Межгосударственный стандарт ГОСТ ISO 10993-7-2011 "Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 7. Остаточное содержание этиленоксида после стерилизации" (введен в действие приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 13 декабря 2011 г. N 1310-ст) (утратил силу)

Межгосударственный стандарт ГОСТ ISO 10993-7-2011
"Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 7. Остаточное содержание этиленоксида после стерилизации"
(введен в действие приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 13 декабря 2011 г. N 1310-ст)

Medical devices. Biological evaluation of medical devices. Part 7. Ethylene oxide sterilization residuals

Дата введения - 1 января 2013 г.

Введен впервые

ГАРАНТ:

Приказом Росстандарта от 31 октября 2016 г. N 1532-ст взамен настоящего ГОСТа с 1 октября 2017 г. введен в действие ГОСТ ISO 10993-7-2016 "Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 7. Остаточное содержание этиленоксида после стерилизации" для добровольного применения в РФ

Предисловие

Цели, основные принципы и порядок проведения работ по межгосударственной стандартизации установлены ГОСТ 1.0-92 "Межгосударственная система стандартизации. Основные положения" и ГОСТ 1.2-2009 "Межгосударственная система стандартизации. Стандарты межгосударственные, правила и рекомендации по межгосударственной стандартизации. Правила разработки, принятия, применения, обновления и отмены"

Сведения о стандарте

1 Подготовлен Федеральным государственным унитарным предприятием "Всероссийский научно-исследовательский институт стандартизации и сертификации в машиностроении" (ВНИИНМАШ)

2 Внесен Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии

3 Принят Межгосударственным советом по стандартизации, метрологии и сертификации (протокол от 29 ноября 2011 г. N 40)

За принятие стандарта проголосовали:

Краткое наименование страны по МК (ИСО 3166) 004-97	Код страны по МК (ИСО 3166) 004-97	Сокращенное наименование национального органа по стандартизации
Беларусь	BY	Госстандарт Республики Беларусь
Казахстан	KZ	Госстандарт Республики Казахстан
Кыргызстан	KG	Кыргызстандарт
Российская Федерация	RU	Росстандарт
Таджикистан	TJ	Таджикстандарт
Узбекистан	UZ	Узстандарт

4 Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 13 декабря 2011 г. N 1310-ст межгосударственный стандарт ГОСТ ISO 10993-7-2011 введен в действие в качестве национального стандарта Российской Федерации с 1 января 2013 г.

5 Настоящий стандарт идентичен международному стандарту ISO 10993-7:1995 Biological evaluation of medical devices - Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 7. Остаточное содержание этиленоксида после стерилизации).

Степень соответствия - идентичная (IDT).

Стандарт подготовлен на основе применения ГОСТ Р ИСО 10993-7-2009.

Сведения о соответствии межгосударственных стандартов ссылочным международным стандартам приведены в дополнительном приложении ДА

6 Введен впервые

Введение

Соблюдение положений стандартов серии ISO 10993 "Оценка биологического действия медицинских изделий" позволит обеспечить системный подход к исследованию биологического действия медицинских изделий.

Целью этих стандартов не является безусловное закрепление единообразных методов исследований и испытаний за группами однородных медицинских изделий в соответствии с принятой классификацией их по виду и длительности контакта с организмом человека. Поэтому планирование и проведение исследований и испытаний должны осуществлять специалисты, имеющие соответствующую подготовку и опыт в области санитарно-химической, токсикологической и биологической оценок медицинских изделий.

Стандарты серии ISO 10993 являются руководящими документами для прогнозирования и исследования биологического действия медицинских изделий на стадии выбора материалов, предназначенных для их изготовления, а также для исследований готовых изделий.

В серию ISO 10993 входят следующие части под общим названием "Оценка биологического действия медицинских изделий":

Часть 1 - Оценка и исследования;

Часть 2 - Требования к обращению с животными;

Часть 3 - Исследования генотоксичности, канцерогенности и токсического действия на репродуктивную функцию,

Часть 4 - Исследование изделий, взаимодействующих с кровью;

Часть 5 - Исследование на цитотоксичность: методы in vitro;

Часть 6 - Исследование местного действия после имплантации;

Часть 7 - Остаточное содержание этиленоксида после стерилизации;

Часть 9 - Основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деградации;

Часть 10 - Исследование раздражающего и сенсибилизирующего действия;

Часть 11 - Исследование общетоксического действия;

Часть 12 - Приготовление проб и стандартные образцы;

Часть 13 - Идентификация и количественное определение продуктов деградации полимерных медицинских изделий;

Часть 14 - Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из керамики;

Часть 15 - Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из металлов и сплавов;

Часть 16 - Моделирование и исследование токсикокинетики продуктов деградации и вымывания;

Часть 17 - Установление пороговых значений для вымываемых веществ;

Часть 18 - Исследование химических свойств материалов;

Часть 19 - Исследование физико-химических, морфологических и топографических свойств материалов;

Часть 20 - Принципы и методы исследования иммунотоксического действия медицинских изделий.

Настоящий стандарт обосновывает необходимость проведения контроля содержания остаточных количеств этиленоксида (ЭО) и этиленхлоргидрина (ЭХГ) после стерилизации в изделиях медицинского назначения в связи с их токсическим действием в определенных концентрациях. В стандарте обращается особое внимание на биологические реакции, включающие раздражение, повреждение органов, мутагенность и канцерогенность у человека и животных, влияние на репродуктивную функцию у животных.

Методы исследования, изложенные в настоящем стандарте, взяты из международных, национальных стандартов, директив и нормативов.

Допускается применение других методов, обеспечивающих оценку биологического действия медицинских изделий в соответствии с требованиями международных стандартов.

1 Область применения

Настоящий стандарт устанавливает допустимые предельные значения для остаточного количества этиленоксида (ЭО) и этиленхлоргидрина (ЭХГ) в медицинских изделиях (далее - изделия), стерилизованных ЭО, методы определения ЭО и ЭХГ и требования, в соответствии с которыми осуществляется выпуск изделий.

Требования настоящего стандарта являются рекомендуемыми.

Стандарт не распространяется на изделия, стерилизованные ЭО, но не имеющие контакта с пациентом (например, диагностические устройства, использующиеся in vitro).

2 Нормативные ссылки

В настоящем стандарте использованы нормативные ссылки на следующие стандарты:

ISO 10993-1:2003 Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования)

ISO 10993-3:2003 Biological evaluation of medical devices - Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 3. Исследования генотоксичности, канцерогенности и токсического действия на репродуктивную функцию)

ISO 10993-10:2002 Biological evaluation of medical devices - Part 10: Tests for irritation and delayed-type hypersensitivity (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 10. Исследование раздражающего и сенсибилизирующего действия)

3 Термины и определения

В настоящем стандарте применены термины по ISO 10993-1, а также следующие термины с соответствующими определениями:

3.1 экстракция, моделирующая условия применения: Экстракция с использованием воды в качестве модельной среды, моделирующая реальные условия применения, выполняемая в соответствии с требованиями настоящего стандарта и позволяющая оценить остаточные количества ЭО и ЭХГ, воздействующие на пациента или пользователя изделий в процессе их применения по назначению.

Примечание - При оценке в аналитической лаборатории следует обратить особое внимание на то, чтобы экстракция данного вида проводилась в условиях, обеспечивающих наибольшее соответствие предполагаемому способу применения. Моделирование условий применения изделия в медицинской практике должно проводиться с учетом максимально возможного времени воздействия, принимая во внимание температуру воздействия и ткани, контактирующие с данным изделием.

3.2 исчерпывающая экстракция: Экстракция, выполняемая до тех пор, пока количество ЭО и ЭХГ в последующей порции модельной среды не будет составлять менее 10% определенного при первой экстракции или пока не будет аналитически значимого увеличения в определяемых совокупных остаточных уровнях.

Примечание - Если невозможно показать исчерпывающий характер при оценке остаточных количеств, определение исчерпывающей экстракции принимается в указанном выше виде.

4 Основные требования

Примечание - Информация по источникам ограничений в настоящем стандарте так же, как и другая важная дополнительная информация, и руководство к использованию настоящего стандарта приведены в приложениях.

4.1 Общие положения

В настоящем разделе устанавливают максимально допустимые уровни остаточного содержания ЭО для отдельных изделий, про стерилизованных ЭО. Регламентируется также максимальное содержание ЭХГ в случаях, когда его обнаруживают в медицинских изделиях, стерилизованных ЭО.

Для содержания этиленгликоля (ЭГ) никакие ограничения не устанавливают, поскольку оценка степени риска показывает, что, когда остаточные количества ЭО контролируют согласно требованиям настоящего стандарта, маловероятно присутствие биологически значимых остаточных количеств ЭГ (см. D.1, приложение D).

Требования, изложенные в настоящем стандарте, являются дополнением к программам биологических исследований, представленным в ISO 10993-1. При применении изделий, стерилизованных ЭО, следует обратить особое внимание на ISO 10993-3 и ISO 10993-10. При выполнении требований ISO 10993-1 следует учитывать остаточные количества ЭО в момент выпуска продукции для каждого конкретного изделия.

Результаты биологической оценки изделия могут обусловить более жесткие, чем приведенные в 4.3 требования, предназначенные для учета обычных реакций. Например, при биологической оценке раздражающее действие должно рассматриваться для всех изделий, в частности для изделий малых размеров (см. D.2 приложение D). Настоящий стандарт не учитывает возможности острых локальных реакций, для которых могут быть получены неудовлетворительные данные. Следует обратить внимание на возможность таких реакций, особенно для небольших изделий, и учитывать концентрацию ЭО на единицу площади поверхности.

4.2 Категории изделий по продолжительности контакта

Для установления максимальной суточной дозы ЭО и ЭХГ, которая может выделяться из изделия и воздействовать на пациента, изделие в зависимости от продолжительности контакта относят к определенной категории.

Согласно ISO 10993-1 изделия однократного, многократного или непрерывного применения по продолжительности контакта относят к одной из трех категорий:

А - изделия кратковременного контакта продолжительностью не более 24 ч;

В - изделия длительного контакта продолжительностью свыше 24 ч, но не более 30 сут;

С - изделия постоянного контакта продолжительностью свыше 30 сут.

Примечания

1 Если материал или изделие могут быть отнесены более чем к одной категории по продолжительности контакта, следует выбирать более жесткие условия исследований. При многократном применении изделия для принятия решения, к какой категории следует отнести изделие, учитывают возможный кумулятивный эффект, принимая во внимание период времени между повторными применениями.

2 В настоящем стандарте термин "многократное применение" означает применение одного и того же изделия более одного раза.

4.3 Допустимые пределы

Для каждого изделия максимально допустимые дозы ЭО и ЭХГ, которые воздействуют на пациента, не должны превышать значений, приведенных ниже для соответствующей категории.

Примечание - Предельные значения для изделий постоянного и длительного контакта выражаются в максимальной среднесуточной дозе. Для изделий, имеющих постоянный контакт, введены ограничения для первых 24 ч и для первых 30 сут, а для изделий длительного контакта - для первых 24 ч. Эти ограничения устанавливают предельные значения ЭО и ЭХГ, которые могут воздействовать на пациента в ранние периоды времени. Методика, которую использовали для установки допустимых предельных значений, описана в D.2.

4.3.1 Изделия постоянного контакта

Среднесуточная доза ЭО для пациента должна быть не более 0,1 мг. Дополнительные требования: максимальная доза ЭО должна быть не более:

20 мг - в течение первых 24 ч;

60 мг - в течение первых 30 сут;

2,5 г - в течение жизни.

Среднесуточная доза ЭХГ для пациента должна быть не более 2 мг. Дополнительные требования: максимальная доза ЭХГ должна быть не более:

12 мг - в течение первых 24 ч;

60 мг - в течение первых 30 сут;

50 г - в течение жизни.

4.3.2 Изделия длительного контакта

Среднесуточная доза ЭО для пациента должна быть не более 2 мг. Дополнительные требования: максимальная доза ЭО должна быть не более:

20 мг - в течение первых 24 ч;

60 мг - в течение первых 30 сут.

Среднесуточная доза ЭХГ должна быть не более:

12 мг - в течение первых 24 ч;

60 мг - в течение первых 30 сут.

4.3.3 Изделия кратковременного контакта

Среднесуточная доза ЭО для пациента должна быть не более 20 мг.

Среднесуточная доза ЭХГ для пациента не должна превышать 12 мг.

Примечание - Одновременное использование нескольких изделий или использование изделий для новорожденных может привести к дополнительному воздействию, как указано в Е.2.1.1, приложение Е.

4.3.4 Особые случаи

Для систем, состоящих из нескольких изделий, предельные дозы должны рассчитываться отдельно для каждого изделия.

Остаточное содержание ЭО в интраокулярных линзах должно быть не более 0,5 мкг ЭО на линзу в сутки и 1,25 мкг на линзу.

Для оксигенаторов и сепараторов крови среднесуточная доза ЭО для пациента не должна превышать 60 мг.

Для изделий, предназначенных для экстракорпоральной очистки крови, используют предельные содержания ЭО и ЭХГ, установленные для изделий длительного и кратковременного контакта, но допустимая доза ЭО в течение всей жизни может быть превышена.

Примечание - Рациональный подход для определения предельного содержания ЭО для некоторых изделий, не соответствующих общим требованиям, представлен в Е.2.1.3, приложение Е.

4.4 Определение остаточного содержания ЭО и ЭХГ

Метод определения остаточного содержания ЭО и ЭХГ для проверки соответствия требованиям, изложенным в 4.3, заключается в экстрагировании остаточных количеств из образцов, количественной оценке, анализе и интерпретации полученных данных.

4.4.1 Вопросы безопасности

Аналитики и другие лица, работающие с образцами, должны выполнять все работы, связанные с использованием химических реагентов и растворителей, необходимых для данных методов, под вытяжным шкафом, в соответствующей защитной одежде, а перед использованием каждого химического реактива ознакомиться с информацией по безопасности материалов.

4.4.1.1 ЭО

Это воспламеняющийся и высокоактивный газ, оказывающий раздражающее действие на поверхность тела. Обладает мутагенным действием, проявляет фетотоксичные и тератогенные свойства и может повреждать многие органы организма человека. При изучении канцерогенных свойств ингаляционное воздействие на животных вызывало неопластические изменения нескольких типов, включая лейкемию, опухоли мозга и молочной железы, в то время как прием внутрь и внутрикожное введение вызывали опухоли лишь в месте контакта.

4.4.1.2 ЭХГ

Это воспламеняющаяся жидкость, которая оказывает раздражающее действие на поверхность тела, вызывает острую токсичность и легко всасывается в кожу в количествах, оказывающих токсическое действие. Обладает слабым мутагенным действием, может вызывать фетотоксические и тератогенные изменения, может повреждать различные органы, включая легкие, почки и сердечно-сосудистую систему. Исследования канцерогенности на животных дали отрицательные результаты.

4.4.2 Определение остаточного содержания

Для определения остаточных количеств ЭО и, при необходимости, ЭХГ, воздействующих на пациента, необходимо использовать узаконенные методики экстракции и анализа.

Примечание - Если по результатам анализов, проведенных по методикам, представленным в В.5.2 и В.5.7, приложение В, ЭХГ не обнаружен, в дальнейшем его определение не требуется.

Методики, удовлетворяющие этим требованиям, представлены в приложении В. Допускается использование любого аналитического метода при условии, что он обоснован, то есть показано, что он удовлетворяет требованиям, изложенным в приложении А, и что он оценен арбитражными методами, представленными в приложении В.

При выборе пригодных методов экстракции (4.4.6) для количественного определения ЭО или, при необходимости, ЭХГ учитывают дозу, воздействующую на пациента, для того, чтобы показать ее соответствие требованиям, приведенным в 4.3.

Если обосновано, что остаточное содержание ЭО и ЭХГ, определяемое методом исчерпывающей экстракции, соответствует требованиям 4.3, экстракцию, моделирующую условия применения в медицинской практике, не проводят. При применении исчерпывающей экстракции обращают особое внимание на предельные значения для первых 24 ч и 30 сут в соответствии с 4.3.

Известно много аналитических методов для определения остаточного содержания ЭО после стерилизации; их обзоры представлены в библиографии. Методы, для которых в результате межлабораторного изучения была проведена сравнительная оценка, выполненная высококвалифицированным персоналом с использованием современного оборудования, представлены в приложении В. Однако большое разнообразие материалов и конструкторских решений при создании медицинских изделий в ряде случаев может вызвать трудности в определении остаточного содержания ЭО и ЭХГ методами, приведенными в приложении В.

Поэтому любой аналитически значимый метод (т.е. обеспечивающий достоверность, точность, линейность, чувствительность и селективность) может быть использован при условии, что он обоснован. Приложение А содержит общие требования к выполнению методик, а методы, представленные в приложении В, могут быть использованы как арбитражные для оценки альтернативных методов.

4.4.3 Отбор образцов

4.4.3.1 Репрезентативные образцы

Образцы, которые предназначены для определения остаточного содержания ЭО и ЭХГ, должны быть отобраны таким образом, чтобы они в достаточной степени отражали свойства изделия в целом. При отборе образцов следует обратить внимание на ряд факторов, указанных в приложении С. Так как многие из этих факторов влияют не только на исходные уровни остаточных веществ во всех компонентах изделия, но и на скорость выделения этих веществ, их также необходимо учитывать, начиная с этапа производства и представления в лабораторию для проведения анализа.

Извлечение образцов изделий из обработанной партии сразу после окончания цикла стерилизации и отправка их в лабораторию, находящуюся удаленно от места стерилизации, а также хранение отобранных образцов в лаборатории для последующего анализа могут нарушить корреляцию в содержании остаточных количеств ЭО и ЭХГ в отобранных образцах и в оставшихся в обработанной партии. Более того, если образцы изделий из обработанной партии не могут быть отобраны и доставлены таким образом, чтобы эффект дегазации был незначительным, проводят исследование для установления соответствия дегазации анализируемых образцов и изделий из партии в разное время года.

4.4.3.2 Работа с образцами

Следует контролировать или уменьшить влияние лабораторных условий на скорость дегазации образцов, которые отобраны из партии изделий (см. С.1.5, приложение С). При проведении анализа соблюдают меры безопасности для оператора и аналитика.

Образцы, предназначенные для анализа, должны оставаться в составе партии вплоть до дня проведения анализа. Время между изъятием образца из зоны контролируемой дегазации и началом экстракции должно быть сведено к минимуму.

Образцы герметично закрывают, перевозят и хранят в замороженном виде, если анализ откладывается. Образцы перевозят обложенными сухим льдом с привлечением службы круглосуточной доставки. Сухой лед оставляют в контейнере для перевозки во время транспортирования и при вскрытии упаковки. В качестве альтернативы образцы для анализа отбирают непосредственно из партии изделий после соответствующей дегазации и сразу помещают в соответствующую жидкость для экстракции или емкость для анализа методом паровоздушной фазы, герметично закрывают и затем перевозят в лабораторию для анализа.

Образцы готовят в соответствии с инструкцией по предварительной подготовке, указанной на этикетке изделия.

Анализируемые образцы помещают в вытяжной шкаф и освобождают от упаковки. Экстракцию следует начинать по возможности сразу после того, как образец извлечен из упаковки или закончена предварительная подготовка.

4.4.3.3 Контрольный образец

Для того чтобы убедиться в отсутствии в веществе, составляющем основу образца, других компонентов со временем удерживания таким же, как и определяемые остаточные продукты, необходимо оценить контрольный образец, не подвергавшийся стерилизации, путем экстракции его с использованием тех же процедур, что и для образцов, стерилизованных ЭО. При наличии материалов, экстрагируемых из такого контрольного образца, для которых времена удерживания совпадают или близки к временам удерживания определяемых веществ, изменяют условия хроматографирования таким образом, чтобы отделить мешающие пики от анализируемого пика, или используют другую аналитическую методику.

4.4.4 Выбор объема модельной среды

Объем модельной среды, используемой для извлечения остаточных количеств определяемых веществ из изделий или их представительных частей, должен быть таким, чтобы обеспечить максимальную эффективность экстракции при достаточной чувствительности определения анализируемых веществ в экстракте. Таким образом, материал и размер образца изделия обуславливают оптимальный объем модельной среды. Соотношение масса образца/объем модельной среды для различных изделий обычно варьируется от 1:2 до 1:10 (т.е. 1 г в 2 мл и 1 г в 10 мл). Для изделий, изготовленных из материалов с высокими поглотительными свойствами, или для тех, экстракция остаточных количеств из которых проводится методом заполнения, может потребоваться соотношение масса образца/объем модельной среды с большим содержанием последней составляющей. В любом случае выбор соотношения масса образца/объем модельной среды не должен приводить к уменьшению чувствительности определения.

4.4.5 Время и условия экстракции

Задача экстракции из изделий состоит в извлечении максимального количества вредных веществ, которые могут оказать воздействие на пациента в процессе применения изделия: выход за сутки - для изделий кратковременного контакта, выход за сутки и за месяц - для изделий длительного контакта, выход за сутки, за месяц и на протяжении жизни - для изделий постоянного контакта. Как указано в приложении D, исчерпывающая экстракция, описанная ниже, является полезным альтернативным методом для оценки изделий постоянного контакта, если учтены ограничения для более короткого периода применения

4.4.6 Экстракция из изделий

Существуют два основных метода экстракции, которые используют для определения остаточного содержания ЭО после стерилизации: экстракция, моделирующая условия применения в медицинской практике, являющаяся эталонным методом, и исчерпывающая экстракция, которая в ряде случаев является приемлемым альтернативным методом. Выбор метода экстракции должен быть основан на предполагаемом способе применения изделия.

В приложении D приведены примеры предложенных методов экстракции.

Чтобы не занизить реальные значения остаточных количеств веществ, выбранный метод экстракции должен учитывать предполагаемый способ применения изделия с учетом максимального воздействия на пациента.

Температуру и время экстракции выбирают с учетом вида и длительности контакта пациента с изделием в соответствии с 4.2 и 4.3.

4.4.6.1 Экстракция, моделирующая условия применения изделия в медицинской практике (эталонный метод)

4.4.6.1.1 Водная экстракция, моделирующая условия применения, является эталонным методом в том смысле, что это единственный метод, который дает результаты, напрямую сравнимые с предельными содержаниями остаточных количеств веществ в соответствии с требованиями 4.3. Эти предельные содержания выражены в дозах ЭО и ЭХГ, воздействующих на пациента.

Так как необходимо оценить остаточные количества веществ, воздействующих на пациента или пользователя в процессе применения изделия в нормальных условиях, требуются методы экстракции, моделирующие условия применения в медицинской практике. Экстракция, моделирующая условия применения изделия, должна проводиться с учетом максимального приближения к процессу применения.

Например, для многих парентеральных изделий или изделий, контактирующих с кровью, может быть использована экстракция водой или другими водными средами путем заполнения или пропускания модельной среды через те пути, по которым протекает кровь или жидкость, там, где это возможно. Экстракцию из образцов проводят в течение времени, равного или превышающего максимальное время использования при однократном применении (что обеспечивает полную экстракцию) и при температуре, максимально приближенной к реальным условиям применения. Альтернативным способом является приготовление серии экстрактов (не менее трех), охватывающих более короткие промежутки времени, на основе которых определяют скорость экстракции для расчета влияния более длительного или многократного воздействия.

Для определения дозы ЭО и, где необходимо, ЭХГ, воздействующей на пациента или пользователя в течение времени применения изделия, используют метод водной экстракции, моделирующей условия применения. Метод экстракции, моделирующей условия применения, должен быть оценен с точки зрения того, насколько точно он отражает реальные количества веществ, воздействующих на пациента.

Примечание - Количества ЭО (или ЭХГ), выделенные путем экстракции, моделирующей условия применения, необязательно должны совпадать с их общим содержанием в изделии.

Для извлечения остаточных количеств ЭО и ЭХГ методом экстракции, моделирующей условия применения, в качестве модельной среды используют воду и другие водные среды [52]. Эти водные среды используют для извлечения остаточных количеств ЭО, а не для растворения материала самого образца. Если предполагается моделирование применения изделия путем заполнения, его заполняют таким образом, чтобы не образовывалось воздушных мешков. Если анализ проводят не сразу, экстракт сливают в емкость и герметично закрывают крышкой с прокладкой из политетрафторэтилена.

Свободное пространство в емкости с любым раствором или экстрактом должно составлять менее 10% общего объема. Экстракт можно хранить в холодильнике в течение нескольких суток (приложение Е), но если использовали водную экстракцию, следует соблюдать осторожность, так как ЭО может превратиться в этиленгликоль или ЭХГ (или в оба продукта) в процессе хранения экстракта [18]. Аналитик должен оценить возможность превращения при хранении.

4.4.6.1.2 Исчерпывающая экстракция представляет собой приемлемый альтернативный метод и может дать полезную информацию. Как правило, остаточные количества веществ, полученные этим методом, соответствуют дозе, большей или равной той, которую может получить пациент. Поскольку экстракция данного вида исключает возможность определения дозы в зависимости от времени, она не гарантирует, что масса остаточного количества ЭО не поступит к пациенту в первые 24 ч или 30 сут воздействия. Однако если все допустимые предельные значения согласно 4.3 соблюдаются и показано, что остаточное содержание веществ укладывается в требования для изделий, подвергаемых исчерпывающей экстракции, нет необходимости проводить в дальнейшем экстракцию, моделирующую условия применения. Когда используют исчерпывающую экстракцию, обращают особое внимание на предельные значения, рассчитанные для первых 24 ч и 30 сут согласно 4.3.

4.4.6.2 Исчерпывающая экстракция (приемлемый альтернативный метод)

4.4.6.2.1 Методы исчерпывающей экстракции предназначены для определения полного содержания остаточных веществ в изделии. Для определения ЭО применяют методы экстракции, включающие в себя температурную экстракцию с последующим анализом равновесной паровой фазы, экстракцию растворителем, когда экстракт анализируют методом равновесной паровой фазы, прямым хроматографированием экстракта или путем получения бромгидринового производного ЭО, которое определяют с использованием более чувствительного ГХ-детектора.

а) Остаточное содержание ЭО

Для определения остаточного содержания ЭО методом исчерпывающей экстракции существует ряд модельных сред. Примером метода, в котором не используют модельную среду, является температурная десорбция с последующим анализом равновесной паровой фазы, как описано в В.5.3. При проведении анализа подобным образом методы с использованием равновесной паровой фазы считают исчерпывающими, поскольку они предназначены для выделения всех остаточных количеств ЭО в образце. Однако данным методам нельзя отдать предпочтение, или они могут быть вообще невыполнимыми при прямом анализе. Выполняя анализы методом равновесной паровой фазы при определении остаточного содержания ЭО в полимерных материалах, таких как полиметилметакрилат, аналитик должен обратить особое внимание на то, чтобы обеспечить полное выделение ЭО.

Для методов жидкостной экстракции выбор подходящей модельной среды зависит от состава материала изделия и его фрагментов. Чтобы облегчить полное выделение ЭО из образца, в методе исчерпывающей экстракции предпочтение следует отдать жидкостям, которые растворяют материал образца, при условии, что данным методом в раствор не будут внесены мешающие вещества. Методы жидкостной экстракции в сочетании с анализом равновесной паровой фазы описаны в В.5.4. Такие методы могут оказаться удобными для отделения ЭО от мешающих химических веществ, соэкстрагируемых из вещества, составляющего основу образца. Модельные среды, приведенные в В.3.2, были оценены в ходе сравнительных межлабораторных исследований [66], [67]. Для того, чтобы установить пригодность других модельных сред для метода исчерпывающей экстракции, следует оценить эффективность экстракции по отношению к одному или нескольким методам, изложенным в настоящем стандарте.

Аналитическая методика предписывает в случае использования метода исчерпывающей экстракции при первичном анализе исследуемого образца проводить определение несколько раз, чтобы убедиться в количественном извлечении. Для изделий, содержащих относительно малые количества остаточного ЭО, общепринятые методы могут не обеспечить экстракцию этих количеств даже после относительно продолжительной экстракции.

b) Остаточное содержание ЭХГ

Для экстракции остаточных количеств ЭХГ из изделий обычно используют воду.

4.4.6.2.2 Изделия небольших размеров помещают в емкость для экстракции целиком и проводят экстракцию из всего изделия. Для изделий больших размеров, когда необходимо определить остаточное содержание ЭО в части изделия, отбирают представительные фрагменты материалов, входящих в состав изделия. В последнем случае следует соблюдать осторожность. При необходимости, для того, чтобы убедиться в правильности данных, полученных при анализе небольших образцов изделий больших размеров, отбирают несколько представительных фрагментов изделия.

Эти представительные фрагменты могут быть отобраны двумя способами. При наличии нескольких разных материалов доля каждого компонента по сравнению с массой образца должна соответствовать доле этого компонента по отношению к общей массе исследуемого изделия. В качестве альтернативы для исследования может быть выбрана часть изделия, если ее оценка показала, что она является наихудшей с точки зрения содержания остаточных продуктов. Выбранный метод должен быть обоснован.

4.4.7 Результаты анализа и их интерпретация

4.4.7.1 Вычисление количества экстрагируемых остаточных веществ

Общее количество экстрагируемых остаточных веществ АЕ, мг, рассчитывают исходя из концентрации остаточных веществ, обнаруженных в экстрактах, по формуле

,

где n - число экстракций;

ER - концентрация ЭО, определенная по калибровочной кривой, мг/мл;

EV - объем экстракта, мл.

Остаточное содержание при экстракции, моделирующей условия применения изделия, AR, мл, рассчитывают по формуле

,

где ER - концентрация ЭО, определенная по калибровочной кривой, мг/мл;

m - масса экстракта, г;

- плотность воды, г/мл.

Остаточное содержание при исчерпывающей экстракции АЕ, мл, рассчитывают по формуле

,

где - масса остаточных веществ, экстрагированных из образца, мг;

- общая масса изделия, г;

- масса образца, г.

4.4.7.2 Расчет средней действующей дозы (ADD) для сравнения с допустимыми значениями, представленными в 4.3

Для изделий постоянного контакта среднесуточную дозу ADD рассчитывают по формуле

,

где 25000 - продолжительность жизни, сут;

АЕ - в соответствии с 4.4.7.1.

Для изделий постоянного контакта ADD также должны соответствовать допустимым значениям, установленным для изделий длительного и кратковременного контакта.

Для изделий длительного контакта ADD рассчитывают по формуле

,

где 30 - число суток в месяце;

АЕ - в соответствии с 4.4.7.1.

Для изделия длительного контакта ADD также должны соответствовать допустимым значениям, установленным для изделий кратковременного контакта.

Для изделий кратковременного контакта ADD рассчитывают по формуле

,

где АЕ - в соответствии с 4.4.7.1.

5 Выпуск продукции

Изделия соответствуют настоящему стандарту, если они отвечают требованиям по содержанию ЭО и, при необходимости, ЭХГ.

Если имеются соответствующие экспериментальные данные по диффузионной кинетике остаточных веществ, изделия для оценки их качества можно сгруппировать по сходству материалов, процессу изготовления и применению (приложение С).

Для выпуска партии стерильных изделий используют один из методов, описанных в 5.1 и 5.2.

5.1 Выпуск продукции без использования данных по кривым дегазации

Когда результаты по кривым дегазации изделий отсутствуют, изделия могут быть выпущены, если они соответствуют настоящему стандарту, а данные, полученные в результате исследований, проведенных по методикам, описанным в приложении В, соответствуют требованиям по содержанию ЭО и, при необходимости, ЭХГ, установленным в 4.3.

5.2 Методика выпуска продукции с использованием кривых дегазации

Кривые дегазации используют для определения времени после стерилизации, необходимого для того, чтобы содержание остаточных веществ в изделиях или группах однородных изделий достигло значений, особенно в отношении ЭО, соответствующих требованиям 4.3. Изделия должны поставляться на рынок с учетом предварительно установленного времени после окончания стерилизации и условий, определяемых по экспериментальным кривым дегазации так, чтобы остаточные содержания ЭО в изделиях удовлетворяли требованиям 4.3.

Вопросы дегазации продукции, изложенные в приложении С, должны рассматриваться на основе данных о качестве простерилизованных партий, которые хранились в условиях контролируемой дегазации в разные времена года при разных температурах дегазации. Для получения экспериментальных данных при построении кривых дегазации необходимо учитывать наличие других, находящихся рядом, простерилизованных ЭО изделий.

Выпуск изделий, произведенных и простерилизованных в контролируемых условиях в соответствии с [1] или [2], осуществляют, если собраны данные минимум от трех партий изделий, простерилизованных в разное время. Миграция ЭО из большинства материалов и изделий протекает как кинетическая реакция первого порядка, то есть ln [ЭО] пропорционален времени, прошедшему после стерилизации. График зависимости натурального логарифма экспериментально определенной концентрации ЭО от времени, прошедшего после стерилизации, линеен. Выпуск изделий определяется временем, прошедшим после стерилизации, соответствующим точке пересечения средней линии регрессии со значением максимально допустимого уровня содержания остаточных веществ. Этот подход можно использовать для изделий, которые стерилизуются в количестве (число стерилизуемых партий), не достаточном для использования в методе, описанном ниже, или пока собираются данные по кривым дегазации. Использование для построения кривых дегазации регрессионного анализа данных, собранных в результате обработки достаточного числа временных точек, по меньшей мере, для трех партий изделий, обеспечивает выпуск изделий с допустимым содержанием остаточных веществ на прогнозируемом уровне (PL) с доверительной вероятностью 95%. Кривые времени - концентрация для изделий, выполненных из комбинации различных материалов, могут не соответствовать этой простой модели во всей рассматриваемой области и потребовать отдельного рассмотрения.

Прогнозируемый уровень PL вычисляют по формулам:

,

,

где - расчетное среднее значение времени выпуска изделия, соответствующее допустимому содержанию ЭО, ч;

- значение логарифма допустимого содержания ЭО;

а - отрезок прямой линейной регрессии;

b - угол наклона линии регрессии;

PL - прогнозируемое предельное значение для одной единицы изделия;

- значение коэффициента Стьюдента при доверительной вероятности с (n - 2) степенями свободы;

- дисперсия линии регрессии для остаточных веществ;

- среднее значение логарифма ЭО;

n - число измеряемых величин;

- время, прошедшее с момента стерилизации, при котором были проведены измерения;

- среднее время, прошедшее с момента стерилизации;

- сумма квадратов для х (время).

Все данные, используемые для выпуска изделий в соответствии с настоящим стандартом, должны быть получены в процессе экспериментов и анализов, выполненных по стандартизованным методикам.

При изменении условий стерилизации, перечисленных в приложении С, следует провести проверку содержания остаточных веществ в изделии. Если эта проверка показывает увеличение уровня остаточного содержания ЭО, чтобы убедиться в пригодности изделий, следует получить новые кривые дегазации остаточных веществ.

_____________________________

*(1) 1 мм рт. ст. = 133,322 Па; 760 мм рт. ст. = 101,325 кПа.

*(2) Опыт практической газовой хроматографии показывает, что при введении образцов в колонку газового хроматографа точность ввода улучшается при увеличении вводимого объема образца. Относительная ошибка, связанная с неточностью калибровки шприца, уменьшается при увеличении вводимого объема.

*(3) "Миллипор" - торговая марка продукта. Данная информация приведена только для удобства пользователей настоящего стандарта, она не является характеристикой качества изделий со стороны ИСО. Можно использовать аналогичные изделия, если показано, что результаты от этого не изменяются.

*(4) Использование емкостей с U- или V-образной формой дна иногда вызывает неполную нейтрализацию, что приводит к плохим хроматограммам.

Библиография

[1]	ISO 11135:1994		Medical devices - Validation and routine control of ethylene oxide sterilization
[2]	EN 550:1994		Sterilization of medical devices - Validation and routine control of ethylene oxide s terilization
[3]	AAMI EO-VRSU 3181;		superseded by AAMI GVR-1987, Good hospital practice: Ethylene oxide gas recommendations and safe use. Arlington, VA: AAMI, 1981
[4]	ADLER, N. Residual ethylene oxide and ethylene glycol in ethylene oxide sterilized pharmaceuticals. J. Pharm. Sci. 54(5) 1965; pp. 735 - 742
[5]	ALLEVA, F. (Cited in Balazs, 1976)
[6]	AMBROSE, A. Toxicological studies of compounds investigated for use as inhibitors of biological processes. II Toxicity of ethylene chlorohydrin. Arch. Ind. Hyg. Occup. Med. 2 1950; pp. 582 - 597
[7]	ANDERSEN, S. Ethylene oxide toxicity. J. Lab. C/in. Med. 77(2) 1971; pp. 346 - 356
[8]	ANSI/AAM I ST29-1988		Recommended practice for determining residual ethylene oxide in medical devices. Arlington, VA: AAMI, 1988
[9]	ANSI/AAM I ST30-1989			Determining residual ethylene chlorohydrin and ethylene glycol in medical devices. Arlington, VA: AAMI, 1989
[10]	ASTM E691:1979		Standard practice for conducting an in terlabora tory comparison study to determine the precision of test methods. Philadelphia, PA: ASTM, 1979
[11]	BALAZS, T. Toxicity of ethylene oxide and chloroethanol. FDA By-lines No. 3. 1976; pp. 150 - 155
[12]	BALL, N.A. Determination of ethylene chlorohydrin and ethylene glycol in aqueous solutions and ethylene oxide in associated plastics. J. Pharm. Sci. 73(9) 1984; pp. 1305 - 1307
[13]	BLOOD, F. Chronic toxicity of ethylene glycol in the rat. Fd. Cosmet. Tox. 3 1965; pp. 229 - 234
[14]	BROBST, K.M. and HAN, T. Determination of chlorohydrins in hydroxypropyl starch ethers. J. Assoc. Off. Anal. Chem. 54(5) 1971; pp. - 1093 - 1094
[15]	BROWN, D.J. Determination of ethylene oxide and ethylene chlorohydrin in plastic and rubber surgical equipment sterilized with ethylene oxide. J. Assoc. Off. Anal. Chem. 53(2) 1970; pp. - 236 - 267
[16]	BRUCH, C.W. Industrial Sterilization. Phillips, G.B., Miller, W.S. (Eds.) Durham, NC: Duke University Press, 1973; pp. 49 - 77
[17]	CARPENTER, C., SMYTH, H. and POZZANI, U. The assay of acute vapor toxicity, and the grading and interpretation of results on 96 chemical compounds. J. Ind. Hyg. Toxicol. 1949; pp. 343 - 349(Cited in EPA, 1985)
[18]	CHESLER, S.N., REBBERT, R.E. and ENAGONIO, D. P. Evaluation of AA Ml EO residues recommended practice and a determination of EO kinetics in water Washington, DC: National Bureau of Standards, Department of Commerce, Oct. 1985
[19]	CONINE, D., NAUMANN, B. and HECKER, L. Setting health-based residue limits for contaminants in pharma-ceuticals and medical devices. Quality Assurance: Good Practice, Regulation, and Law. 1 1992; pp. - 171 - 180
[20]	COURTNEY K., ANDREWS, J. and GRADY, M. Teratogenic evaluation of ethylene chlorohydrins (Ech, 2-chloroethanol) in mice. J. Environ. Sci. Health, BI7(4) 1982; pp. - 381 - 391
[21]	CYR, W.H., GLASER, Z.R. and JACOBS, M.E. CDRH risk assessment of EO residues on sterilized medical devices In: Jorkasky, J. (Ed.) Sterilization in the 1990s (Health Industry Manufacturers' Association Report No. HIMA 89-I). Washington, DC: HIMA, 1989; pp. 269 - 285
[22]	DANIELSON, J.W., SNELL, R.P. and OXBORROW, G.S. Detection and quantitation of ethylene oxide, 2-chloroethanol, and ethylene glycol with capillary gas chromatography. J. Chromatogr. 28 1990; pp. - 97 - 101
[23]	DEPASS, L., GARMAN, R., WOODSIDE, M., GIDDENS, W., MARONPOT, R. and WEIL, С. Chronic toxicity and carcinogenicity studies of ethylene glycol in rats and mice. Fund. Appl. Tox. 7 1986; pp. - 547 - 565
[24]	DUNKELBERG, H. Carcinogenicity of ethylene oxide and 1,2-propylene oxide upon intragastric administration to rats. Br. J. Cancer. 46 1982; pp. - 924 - 933
[25]	EDELHAUSER, H., ANTOINE, M., PEDERSON, H., HIDDEMAN, J. and HARRIS, R. Intraocular safety evaluation of ethylene oxide and sterilant residues. J. Toxicol. Cut. and Ocular Toxicol. 2 1983; pp. 7 - 39
[26]	Environ. Ethylene Oxide Residues on Sterilized Medical Devices. Washington, DC. Environ Corporation, 1987. (Also in: Health Industry Manufacturers Association, H/MA Report 88-6. Washington, DC: HIMA, 1988)
[27]	ETTRE, L.S. and JONES, E. Quantitative analysis with headspace gas chromatography using multiple headspace extraction. Chromatography Newsletter. 12(1) July 1984
[28]	GAUNT, J., HARDY, J., GANGOLLI, S., BUTTERWORTH, K. and LLOYD, A. B/BRA. 14 1975; p. 109. (Cited in Rowe and Wolf, 1982 and Environ, 1987)
[29]	GLASER, Z.R. Ethylene oxide: Toxicology review and field study results of hospital use. 4. Environ. Path. Tox. 2 1979; pp. 173 - 208
[30]	GOLBERG, L. Hazard Assessment of Ethylene Oxide. Boca Raton, FL: CRC Press, 1986
[31]	GUESS, W. Tissue reactions to 2-chloroethanol in rabbits. Tox. Appl. Pharm. 16 1970; pp. - 382 - 390
[32]	Guidelines for data acquisition and data quality evaluation in environmental chemistry. Anal. Chem. 52(14) 1980.
[33]	HACKETT, P., BROWN, R., BUSCHBOOM, R., CLARK, M., MILLER, R., MUSIC, R., ROWE, S., SCHIRMER, R. and SIKOV, M. Teratogenic Study of Ethylene Oxide and Propylene Oxide and n-Butyl Acetate (NIOSH Contract No. 21 O-80-001 3). Richland, WA: Battelle Pacific Northwest Laboratories, 1982. (Cited in EPA, 1985.)
[34]	HANDLOS, V. Determination of gas residuals in ethylene oxide sterilized materials - A literature survey. Archiv. Pharm. Chemi. Sci. 4 1976; pp. 73 - 80
[35]	HANDLOS, V. The hazards of ethylene oxide sterilization. Arch. Pharm. Chemi. Sci. 7 1979; pp. 939 - 949
[36]	HARTMAN, P.A. and BOWMAN, P.B. Simple GLC determination of ethylene oxide and its reaction products in drug and formulations. J. Pharm. Sci. 66(6) 1977; pp. 789 - 792
[37]	Health Industry Manufacturers' Association. Guidelines for the Analysis of Ethylene Oxide Residues in Medical Devices (HIMA Document No. 1, Vol. 2). Washington, DC: HIMA, 1980
[38]	HOLLINGSWORTH, R., ROWE, V., OYEN, F., MCCALLISTER, D. and SPENCER, H. Toxicity of ethylene oxide determined on experimental animals. AMA Arch. Ind. Health. 13 1956; pp. 217 - 227
[39]	HUBAUX, A. and GILBERT, V. Decision and detection limits for linear calibration curves. Anal. Chem. 42(8) 1970; pp. 849 - 855
[40]	Improved detection and separation of glycols and ethylene oxide residues using GC. (Bulletin 789), Supelco, Inc.; 1980
[41]	JACOBSON, K., HACKLEY, E. and FEINSILVER, L. The toxicity of inhaled ethylene oxide and propylene oxide vapors. AMA Arch. Ind. Health. 13 1956; pp. 237 - 244
[42]	Japan Association of Disposable Medical Device Industries. Guideline for ethylene oxide sterilization of disposable medical devices (second edition). Dec. 1989
[43]	JOHNSON, M. Metabolism of chloroethanol in the rat. Biochem. Pharmacol. 16 1967a; pp. - 185 - 199
[44]	JOHNSON, M. Detoxication of ethylene chlorohydrin. Fd. Cosmet. Tox. 5 1967b; p. 499
[45]	JONES-PRICE, C., KIMMEL, Т., MARKES, Т., LEDOUX, Т., REEL, J., FISCHER, P., LANGHOFF-PASCHKE, L. and MARR, M. Teratologic Evaluation of Ethylene Oxide (CAS No. 75-78-8) in New Zealand White Rabbits (Final report RB80-EO, NIEHS Contract No. I-ES-2127). Research Triangle Park, NC: National Institute of Environmental Health Sciences, 1982. (Cited in EPA, 1985)
[46]	JONES-PRICE, C., MARKS, Т., LEDOUX, Т., REEL, J., FISCHER, P., LANGHOFF-PASCHKE, L., MARR, M. and KIMMEL, С. Teratologic Evaluation of Ethylene Chlorohydrin (CAS No. 107-07-3) in New Zealand White Rabbits (PB85-170959). Research Triangle Park, NC: National Institute of Environmental Health Sciences, 1985a
[47]	JONES-PRICE, C., MARKS, Т., LEDOUX, Т., REEL, J., FISCHER, P., LANGHOFF-PASCHKE, L., MARR, M. and KIMMEL, С. Teratologic Evaluation of Ethylene Chlorohydrin (CAS No. 107-07-3) in CD-1 mice (PB85-172104). Research Triangle Park, NC: National Institute of Environmental Health Sciences, 1985b
[48]	KAREL, L., LANDING, B. and HARVEY, T. The intraperitoneal toxicity of some glycols, glycol ethers, glycol esters and phthalates in mice. Fed. Proceedings. 6 1947; p. 342
[49]	KASHTOCK, M. Use of specific retention volumes in evaluation of various types of columns for use in the trace determination of ethylene glycol by gas chromatography. J. Chromatogr. 176 1979; pp. 25 - 35
[50]	KAYE, M.M. and NEVELL, T.G. Statistical evaluation of methods using headspace gas chromatography for the determination of ethylene oxide. Analyst. 110 1985; pp. 1067 - 1071
[51]	KIKUCHI, H., NAKAMURA, A. and TSUJI, K. Gas chromatographic determination with electron capture detection of residual ethylene oxide in intraocular lenses. J. Assoc. Off. Anal. Chem. 71 1988; pp. 1057 - 1062
[52]	KROES, R., BOCK, B. and MARTIS, L. Ethylene oxide extraction and stability in water and blood. Personal communication to the AAMI Committee, Jan 1985
[53]	KULKARNI, R.K., BARTAK, D., OUSTERHOUT, D.K. and LEONARD, F. Determination of residual ethylene oxide in catheters by gas-liquid chromatography. J. Biomed. Mat. Res. 2 1968; pp. 165 - 171
[54]	LABORDE, J. and KIMMEL, C. The teratogenicity of ethylene oxide administered intravenously to mice. Tox. Appl. Pharm. 56 1980; pp. 16 - 22
[55]	LANDEN, W.O., THOMPSON, D.W. and FLOYD, K.M. Determination of ethylene oxide and ethylene glycol in wet surgical dressings. FDA By-Lines, No. 2, 1971
[56]	LATVEN, A. and MOLITOR, H. Comparison of the toxic, hypnotic and irritating properties of eight organic solvents. J. Pharm. Exp. Ther. 65 1939; pp. 89 - 94
[57]	LAWRENCE, W., TURNER, J. and AUTIAN, J. Toxicity of ethylene chlorohydrin I: Acute toxicity studies. J. Pharm. Sci. 60(4) 1971a; pp. 568 - 571
[58]	LAWRENCE, W., ITOH, K., TURNER, J. and AUTIAN, J. Toxicity of ethylene chlorohydrin II: Subchronic toxicity and special tests, J. Pharm. Sci. 60(8) 1971 b; pp. 1163 - 1168
[59]	LAWRENCE, W., DILLINGHAM, E., TURNER, J. and AUTIAN, J. Toxicity profile of chloroacetaldehyde. J. Pharm. Sci. 61(1) 1972; pp. 19 - 25
[60]	LEE, H.T., DANIEL, A. and WALKER, С. Conformance test procedures (CTP) for verifying the labeling claims for precision, bias, and interferences in in-vitro diagnostic devices used for the quantitative measurement of analytes in human body fluids. In: Bureau of Medical Devices Biometrics Report 8202. Silver Spring, MD: Food and Drug Administration, Apr. 1982
[61]	LONG, G.L. and WINEFORDNER, J.D. Limit of detection - A closer look at the iUPAC definition. Anal. Chem. 55(7) 1983; pp. 712 A - 724 А
[62]	LYNCH, D., LEWIS, Т., MOORMAN, W., SABHARWAL, Р. and BURG, J. Toxic and mutagenic effects of ethylene oxide and propylene oxide on spermatogenic functions in Cynomolgus monkeys. Toxicologist. 3:60
[63]	LYNCH, D., LEWIS, Т., MOORMAN, W., BURG, J., GROTH, D., KHAN, A., ACKERMAN, L. and COCKERELL, B. Carcinogenic and toxicologic effects of inhaled ethylene oxide and propylene oxide in F344 rats. Tox. Appl. Pharm. 76 1984; pp. 69 - 84
[64]	MALANOSKI, A.J. Analyst performance standards: Determination for and from collaborative studies. J. Assoc. Off. Anal. Chem. 65(6) 1982; pp. 1333 - 1338
[65]	MANIUS, G.J. Determination of ethylene oxide, ethylene chlorohydrin, and ethylene glycol residues in ophthalmic solution at proposed concentration limits. J. Pharm. Sci. 68(12) 1979; pp. -1547-1549
[66]	MARLOWE, D.E., LAO, N.T., LAO, C.S., EATON, A.R. and PAGE, B.F.J. Interlaboratory Comparison of Ethylene Oxide Residue Analysis Test Methods (HHS Publication FDA 86-4204). Mar. 1986
[67]	MARLOWE, D.E. Summary of results from interlaboratory comparison of ethylene oxide residue analysis test methods. Paper presented at AAMI Conference on In-hospital EO Sterilization, Arlington, Virginia, Nov. 1983
[68]	MARLOWE, D.E., LAO, N.T., EATON, A.R., PAGE, B.F.J, and LAO, C.S. An Interlaboratory comparison of analytical methods for ethylene oxide. J. Pharm. Sci. 76 1986; pp. 333 - 337
[69]	MASON, M., GATE, С and BAKER, J. Toxicology and carcinogenesis of various chemicals used in the preparation of vaccines. C/in. Toxicol. 4(2) 1971; pp. 185 - 204
[70]	MATSUMOTO, Т., HARDAWAY, R.M., PANI, K.C., SATER, С.М., BARTAK, D.E. and MARGETIS, P.M. Safe standard of aeration for ethylene oxide sterilized supplies. Arch. Surg. 96 1968; pp. 464 - 470
[71]	MCDONALD, Т., ROBERTS, M. and BORGMANN, A. Ocular toxicity of ethylene chlorohydrin and ethylene glycol in rabbit eyes. Tox. Appl. Pharm. 21 1972; pp. 143 - 150
[72]	MCDONALD, Т., KASTEN, K., HERVEY, R., GREGG, S., BORGMANN, A. and MURCHESON, T. Acute ocular toxicity of ethylene oxide, ethylene glycol and ethylene chlorohydrin. Bull. Parent. Drug Assoc. 27(4) 1973; pp. 153 - 164
[73]	MCDONALD, Т., KASTEN, K., HERVEY, R., GREGG, S. and BUTTON, B. Acute ocular toxicity for normal and irritated rabbit eyes and subacute ocular toxicity for ethylene oxide, ethylene chlorohydrin and ethylene glycol. Bull. Parent. Drug Assoc. 31(1) 1977; pp. 25 - 34
[74]	MOGENHAN, J.A., WHITBOURNE, J.E, and ERNST, R.R. Determination of ethylene oxide in surgical materials by vacuum extraction and gas chromatography. J. Pharm. Sci. 60(2) 1971; pp. 222 - 224
[75]	MORRIS, T., NELSON, M. and CALVERY, A. Observations on the chronic toxicities of propylene glyco ethylene glycol, diethylene glycol, ethylene glycol mono-ethyl-ether, and diethylene glycol mono-methyl-ether. J. Pharm. Exp. Ther. 74 1942; pp. 266 - 273
[76]	MUZENI, R.J. Rapid gas chromatographic determination of ethylene oxide, ethylene chlorohydrin, and ethylene glycol residues in rubber catheters. J. Assoc. Off. Anal. Chem. 68(3) 1985; pp. 506 - 508
[77]	NAKAMURA, A., KIKUCHI, H. and TSUJI, K. Determination of ethylene oxide residue in commercially available intraocular lenses by new sensitive method (Electron capture detection/gas chromatography). IOL. 3 1989; pp. 4 - 8
[78]	NORTHUP, S., WEINCKOWSKI, D., MARTIS, L. and DARBY, T. Toxicity caused by acute and subacute intravenous administration of ethylene oxide in the rat. J. Environ. Pathol. Toxicol. 5 1981; pp. 617 - 623
[79]	National Toxicology Program. Toxicology and Carcinogenicity Studies of 2-Chloroethanol (Ethylene Chlorohydrin) (CAS. No. 107-07-03) in F344/N Rats and Swiss CD-1 Mice (Dermal Studies) (NTP TR275, NIH Publication 86-2531). Research Triangle Park, NC: NTP, 1985
[80]	National Toxicology Program. Toxicology and Carcinogenicity Studies of Ethylene Oxide (CAS No. 75-2 I-8) in B6C3F 1 Mice (Inhalation Studies) (NTP Technical Report 326, U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Services, National Institute of Health). Research Triangle Park, NC: NTP, 1987
[81]	OBA, Т., TSUJI, K., MIZUMACHI, S., KIKUCHI, H., SHINTANI, H., IIDA, K. and MEGURO, K. Studies on residual ethylene oxide in medical devices (I) - Gas chromatographic determination of ethylene oxide in plastics. Ikakikai-gaku. 52(3) 1982; pp. 134 - 139
[82]	OHBA, T. Safety of residual ethylene oxide and ethylene oxide concentrations in the working environment of sterilization facilities. In: Gaughren, E.; Morrissey, R.; You-sen, W., (Eds.). Sterilization of Medical Products Volume IV. Montreal, Canada: Polyscience Publications, Inc., 1986; pp. 172 - 177
[83]	OSER, В., MORGAREIDGE, K., COX, G. and CARSON, J. Short-term toxicity of ethylene chlorohydrin (ECH) in rats, dogs and monkeys. Fd. Cosmet. Tox. 13 1975; pp. 313 - 315
[84]	PATEL, A. (unpublished data presented to ISO/ТС 194/WG 11 by A. Patel, Alcon Laboratories, Inc. and his colleagues at the WG meeting in Minneapolis, MN, Sept. 1993)
[85]	Pharmaceutical Manufacturers' Association. Procedures for setting limits for volatile organic solvents with methylene chloride as an example of the process. Committee on Rational Specifications for Impurities in Bulk Drug Substances - Parmaceutical Manufacturers' Association. In: Pharmacopeial Forum. Washington, DC: PMA, Nov. - Dec. 1989; pp. 5748 - 5759
[86]		Pharmaceutical Manufacturers' Association. Application of the PMA procedure for setting residue limits for organic volatile solvents in pharmaceuticals to ethylene oxide. Prepared by D.L. Conine and the PMA subcommittee of Industrial Toxicologists. Procedures for setting limits for organic volatile solvents with chloroform, 1,4-dioxane, ethylene oxide, and trichloroethylene as examples of the process. Committee on Rational Specifications for Impurities in Bulk Drug Substances - Parmaceutical Manufacturers' Association. In: Pharmacopeial Forum. Washington, DC: PMA, May - June 1990; pp. 557 - 572
[87]		RAGELIS, E.P., FISHER, B.S., KIMECK, B.A. and JOHNSON, С. Isolation and determination of chlorohydrins in foods fumigated with ethylene oxide or propylene oxide. J. Assoc. Off. Anal. Chem. 51(3) 1968; pp. 709 - 717
[88]		ROMANO, S.J. and RENNER, J.A. Comparison of analytical methods for residual ethylene oxide analysis. J. Pharm. Sci. 64(8) 1975; pp. 1412 - 1417
[89]		ROMANO, S.J., RENNER, J.A. and LEITNER, P.M. Gas chromatography determination of residual ethylene oxide by head space analysis. Anal. Chem. 45(14) 1973; pp. 2327 - 2330
[90]		ROWE, V. and McCOLLISTER, S. Alcohols Chapter Fifty-Five. In: Clayton, G.; Clayton, F. (Eds.). Patty's Industrial Hygiene and Toxicology (0-ded. Vol. 2C Toxicology). New York, NY: John Wiley & Sons, Inc. 1982; pp. 4675 - 4684
[91]		ROWE, V. and WOLF, M. Glycols. Chapter Fifty. In: Clayton, G.; Clayton, F. (Eds.). Patty's Industrial Hygiene and Toxicology (3rd ed. Vol. 2C Toxicology). New York, NY: John Wiley & Sons, Inc. 1982; pp. 3817 - 3832
[92]		RTECS. Registry of Toxic Effects of Chemical Substances 1985 - 1986. National Institute for Occupational Safety and Health. DHHS (NIOSH) Publication No. 87-I 14. Rockville, MD. 1987; pp. 2361 - 2362
[93]		RTECS. Registry of Toxic Effects of Chemical Substances. National Institute for Occupational Safety and Health. On line. Rockville, MD. 1990
[94]		SCUDAMORE, K.A. and HEUSER, S.G. Ethylene oxide and its persistent reaction products in wheat flour and other commodities, residues from fumigation or sterilization, and effects of processing. Pesticide Science. 2 1971; pp. 80 - 81
[95]		SHIMIZU, H., OHARA, K. and SAWA, M. Sterile anterior segment inflammation presumably due to absorbed ethylene oxide to the implanted intraocular lens. Rinsho Ganka (Japanese J. Clin. Ophthalmol.) 40(1I)1986; pp. 1219 - 1225
[96]		SNELLINGS, W., MARONPOT, R., ZELENAK, J. and LAFFOON, С. Teratology study in Fischer 344 rats exposed to ethylene oxide by inhalation. Tox. Appl. Pharm. 64 1982a; pp. 476 - 481
[97]		SNELLINGS, W., ZELENAK, J. and WEIL, С. Effects on reproduction in Fischer rats exposed to ethylene oxide by inhalation for one generation. Tox. Appl. Pharm. 63 1982b; pp. 382 - 388
[98]		SNELLINGS, W., WEIL, C. and MARONPOT, R. A subchronic inhalation study on the toxicologic potential of ethylene oxide in B6C3FI mice. TOX. Appl. Pharm. 76 1984a; pp. 510 - 518
[99]		SNELLINGS, W., WEIL, C. and MARONPOT, R. A two-year inhalation study of the carcinogenic potential of ethylene oxide in Fischer 344 rats. Tox. Appl. Pharm. 1984b; pp. 105 - 117
[100]		SNYDER, L.R. A rapid approach to selecting the best experimental conditions for high-speed liquid column chromatography - Part 1 - Estimating initial sample resolution and the final resolution required by a given problem. J. Chromatogr, Sci. 10 1972; pp. 201 - 212
[101]		SPITZ, H.D. and WEINBERGER, J. Determination of ethylene oxide, ethylene chlorohydrin and ethylene glycol by gas chromatography. J. Pharm. Sci. 60(2) 1971; pp. 271 - 274
[102]		TANAKA, S., NAKAURA, S., KAWASHIMA, K., KASUYA, Y. and OMORI, Y. Studies on the hemolytic activity and dermal irritability of ethylene oxide and its reaction products. Jap. J. Med. Instrum. 52(I) 1982; pp. 21 - 28
[103]		TYL, R. Developmental Toxicity Evaluation of Ethylene Glycol Administrated by Gavage to DC(R)-I Mice: Determination of a "No-Observable-Effect Level" (NOEL). Report 51-591. Bushy Run Research Center. Union Carbide Corporation, Export, PA. (Study sponsored by Ethylene Glycol Panel.) Washington, DC: Chemical Manufacturers' Association, 1988
[104]		U.S. Environmental Protection Agency. Health Assessment Document for Ethylene Oxide (EPA 600/8-84-009F). Research Triangle Park, NC: EPA, 1985
[105]		U.S. Food and Drug Administration. EO, ECH & EG, Proposed maximum residue limits and maximum levels of exposure (HEW/FDA). Federa/Register. Washington, DC. 43(122) 1978
[106]		U.S. Pharmacopeia. Chromatography (Section 621). United States Pharmacopeial Convention In: United States Pharmacopeia (22nd ed). Easton, PA: Mack Publishing Co., 1989
[107]		WARREN, B. The determination of residual ethylene oxide and halogenated hydrocarbon propellents in sterilized plastics. J. Pharm. Pharmacol. 23(suppl.) 1971; pp. 170S - 175S
[108]		WEIL, C. Statistics vs. safety factors and scientific judgement in the evaluation of safety for man. Tox. Appl. Pharm. 21 1972; pp. 454 - 163
[109]		WOODARD, G. and WOODARD, M. Toxicity of residuals from ethylene oxide gas sterilization. Proceedings of the Health Industry Association Technical Symposium. Washington, DC.; 1971; pp. 140 - 161
[110]		WEINBERGER, J. GLC Determination of ethylene chlorohydrin following co-sweep extraction. 4. Pharm. Sci. 60(4) 1971; pp. 545 - 547
[111]		WESLEY, F., ROURKE, B. and DARBISHIRE, 0. The formation of persistent toxic chlorohydrins in foodstuffs by fumigating with ethylene oxide and propylene oxide. J. Food. Sci. 30 1965; pp. 1037 - 1042
[112]		WHITBOURNE, J.E., MOGENHAN, J.A. and ERNST, R.R. Determination of 2-chloroethanol in surgical materials by extraction and gas chromatography. J. Pharm. Sci. 58(3) 1969; pp. 1024 - 1025
[113]		WHITE, J.D. and BRADLEY, T.J. Residual ethylene oxide in methyl methacrylate polymer powders by GLC. J. Pharm. Sci. 62(IO) 1973; pp. 1623 - 1637
[114]		YIN, L., LIU, C., SHIH, L. and PO, K. A study of the teratogenic action of ethylene glycol in rats. Zhonghua Yugangyixue Zazhi. 20(5) 1986; pp. 289 - 290
[115]		ZAGAR, L.A. Determination of residual ethylene oxide in methyl methacrylate polymer powders by GLC. J. Pharm. Sci. 61(11) 1972; pp. 1801 - 1803