Приложение Ж. Рекомендации по структуре и содержанию информации по качеству, эффективности и безопасности МИ для диагностики in vitro в технической и эксплуатационной документации, а также в протоколах клинических испытаний, представляемых для государственной регистрации

Приложение Ж

Рекомендации
по структуре и содержанию информации по качеству, эффективности и безопасности МИ для диагностики in vitro в технической и эксплуатационной документации, а также в протоколах клинических испытаний, представляемых для государственной регистрации

I. Общие положения

1. Применяемые в рекомендациях термины и определения.

Для целей применения настоящих рекомендаций используются следующие термины и определения:

анализ риска - систематическое использование имеющейся информации для выявления опасностей и определения риска;

аналит - компонент пробы, указанный в названии измеряемой величины;

аналитическая специфичность - способность аналитической системы, применяющей заданную методику измерения, выдавать результаты измерения только одной или нескольких измеряемых величин, не зависящих ни одна от другой, ни от любой другой величины в системе, подвергаемой измерению;

аналитическая чувствительность - отношение изменения показания измерительной системы к соответствующему изменению измеряемой величины;

примечание: данная характеристика обычно не приводится в инструкции по применению; под аналитической чувствительностью иногда понимают порог обнаружения (не рекомендуется);

аналитическая эффективность МИ ИВД - способность МИ ИВД выявлять присутствие или определять содержание конкретного аналита в биологической пробе;

биологические агенты - микроорганизмы (бактерии, вирусы, грибы, простейшие, прионы), включая микроорганизмы, полученные методами генной инженерии, компоненты микроорганизмов, продукты их жизнедеятельности и распада;

внешняя упаковка - любая форма упаковки, в которую помещена внутренняя упаковка (внутренние упаковки);

внутренняя упаковка - любая форма упаковки, непосредственно контактирующая с медицинским изделием для диагностики in vitro;

воспроизводимость - близость результатов при совокупности условий измерений, которые включают в себя различные места, операторы, измерительные системы и повторные измерения одного и того же или сходного объектов.

диагностическая чувствительность - способность МИ ИВД идентифицировать присутствие целевого маркера, сочетающегося с конкретной болезнью или состоянием.

Примечание 1: диагностическая чувствительность определяется как процент положительных результатов анализа проб субъектов, для которых конкретная болезнь или состояние установлены.

Примечание 2: диагностическая чувствительность рассчитывается как отношение числа истинно положительных результатов деленных на сумму истинно положительных и ложно отрицательных результатов.

Примечание 3: целевое состояние или болезнь определяются по критериям, не зависящим от рассматриваемого МИ ИВД.

диагностическая специфичность - способность МИ ИВД распознавать отсутствие целевого маркера, сочетающегося с конкретной болезнью или состоянием.

Примечание 1: диагностическая специфичность определяется как процент отрицательных результатов анализа проб, для которых установлено отсутствие целевого маркера.

Примечание 2: диагностическая чувствительность рассчитывается как отношение числа истинно отрицательных результатов деленных на сумму истинно отрицательных и ложно положительных результатов.

Примечание 3: целевое состояние или болезнь определяются по критериям, не зависящим от рассматриваемого МИ ИВД.

инструмент для диагностики in vitro - оборудование или прибор, предназначенный производителем для применения как медицинское изделие для диагностики in vitro.

калибратор - стандарт измерения, используемый для калибровки инструмента или системы для диагностики in vitro.

клинические исследования МИ ИВД - клинико-лабораторные исследования с целью подтверждения или установления научной обоснованности аналита и/или аналитической эффективности и/или клинической эффективности МИ ИВД в соответствии с предусмотренным назначением до начала государственной регистрации изделия;

клинические испытания МИ ИВД - разработанное и запланированное исследование в условиях клинико-диагностической лаборатории медицинского или научного учреждения с целью государственной регистрации, предпринятое, в том числе, с применением образцов проб пациентов, полученных в ходе лечебно-диагностического процесса и (или) музейных тест-штаммов, для установления или подтверждения эффективности МИ ИВД.

клиническая оценка МИ ИВД - оценка эффективности на основе данных по научной обоснованности аналита, данных по аналитической и, где применимо, клинической эффективности МИ ИВД;

клиническая эффективность МИ ИВД - способность МИ ИВД давать результаты, коррелирующие с конкретным клиническим или физиологическим состоянием в целевой популяции;

качество медицинского изделия - совокупность свойств и характеристик медицинского изделия, влияющих на его способность действовать по назначению при условии соответствия требованиям нормативной, технической и эксплуатационной документации.

контрольный материал - вещество, материал или предмет, предназначенные его изготовителем для применения при проверке функциональных характеристик МИ ИВД;

медицинские изделия для диагностики in vitro - любые инструменты, аппараты, приборы, оборудование, материалы и прочие изделия, применяемые в медицинских целях отдельно или в сочетании между собой, а также вместе с другими принадлежностями, необходимыми для применения указанных изделий по назначению, включая специальное программное обеспечение, и предназначенные производителем для применения при исследованиях in vitro образцов, взятых из тела человека, единственно или принципиально для получения информации относительно:

- физиологического или патологического состояния;

- врожденной патологии;

- предрасположенности к определенному клиническому состоянию или болезни;

- безопасности и совместимости тканей с потенциальным реципиентом;

- прогнозирования реакций на терапевтические воздействия;

- выбора терапевтических средств и контроля лечения.

набор реагентов - совокупность компонентов, которые упакованы вместе и предназначены для выполнения специфического исследования диагностики in vitro и (или) для выполнения преаналитических процедур;

назначение МИ ИВД - объективное намерение производителя относительно применения изделия, отраженное в технических характеристиках, в инструкциях по применению и другой сопроводительной документации;

научная обоснованность аналита - связь аналита с клиническим или физиологическим состоянием;

пограничное значение (точка отсечения) - значение величины, используемое в качестве предела для идентификации проб, которые показывают наличие или отсутствие определенного маркера или состояния;

предел обнаружения - измеренное значение величины, полученное в соответствии с данной методикой измерений, для которой вероятность ошибочного утверждения об отсутствии компонента в материале равна при заданной вероятности а ошибочного утверждения о его наличии;

Примечание: рекомендованные значения и равны 0.05.

техническая документация производителя - документы, регламентирующие конструкцию МИ ИВД, устанавливающие технические требования и содержащие данные для его разработки, производства, применения, эксплуатации, технического обслуживания, ремонта, утилизации или уничтожения.

Примечание 1: Данные, регламентирующие конструкцию МИ ИВД, устанавливающие технические требования и содержащие данные для его разработки, производства, применения, эксплуатации, технического обслуживания, ремонта, утилизации могут быть приведены в нескольких документах по выбору заявителя и включают в себя, в том числе, информацию по научной обоснованности аналита, полно и специфически изложенное назначение изделия, общее описание и принципы действия МИ ИВД, анализ рисков, связанных с применением МИ ИВД, технические характеристики, доказательственные материалы заявителя, подтверждающие соответствие свойств и характеристик изделия его назначению.

Примечание 2: Технические условия не являются обязательным документом. Технические условия могут быть представлены в составе Технической документации

эффективность МИ ИВД - сочетание научной обоснованности аналита, аналитической эффективности и, где применимо, клинической эффективности.

II. Рекомендации по содержанию, структуре и форме представления информации в технической документации, представляемой для цели регистрации, достаточной для оценки качества, эффективности и безопасности медицинского изделия

Техническая документация (сводный комплект технической документации) включает в себя следующие элементы:

1. Описание медицинского изделия для in vitro диагностики

1.1. Наименование, общее описание и назначение МИ ИВД.

Назначение МИ ИВД может включать в себя:

- описание того, что выявляется и/или определяется;

- функциональное назначение (например, скрининг, мониторинг, диагностика (единственный источник информации для постановки диагноза) или поддержка диагностики (получение дополнительной информации для постановки или подтверждения диагноза или клинического состояния);

- специфическая патология, состояние или фактор риска для обнаружения, определения или дифференцирования которого предназначено МИ ИВД;

- предназначено ли оно для качественных, полуколичественных или количественных определений;

- тип анализируемого образца;

- где применимо, тестируемая популяция;

- предназначенный пользователь (например, лабораторный специалист, медицинский персонал (без специального образования в области клинической лабораторной диагностики); лицо, не имеющее медицинского образования).

1.2. Описание принципа аналитического метода или принципов действия прибора;

1.3. Класс потенциального риска применения МИ ИВД с указанием применяемого правила классификации в соответствии с приказом МЗ РФ N 4н от 06.06.2012 г.

1.4. Описание составных частей МИ ИВД.

И где применимо:

1.5. Описание поставляемых с МИ ИВД материалов для взятия и транспортировки образца или описание/характеристики материалов, рекомендуемых для данной цели.

1.6. Для автоанализаторов: описание соответствующих технических и аналитических характеристик.

1.7. Описание программного обеспечения, используемого с МИ ИВД.

1.8. Описание или полный список различных конфигураций/исполнений МИ ИВД.

1.9. Описание принадлежностей, других изделий, в том числе медицинских, которые предполагается использовать в сочетании с - МИ ИВД.

2. Сопроводительная информация производителя к изделию

2.1. Полный набор:

- маркировок на МИ ИВД и на его упаковке;

- инструкций по применению.

3. Информация по конструкции и производству МИ ИВД

3.1. Информация по конструкции МИ ИВД включает в себя:

- описание критических компонентов МИ ИВД (таких как антитела, антигены, ферменты и праймеры нуклеиновых кислот если информация о них не составляет коммерческой тайны);

- для приборов - описание всей системы и основных подсистем; используемые аналитические технологии (например, принципы действия, механизмы управления), специализированное компьютерное оборудование и программное обеспечение;

- для программного обеспечения, применяемого самостоятельно (отдельно от оборудования), описание методики интерпретации данных (например, используемый алгоритм);

- для МИ ИВД, предназначенных для самотестирования или тестирования вблизи пациента (у постели больного) описание особенностей конструкции, которые делают их пригодными для самотестирования или тестирование вблизи пациента.

3.2. Информация по производству МИ ИВД

- информация по системе менеджмента качества (при наличии - прилагается сертификат).

- информация по аттестации производителем материалов, применяемых при выходном контроле продукции, в том числе, принципы и методы аттестации.

4. Перечень рисков, связанных с применением МИ ИВД

5. Требования качества, безопасности и эффективности и перечень стандартов, применение которых на добровольной основе обеспечивает соответствие требованиям статьи 38 Закона 323-ФЗ.

5.1. Требование качества, эффективности и безопасности медицинского изделия для его допуска к обращению на территории РФ законом 323-ФЗ вытекает из положений Статьи 38 Закона 323-ФЗ "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации". Так пунктом 4 статьи 38 323-ФЗ устанавливается, что "На территории Российской Федерации разрешается обращение медицинских изделий, зарегистрированных в порядке, установленном Правительством Российской Федерации, уполномоченным им федеральным органом исполнительной власти". В п. 8 указывается, что: "В целях государственной регистрации медицинских изделий в порядке, установленном уполномоченным федеральным органом исполнительной власти, проводятся оценка соответствия в форме технических испытаний, токсикологических исследований, клинических испытаний и экспертиза качества, эффективности и безопасности медицинских изделий...".

Перечень стандартов, рекомендуемых для добровольного применения, приведен в разделе V.

6. Данные, подтверждающие соответствие МИ ИВД требованиям качества, безопасности и эффективности

Данные, подтверждающие соответствие МИ ИВД требованиям качества, безопасности и эффективности, содержатся в материалах (протоколах) исследований/испытаний производителя (разработчика), а также в протоколах технических испытаний и токсикологических исследований* аккредитованных испытательных лабораторий (в которых материалы (протоколы) исследований/испытаний производителя могут быть зачтены по решению испытательной лаборатории).

Эти данные в общем случае включают в себя, в том числе, следующие элементы:

6.1 Данные по аналитической эффективности (по применимости).

Характеристики аналитической эффективности: точность, аналитическая чувствительность, аналитическая специфичность, предел обнаружения (детекции), аналитический диапазон, линейность, точка отсечения (cut-off), воспроизводимость.

Как общее правило, характеристики аналитической эффективности МИ ИВД всегда определяются опытным путем.

6.1.1. Характеристики аналитической эффективности.

6.1.1.1. Аналитическая чувствительность.

Данный раздел включает информацию о методе и результатах определения аналитической чувствительности. Приводятся описание типа образцов и их подготовки, включая тип матрицы, уровни аналита и как эти уровни определяются. Также указываются количество повторных определений для каждой концентрации и метод расчета чувствительности.

6.1.1.2. Аналитическая специфичность.

Данный раздел включает в себя результаты исследований интерферентов и перекрестной реактивности для различных веществ/агентов в образце. Исследования по подтверждению аналитической специфичности проводится по применимости с учетом интерферентов, связанных, в том числе:

- с веществами, которые могут присутствовать в пробе в повышенных концентрациях (например, липиды, билирубин, белок, гемоглобин);

- с аналитами похожей структуры.

6.1.1.3. Данные по прослеживаемости значений калибраторов и контрольных материалов (при наличии) или методов их аттестации.

6.1.1.4. Данные по аналитическому диапазону (диапазон линейности для линейных аналитических систем), включая порог обнаружения, а также описание методов определения данных характеристик. Приводятся описание типа образцов и их подготовки, включая тип матрицы, уровни аналита и как эти уровни определяются.

6.1.1.5. Данные по определению точки отсечки теста (cut-off), включая описание деталей метода определения данной характеристики.

6.2. Научная обоснованность аналита

В данном разделе приводятся данные по научной обоснованности аналита.

6.2.1. Научная обоснованность аналита определяется его связью с клиническим или физиологическим состоянием человека.

6.2.2. Определение научной обоснованности аналита не требуется, если его связь с клиническим или физиологическим состоянием хорошо известна, основана на доступной информации, содержащейся в научных обзорах, на опытных данных, полученных за длительный период времени.

6.2.3. Для нового аналита и/или нового назначения научная обоснованность аналита доказывается одним или комбинацией следующих способов:

- на основе информации по МИ ИВД, определяющему тот же аналит с тем же назначением и имеющим длительную историю применения;

- на основе научных литературных данных;

- на основе мнений экспертов;

- на основе результатов научных исследований;

- на основе результатов клинических исследований и испытаний.

6.3. Данные по клинической эффективности (по применимости).

6.3.1. Характеристики клинической эффективности: диагностическая чувствительность, диагностическая специфичность, ожидаемые значения в нормальной или выделенной популяции.

6.3.2. Данные по клинической эффективности могут не требоваться для широко известного, стандартизованного вида МИ ИВД и для МИ ИВД класса риска 1.

6.3.3. Клиническая эффективность МИ ИВД подтверждается на основе данных, полученных из одного или из комбинации следующих источников:

- клинические исследования/испытания;

- литературные данные;

- опыт, полученный из практики диагностического тестирования.

6.3.4. Материалы производителя, подтверждающие научную обоснованность аналита и клиническую эффективность МИ ИВД, могут быть использованы при клинической оценке МИ ИВД на этапе клинических испытаний.

6.4. Дополнительные данные в конкретных случаях

(а) В случае МИ ИВД, размещаемых на рынке в стерильном виде - описание метода стерилизации, включая отчет по валидации в отношении процесса стерилизации, упаковки и поддержания стерильности.

(б) В случае МИ ИВД с измерительными функциями - описание методов, используемых для обеспечения точности, заявленной в спецификации изделия.

7. Сводная информация по безопасности и эффективности МИ ИВД

Информация по безопасности и эффективности МИ ИВД систематизируется в виде таблицы, в которой перечислены детализированные требования качества, безопасности и эффективности с указанием:

- какие требования применимы к данному изделию;

- какие способы доказательства соответствия применимым требованиям безопасности и эффективности использованы (например, применение национальных или международных стандартов, применение стандартов/методов предприятия, сравнительные испытания и др.);

- наименования применяемых стандартов, методик или других способов доказательства соответствия применимым требованиям безопасности и эффективности;

- идентификация контролируемых (учтенных) документов, содержащих доказательства соответствия каждому применимому требованию безопасности и эффективности.

III. Информация в эксплуатационной документации (инструкции по применению), достаточная для безопасного и эффективного применения медицинского изделия для in vitro диагностики

1. Инструкции по применению.

Инструкции по применению содержит следующие сведения:

1.1. Наименование медицинского изделия (МИ ИВД).

1.2. Назначение МИ ИВД:

- описание того, что определяется и/или измеряется;

- функциональное назначение (например, скрининг, мониторинг, диагностика (единственный источник информации для постановки диагноза) или поддержка диагностики (получение дополнительной информации для постановки или подтверждения диагноза или клинического состояния);

- специфическое расстройство, состояние или фактор риска для обнаружения, определения или дифференцирования которого предназначено МИ ИВД (по применимости);

- предназначено ли оно для качественных, полуколичественных или количественных определений;

- тип анализируемого образца.

1.3. Указание на то, что МИ ИВД предназначено для использования для клинической лабораторной диагностики.

1.4 Предназначенный пользователь, (например, медицинский специалист; лицо, не имеющее медицинского образования).

1.5. Принцип теста.

1.6. Описание реагентов, калибраторов и контрольных материалов.

1.7. Перечень поставляемых материалов, входящих в состав МИ ИВД, список принадлежностей, а также список специальных материалов, которые требуются для проведения анализа, но не содержатся в комплекте поставки.

1.8. Указание любых специальных условий хранения (например, температуры, света, влажности, и т.д.) и/или специальных условий обращения с МИ ИВД;

1.9. Характеристики стабильности, которые могут включать в себя условия хранения, срок годности после первого вскрытия первичного контейнера, а также условия хранения и стабильность рабочих растворов, где это применимо.

1.10. Если МИ ИВД поставляется как стерильное, указание на его стерильное состояние, метод стерилизации и указания на случай повреждения стерильной упаковки.

1.11. Информация в отношении предупреждений, мер предосторожностей и ограничений в использовании МИ ИВД. Эта информация должна охватывать, где это применимо:

- предупреждения и/или меры предосторожности, принимаемые в случае сбоя или ухудшения функционирования МИ ИВД, которые могут быть определены по внешним признакам;

- предупреждения и/или меры предосторожности, которые необходимо принять в отношении предсказуемых внешних воздействий или условий окружающей среды, таких как внешние магнитные, электрические, электромагнитных поля и излучения, связанные с диагностическими или терапевтическими процедурами, атмосферное давление, влажность или температура;

- предупреждения и/или меры предосторожности, которые необходимо принять в отношении предсказуемых рисков создания помех для другого медицинского оборудования;

- предупреждения и/или меры предосторожности, касающиеся материалов, содержащихся в МИ ИВД, которые могут оказывать канцерогенное, мутагенное, токсическое или аллергическое действие на пользователя или пациента;

- если МИ ИВД предназначено для одноразового применения, указание этого факта;

- если МИ ИВД предназначено для многоразового применения, информация о соответствующих процессах, обеспечивающих повторное использование, включая очистку, дезинфекцию, упаковку и, где это применимо, валидированный метод повторной стерилизации.

1.12. Предупреждения и/или меры предосторожности, связанные с потенциально инфекционным материалом, содержащимся в МИ ИВД.

1.13. По применимости, специальные требования для помещений (например, чистые комнаты) или специальное обучение (например, радиационной безопасности), или особой квалификации предполагаемого пользователя МИ ИВД.

1.14. Условия для сбора, обработки и подготовки образцов; данные по стабильности анализируемых образцов (условия и длительность хранения, условия транспортировки, ограничения по циклам заморозки/размораживания).

1.15. Подробная информация о подготовке МИ ИВД, прежде чем оно будет готово к использованию (например, стерилизации, окончательная сборка, калибровка).

1.16. Информация, необходимая для того, чтобы проверить, правильно ли установлено МИ ИВД и готово ли оно функционировать безопасно, а также, по применимости:

- содержание и периодичность технического обслуживания, включая очистку и дезинфекцию;

- информация о необходимых калибровках;

- методы уменьшения рисков, с которыми сталкиваются лица, занимающиеся установкой, калибровкой и обслуживанием МИ ИВД.

1.17. Там, где применимо, рекомендации в отношении процедур контроля качества.

1.18. Информация по метрологической прослеживаемости значений, присвоенных калибраторам и материалам для контроля правильности, включая указание на применимые референтные материалы и/или референтные процедуры измерений более высокого порядка.

1.19. Процедура анализа, включая расчеты и интерпретации результатов и, где применимо, информация о целесообразности проведения подтверждающих тестов.

1.20. Аналитические характеристики, такие как чувствительность, специфичность, правильность, повторяемость, воспроизводимость, пределы обнаружения и диапазон измерения, включая информацию по контролю известных интерферентов, по ограничениям метода и информацию об использовании доступ