Письмо Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения от 11 ноября 2016 г. N 01И-2207/16 "О новых данных по безопасности лекарственного препарата Тизабри"

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения в рамках исполнения государственной функции по мониторингу безопасности лекарственных препаратов, находящихся в обращении на территории Российской Федерации, доводит до сведения специалистов в области здравоохранения письмо ООО "Джонсон & Джонсон" о новых данных по безопасности лекарственного препарата Тизабри (натализуаб), концентрат для приготовления раствора для инфузий, 20 мг/мл, Биоген Айдек Денмарк Манюфекчюринг АпС (РУ N ЛCP-008582/10 от 23.08.2010, выдано Биоген Айдек Лимитед, Великобритания).

Приложение: на 39 л. в 1 экз.

М.А. Мурашко

Исх. N: 3110-4/16

Дата: 31 октября 2016 г.

Информационное сообщение
для медицинских работников и специалистов в области здравоохранения

ООО "Джонсон & Джонсон", в лице подразделения фармацевтических товаров Janssen (далее - Компания), свидетельствует своё почтение и представляет вашему вниманию письмо с целью уведомления о важной информации по безопасности препарата Тизабри (натализумаб), утвержденного для монотерапии ремиттирующей формы рассеянного склероза.

Перед назначением препарата, пожалуйста, ознакомьтесь с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата для медицинского применения Тизабри (натализумаб), утверждённой Министерством здравоохранения Российской Федерации. В инструкции представлена полная информация по безопасности препарата, а также сведения о побочном действии, нежелательных реакциях и рекомендации по ведению пациентов.

Тизабри (натализумаб) является биологическим препаратом, моноклональным антителом к 4-субъединице человеческого интегрина, применение Тизабри может быть ассоциировано с развитием нейтрализующих антител. Нейтрализующие антитела уменьшают эффективность Тизабри и повышают частоту реакций гиперчувствительности и инфузионных реакций, таких как озноб, тошнота, рвота, гиперемия кожных покровов.

При подозрении на циркулирующие антитела после примерно 6-месячной терапии Тизабри либо в связи со снижением эффективности, либо при возникновении реакции на инфузию, следует сделать двукратный анализ на нейтрализующие антитела к натализумабу. Учитывая возможное снижение эффективности или повышение частоты реакций гиперчувствительности у пациентов с наличием нейтрализующих антител, лечение натализумабом следует прекратить.

Европейское медицинское агентство (ЕМА) завершило пересмотр рекомендаций по стратификации риска развития прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов с рассеянным склерозом, получающих натализумаб и подтвердило первоначальные рекомендации по безопасности препарата*.

Применение Тизабри может повысить риск развития прогрессирующей-мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) - инфекции, вызываемой условно-патогенным JC ДНК полиомавирусом. ПМЛ может привести к тяжелой инвалидизации или смертельному исходу. В связи с наличием риска развития ПМЛ врач и пациент должны в индивидуальном порядке рассмотреть соотношение пользы и риска при лечении препаратом Тизабри, используя стратификацию риска, принятую Европейским медицинским агентством (Приложение 1). Врачу следует обсудить преимущества и риски терапии Тизабри с пациентом и предоставить ему специальную карточку "Памятка пациента", содержащую важную информацию о безопасности (Приложение 3).

Подробная информация о риске ПМЛ в разных подгруппах пациентов представлена в буклете для врачей "Информация для врача", разработанном компанией владельцем регистрационного удостоверения Биоген Айдек Лимитед, Великобритания (Приложение 2).

С учётом вышеизложенного просим обратить внимание на необходимость информирования пациентов, а также лиц, осуществляющих уход, относительно ранних признаков и симптомов ПМЛ.

В рамках мероприятий по выполнению постоянного мониторинга данных по фармаконадзору, а также внедрению дополнительных мер по минимизации риска ООО "Джонсон & Джонсон" будет проводить следующие мероприятия :

1. Информационные мероприятия, для медицинских работников и специалистов в области здравоохранения, в целях информирования в отношении развития риска прогрессирующей-мультифокальной лейкоэнцефалопатии и необходимых действий для минимизации данного риска;

2. Осуществлять предоставление информационных материалов для медицинских работников и пациентов, в том числе:

a. Буклета для врачей "Информация для врача" - рекомендации по наблюдению пациентов, контролю и мониторингу, направленных на минимизацию важных рисков;

b. Информационной брошюры "Памятка пациента", предназначенной для пациента, а также лиц, осуществляющих уход.

Информация о необходимости
предоставления сведений о нежелательных явлениях безопасном использовании лекарственных средств.

Мониторинг безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения осуществляется Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения в соответствии с приказом Минздравсоцразвития России от 26.08.2010 N 757н на основании сообщений, полученных в том числе от специалистов в области здравоохранения:

о побочных действиях, в том числе побочных действиях, не указанных в инструкциях по применению лекарственных препаратов;

о серьезных нежелательных реакциях, приведших к смерти, врожденным аномалиям или порокам развития либо представляющих собой угрозу жизни, требующих госпитализации или приведшей к стойкой утрате трудоспособности и (или) инвалидности;

о непредвиденных нежелательных реакциях, в том числе связанных с применением лекарственного препарата в соответствии с инструкцией по применению, сущность и тяжесть которых не соответствовали информации о лекарственном препарате, содержащейся в инструкции по его применению;

об особенностях взаимодействия лекарственных препаратов с другими лекарственными препаратами, которые были выявлены при проведении клинических исследований и применении лекарственных препаратов;

Порядок получения доступа в базу данных "Фармаконадзор" Автоматизированной Информационной Системы (АИС) Росздравнадзора определён информационным письмом Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения от 02.12.2008 N 752/08 (http://roszdravnadzor.ru/i/upload/images/2014/12/4/1417677078.06109-1-11 526.pdf).

Обеспечение безопасности пациентов является приоритетом для Janssen как на стадии разработки препаратов, так и на этапе, когда препарат уже зарегистрирован и широко используется в медицинской практике.

Основной целью фармаконадзора является снижение вероятности возникновения неблагоприятных последствий применения лекарственных средств за счет выявления факторов риска и на основании полученных данных разработки соответствующих рекомендаций для медицинских работников и пациентов.

Выполняя свои обязанности в области фармаконадзора, Компания обращается к медицинским работникам и пациентам с просьбой направлять копии сообщений в Росздравнадзор о случаях нежелательных явлений, наблюдавшихся на фоне применения препарата в адрес нашей Компании.

Сообщение может быть передано по телефону +7 (495) 755 83 57 круглосуточно. Также Вы можете воспользоваться бесплатным номером для России 8-800-700-88-10 и электронной почтой DrugSafetyRU@ITS.JNJ.com

Приложения:	1. Рекомендации по стратификации риска	- 5 стр.
	2. Информация для врача	- 29 стр.
	3. "Памятка пациента" для пациентов, а также лиц, осуществляющих уход	- 2 стр.

_____________________________

* - ЕМА confirms recommendations to minimise risk of braln Infection PML with Tysabri EMA/266665/2016.

Исполнительный директор ООО "Джонсон & Джонсон"

Погодина Е.Б.

Приложение
к письму N 3110-4/16
от "31" октября 2016 г.

25/04/2016

ЕМА/266665/2016

ЕМА подтверждает рекомендации по минимизации риска инфицирования ПМЛ при использовании препарата Тизабри

Следует рассмотреть возможность более частого МРТ обследования у пациентов, подверженных повышенному риску

25 февраля 2016 года ЕМА завершила обзор известных факторов риска прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) при использовании препарата для лечения рассеянного склероза, Тизабри (натализумаб), и подтвердила исходные рекомендации*(1), направленные на минимизацию этого риска.

ПМЛ является редкой инфекцией головного мозга, вызываемой полиомавирусом человека 2 (ранее известным как паповавирус или вирус Джона Каннигхэма [John Cunningham (JC) virus]). Этот вирус очень распространен в общей популяции и в обычных условиях безвреден; однако, у лиц с ослабленной иммунной системой он может привести к ПМЛ. Наиболее частыми симптомами ПМЛ являются прогрессирующая слабость, нарушения речи и общения, изменения зрения, а также, в некоторых случаях, изменения настроения и поведения. ПМЛ является очень серьезным состоянием, которое может привести к тяжелой инвалидизации или к смерти.

Недавние исследования позволяют сделать вывод, что раннее выявление и лечение ПМЛ, в том периоде, когда эта болезнь протекает бессимптомно (находится на ранней стадии развития и не проявляется симптомами), может улучшить исходы у пациентов. Случаи бессимптомной ПМЛ можно выявить по данным МРТ обследования, и специалисты в области МРТ и рассеянного склероза сходятся во мнении о том, что упрощенные протоколы МРТ (позволяющие проводить процедуры быстрее, а также снижать нагрузку на пациентов при проведении сканирования) позволяют выявлять очаговые поражения ПМЛ. Все пациенты, получающие препарат Тизабри, должны подвергаться полному МРТ обследованию, по меньшей мере, один раз в год, однако, исходя из упомянутых новых данных, ЕМА рекомендует рассматривать возможность более частого (напр., каждые 3-6 месяцев) проведения МРТ обследования у пациентов, подверженных повышенному риску ПМЛ, с использованием упрощенных протоколов. В случае выявления очаговых поражений, позволяющих заподозрить ПМЛ, протокол МРТ следует расширить, с включением "Т1-взвешенной МРТ с контрастным усилением", а также провести обследование спинномозговой жидкости на наличие JC-вируса.

Новые данные, полученные в крупномасштабных клинических исследованиях, также свидетельствуют, что у пациентов, которые не получали лечения иммуносупрессантами (лекарственные препараты, которые снижают активность иммунной системы) до начала применения препарата Тизабри, уровень содержащихся в крови антител против JC-вируса ("титр антител") коррелирует с уровнем риска ПМЛ. В свете этих новых доказательств пациенты рассматриваются как подверженные повышенному риску развития ПМЛ в следующих случаях:

- положительный результат обследования на JC-вирус, и

- проведение лечения препаратом Тизабри на протяжении более чем 2 лет, и

- либо использование иммуносупрессанта до начала применения препарата Тизабри, либо отсутствие использования иммуносупрессанта и наличие высокого титра антител против JC-вируса.

У этих пациентов лечение препаратом Тизабри должно продолжаться только в том случае, если польза от его применения перевешивает риски осложнений.

При любом возникновении подозрения на ПМЛ лечение препаратом Тизабри следует отменить вплоть до момента исключения ПМЛ.

Рекомендации ЕМА основаны на исходном рассмотрении данных, проведенном Комитетом по оценке фармаконадзорных рисков (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee; PRAC). Рекомендации PRAC были направлены Комитету по медицинским продуктам, предназначенным для человека (СНМР), который подтвердил их и признал сделанный в них заключительный вывод. Мнение СНМР было затем направлено в Европейскую Комиссию, которая выпустила юридически обязательное для исполнения решения, действительное на территории всего ЕС.

Информация для пациентов

- Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ, серьезная инфекция головного мозга) является нечастым риском при применении лекарственного препарата для лечения рассеянного склероза, Тизабри. Были выпущены новые рекомендации, которые могут помочь раннему выявлению ПМЛ и улучшению исходов у пациентов.

- Ваш риск ПМЛ зависит от нескольких факторов, таких как наличие в Вашей крови антител против JC-вируса (признак того, что вы являетесь носителем вируса, вызывающего ПМЛ), их уровень, продолжительность лечения препаратом Тизабри, а также проведение (или отсутствие проведения) лечения препаратами, которые подавляют деятельность иммунной системы, до начала применения препарата Тизабри. Учитывая эти факторы, Ваш врач может предоставить Вам информацию о том, какова вероятность развития ПМЛ лично у Вас.

- До начала лечения препаратом Тизабри, и в последующем, регулярно на фоне лечения, Ваш врач будет проводить анализы крови, чтобы определять уровни антител против JC-вируса, а также МРТ обследования с целью контроля Вашего состояния. Кроме того, врач будет проверять наличие у Вас признаков и симптомов, указывающих на развитие ПМЛ. В случае, если Ваш риск развития ПМЛ будет расценен как повышенный, эти обследования могут проводиться чаще.

- В случае выявления подозрения на ПМЛ, Ваш врач прекратит лечение препаратом Тизабри вплоть до того момента, когда диагноз ПМЛ не будет исключен.

- Симптомы ПМЛ могут быть сходными с симптомами обострения рассеянного склероза и включают прогрессирующую слабость, нарушения речи и общения, нарушения зрения, а также, в некоторых случаях, изменения настроения и поведения. Если Вы чувствуете, что течение Вашей болезни ухудшается, или если Вы заметили какие-либо новые или необычные симптомы во время применения препарата Тизабри, а также на протяжении до 6 месяцев после прекращения применения препарата Тизабри, как можно скорее проконсультируйтесь со своим врачом.

- Дополнительная информация о риске ПМЛ при применении препарата Тизабри включена в "Памятку для пациента", которую предоставил Вам Ваш врач. Важно, чтобы Вы внимательно прочитали эту Памятку. Носите эту Памятку с собой и убедитесь, что члены вашей семьи или лица, которые Вам помогают, были осведомлены о ее содержании.

- В случае, если у вас появятся какие-либо вопросы или сомнения, проконсультируйтесь со своим врачом, медсестрой или фармацевтом.

Информация для медицинских работников

Известными факторами риска развития ПМЛ у пациентов, получающих лечение препаратом Тизабри, является наличие антител против JC-вируса, лечение препаратом Тизабри на протяжении более чем двух лет, а также предшествующее лечение иммуносупрессантами. Объединенные данные, полученные в крупномасштабных клинических исследованиях, свидетельствуют, что у пациентов, которые ранее не получали лечения иммуносупрессантами, уровень содержащихся в крови антител против JC-вируса (титр) коррелирует с уровнем риска ПМЛ. На основании этих данных были получены обновленные оценки риска ПМЛ*(2) у пациентов с положительной реакцией на антитела против JC-вируса, получающих лечение препаратом Тизабри, показанные в Таблице 1 ниже:

Таблица 1: Оценки риска ПМЛ на 1 000 пациентов с положительным результатом анализа на антитела против JC-вируса*

Продолжительность применения препарата Тизабри	Без предшествующего применения иммуносупрессантов				Предшествующее применение иммуносупрессантов
	Без значения титра	Титр 0,9 или ниже	Титр от 0,9 до 1,5	Титр более чем 1,5
1-12 месяцев	0,1	0,1	0,1	0,2	0,3
13-24 месяцев	0,6	0,1	0,3	0,9	0,4
25-36 месяцев	2	0,2	0,8	3	4
37-48 месяцев	4	0,4	2	7	8
49-60 месяцев	5	0,5	2	8	8
61-72 месяца	6	0,6	3	10	6

_____________________________

* - по данным документа "Информация для лечащего врача и Рекомендации по лечению" для препарата Тизабри

Обновленные оценки риска, представленные выше, демонстрируют, что в случае значений титра антител 0,9 или меньше риск развития ПМЛ незначителен и ниже ранее приводившихся оценок, но он существенно возрастает у пациентов со значением титра свыше 1,5, которые получали лечение препаратом Тизабри на протяжении более 2 лет. У пациентов с отрицательным результатом обследования на антитела против JC-вируса оценка риска ПМЛ остается неизменной и составляет 0,1 на 1 000 пациентов.

Более подробная информация о стратификации риска, диагностике и лечении ПМЛ будет включена в обновленный документ "Информация для лечащего врача и Рекомендации по лечению" для препарата Тизабри.

Медицинским работникам следует соблюдать следующие рекомендации:

- Перед началом лечения препаратом Тизабри пациенты и лица, которые им помогают, должны быть осведомлены о риске ПМЛ. Пациенты должны получить инструкции, обращаться за медицинской консультацией в случаях, если они почувствуют, что течение их заболевания ухудшилось, либо если они заметят любые новые или необычные симптомы.

- До начала лечения должна быть получена исходная МРТ (обычно она должна быть проведена в течение 3 последних месяцев) для последующего использования для сравнения, а также проведен исходный анализ на антитела против JCV, который позволит провести стратификацию риска ПМЛ.

- Во время лечения препаратом Тизабри пациенты должны подвергаться регулярному мониторингу на предмет признаков и симптомов новых нарушений неврологических функций, а полное МРТ обследование головного мозга должно проводиться, как минимум, один раз в год на протяжении всего периода лечения.

- В случае пациентов с повышенным риском ПМЛ следует рассмотреть возможность более частого МРТ обследования (напр., каждые 3-6 месяцев) с использованием сокращенного протокола (напр., FLAIR (режим инверсии-восстановления с подавлением сигнала от свободной воды), Т2-взвешенные и DW-взвешенные изображения), поскольку раннее выявление ПМЛ у пациентов без наличия симптомов связано с улучшением исходов ПМЛ.

- Возможность наличия ПМЛ следует учитывать при проведении дифференциального диагноза у любого пациента с наличием неврологических симптомов и/или новых очаговых поражений головного мозга по данным МРТ. Описаны случаи бессимптомной ПМЛ, диагностированной по МРТ и положительному результату определения ДНК JC-вируса в СМЖ.

- В случае подозрения на ПМЛ протокол МРТ следует расширить с включением Т1-взвешенной МРТ с контрастным усилением, а также рассмотреть возможность проведения обследования СМЖ на наличие ДНК JC-вируса с использованием ультрачувствительной ПЦР.

- При любом возникновении подозрения на ПМЛ лечение препаратом Тизабри следует отменить вплоть до момента исключения ПМЛ.

- У пациентов с отрицательным результатом анализа на антитела обследование на наличие антител против JC-вируса следует проводить каждые 6 месяцев. Пациенты с низкими значениями титра антител и без наличия предшествующего применения иммунодепрессантов в анамнезе также должны проходить повторные обследования каждые 6 месяцев после того, как они достигнут момента 2-летней длительности проведения лечения.

- После достижения 2 лет лечения пациенты должны быть повторно проинформированы о риске ПМЛ при лечении препаратом Тизабри.

- Пациенты и лица, которые им помогают, должны получить рекомендации о необходимой настороженности в отношении риска ПМЛ на протяжении до 6 месяцев после завершения лечения препаратом Тизабри.

Дополнительная информация о данном лекарственном препарате

Тизабри является лекарственным препаратом, предназначенным для лечения взрослых лиц с высокой активностью рассеянного склероза (PC) - заболевания, поражающего нервную ткань, при котором воспалительный процесс приводит к разрушению защитной оболочки, окружающей нервные клетки. Препарат Тизабри используется при PC, протекающем по так называемому "рецидивирующе-ремиттирующему" типу, когда у пациента имеются обострения (рецидивы), чередующиеся с периодами отсутствия симптомов (ремиссии). Он используется, когда не удается достичь ответа на лечение бета-интерфероном или глатирамера ацетатом (другие типы лекарственных препаратов, используемые для лечения PC), а также в случаях тяжелого заболевания или быстрого ухудшения заболевания.

Действующее вещество препарата Тизабри, натализумаб, представляет собой моноклональное антитело (разновидность белка), которое было разработано для распознавания белка под названием интегрин" и для связывания с ним. Этот белок выявляется на поверхности большинства лейкоцитов (белые клетки крови, которые участвуют в процессе воспаления). Соединяясь с интегрином, натализумаб предотвращает переход лейкоцитов из крови в головной мозг, вследствие чего он ослабляет воспалительный процесс и повреждение нервной ткани, возникающее при PC.

Применение препарата Тизабри в Европейском Союзе разрешено с июня 2006 года.

Дополнительная информация о данной процедуре

Рассмотрение данных о препарате Тизабри было инициировано 7 мая 2015 года по запросу Европейской Комиссии, в соответствии со Статьей 20 Постановления (ЕС) N 726/2004.

Это рассмотрение было вначале произведено Комитетом по оценке фармаконадзорных рисков (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee; PRAC) - Комитетом, отвечающим за оценку вопросов, связанных с безопасностью лекарственных препаратов, предназначенных для применения у человека, который сделал ряд рекомендаций. Рекомендации PRAC были затем направлены Комитету по медицинским продуктам, предназначенным для человека (СНМР), отвечающему за вопросы, касающиеся лекарственных препаратов, предназначенных для применения у человека, который признал заключительный вывод Агентства.

Мнение СНМР было направлено в Европейскую Комиссию, которая выпустила юридически обязательное для исполнения решение, действительное во всех странах-членах ЕС от 25/04/2016.

_____________________________

*(1) - Рекомендации PRAC, выпущенные 11 февраля 2016 года.

*(2) - Оценка риска ПМЛ была получена по методу таблиц смертности, основанных на объединенной когорте из 21 696 пациентов, которые участвовали в клинических исследованиях STRATIFY-2, TOP, TYGRIS и STRATA. Дополнительная стратификация риска ПМЛ в зависимости от уровня титра антител против JC-вируса у пациентов без предшествующего применения иммуносупрессантов была получена путем комбинирования данных об общем годичном риске и о распределении титра антител.

Приложение

См. текст приложений в редакторе Adobe Reader