в кластере, тогда следует рассматривать только тот из них, который считается "индексным", то есть первый случай заболевания человека, пораженного инфекцией в данном кластере. Во внимание не принимаются те случаи заболевания, возбудителем которых, скорее всего, стал контакт с индексным случаем (то есть передача вируса от человека к человеку). Несмотря на наличие большого количества вопросов о характере передачи вируса и факторах риска при его передаче от человека к человеку, основной целью настоящего исследования является определение источника инфекции нечеловеческого происхождения, такого как контакт с животными или зараженными продуктами питания. Постольку поскольку многие из известных случаев инфицирования произошли в составе кластеров с определенной вероятностью случаев передачи инфекции от человека к человеку, немаловажно выявить именно индексный случай такого кластера для анализа в рамках исследования. Лицо с индексным случаем заболевания, возбудителем которого стал предположительно источник инфекции нечеловеческого происхождения, включается в качестве участника исследования вне зависимости от того, был ли характер случая лабораторно подтвержден или классифицирован в качестве вероятно соответствующего действующим определениям случаев заболевания на основе анализа фактора воздействия и клинических данных.

2.2.1 Определения случаев заболевания

Определения случаев заболевания для составления отчетности приведены ВОЗ, по мере появления дополнительной информации в них могут вноситься изменения.*(1)

Подтвержденный случай инфицирования

Подтвержденный случай инфицирования БВРС-КоВ относится к лицу, у которого лабораторными методами подтверждено наличие вирусной инфекции БВРС-КоВ.

В настоящее время для подтверждения случая заболевания требуется молекулярная диагностика, в ходе которой получены положительные результаты ПЦР не менее чем по двум целевым участкам вирусного генома или положительный результат по одному целевому участку генома плюс секвенирование другого подходящего участка, которое выявило соответствие известным последовательностям в геноме вируса. Вместе с тем Временные рекомендации по лабораторной диагностике БВРС-КоВ необходимо сверить с последними стандартами в части лабораторных исследований (http://www.who.int/csr/disease/coronavirus_infections/en/).

Комментарий: Выявление бессимптомно протекающей формы инфекции полезно в рамках эпидемиологических исследований, и этот факт необходимо рассматривать в комплексе исследовательской работы применительно к случаю заболевания, вместе с тем бремя доказательств должно быть серьезнее в силу имеющегося риска ошибочной классификации, обусловленного ложными положительными результатами тестов по причине лабораторного заражения. В целом при развитии большинства вирусных инфекций даже в случае их легких или бессимптомных форм ожидается иммунологическая реакция, такая как выработка специальных антител. В этой связи серологический тест как таковой может быть полезен в качестве дополнительного подтверждения диагноза. К дополнительным мерам по диагностике бессимптомно протекающих случаев заболевания или иных случаев, вызывающих сомнение в диагнозе, можно отнести повторное выделение РНК из первоначального клинического образца биологического материала и ее тест на различные вирусные гены-мишени. Идеальным было бы его проведение в независимой лаборатории.

Подозрительный случай заболевания

Три группы клинических, эпидемиологических и лабораторных критериев могут определить подозрительный случай заболевания:

1. Лицо с острым фебрильным респираторным заболеванием на фоне клинической, радиологической или гистопатологической картины паренхимального поражения легких (например, воспаление легких или синдром острой дыхательной недостаточности)

и

Результаты теста на БВРС-КоВ отсутствуют или отрицательные в случае их проведения на единственном образце биологического материала, не соответствующем установленным нормам*(2).

и

Пациент имеет прямую эпидемиологическую связь с подтвержденным случаем инфицирования БВРС-КоВ*(3).

2. Лицо с острым фебрильным респираторным заболеванием на фоне клинической, радиологической или гистопатологической картины паренхимального поражения легких (например, воспаление легких или синдром острой дыхательной недостаточности)

и

Неокончательный лабораторный тест на БВРС-КоВ (то есть с положительным результатом скринингового исследования без подтверждения)*(4).

и

Житель или лицо, находящееся в поездке по ближневосточной стране, в которой предположительно распространяется вирус БВРС-КоВ за 14 дней до начала заболевания.

3. Лицо с острым фебрильным респираторным заболеванием той или иной тяжести

и

Неокончательный лабораторный тест на БВРС-КоВ (то есть с положительным результатом скринингового исследования без подтверждения).

и

Пациент имеет прямую эпидемиологическую связь с подтвержденным случаем инфицирования БВРС-КоВ.

2.3 Набор пациентов

2.3.1 Набор пациентов и сбор данных

Набор инфицированных пациентов

Основными участниками исследования являются лица, у которых лабораторно подтверждено заболевание вирусной инфекцией БВРС-КоВ. Если инфицирование наблюдается в составе кластера случаев заболевания, к анализу принимаются только индексные случаи, то есть случаи с самой ранней датой начала заболевания. (Примечание: Представляется полезным сбор одних и тех же данных по всем случаям инфицирования в пределах кластера, поскольку существует ряд иных вопросов, которые подлежат потенциальному анализу, однако для целей данного исследования к сведению принимаются лишь индексные случаи).

Как указывалось выше, подозрительные случаи заболевания в целом не следует включать в анализ, так как они по определению стали следствием воздействия со стороны известных случаев инфицирования и в качестве таковых входят в состав кластера, в котором вирусная инфекция БВРС-КоВ, по всей вероятности, передавалась от человека к человеку. Единственным исключением может быть ситуация, при которой в ходе собеседования с пациентом, переносящим подтвержденное вирусное заболевание, выясняется, что его контакт, например, член его семьи вписывается в определение пациента с подозрительным случаем заболевания. И при этом болезнь началась раньше, что делает такой случай потенциально индексным.

Комментарий: В некоторых кластерах возможно одновременное возникновение нескольких индексных случаев (одновременные первичные/индексные случаи инфицирования). При этом возможно выделить динамику передачи вируса и определить индексный случай заболевания. Еще одним вариантом предварительного анализа будет исключение этих кластеров.

Набор неинфицированных участников

Для того чтобы понять, как степень воздействия потенциальных источников инфекции меняется в случаях инфицированных и неинфицированных пациентов, набору подлежат лица одного и того же возраста и пола, проживающие примерно в том же районе, что и инфицированный пациент. Выборка осуществляется в произвольном, описанном ниже порядке, у пациентов истребуется согласие на участие в исследовании.

Для большей чистоты эксперимента с целью отражения отличий между факторами воздействия предпочтительным является набор не менее четырех неинфицированных пациентов на каждый случай инфицирования.

Неинфицированные пациенты должны быть того же пола, что и инфицированный пациент, и проживать в целом там же, где проживает больной.

Подбор неинфицированного пациента по возрасту производится в соответствии с приведенными ниже диапазонами возраста применительно к возрасту инфицированного пациента.

Возраст инфицированного пациента	Диапазон возраста неинфицированного пациента
< 5 лет	в пределах 1 года
от 5 до 18 лет	в пределах 3 лет
>18 лет	в пределах 5 лет

Комментарий: В настоящее время распространение данного вируса в обществе считается ничтожным или по большей части минимальным, а количество случаев инфекционного заболевания довольно небольшое. По этой причине возможен набор проспективных неинфицированных пациентов, которые в последнее время не переносили респираторных заболеваний, без получения лабораторного подтверждения отсутствия у них вирусной инфекции БВРС-КоВ. Вместе с тем в случае изменения ситуации в будущем из исследования необходимо будет исключить тех якобы неинфицированных пациентов, у которых в результате серологического теста будет выявлено наличие инфекции БВРС-КоВ.

Произвольная выборка неинфицированных пациентов

Выборка неинфицированных пациентов осуществляется в произвольном порядке. Это можно сделать несколькими способами, простейший из них - самый непосредственный, то есть отправиться в район проживания инфицированного лица и произвести их прямой набор произвольной выборкой на месте. Прибыв по адресу проживания больного, выберите ближайший к нему дом. Если необходимо принять решение о ближайшем доме, например, перед вами два здания по обе стороны на одинаковом расстоянии от дома инфицированного пациента, определите нужное направление, подбросив монетку. Прибыв к дому, расспросите членов домохозяйства, чтобы выяснить, подходит ли кто-либо из жильцов по критериям возраста и пола. Если требованиям соответствуют несколько членов домохозяйства, сделайте свой выбор, подбросив монетку (если их всего двое), либо же потяните жребий. Из каждого отдельного домохозяйства может быть отобран только один человек. Продолжайте так до тех пор, пока вам не удастся набрать четырех неинфицированных участников исследования по каждому случаю инфекционного заболевания. Если дом является многосемейным, то есть, например, многоквартирным, потяните жребий и таким образом определите этаж, с которого следует начать. Выберите направление движения на данный этаж, подбросив монетку. Если квартир на этаже много, выберите первую из них, потянув жребий. Если в первой квартире подходящий участник не найден, продолжайте обходить квартиры на этаже, выбирая направление движения от первой квартиры подбросом монетки. Альтернативным способом является простая произвольная подборка семей и списка домохозяйств в районе при их наличии путем вытягивания жребия.

Согласие на основе полной информации

Во время посещения как инфицированных, так и неинфицированных лиц квалифицированный специалист исследовательской группы разъясняет всем соответствующим лицам цель настоящего исследования и получает их согласие. Согласие на участие в исследовании детей в возрасте до 18 лет дают их родители или опекуны. Устное согласие также требуется для детей младше 17 лет.

Комментарий: Возраст согласия может отличаться в зависимости от государства, где проводится исследование. Уточните требования местного комитета по этике.

Сбор минимальных данных

После того, как состоялся набор участников и получено их осознанное согласие на основе полной информации, производится сбор стандартизированных минимальных данных. В приложении A содержится шаблон опросной анкеты, который можно использовать для всех случаев и контактов. В число освещаемых вопросов входят идентифицирующие данные, демографическая информация и дата начала отсчета.

Факторы риска, связанные с инфекционным заболеванием человека

Помимо минимального набора данных, в анкете также присутствуют подробные вопросы, направленные на оценку факторов риска, связанных с заражением человека вирусным заболеванием БВРС-КоВ (приложение A). Они включены в раздел "факторы воздействия" опросной анкеты. Данные вопросы более предметны и включают в себя временные характеристики фактора (-ов) воздействия, их частотность и продолжительность.

2.3.2 Профилактические меры по предотвращению передачи БВРС-КоВ контактным работникам исследовательской группы

Прежде чем приступить к исследовательской работе, работники, которым предстоят прямые контакты, а также весь персонал исследовательской группы, проходят обучение мерам инфекционного контроля (нормам, форме контактов, способам защиты от воздушно-капельных инфекций), включая соответствующую гигиену рук и правильное применение хирургических и респираторных лицевых масок, в случае необходимости, не только с целью сведения к минимуму риска собственного заражения при близком контакте с пациентами во время посещения их дома или в иных местах, но и с целью снижения риска передачи БВРС-КоВ через работников в качестве переносчиков к участникам исследования или между домохозяйствами. В случае использования респираторов N-95, их эксплуатационная пригодность должна быть заблаговременно проверена.

2.4 Забор образцов биологического материала и лабораторные исследования

2.4.1 Забор образцов биологического материала, перевозка

Проведение лабораторных исследований необходимо для проспективного определения случаев инфицирования и в случае необходимости исключения тех или иных лиц, перенесших инфекционное заболевание, из состава группы неинфицированных пациентов. Действующие лабораторные инструкции ВОЗ по сбору, хранению, перевозке материалов и проведению тестов в установленном порядке можно найти по адресу в сети Интернет: http://www.who.int/csr/disease/coronavirus nfections/LaboratoryTestingNovelCoronavirus 21Dec1 2.pdf

По каждому образцу биологического материала необходимо иметь дополнительные учетные документы, в том числе указывающие на время получения образца, условия его перевозки и время поступления в исследующую лабораторию.

2.4.2 Лабораторные процедуры

Вирусологические исследования

Комментарий: Исходя из имеющихся ограниченных данных, образцы биологического материала нижних дыхательных путей, такие как мокрота, эндотрахеальная слизь или бронхоальвеолярный лаваж, будут более полезны для диагностики, чем биологический материал из верхних дыхательных путей, такой как мазок из носоглотки. Для максимально эффективного выявления БВРС-КоВ оптимальным было бы получение множества образцов биологического материала с различных участков дыхательных путей в различные дни. Пациент с подозрением на вирусную инфекцию БВРС-КоВ, у которого был взят мазок из носоглотки, показавший отрицательный результат на БВРС-КоВ, должен пройти повторный тест в последующие дни, если имеются веские основания подозревать наличие у него БВРС-КоВ. БВРС-КоВ также выявлялся в стуле инфицированных пациентов, что может служить дополнительным подтверждением.

Наличие инфекционного заболевания считается подтвержденным в случае, если одно из следующих условий оказалось соблюдено:

- Получен положительный результат ОТ-ПЦР или иного утвержденного молекулярного анализа не менее чем по двум конкретным целевым участкам генома БВРС-КоВ

или

- Получен положительный результат ОТ-ПЦР по одному конкретному целевому участку генома БВРС-КоВ и проведено дополнительное секвенирование другого продукта ПЦР, которое выявило соответствие известным последовательностям в геноме вируса.

Наличие положительного результата ОТ-ПЦР по одному конкретному целевому участку генома без продолжения тестов считается косвенным подтверждением заражения БВРС-КоВ. Окончательная классификация случаев инфекционного заболевания обусловлена клинической и эпидемиологической информацией в сочетании с лабораторными данными. Определения случаев заболевания представлены в сети Интернет по адресу: http://www.who.int/csr/disease/coronavirus infections/case definition/en/index.html

Просим государства-члены незамедлительно информировать ВОЗ.

Исчерпывающая информация о вирусологических лабораторных исследованиях БВРС-КоВ приведена в сети Интернет по адресу: http://www.who.int/csr/disease/coronavirus nfections/LaboratoryTestingNovelCoronavirus 21Dec12.pdf.

Комментарий: В настоящее время условия для диагностики вирусного заболевания с помощью серологического анализа отсутствуют, хотя в недалеком будущем они вполне могут появиться. При классификации случаев инфицирования исследователи должны использовать текущую систему определений ВОЗ.

Методы серологического исследования

Методы, представленные в настоящем разделе, могут быть полезны в случае необходимости исключения заразившихся лиц из состава группы неинфицированных пациентов.

Комментарий: Проведение утвержденных серологических исследований на вирусную инфекцию БВРС-КоВ в настоящее время ограничено, однако практикуется небольшим количеством лабораторий по всему миру. Здесь мы приводим данные единственного опубликованного серологического исследования на наличие БВРС-КоВ.*(1), *(2)

Комментарий: Лишь у ограниченного числа лабораторий имеются средства для проведения серологических исследований на БВРС-КоВ, в этой связи представляется возможным сотрудничество между странами, которые располагают соответствующими средствами и специализированными справочными лабораториями. Вопросы сотрудничества находятся на усмотрении государств-членов, проводящих такие исследования, вместе с тем Региональное бюро стран Восточного Средиземноморья Всемирной организации здравоохранения полностью поддерживает такое сотрудничество и с готовностью будет ему содействовать с возможным сопровождением пересылки материалов для исследований.

В настоящее время доступны результаты следующих лабораторных исследований по выявлению случаев БВРС-КоВ с помощью положительной реакции антител. Исчерпывающая информация представлена в*(1), *(2)

Скрининг антител к возбудителю БВРС-КоВ путем непрямой реакции иммунофлюоресценции (НРИФ), представленной в*(1), *(2)

- Настойчиво рекомендуется проведение диагностических серологических исследований с использованием реакции микронейтрализации или иммуносорбентного ферментного анализа на основе образцов сыворотки крови, взятых в соответствующие периоды времени (в идеале на основе пары из сыворотки крови острого периода лихорадки и сыворотки фазы выздоровления)*(1), *(2)

2.5 Соображения этики

Необходимо получить согласование комитета по этике в соответствии с местными, региональными и национальными нормами и правилами.

Комментарий: Настойчиво рекомендуется заблаговременное, до начала вспышки заболевания, получение согласования соответствующего комитета по этике либо институтского наблюдательного совета (например, разрешения национальных министерств здравоохранения, сельского хозяйства, др.) на основе универсального протокола наподобие содержащегося в настоящем документе. В случае вспышки эпидемии формы исследования и выборки, анкеты и формы согласия можно быстро видоизменить сообразно разворачивающейся ситуации. Их, возможно, придется вновь направлять на согласование по линии этики, однако, поскольку универсальный протокол с учетом данного окончательного шага был уже одобрен, процесс согласования будет стремительным без существенных отсрочек начала исследований.

3.0 Ожидаемые результаты исследования и статистический анализ

В следующем разделе обсуждаются ожидаемые результаты исследования, т.е. итоги измерений и расчетов с использованием данных, собранных в рамках исследований, при реализации основных задач, в том числе статистической консультации.

3.1 Критерии результатов исследования

3.1.1 Первичные результаты

Критерии, по которым будет оцениваться соответствие ожидаемых результатов исследования его первичной цели, следующие:

- Соотношение вероятности инфекционного воздействия и вероятности его отсутствия при наличии самых различных потенциальных источников инфекции применительно к инфицированным и неинфицированным пациентам.

-Фактор воздействия или сочетание факторов воздействия, которые наиболее четко объясняют обусловленную ими инфекцию на основе регрессионной модели всех факторов воздействия.

3.2. Статистический анализ

3.2.1 Во исполнение первичной цели

Факторы риска инфицирования человека

Отражаемый порядок действий среди инфицированных пациентов и подобранных под них неинфицированных пациентов следует сопоставить с помощью соответствующих статистических тестов. Например, бивариантная связь между переменной факторов риска и переменной инфекции определяется статистикой хи-квадрата или двусторонним вариантом точного теста Фишера и выражается как соотношение вероятностей с интервалом доверия 95%. Для дальнейшего анализа связей с целью оптимального объяснения обусловленного инфекционного заболевания используется логистическая регрессия со многими переменными.

Комментарий: Статистический анализ с одной переменной за счет применения логистической регрессии при исследовании методом "случай-контроль" можно использовать с целью проверки значимости каждого предиктора для оценки исхода инфекционного заболевания. Множественную логистическую регрессию можно использовать для определения сочетания факторов риска, указывающих на вероятность инфицирования.

Комментарий: С другой стороны, для оценки силы и статистической значимости связи между факторами воздействия и случаями инфекции может использовать сравнительный парный тест Мантеля-Гензеля (тест Макнемара)*(3).

4.0 Отчетность о полученных данных

О любых отклонениях от методологии исследования необходимо информировать, доводя также результаты содействия в интерпретации полученных данных, а также оказывать содействие другим в совершенствовании будущих версий протокола.

5.0 Дополнительные исследования

Несмотря на то, что это не предусматривалось настоящим исследованием, мы рекомендовали, чтобы в сочетании с настоящим исследованием методом "случай-контроль" полный эпидемиологический и вирусологический анализ новых случаев инфицирования, в том числе (1) дальнейшее исследование тесных контактов в семейной, социальной и внутрибольничной среде, (2) взятие пробы окружающей среды, в том числе проведение исследований на территории вокруг инфицированных домохозяйств, ферм, рынков и потенциально зараженных источников воды, (3) ретроспективное исследование показателей смертности у животных, дополнили данную деятельность во взаимодействии с соответствующими сторонами, в частности, если задача будет заключаться в выявлении природно-очагового источника инфекции среди индексных случаев и/или контактов с этими случаями.

Перечень использованных источников

Документы, связанные с БВРС-КоВ:

- Бухгольц У., Мюллер M.A., Ницше A. и др. Контактное исследование новейшего коронавирусного инфекционного заболевания человека, находящегося на излечении в немецкой больнице, октябрь-ноябрь 2012 г. Бюллетень "Euro Surveill", 2013 г.;18(8):pii=20406. Доступно в сети Интернет по адресу: http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=20406

- ВОЗ. Новейшая коронавирусная инфекция в Великобритании, 23 сентября 2012 г.; Доступно в сети Интернет по адресу: http://www.who.int/csr/don/2012 09 23/en/index.html

- Элбарэк A.M., Стивенс Дж.M., Хьюсон Р. и др. Излечение от тяжкой формы новейшей коронавирусной инфекции. Саудовский медицинский журнал, 2012 г.;33(12):1265-9.

- Корман В.M., Мюллер M.A., Костабел У. и др. Лабораторная диагностика новейшей коронавирусной инфекции (Медицинский центр человеческих коронавирусов имени Эразма). Бюллетень "Euro Surveill". 2012 г.; 17(49):pii=20334. Доступно в сети Интернет по адресу: http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=20334

Исследование факторов риска у других новейших вирусов:

- Дин П., Лонг Х., Тьен Н. и др. Факторы риска инфицирования человека птичьим гриппом A H5N1, Вьетнам, 2004 г., Журнал "Новые инфекционные заболевания", 2006 г.; 12(12):1841-7.

- Рейнольдс М.Дж., Ань Б.Х., Тью В.Х. и др. Факторы, связанные с распространением нозокомиального коронавируса ТОРС среди медицинских работников в Ханое, Вьетнам, 2003 г. Журнал "Общественное здравоохранение BMC" 2006 г.; 6(207):207 doi:10.1186/1471-2458-6-207.

- Жу Л., Ляо К., Донг Л. и др. Факторы риска заболеваемости человека, вызванной птичьим гриппом

- Вирусная инфекция H5N1 в Китае. JID 2009 г.:199 (15 июня): 1726-34

- Аричокчай Д., Джирафонгса C, Лаосиритаворн Й. и др. Исследование вспышки заболеваемости птичьим гриппом (H5N1) у людей - Таиланд, 2004 г. Еженедельная сводка данных о заболеваемости и смертности, том 5, изд. 28 апреля 2006 г.

- Маунтс A., Квонг Х., Изуриета Х.С. и др. Исследование методом "случай-контроль" факторов риска заболеваемости птичьим гриппом H5N1, Гонконг, 1997 г. JID 1999 г.;180:505-8

_____________________________

*(1) Определения ВОЗ для случаев инфицирования новейшим коронавирусом: http://www.who.int/csr/disease/coronavirus infections/case definition/en/index.html

*(2) К образцам, не соответствующим установленным нормам, относятся мазок из носоглотки без сопутствующего образца биологического материала из нижних дыхательных путей, образец, взятый с нарушениями правил обращения, образец, качество которого признано низким исследующей лабораторией, или образец, взятый на слишком позднем этапе протекания заболевания.

*(3) Под прямой эпидемиологической связью может подразумеваться:

- Тесный физический контакт;

- Совместная работа на близком расстоянии или совместное нахождение в одном и том же помещении;

- Совместный переезд в одном и том же транспортном средстве любого вида;

- Проживание в одном домохозяйстве;

Эпидемиологическая связь могла установиться в течение 14-дневного периода до начала или после начала заболевания в рассматриваемом случае.

*(4) К числу неокончательных тестов могут относиться:

- Показывающие положительный результат скринингового исследования без последующего подтверждения, например, в случае получения положительного результата ПЦР по одному участку мишени.

- Случаи, когда исследующая лаборатория признает положительным результат серологического анализа.

Приложение A Опросная анкета

Анкета для проведения сероэпидемиологического исследования тесных контактов у пациентов, переносящих БВРС-КоВ

Следующую анкету необходимо использовать для всех участников исследования как инфицированных, так и неинфицированных. Временной промежуток, который затрагивают вопросы при собеседовании с инфицированным пациентом, относятся к 14-дневному периоду до начала заболевания. В случае наступления заболевания в прошлом полезным будет использование подсказок, таких как дни рождения, праздники или иные памятные события, которые произошли примерно в то же время, чтобы помочь интервьюируемому лицу восстановить в памяти интересующий промежуток времени. Что касается неинфицированных участников, их было бы идеально опросить относительно того же самого промежутка времени, однако если речь идет о ретроспективных ситуациях в отдаленном прошлом, в целом это малореалистично. В данной ситуации 14-дневный период незадолго до момента проведения собеседования можно использовать в качестве отправной точки. Применительно к инфицированным пациентам, набор которых производится проспективно во время диагностики их заболевания, подбор неинфицированных участников исследования осуществляется в то же время, а справочный промежуток времени, на котором будет сосредоточено собеседование, будет тем же, что и для инфицированного пациента.

Если инфицированный пациент скончался или не в состоянии отвечать на вопросы, его представитель, например, близкий родственник, хорошо знающий этого человека, может ответить за него или за нее на вопросы.

Каждому участнику исследования присваивается уникальный идентификационный номер.

Комментарий: По итогам заполнения анкеты добавляется полная инструкция и пропущенные графы, не заполненные в силу непринадлежности. Комментарии, содержащиеся в анкете, отмечены фиолетовым шрифтом.

Комментарий: Учтите, что добавление вариантов выборочного ответа обеспечит более легкую обработку данных.

Раздел 1 Общие вопросы

Идентификационный номер:

Объектом исследования является (обведите кружком соответствующий вариант): Подтвержденный случай Подозреваемый случай Неинфицированный участник

Применительно к неинфицированному участнику укажите идентификационный номер случая заболевания:

Лицо, отвечающее на вопросы является: участником исследования родственником (указать отношение родства: ____________________) знакомым

Дата проведения собеседования (дд/мм/гггг):          /          /

Место собеседования (город, регион): _____________

Рабочий язык собеседования: _____________

Имя интервьюера: _____________

Организация, которую представляет интервьюер:

1. Общие вопросы

1.1. Ваше полное имя: __________________________

1.2. Место постоянного проживания (адрес): __________________________

1.2.1. Располагаете ли Вы еще жильем? Да/Нет

1.2.2. Если да, то где:

1.3. Дата рождения: ____/____/ (мм/дд/гггг)

1.4. Профессия: __________________________

1.4.1. Укажите свои функциональные обязанности: ________________________

1.4.2. Где вы работаете (город): _______________________________________

1.4.3. Сколько часов в неделю:

1.4.4. Контактируете ли Вы с животными во время работы? (если да, то как: _____________)

1.5. Ваш самый высокий уровень образования? (добавить многовариантный ответ)

1.6. У Вас есть машина?

1.7. Каков Ваш примерный уровень дохода на семью? (добавить диапазоны и обвести кружком наиболее подходящий)

Личная жизнь

1.8. Каково Ваше нынешнее семейное положение? (холост, женат/замужем, проживание с партнером, пр.)

1.9. Сколько человек проживает с Вами в домохозяйстве? (одно домохозяйство определяется по одной общей кухне)?

1.9.1. Дети младше 18 лет: __________

1.9.2. Взрослые старше 18 лет: __________

1.10. У вас есть домашние работники?

Если да,

1.10.1. То сколько?

1.10.2. Какую работу они выполняют? Уточните обязанности.

1.10.3. Проживают ли они в Вашем доме?

1.10.4. Какой они национальности?

1.11. В какого рода жилье Вы живете?

Квартира отдельный дом иное (уточните): ______________________________)

1.11.1. Установлен ли в Вашем доме кондиционер воздуха?

1.11.2. Какова жилая площадь дома Вашей семьи (квадратные метры):

Раздел 2 Медицинская картина

Следующие вопросы направлены на выяснение Вашей медицинской картины и иной исходной информации.

2. Здоровье

2.1. Курите ли Вы? Да/Нет

2.1.1. Если курите, какие именно сигареты (обвести кружком соответствующие марки) HOOKAH, NARGHILE, SHEESHA

2.1.2. Если курите, сколько лет?

2.1.3. Если курите, сколько сигарет (или иного) в день?

2.2. Курили ли Вы до этого?

2.2.1. Если курили, сколько лет?

2.2.2. Если курили, то что именно? _______________

2.2.3. Если курили, сколько сигарет (или иного) в день?

2.3. Употребляете ли Вы алкогольные напитки?

2.3.1. Если употребляете, то какие и в каких количествах?: Ежедневно/Еженедельно/Ежемесячно?

2.4. Располагает ли Ваша семья историей наследственного заболевания? Да/Нет. Уточните:

2.5. Перечислите все хронические заболевания, которыми страдаете: Диабет: Да/Нет

Если да, используете ли инсулин: Да/Нет

Эмфизема, хронический бронхит, иное хроническое заболевание легких, за исключением астмы: Да/Нет

Если да, используете ли для лечения медицинские средства? Да/Нет (если да, какие: _____________________)

Астма: Да/Нет

Если да, какие из следующих средств Вы использовали за последний месяц (обведите кружком соответствующий вариант):

Ручной ингалятор

Пероральные лекарственные средства для открытых дыхательных путей

Пероральные стероиды

Бытовое применение распылителя

Иное (уточнить):

Почечная недостаточность: Да/Нет

Если да, требуется ли диализ? Да/Нет

Хроническое заболевание печени, такое как гепатит: Да/Нет

Сердечная недостаточность: Да/Нет

Если да, уточните

Дефектная иммунная система? Да/Нет

Если да, укажите конкретное состояние: _______________

Лечение от ракового заболевания в течение последнего года? Да/Нет

Если да, укажите конкретное название заболевания и время последнего курса терапии:

Нарушение со стороны кроветворной системы, такое как хроническая анемия? Да/Нет

Если да, укажите конкретное состояние: _______________

Страдаете ли Вы от каких-либо известных форм аллергии (перечислите):

2.6. Какие медпрепараты Вы регулярно принимаете:

2.7. Какие медпрепараты Вы время от времени принимаете: _______________

2.8. Если Вы женщина, Вы беременна? Да/Нет _______________

2.9.1. Беременность на которой неделе?

2.10. Если Вы женщина, рожали ли Вы недавно ребенка? Да/Нет

2.10.1. Если рожали, когда (дд/мм/гггг):           /          /

Раздел 3 Факторы воздействия

Комментарий: История фактора воздействия ограничена конкретным периодом времени до появления симптоматики БВРС-КоВ у инфицированного пациента. Если объектом исследования является инфицированный пациент, то факторы воздействия следует выявлять в течение 14 дней до появления симптоматики либо в иной уточненный промежуток времени. В случае неинфицированных участников идеальным был бы опрос в отношении аналогичного периода времени, вместе с тем в ретроспективных случаях, затрагивающих отдаленное прошлое, это в целом малореалистично. В данной ситуации 14-дневный период до интервью используется в качестве справочного. В случае инфицированных случаев, принимаемых на исследование в проспективном порядке по мере диагностики, отбор неинфицированных участников производится одновременно, а опросом затрагивается только промежуток времени заболевания инфицированного пациента.

История последних поездок

Следующие вопросы касаются поездок в течение 14 дней до даты наступления заболевания (или проведения собеседования, если интервьюируемым является неинфицированный участник) или контактов с животными в это время.

История последних поездок

3.1. Укажите места, куда Вы ездили за последние 14 дней до начала заболевания (или проведения собеседования, если интервьюируемым является неинфицированный участник).

3.1.1. Название города и страны:

3.1.1.1. Сроки поездки: с _______________ по _______________

3.1.2. Название города и страны:

3.1.2.1. Сроки поездки: с _______________ по _______________

3.1.3. Название города и страны:

3.1.3.1. Сроки поездки: с _______________ по _______________

3.1.4. Посещали ли Вы в последнее время фестивали, участвовали ли в паломничествах? Да/Нет

3.1.4.1. Если да, укажите название мероприятия и место его проведения: _____

Воздействие со стороны человека

3.2. Вступали ли Вы в контакт в течение 14 дней до начала Вашего заболевания (или проведения собеседования, если интервьюируемым является неинфицированный участник) с лицом, страдающим от респираторного заболевания или диареи?

Да/Нет

Если да,

3.2.1. Укажите примерную дату начала заболевания того лица: (дд/мм/гггг). __/__/_

3.2.2. Спали ли Вы с больным человеком в одном помещении во время протекания его заболевания? Да/Нет

3.2.2.1. Если спали, сколько ночей из последних 14:

3.2.3. Приходилось ли Вам ездить на том же транспортном средстве, что и больному человеку во время протекания его заболевания? Да/Нет

3.2.3.1. Если приходилось, сколько часов примерно? < 1 час... 1-3 часа 3-5 часов > 5 часов

3.2.4. Вступали ли Вы в тесный физический контакт любой формы с инфицированным пациентом во время протекания его заболевания (прикасание к инфицированному пациенту, оказание ему помощи во время заболевания)?

3.2.4.1. Если да, опишите характер контакта: ____________________

3.2.5. Вступали ли Вы в контакт с какими-либо жидкостными выделениями, такими как моча, кровь, мокрота или кал? Да/Нет

3.2.5.1. Если вступали, укажите вид выделения и дату контакта

(дд/мм/гггг)? ___/___/___

3.2.6. Принимали ли Вы пищу с больным лицом во время протекания его заболевания?

3.2.6.1. Если принимали, то употребляли ли Вы в целом ту же еду, что и больной?

3.2.7. Навещали ли Вы или ухаживали ли Вы за больным во время его нахождения в больнице? Да/Нет

3.2.7.1. Если да, был ли к нему на тот момент подключен аппарат искусственной вентиляции лёгких? Да/Нет

3.2.8. Была ли у человека, с которым Вы вступили в контакт, респираторная форма заболевания (например, кашель и/или насморк) или кишечная форма заболевания (например, рвота и/или диарея)?

Респираторная

Кишечная

3.2.9. Подтверждено ли или имеются ли веские доказательства того, что больное лицо инфицировано новейшим коронавирусом? Да/Нет

3.3. Приходилось ли Вам за 14 дней до начала Вашего заболевания (или проведения собеседования, если интервьюируемым является неинфицированный участник):

3.3.1. находиться в больнице? Да/Нет

3.3.2. если приходилось, название и адрес учреждения:

дата нахождения (дд/мм/гггг)? ___/___/___

3.3.3. лечиться в амбулаторном учреждении? Да/Нет

если приходилось, название и адрес учреждения:

дата нахождения (дд/мм/гггг)? /_/ обращались ли к народному целителю? Да/Нет

если обращались, имя и адрес целителя:

дата нахождения (дд/мм/гггг)? /_/ принимали ли участие в похоронах? Да/Нет

если принимали, имя похороненного человека:

Дата похорон (дд/мм/гггг)? ___/___/___

Воздействие со стороны животного

Следующие вопросы относятся к контактам с животными в течение 14-дневного периода до начала заболевания пациента (или проведения собеседования, если интервьюируемым является неинфицированный участник).

3.4. Контакты с животными

3.4.1. Находились ли животные или пернатые, в том числе домашние животные, рабочий скот, животные для производства пищевых продуктов или охоты (включая соколов) в Вашем доме или на его территории в данный период?

3.4.1.1. Если да, какие животные и в каком количестве? __________

3.4.2. Было ли Вам известно в этот момент о присутствии животных в Вашем доме или вокруг него (например, летучих мышей, грызунов, одичавших котов/собак, лис, рептилий)? __________

3.4.3. Замечали ли Вы присутствие следов кала животных или их мочи на территории своего дома или вокруг него в этот период?

Да/Нет

3.4.4. Отмечено ли регулярное присутствие диких птиц в доме или на его территории? Да/Нет

3.4.5. Вступали ли Вы в физический контакт с домашними животными (прикасались ли к ним) (например, скот, козы, овцы, верблюды, птицы, свиньи) или дикими животными? Да/Нет

3.4.5.1. Если вступали, то с каким животным (-и) _______________

3.4.5.2. Где произошел контакт (место и его характер)? _______________

3.4.6. Приходилось ли Вам вступать в контакт с продающимися на рынке животными?

3.4.6.1. Если приходилось, какие животные там продавались? _____________

3.4.7. Приходилось ли Вам находиться в ином месте, где присутствовали животные (например, на ферме, верблюжьих гонках или соколиной охоте)?

3.4.8. Если Вы ответили "Да" на вопросы с 3.4.6 по 3.4.7, укажите сроки каждого посещения (дд/мм/гггг):

3.4.8.1. Место:           , дата посещения (дд/мм/гггг) /____/____

3.4.8.2. Место:           , дата посещения (дд/мм/гггг) /____/____

3.4.9. Принимали ли Вы пищу или напитки во время пребывания? Если принимали, укажите

3.4.10. Вступали ли Вы в непосредственный контакт с животными во время пребывания?

3.4.11. Касались ли Вы таких предметов, как ограда, ткани, машины, одежда или иные физические объекты, которые, по всей видимости, вступали в контакт с животными на ферме? Да/Нет

3.4.11.1. Если да, укажите ____________________

3.4.12. Вступали ли Вы в контакт с останками, жидкостными выделениями, секрециями, мочой или экскрементами животных на ферме во время нахождения там? Да/Нет

3.4.13. Принимали ли Вы личное участие в забое или ритуальном убийстве животного? Да/Нет

3.4.13.1. Если принимали, укажите название животного (-ых) и даты:

3.4.13.2.           ; (дд/мм/гггг) /____/____

3.4.13.3.           ; (дд/мм/гггг) /____/____

Воздействие через пищу

ГАРАНТ:

Нумерация пунктов приводится в соответствии с источником

3.4. В следующей серии вопросов затрагивается возможность воздействия на человека через пищу в течение 14 дней до появления симптоматики у инфицированного пациента (или проведения собеседования, если интервьюируемым является неинфицированный участник).

3.4.1. В течение 14 дней до начала Вашего заболевания (или проведения собеседования, если интервьюируемым является неинфицированный участник) принимали ли Вы в пищу что-либо из следующих видов пищи в сыром, то есть неприготовленном, виде? (Да/Нет)

3.4.1.1. Свежие фрукты, если да, укажите какие: _______________

3.4.1.2. Сушеные фрукты, если да, укажите какие: _______________

3.4.1.3. Овощи, если да, укажите какие: ______________________________

3.4.1.4. Салаты, если да, укажите какие: ______________________________

3.4.1.5. Иное? Укажите что _____________________________________________

3.4.2. Пили ли Вы соки из свежевыжатых фруктов или овощей (то есть не консервированных или переработанных)? Да/Нет

3.4.2.1. Если пили, укажите какие. Вид сока:

3.4.3. Принимали ли Вы в пищу неприготовленное или приготовленное частично мясо или яйца?

3.4.3.1. Если принимали, укажите мясо какого животного: _______________

3.4.3.2. Если принимали, укажите часть тела, употребленного в пищу (например, мясо, кровь, др.):

3.4.4. Занимались ли Вы лично приготовлением сырого мяса для подготовки пищи или каким-либо иным образом обращались с мясом?

3.4.4.1. Если да, укажите какой вид мяса: _______________

3.4.5. Пили ли Вы непастеризованное молоко? Да/Нет

3.4.5.1. Если да, укажите от какого животного:

Приложение B: Протоколы CONSISE на стадии разработки

Дополнительная информация о деятельности CONSISE, а также другие протоколы, применимые при исследовании вспышек заболеваний, находится на веб-сайте CONSISE по адресу в сети Интернет: www.CONSISE.tghn.org. Все протоколы CONSISE находятся в свободном доступе и могут быть адаптированы в случае необходимости.

Протокол		Первичные цели
Эпидемия/Пандемия	1. Продольное, проспективное исследование вирусной инфекции гриппа в периоды эпидемии	Определение во время эпидемии гриппа кумулятивного показателя заболеваемости по возрастным группам
	2. Перекрестное исследование распространенности новейшего вируса гриппа до начала периода эпидемии и по его завершении	Определение кумулятивного показателя инфекционной заболеваемости по возрастным группам во время распространения новейшего вируса гриппа в популяции. Измерение выработки перекрестных антител в связи с появлением новейшего вируса. Оценка риска появления вторичной инфекции в домохозяйствах и факторов, связанных с изменением характера вторичной инфекции
	3. Исследования распространения пандемического гриппа в домохозяйствах	Описание вторичных случаев заболевания, в том числе клинической картины и бессимптомного характера протекания заболевания Исследование серологической реакции на подтвержденные случаи заболевания вирусом гриппа Описание клинического спектра инфекции, включая бессимптомную картину протекания заболевания
	4. Протокол исследования вспышки пандемического гриппа в замкнутом окружении	Оценка общеклинической частоты поражения (по подгруппам и клиническим группам риска) Определение корреляции между инфекцией, заболеванием и серологией
	5. Оценка ситуации с внутрибольничным персоналом	Выявление свидетельств распространения новейшего вируса от человека к человеку во внутрибольничной среде
Сезонный грипп	6. Сероэпидемиология вируса гриппа у человека с использованием проб остаточной сыворотки/нерепрезентативной выборки для установления исходных значений и/или последующего отслеживания тенденции	Определение иммунного статуса населения, его восприимчивости к соответствующим вирусам гриппа Оценка заболеваемости различными вирусами гриппа в предыдущие сезоны
Природно-очаговый грипп	7. Анализ развития природно-очагового гриппа у человека	Определение инфекционной заболеваемости по возрастным группам от природно-очагового возбудителя Определение (изменяемых) факторов риска инфицирования человека