Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 81 "Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств"

В соответствии со статьей 30 Договора о Евразийском экономическом союзе от 29 мая 2014 года, статьей 6 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года, пунктом 87 приложения N 1 к Регламенту работы Евразийской экономической комиссии, утвержденному Решением Высшего Евразийского экономического совета от 23 декабря 2014 г. N 98, и Решением Высшего Евразийского экономического совета от 23 декабря 2014 г. N 108 "О реализации Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза" Совет Евразийской экономической комиссии решил:

1. Утвердить прилагаемые Правила надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств (далее - Правила).

2. Инспектирование соответствия Правилам проводится в рамках фармацевтических инспекций в соответствии с процедурами, установленными законодательством государств - членов Евразийского экономического союза с учетом рекомендаций, содержащихся в разделах VII и VIII Правил.

Испытательные лаборатории государств - членов Евразийского экономического союза также считаются соответствующими Правилам в случае, если уполномоченным органом в соответствии с законодательством государства - члена Евразийского экономического союза признано соответствие этих испытательных лабораторий требованиям документов в области стандартизации, идентичных документам, указанным в пункте 1 Правил.

3. Настоящее Решение вступает в силу по истечении 10 календарных дней с даты вступления в силу Протокола, подписанного 2 декабря 2015 года, о присоединении Республики Армения к Соглашению о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года, но не ранее чем по истечении 10 календарных дней с даты официального опубликования настоящего Решения.

Члены Совета Евразийской экономической комиссии:

От Республики Армения
В. Габриелян

От Республики Беларусь
В. Матюшевский

От Республики Казахстан
А. Мамин

От Кыргызской Республики
О. Панкратов

От Российской Федерации
И. Шувалов

Правила
надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств
(утв. Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 81)

I. Общие положения

1. Настоящие Правила применяются в целях проведения доклинических (неклинических) исследований безопасности лекарственных средств и (или) веществ, содержащихся в лекарственных препаратах. Настоящие Правила разработаны с целью гармонизации международных договоров и актов, составляющих право Евразийского экономического союза (далее - Союз), в области обращения лекарственных средств с законодательством Европейского союза в этой области с учетом требований Европейского союза и Организации экономического сотрудничества и развития (ОЭСР). При этом были использованы документы ОЭСР серии "Принципы надлежащей лабораторной практики и мониторинга соответствия": ENV/MC/CHEM(98)17 (OECD - Принципы надлежащей лабораторной практики), OECD/GD(95)66 (Руководство по процедурам мониторинга соответствия принципам GLP), OECD/GD(95)67 (Руководство по проведению инспекций испытательных центров и аудитов исследований), OCDE/GD(95)115 (Применение принципов GLP к компьютеризированным системам), ENV/JM/MONO(99)20 (Обеспечение качества в соответствии с принципами GLP), ENV/JM/MONO(99)23 (Применение принципов GLP к краткосрочным исследованиям), ENV/JM/MONO(99)24 (Роль и обязанности руководителя исследований в соответствии с принципами GLP), ENV/MC/CHEM(98)16 (Роль и обязанности спонсора в соответствии с принципами GLP), ENV/JM/MONO(2002)9 (Организация и управление исследованиями, проводимыми на нескольких исследовательских площадках), ENV/JM/MONO(2004)26 (Применение принципов GLP к исследованиям in vitro), ENV/JM/MONO(2007)10 (Организация и контроль архивов).

2. Настоящие Правила принимаются в целях защиты здоровья человека, обеспечения сопоставимого качества результатов доклинических (неклинических) исследований в рамках Союза, устранения технических барьеров во взаимной торговле и применяются при проведении доклинических (неклинических) исследований безопасности веществ, содержащихся в лекарственных средствах.

3. Испытуемые объекты могут быть как синтетической природы, так и биогенного происхождения, а также представлять собой живые организмы. Целью исследования этих объектов является получение данных об их свойствах и (или) безопасности для здоровья человека и окружающей среды.

4. Сопоставимое качество результатов испытаний является основой для взаимного признания уполномоченными органами государств - членов Союза (далее - государства-члены) полученных данных, что позволит исключить дополнительные издержки, связанные с повторным проведением доклинических (неклинических) исследований в каждом государстве-члене.

5. Доклинические (неклинические) исследования и неклинические исследования безопасности для здоровья человека и окружающей среды, в отношении которых применяются настоящие Правила, включают в себя работу, проводимую в лаборатории и виварии.

6. Настоящие Правила применяются в отношении доклинических (неклинических) исследований безопасности для здоровья человека и окружающей среды, проведение которых необходимо для регистрации лекарственных средств.

II. Определения

7. Для целей настоящих Правил используются понятия, которые означают следующее:

"аппаратное обеспечение" (hardware) - физические компоненты компьютеризированной системы, включая компьютер и его периферийные компоненты;

"асептические условия" (aseptic conditions) - условия рабочей среды, при которых возможность микробного и (или) вирусного заражения сведена к минимуму;

"аудит исследования" (study audit) - систематическое, независимое и документированное сравнение первичных данных и имеющей к ним отношение информации с промежуточным и заключительным отчетом с целью определения точности предоставления первичных данных, проведения испытания согласно плану исследования и стандартным операционным процедурам, получения дополнительной информации, не указанной в отчете, и определения степени влияния методов, применяемых при получении данных, на достоверность этих данных у всех вовлеченных в исследование сторон;

"валидация" (validation) - документальное подтверждение того, что процесс, проводимый в пределах установленных параметров, может осуществляться эффективно и с воспроизводимыми результатами;

"валидация компьютеризированной системы" (validation of a computerised system) - документальное подтверждение высокой степени гарантии соответствия компьютеризированной системы определенным характеристикам, а данных, получаемых с помощью этой компьютеризированной системы, - заданному уровню качества и достоверности;

"ведущий (ответственный) исследователь" (principal investigator) - лицо, которое в случае проведения исследований на нескольких площадках (мультицентровые исследования) действует от имени руководителя исследования и несет ответственность за определенные фазы исследования;

"виварий" (vivarium) - здание или отдельное помещение при исследовательской организации, которые предназначены для содержания лабораторных животных в соответствии с правовыми нормами использования животных при проведении доклинических (неклинических) исследований. Виварий может быть обеспечен условиями и оборудованием для проведения экспериментов над содержащимися животными, а также выполнять функции питомника для их разведения;

"генная трансфекция" (gene transfection) - введение чужеродной, дополнительной ДНК (одиночные или множественные гены) в клетку-хозяина;

"дата начала исследования" (study initiation date) - дата подписания плана исследования руководителем исследования;

"дата начала эксперимента" (experimental starting date) - дата получения первых специфических данных исследования;

"дата окончания исследования" (study completion date) - дата подписания заключительного отчета руководителем исследования;

"дата окончания эксперимента" (experimental completion date) - последний день получения данных в исследовании;

"договор" (contract) - подписанное соглашение (в письменной форме с указанием даты подписания) между двумя или более сторонами, содержащее договоренности, касающиеся распределения объема работ, прав, обязанностей, и при необходимости регулирующее финансовые вопросы;

"доклиническое (неклиническое) исследование" (preclinical study (trial)) - химическое, физическое, биологическое, микробиологическое, фармакологическое, токсикологическое и другое экспериментальное исследование или серия исследований по изучению исследуемого вещества (лекарственного средства) путем применения научных методов оценок в целях изучения специфического действия и (или) доказательств безопасности для здоровья человека;

"документация" (documentation) - оформленные в установленном порядке записи любого вида, описывающие либо регистрирующие методы, организацию и (или) результаты доклинического (неклинического) исследования лекарственного средства, факторы, влияющие на исследование, и принятые меры;

"изменения плана исследования" (study plan amendment) - преднамеренные поправки (изменения), вносимые в план исследования после даты начала исследования;

"инспектор" (inspector) - лицо, проводящее инспекции испытательных лабораторий и аудиты доклинических (неклинических) исследований лекарственных средств от имени уполномоченного органа;

"инспекция испытательной лаборатории" (test facility inspection) - проверка на месте уполномоченными органами процедур и практических действий лаборатории для оценки соответствия принципам надлежащей лабораторной практики. В ходе такой инспекции изучаются структура управления и операционные процедуры испытательной лаборатории, интервьюируется основной технический персонал, проверяются качество и достоверность данных, полученных в лаборатории, и в заключение готовится отчет;

"испытательная площадка" (test site) - место проведения какого-либо этапа исследования;

"исследование на нескольких площадках" (multi-site study) - исследование, фазы которого проводятся более чем на 1 площадке. Исследования на нескольких площадках проводят, если необходимо использовать географически удаленные, организационно обособленные или иным образом отделенные испытательные площадки. К ним может относиться отдел организации, осуществляющий функции испытательной площадки, если другой отдел этой же организации осуществляет функции испытательной лаборатории;

"исследования in vitro" (In vitro studies) - исследования, в которых в качестве тест-систем используются не многоклеточные целостные организмы, а микроорганизмы, или материал, изолированный от целостных организмов, или их имитация. Большинство исследований in vitro являются краткосрочными исследованиями. Для таких исследований следует использовать в качестве руководства положения приложения N 1 к настоящим Правилам, чтобы облегчить работу руководителя исследования и отдела обеспечения качества;

"исследовательская организация (испытательный центр)" (test facility) - лаборатория (организация), имеющая необходимую материально-техническую базу и квалифицированный персонал для проведения доклинических (неклинических) исследований лекарственных средств в соответствующей области;

"исследуемое вещество (лекарственное средство)" (test item) - вещество (лекарственное средство), подлежащее исследованию;

"исходный код" (source code) - оригинальная компьютерная программа, составленная в пригодной для чтения форме (на языке программирования), которую необходимо перевести в машиночитаемую форму, прежде чем она может быть исполнена компьютером;

"калибровка" (calibration) - совокупность операций, устанавливающих соотношение между значением величины, полученным используемым прибором, и значением этой величины, определяемым с помощью эталона;

"клеточные линии" (cell lines) - клетки, которые подверглись генетическому изменению до иммортализации и которые вследствие этого способны размножаться в течение продленных периодов in vitro и могут увеличиваться и подвергаться криоконсервации в банке клеток;

"компьютеризированная система" (computerised system) - группа компонентов аппаратных средств и связанного с ними программного обеспечения, а также лабораторного приборного оборудования, связанного или интегрированного с компьютером, разработанных и собранных для выполнения определенной функции или группы функций;

"компьютерная безопасность" (computer security) - обеспечение защиты компьютерного аппаратного и программного обеспечения от случайного или умышленного доступа, использования, модификации, уничтожения или разглашения. Такая безопасность относится также к персоналу, данным, коммуникационным связям, физической и логической защите компьютерных инсталляций;

"контроль изменений" (change control) - постоянная оценка и документирование системных операций и изменений с целью определения необходимости проведения процесса валидации после появления в системе каких-либо изменений. Контроль изменений касается не только компьютеризированных систем, но и других процессов, связанных с доклиническим (неклиническим) исследованием, проводимым в соответствии с настоящими Правилами;

"конфиденциальность" (confidentiality (privacy)) - необходимость хранения в тайне информации, принадлежащей спонсору и (или) испытательной лаборатории;

"краткосрочное исследование" (short-term study) - исследование, проводимое в короткие сроки с применением стандартных широко распространенных методов;

"критерии приемки" (acceptance criteria) - документально подтвержденные критерии, которым необходимо соответствовать для успешного завершения этапа исследования или выполнения требований поставки;

"критические фазы" (critical phases) - определенные процедуры или виды деятельности в рамках исследования, точное и правильное исполнение которых является необходимым условием для качества, достоверности и надежности получаемых результатов исследования;

"мониторинг" (monitoring) - процедура контроля соответствия проводимого доклинического (неклинического) исследования и обеспечения его проведения, сбора данных и представления результатов исследования плану, стандартным операционным процедурам и требованиям настоящих Правил;

"надлежащая лабораторная практика (правила лабораторной практики)" (Good Laboratory Practice, GLP) - система требований к организации, планированию и проведению доклинических (неклинических) исследований веществ (лекарственных средств), оформлению результатов и контролю качества указанных исследований;

"неклиническое исследование безопасности для здоровья человека и окружающей среды" (non-clinical health and environmental safety study) - опыт или серия опытов, в которых исследуемое вещество проходит проверку в лабораторных условиях или в окружающей среде с целью получения данных о его свойствах и (или) безопасности, направляемых в уполномоченные органы;

"носитель (растворитель)" (vehicle) - вещество, используемое для смешивания, диспергирования или растворения исследуемого вещества (лекарственного средства) или образца сравнения (контрольного образца) и позволяющее облегчить его введение в тест-систему;

"обеспечение качества" (quality assurance) - совокупность систематических и планомерных действий, обеспечивающих соответствие проводимого исследования требованиям настоящих Правил;

"образец сравнения (контрольный образец)" (reference item (control item)) - образец вещества (лекарственного средства), используемый для сравнения с исследуемым веществом (лекарственным средством) и оценки научными методами безопасности исследуемого вещества (лекарственного средства) путем такого сравнения их физических, химических, биологических и фармацевтических свойств;

"образцы (пробы)" (specimen (supplements)) - материалы, полученные из испытательной тест-системы с целью изучения, анализа или сохранения;

"общепризнанные технические стандарты" (recognised technical standards) - стандарты, принятые национальными или международными органами по стандартизации (ГОСТ, межгосударственные стандарты), стандарты OECD Organisation of Economic Cooperation and Development (Организации экономического сотрудничества и развития), ISO, International organization for standartization (Международной организации по стандартизации, ИСО), IEEE, Institute of Electrical and Electronics Engineers (Института инженеров по электротехнике и электронике) и т.д.);

"орган по контролю соблюдения настоящих Правил" (GLP monitoring authority) - орган государства-члена, уполномоченный на проведение контроля соблюдения испытательными лабораториями на территории государства-члена настоящих Правил при выполнении доклинических (неклинических) исследований лекарственных средств;

"основной график" (master schedule) - график работ обобщающего уровня, отражающий текущую информацию о стадии и состоянии всех исследований в испытательном центре;

"отклонение от плана исследования" (study plan deviation) - непреднамеренное отступление от плана исследования после даты начала исследования;

"патентованный материал" (proprietary material) - материал, защищенный законодательством государства-члена (о патентах, авторском праве или товарных знаках) от незаконного использования;

"первичные данные" (raw data) - исходные записи и документация (их заверенные копии) которые являются результатом первоначальных наблюдений и деятельности в процессе исследования. Первичные данные могут также включать в себя, например, фотографии, микрофильмы или микрофиши, машиночитаемые носители, продиктованные наблюдения, записанные данные с автоматизированной аппаратуры или любые другие средства хранения информации, способные обеспечить надежное хранение информации в течение периода времени, указанного в разделе VI настоящих Правил;

"первичные клетки" (primary cells) - клетки, изолированные из организма животного или растительного источника и имеющие ограниченную продолжительность жизни;

"перекрестное загрязнение" (cross-contamination) - загрязнение исследуемого вещества либо тест-системы другим исследуемым веществом или другой тест-системой, которое происходит непреднамеренно и при котором нарушается степень химической чистоты исследуемого вещества или повреждается тест-система;

"периферийные компоненты" (peripheral components) - любое связанное с помощью интерфейса оборудование либо вспомогательные или удаленные компоненты, в том числе принтеры, модемы, терминалы и т.д.;

"план (протокол, программа) исследования" (study plan) (далее - план) - документ, содержащий основные задачи, методологию, процедуры, статистические аспекты, организацию и планирование ресурсов доклинического (неклинического) исследования (включая его этапы и части), а также меры по обеспечению безопасности участвующих в нем систем;

"поверка средства измерений" (verification of instrumentation) - совокупность операций, выполняемых государственной метрологической службой или другими аккредитованными юридическими лицами с целью определения и подтверждения соответствия средства измерений установленным метрологическим требованиям;

"поставщик" (supplier) - юридическое лицо, выполняющее в рамках договора с испытательной лабораторией обязательства по обеспечению оборудованием, реактивами, расходными материалами, тест-системами доклинических (неклинических) исследований;

"приемочное испытание" (acceptance testing) - выполненное по установленной форме испытание компьютеризированной системы в предполагаемой рабочей среде с целью определения соответствия этой системы критериям приемки испытательной лаборатории, а также приемлемости системы для эксплуатации;

"программное обеспечение - операционная система" (software - operating system) - программа или набор программ, стандартных (рутинных) программ и подпрограмм, контролирующих работу компьютера. Операционная система может предоставить такие услуги, как распределение ресурсов, планирование работ, управление вводом (выводом) и управление данными;

"программное обеспечение - приложение" (software - application) - программа, приобретенная или разработанная, адаптированная или приспособленная к требованиям испытательной лаборатории с целью контроля процессов, сбора, обработки, представления и (или) архивирования данных;

"резервное копирование" (back-up) - мера, предпринимаемая для восстановления файлов данных и программного обеспечения, возобновления обработки данных или использования альтернативного компьютерного оборудования после системного сбоя или аварии;

"резюме (автобиография)" (curriculum vitae) - документ, подтверждающий образование, профессиональную подготовку и опыт;

"руководитель исследования" (study director) - лицо, ответственное за общее проведение доклинического (неклинического) исследования безопасности для здоровья человека и окружающей среды;

"руководство испытательного участка" (test site management) - лица, назначенные ответственными за контроль этапов исследования и проведение исследования согласно настоящим Правилам;

"руководство исследовательской организации (испытательного центра)" (test facility management) - лица, обладающие полномочиями и несущие ответственность за организацию и функционирование испытательной лаборатории согласно настоящим Правилам;

"серия" (batch) - определенное количество или партия исследуемого вещества, произведенного в течение заранее установленного производственного цикла в такой форме, когда предполагается однородность содержания всего количества (партии) вещества или это содержание должно характеризоваться как таковое;

"система обеспечения качества" (quality assurance programme) - комплекс мер, направленных на соблюдение персоналом настоящих Правил, предназначенный для обеспечения управления испытательной лабораторией в соответствии с настоящими Правилами;

"спецификация на исследуемое вещество (лекарственное средство)" (specification on test item) - документ, содержащий информацию об исследуемом веществе (лекарственном средстве);

"спецификация на тест-системы" (specification on test-system) - документ, устанавливающий требования к тест-системам;

"спонсор (разработчик лекарственного средства)" (sponsor) - физическое или юридическое лицо, которое инициирует, обеспечивает и (или) утверждает проведение доклинического (неклинического) исследования безопасности для здоровья человека и экологической безопасности, оформляет заказ и несет ответственность за организацию и финансирование такого исследования;

"стандартные операционные процедуры (СОП)" (standard operating procedures (SOPs) - документально оформленные процедуры, в которых описан способ проведения исследования или осуществления деятельности, не изложенный подробно в плане (протоколе, программе) или указаниях по проведению исследований;

"тест-система" (test system) - используемая в исследовании биологическая, химическая, физическая система, аналитическое оборудование или их комбинация;

"токсикогеномика" (toxicogenomics) - исследование реакции генома на стресс-факторы окружающей среды или токсичные вещества с целью определения соотношения между токсическими реакциями на токсичные вещества и изменениями в генетических профилях объектов, подвергшихся воздействию этих токсичных веществ;

"токсикометабономика" (toxicometabonomics) - количественное измерение зависящей от времени многопараметрической метаболической реакции живых систем на патофизиологические стимулы или генетическую модификацию путем систематического изучения состава биожидкости с использованием технологии ядерного магнитного резонанса (ЯМР) распознавания набора, для определения связи токсичности органа-мишени со спектральными наборами ЯМР и определения новых суррогатных маркеров токсичности;

"токсичность" (toxicity) - мера вредного воздействия исследуемого материала на организм в условиях однократного или многократного введения;

"трансгенные клетки" (transgenic cells) - клетки, получившие трансфекцию 1 или более чужеродного гена и вследствие этого имеющие характеристики и функции, которые в родительской клетке обычно отсутствуют или присутствуют только с низким уровнем экспрессии;

"уполномоченный орган" (regulatory authority) - орган государства-члена, осуществляющий контроль обращения лекарственных средств на территории этого государства;

"электронная подпись" (electronic signature) - запись в виде магнитных импульсов или трансляция (компиляция) компьютерных данных любого символа или последовательности символов, выполняемых, адаптированных или авторизованных лицом в качестве эквивалента его собственноручной подписи;

"этап (фаза)" (phase) - определенный отдельный вид доклинического (неклинического) исследования, проводимый одной из испытательных площадок при осуществлении многоцентрового исследования.

III. Основные положения

1. Система обеспечения качества

Общая информация

8. Испытательная лаборатория, проводящая доклинические (неклинические) исследования должна иметь документально оформленную систему обеспечения качества для гарантии того, что исследования проводятся согласно настоящим Правилам.

9. Система обеспечения качества должна иметь утвержденные стандартные операционные процедуры (далее - СОП), в которых подробно и последовательно описывается порядок осуществления всех лабораторных и производственных операций, включая:

а) поступление, идентификацию, маркировку, обработку, отбор проб, использование, хранение и уничтожение (утилизацию) исследуемых веществ (лекарственных средств) и образцов сравнения;

б) обслуживание и поверку измерительных приборов и оборудования;

в) приготовление реактивов, питательных сред, кормов;

г) ведение записей, отчетов и их хранение;

д) обслуживание помещений, в которых проводится исследование;

е) прием, транспортировку, размещение, описание, идентификацию исследуемых веществ и тест-систем;

ж) осуществление плана (протокола, программы) (далее - план) по обеспечению качества доклинического (неклинического) исследования.

10. Руководитель испытательной лаборатории назначает лиц, ответственных за систему обеспечения качества и обеспечивающих ее соблюдение другими сотрудниками испытательной лаборатории.

Эти независимые лица не должны быть задействованы одновременно в проведении исследования и проверке качества этого исследования.

Обязанности персонала, ответственного за обеспечение качества

11. Обязанности персонала, ответственного за обеспечение качества, включают в себя:

а) разработку СОП и их внедрение в испытательной лаборатории, систематическая проверка их соблюдения;

б) проведение инспекции с целью подтверждения соответствия исследования настоящим Правилам, доступности для персонала плана исследования и СОП, а также подтверждение факта их исполнения при проведении исследования;

в) проверку заключительных отчетов для подтверждения того, что методы, процедуры, наблюдения и результаты изложены точно и в полной мере отражают первичные данные исследований;

г) сообщение в письменном виде (отчет) о результатах инспекций руководству испытательной лаборатории, руководителю исследования, ведущему исследователю и, при необходимости, другим руководящим работникам;

д) подготовку и подписание заключения, прилагаемого к заключительному отчету, в котором указываются типы инспекций, даты их проведения, включая информацию об этапах проверяемого исследования, и даты передачи результатов инспектирования руководству испытательной лаборатории, руководителю исследования и ведущему исследователю. Это заключение также должно содержать информацию о том, что первичные данные исследования отражены в заключительном отчете достоверно.

2. Персонал испытательной лаборатории

Обязанности руководства испытательной лаборатории

12. Руководство испытательной лаборатории должно обеспечить соответствие выполняемых работ настоящим Правилам.

13. Руководство испытательной лаборатории:

а) обеспечивает наличие достаточного* количества сотрудников, соответствующего оборудования, средств и материалов для своевременного и надлежащего проведения исследования;

б) обеспечивает ведение учета записей о квалификации, обучении, опыте и компетенции специалистов и технического персонала испытательной лаборатории;

в) обеспечивает четкое понимание обязанностей всеми сотрудниками испытательной лаборатории и, при необходимости, обеспечивает их соответствующие обучение и подготовку;

г) утверждает СОП и изменения, вносимые в них, обеспечивает их выполнение;

д) обеспечивает наличие системы обеспечения качества и назначает лиц, ответственных за систему обеспечения качества;

е) назначает руководителя исследования из числа сотрудников испытательной лаборатории, имеющих квалификацию, соответствующую целям исследования, перед началом каждого исследования. Замена руководителя исследования проводится согласно установленной процедуре и должна быть документально оформлена;

ж) в случае проведения многоцентрового исследования назначает при необходимости ведущего исследователя, имеющего соответствующее образование, квалификацию и опыт. Замена ведущего исследователя проводится согласно установленной процедуре и должна быть документально оформлена;

з) обеспечивает утверждение руководителем исследования плана исследования;

и) контролирует, чтобы руководитель исследования предоставил утвержденный план исследования персоналу отдела обеспечения качества;

к) обеспечивает ведение обновляемого перечня СОП (с сохранением предыдущих редакций);

л) назначает сотрудника, ответственного за ведение архива;

м) обеспечивает ведение основного графика;

н) в случае проведения многоцентрового исследования обеспечивает взаимодействие руководителя исследования, ведущего исследователя, лиц, ответственных за систему обеспечения качества, и персонала, участвующего в проведении исследования;

о) определяет процедуры для контроля использования компьютеризированных систем по назначению, обеспечивает их валидацию, функционирование и обслуживание согласно настоящим Правилам.

Обязанности руководителя исследования

14. Руководитель исследования является централизованным контролирующим лицом в исследовании и несет ответственность за проведение исследования в целом и подготовку заключительного отчета о проведенном исследовании. В дополнение к пункту 15 настоящих Правил роль и должностные обязанности руководителя исследования, указаны в приложении N 2 к настоящим Правилам.

15. Руководитель исследования:

а) согласовывает план исследования и вносимые в него изменения, заверяет их подписью с указанием даты;

б) организует проведение доклинического (неклинического) исследования, распределяет обязанности между участниками исследования;

в) контролирует своевременное предоставление персоналу отдела обеспечения качества копии плана исследования и изменений согласно требованиям к проведению исследования;

г) обеспечивает предоставление персоналу плана исследования и изменений, а также СОП;

д) отвечает за оформление плана исследования, заключительного отчета и вносимых в них изменений;

е) обеспечивает соблюдение процедур, указанных в плане исследования, оценивает и документирует влияние любых отклонений от плана исследования на качество и достоверность результатов исследования, при необходимости предпринимает соответствующие корректирующие мероприятия;

ж) обеспечивает правильное документальное оформление и регистрацию ответственным персоналом всех полученных первичных данных;

з) контролирует проведение валидации компьютеризированных систем, используемых в исследовании;

и) подписывает заключительный отчет (с указанием признания ответственности за достоверность данных и соответствия исследования настоящим Правилам и даты подписания);

к) контролирует архивирование плана исследования, заключительного отчета, первичных данных и всей документации после окончания (прекращения) исследования.

Обязанности ведущего исследователя

16. Ведущий исследователь должен обеспечить проведение порученной ему части (этапа) исследования в соответствии с настоящими Правилами.

Обязанности персонала, участвующего в исследовании

17. Персонал, участвующий в проведении исследования, должен знать и соблюдать настоящие Правила.

18. Персонал, участвующий в исследовании, должен иметь доступ к плану исследования и СОП, относящимся к его функциям в рамках исследования. Любые отклонения от плана исследования должны быть документально оформлены и переданы напрямую руководителю исследования и (или) при необходимости ведущему исследователю.

19. Персонал, участвующий в исследовании, несет ответственность за своевременную и точную регистрацию первичных данных и их соответствие настоящим Правилам, а также за качество этих данных.

20. Персонал, участвующий в исследовании, должен применять оздоровительные профилактические меры в целях минимизации риска для здоровья и обеспечивать достоверность результатов исследования. Персонал должен сообщать соответствующему лицу о санитарных или медицинских условиях с целью их устранения и недопущения влияния на исследование.

3. Помещения для исследований

Общая информация

21. Помещения, предназначенные для проведения доклинических (неклинических) исследований, проектируются, располагаются и эксплуатируются в целях обеспечения качества проводимых исследований.

22. Структура испытательной лаборатории должна обеспечивать адекватную степень разделения разных видов деятельности для надлежащего проведения каждого исследования.

Помещения для тест-систем

23. Испытательная лаборатория должна иметь достаточное количество помещений и зон для изоляции тест-систем, в которых задействованы вещества или микроорганизмы с известной или потенциальной биологической опасностью.

24. Должны быть оборудованы специальные помещения и зоны для диагностики, исследования и контроля заболеваний, чтобы не допустить повреждения тест-систем.

25. Должны быть оборудованы отдельные помещения или зоны для хранения сырья и оборудования, используемых в исследовании, и обеспечения соответствующей защиты от заражения, загрязнения или повреждения.

Помещения для манипуляций с исследуемыми веществами (лекарственными средствами) и образцами сравнения (контрольными образцами)

26. Для предотвращения загрязнения или смешивания должны быть оборудованы отдельные помещения и зоны для получения и хранения исследуемых веществ (лекарственных средств) и образцов сравнения (контрольных образцов).

27. Помещения или зоны для хранения испытуемых веществ должны быть отделены от обеспечивающих сохранение состава, концентрации, чистоты, стабильности и безопасное хранение опасных веществ комнат или зон, в которых размещаются тест-системы.

Помещения для архивирования

28. Помещения для архивирования должны быть оборудованы для обеспечения безопасного хранения планов исследования, первичных данных, заключительных отчетов, проб испытуемых веществ и образцов. В помещении архива должны поддерживаться условия режима хранения, обеспечивающие защиту его содержимого от преждевременной порчи.

Удаление (уничтожение) отходов

29. Обработка и удаление отходов должны быть выполнены таким образом, чтобы не подвергнуть опасности проведение исследований и не исказить их результаты. Для этого требуется обеспечить соответствующие условия для сбора, хранения и вывоза отходов, а также для выполнения процедур их дезактивации и последующей транспортировки.

4. Оборудование, материалы и реактивы

30. Оборудование, включая компьютеризированные системы, используемые для сбора и хранения данных и для контроля факторов окружающей среды, которые имеют отношение к исследованию, должны быть размещены или установлены с учетом особенностей, целей и назначения, соответствующих видам проводимых исследований.

Оборудование, используемое в исследовании, необходимо периодически подвергать техническому обслуживанию, калибровке и очистке в соответствии с принятыми в виде письменного документа и утвержденными СОП.

31. Оборудование и материалы, используемые в исследовании, не должны оказывать отрицательного влияния на тест-системы.

32. Химические вещества, реактивы и растворы должны быть маркированы с указанием состава (при необходимости - концентрации), срока годности и особенностях хранения. В наличии должна быть информация об источнике получения, дате приготовления и стабильности. Срок годности может быть продлен на основании документально оформленной оценки или анализа.

5. Тест-системы

Физические (химические)

33. Оборудование, используемое для физико-химических исследований, должно соответствовать видам проводимых исследований.

34. Необходимо обеспечить надежность физических (химических) тест-систем.

Биологические

35. Необходимо обеспечить надлежащие условия для размещения, хранения, обработки и содержания биологических тест-систем с целью обеспечения необходимого качества исследования.

36. Вновь полученные животные и растительные тест-системы должны быть изолированы в соответствии с установленными процедурами. К моменту начала исследования тест-системы должны пройти карантин, процедуру допуска к использованию и соответствовать виду и целям исследования. Тест-системы, пораженные болезнью или поврежденные в ходе исследования, должны быть изолированы и пролечены, при необходимости целостность исследования должна быть сохранена. Все данные по диагностике и лечению заболеваний до начала и в ходе исследования должны регистрироваться документально.

37. Необходимо вести регистрацию источника получения, даты и условий приемки тест-систем.

38. Биологические тест-системы должны адаптироваться к условиям исследований в течение соответствующего периода времени перед первым введением (применением) исследуемого вещества или образца сравнения (контрольного образца).

39. Используемые тест-системы необходимо обеспечить соответствующей маркировкой для их надлежащей идентификации.

40. При использовании помещения или контейнеры с тест-системами необходимо периодически подвергать санитарной обработке. Любой материал, контактирующий с тест-системой, не должен содержать загрязняющие агенты выше разрешенного уровня, допускающего проведение исследования. Подстил для животных должен меняться в соответствии с принятыми нормами. Данные об использовании средств борьбы с вредителями должны быть документированы.

6. Испытуемые вещества (лекарственные средства) и образцы сравнения (контрольные образцы)

Получение, обработка, отбор проб и хранение

41. Необходимо обеспечить наличие и поддержание информации о свойствах исследуемого вещества (лекарственного средства) и образцов сравнения (контрольных образцов), дате получения, сроке годности, полученном и использованном количестве в исследованиях.

42. Должны быть определены процедуры по обращению с тестируемым веществом и веществом сравнения (контрольным веществом), их хранению и использованию с целью обеспечения стабильности и гомогенности, исключения контаминации и перепутывания.

43. На контейнере для хранения должна быть указана идентифицирующая информация, срок годности и особенности хранения.

Описание свойств

44. Каждое исследуемое вещество (лекарственное средство) и образец сравнения (контрольный образец) должны быть соответствующим образом идентифицированы (например, иметь код, идентификационный номер по реестру Химической реферативной службы Американского химического общества (CAS-номер) с указанием названия, физических, химических, биологических, фармакологических свойств.

45. В каждом исследовании необходимо знать номер серии, чистоту, состав, концентрацию и другие характеристики исследуемого вещества (лекарственного средства) и образцов сравнения (контрольных образцов).

46. В тех случаях, когда исследуемое вещество (лекарственное средство) предоставлено спонсором, спонсором (разработчиком) и испытательной лабораторией должна быть разработана совместная процедура по проверке подлинности исследуемого вещества (лекарственного средства).

47. Необходимо знать о стабильности испытуемого вещества (лекарственного средства) и образцов сравнения (контрольных образцов) в условиях хранения и проведения исследований.

Если исследуемое вещество (лекарственное средство) применяется со вспомогательными материалами, необходимо определить гомогенность, концентрацию и стабильность исследуемого вещества в этом материале.

48. В каждом исследовании, кроме краткосрочных, необходимо обеспечить архивное хранение образцов каждой серии исследуемого вещества (лекарственного средства) для аналитических целей.

7. Стандартные операционные процедуры

49. Испытательная лаборатория должна иметь письменно оформленные СОП, утвержденные руководством испытательной лаборатории и предназначенные для обеспечения качества и достоверности данных, полученных испытательной лабораторией в ходе проведения исследований. Внесение изменений в стандартные операционные процедуры должно быть одобрено руководством испытательной лаборатории.

50. В каждом отдельном подразделении и (или) на каждой площадке испытательной лаборатории должна быть копия действующих СОП, относящихся к их деятельности. В качестве дополнительных материалов к этим СОП можно использовать опубликованные монографии, аналитические методы, статьи и руководства.

При организации исследований на нескольких площадках необходимо соблюдать требования приложения N 3 к настоящим Правилам.

51. Отклонения от СОП, имеющих отношение к исследованию, должны быть документально оформлены, утверждены руководителем исследования и ведущим исследователем в установленном порядке.

52. СОП должны быть разработаны, в частности, для следующих видов деятельности испытательной лаборатории, (перечень является примерным):

а) исследуемые вещества (лекарственные средства) и образцы сравнения (контрольные образцы): получение, идентификация, маркировка, обработка, отбор проб и хранение;

б) оборудование, материалы и реактивы:

оборудование: использование, обслуживание, очистка и калибровка;

компьютеризированные системы: валидация (проведенная в соответствии с требованиями, указанными в приложении N 4 к настоящим Правилам), функционирование, обслуживание, безопасность, контроль за изменениями и резервная система;

материалы, реактивы и растворы: приготовление и маркировка;

в) регистрация, подготовка отчетов, сохранение: кодирование исследований, сбор данных, подготовка отчетов, системы индексации, обработка данных, включая использование компьютеризированных систем;

г) тест-системы (в необходимых случаях):

подготовка помещений и условий хранения тест-систем;

процедуры получения, передачи, надлежащего размещения, хранения, описания, идентификации и обработки тест-систем;

подготовка тест-систем, наблюдения и анализы перед началом, в течение и по завершении исследования;

размещение тест-систем на испытуемых площадках;

д) процедуры обеспечения качества: работа персонала службы обеспечения качества (далее - СОК) по планированию, составлению графика, проведению, документальному оформлению и подготовке отчетов об инспекциях.

IV. Проведение исследования

1. План исследования

53. Перед началом каждого исследования должен быть написан план, утвержденный руководителем исследования и проверенный представителем СОК исследовательской лаборатории. План согласуется руководством испытательной лаборатории и спонсором (разработчиком), если это установлено законодательством государств-членов.

План исследования должен быть утвержден подписью руководителя исследования с указанием даты.

Роль и обязанности спонсора в рамках проведения доклинических (неклинических) исследований приведены в приложении N 5 к настоящим Правилам.

54. Поправки к плану исследования должны быть обоснованы, одобрены датированной подписью руководителя исследования и приобщены к плану исследования.

55. Отклонения от плана исследования должны быть описаны, объяснены, одобрены, своевременно датированы руководителем исследования или ведущим исследователем и должны храниться с первичными данными исследования.

56. При краткосрочных исследованиях можно использовать общий план исследования с соответствующими приложениями.

Требования к проведению краткосрочных исследований в рамках доклинических (неклинических) исследований лекарственных средств (веществ) приведены в приложении N 6 к настоящим Правилам.

2. Содержание плана исследования

57. План исследования должен, в частности, содержать следующую информацию:

а) идентификация исследования, исследуемого вещества (лекарственного средства) и образца сравнения (контрольного образца):

название с кратким описанием дизайна исследования;

информация о целях и задачах исследования;

идентификация исследуемого вещества (лекарственного средства) через код или название (заместительной и радикало-функциональной номенклатуре Международного союза теоретической и прикладной химии (IUPAC); идентификационный номер по реестру Химической реферативной службы Американского химического общества (CAS-номер), биологические свойства и т.д.);

исследуемое вещество (лекарственное средство) (его описание природа происхождения и характеристики);

б) информация о спонсоре (разработчике) и испытательной лаборатории:

название и адрес спонсора (разработчика);

названия и адреса задействованных испытательных лабораторий и испытательных площадок;

фамилия, имя, отчество (при наличии) и адрес руководителя исследования;

фамилия имя, отчество (при наличии) и адрес ведущего исследователя, фамилии исследователей, принимавших участие в исследовании;

в) даты:

дата утверждения плана исследования с подписью руководителя исследования;

дата утверждения плана исследования с подписью руководства испытательной лаборатории и спонсора (разработчика);

предполагаемые даты начала и завершения экспериментальных работ;

г) методы исследований, с указанием подробного описания методов исследований, наименований тест-систем, используемых в исследовании, с обоснованием их выбора, способов и путей введения исследуемого вещества (лекарственного средства), методов статистической обработки, иных сведений по проведению исследований;

д) содержание плана исследования (пункты, которые применимы):

обоснование выбора тест-системы;

описание тест-системы (например, вид, штамм, субштамм, источник получения, количество, вид животных, их масса тела, пол, возраст и другая важная информация;

способ применения и причина такого выбора;

уровни доз и (или) концентрации, частота и продолжительность применения;

подробная информация о структуре (дизайне) исследования, включая описание хронологии, всех методов, материалов и условий, вида и частоты проведенных анализов, измерений, наблюдений и исследований;

е) документация по исследованию в виде списка документов исследования, которые должны быть заполнены и сохранены.

3. Проведение исследования

58. Каждому исследованию должен быть присвоен уникальный номер. Все используемые в исследовании образцы, оборудование и материалы должны быть документально отражены в материалах исследования с целью их прослеживаемости. Исследование должно проводиться согласно плану исследования. Образцы исследуемых веществ (лекарственных средств) и образцы сравнения (контрольные образцы) должны быть маркированы соответствующими образом, обеспечивающим их идентификацию.

Общие требования к порядку проведения исследований указаны в приложении N 7 к настоящим Правилам.

59. Все данные, получаемые в ходе исследования, должны быть зарегистрированы при их получении незамедлительно, точно и аккуратно лицом, которое получило эти данные, с проставлением датированной подписи исполнителя.

Все вносимые изменения в первичные данные должны быть сделаны так, чтобы оставалась видна первоначальная запись, при этом указываются причины исправления с датированной подписью того лица, которое внесло исправление.

60. Если первичные данные регистрируются с помощью компьютера, должна быть информация о лице, ответственном за ввод этих данных в компьютер в момент их получения. Дизайн компьютеризированной системы должен быть таким, чтобы предоставлять возможность проведения полного аудита электронных данных и показывать все исправления первичных данных с сохранением первоначальных оригинальных данных. Должна быть представлена возможность связать внесенные исправления с лицом, их сделавшим, например, с помощью датированной записи использования компьютеризированной системы или датированной электронной подписи. Должна быть указана причина внесения изменений в первичные электронные данные. Ведение записей только в электронном виде допускается при наличии валидированных компьютеризированных систем.

V. Оформление результатов исследования

1. Общая информация

61. Для каждого исследования готовится заключительный отчет. При проведении краткосрочных исследований следует подготовить стандартизованный заключительный отчет со специальным приложением об особенностях исследования. При проведении долгосрочных исследований следует предусмотреть подготовку промежуточных отчетов.

62. Отчеты ведущих исследователей и специалистов, задействованных в исследовании, должны быть ими собственноручно подписаны и датированы.

Заключительный отчет должен быть подписан и датирован руководителем исследования со свидетельством о принятии ответственности за достоверность данных. Должна быть указана степень соответствия принципам надлежащей лабораторной практики. Заключительный отчет должен быть скреплен печатью организации.

63. Изменения и дополнения, вносимые в заключительный отчет, должны быть представлены в форме поправок к отчету. Необходимо точно указать причину исправлений или дополнений. Все поправки должны быть подписаны и датированы руководителем исследования, как это указано в абзаце втором пункта 62 настоящих Правил.

64. Изменение формата заключительного отчета согласно требованиям государственной регистрации или уполномоченного органа не рассматривается как дополнение или поправка в заключительный отчет.

2. Содержание заключительного отчета

65. Заключительный отчет должен включать следующие разделы:

а) идентификация исследования, исследуемого вещества (лекарственного средства) и образца сравнения (контрольного образца):

название исследования с кратким описанием дизайна;

идентификация исследуемого вещества (лекарственного средства) через код или название (по заместительной и радикало-функциональной номенклатуре Международного союза теоретической и прикладной химии (IUPAC); идентификационный номер по реестру Химической реферативной службы Американского химического общества (CAS-номер), биологические свойства и т.д.);

идентификация образца сравнения (контрольного образца) по наименованию;

характеристика свойств исследуемого вещества (лекарственного средства), включая чистоту, стабильность и гомогенность;

б) информация о спонсоре (разработчике) и испытательной лаборатории:

название и адрес спонсора (разработчика);

названия и адреса задействованных испытательных лабораторий и испытательных площадок;

фамилия, имя, отчество (при наличии) и адрес руководителя исследования;

фамилия, имя, отчество (при наличии) и адрес ведущего исследователя;

фамилии, имена, отчества (при наличии) специалистов, представивших свои отчеты для составления окончательного отчета.

в) даты, указанные как даты начала и завершения экспериментов в рамках всего исследования и его этапов;

г) цели и задачи исследования;

д) описание используемых материалов и методов исследований:

описание исследуемого вещества (лекарственного средства), включая сведения о его физических, химических, биологических и фармацевтических свойствах, составе готовой лекарственной формы;

характеристика и обоснование тест-системы, отобранной для доклинических исследований;

вид, возраст, количество животных в каждой группе, пол, показатель массы тела, источник и тип корма (в случае использования биологической тест-системы (животных));

режим дозирования, кратность и путь введения исследуемого вещества (лекарственного средства);

схема проведения доклинического (неклинического) исследования исследуемого вещества (лекарственного средства);

описание методов статистической обработки результатов;

е) ссылки на руководства Организации экономического сотрудничества и развития, иные документы по проведению исследований, признаваемые в государствах-членах;

ж) результаты:

краткий обзор результатов;

вся информация и данные, предусмотренные планом исследования;

предоставление результатов, включая расчеты, количественное определение статистической значимости, обобщающие таблицы (графики) с соответствующей статистической обработкой и комментариями к ним;

оценка и обсуждение результатов и выводы;

з) заключение представителя СОК с приложением списка проведенных инспекций по исследованию с указанием их дат, отчетов о проведенных проверках с уведомлением руководства исследовательской лаборатории и руководителя исследования. В заключении должно быть указано подтверждение проверки и соответствия исходных данных исследования данным, содержащимся в заключительном отчете;

и) хранение (архивирование). Места хранения плана, проб исследуемого вещества (лекарственного средства) и образцов сравнения (контрольных образцов), первичных данных заключительного отчета.

VI. Хранение документов и материалов

66. Документы, имеющие отношение к исследованию, должны храниться в архивах в течение не менее 5 лет после окончания обращения лекарственного средства, если иной срок не установлен законодательством государств-членов:

план исследования, первичные данные, пробы исследуемого вещества (лекарственного средства) и образцов сравнения (контрольных образцов) и заключительный отчет о каждом исследовании;

документы о проведенных инспекциях и аудитах;

документы о квалификациях, обучении, опыте и должностные инструкции персонала;

документы и отчеты об использовании и калибровке оборудования;

документы о валидации компьютеризированных систем;

документы обо всех предыдущих СОП;

документы о контроле состояния окружающей среды.

При отсутствии установленного периода хранения документов окончательное решение о времени хранения любых материалов исследования должно быть документально оформлено. Если пробы испытуемого вещества (лекарственного средства) и контрольных образцов или сами образцы утилизируются до истечения требуемого периода хранения по какой-либо причине, это должно быть документально оформлено (с указанием причин). Пробы исследуемого вещества (лекарственного средства) и контрольных образцов или сами образцы должны храниться в течение периода времени, позволяющего с учетом качества препарата провести их оценку.

67. Данные, хранимые в архивах, должны быть идентифицированы, что облегчает упорядоченное хранение и извлечение информации.

68. Доступ к архивам должен иметь персонал, уполномоченный руководством. Перемещение данных из архива и в архив должно тщательно регистрироваться.

69. Если испытательная лаборатория или архив испытательной лаборатории, работающий по контракту, прекращает деятельность и не имеет правопреемника, архив должен быть передан в архивы спонсоров исследования (разработчиков).

VII. Инспектирование. Процедуры контроля соблюдения правил надлежащей лабораторной практики

1. Руководство инспектированием

70. Государства-члены в рамках настоящих Правил:

а) обеспечивают непосредственную ответственность органов (организаций), контролирующих выполнение настоящих Правил, за подбор квалифицированных кадров (инспекторов), имеющих необходимый технический (научный) опыт;

б) публикуют документы, разработанные в развитие настоящих Правил в пределах своей территории;

в) публикуют документы о проведении инспекций, инструкции, периодичность инспекций и (или) графики проведения инспекций;

г) обмениваются информацией в отношении систем контроля соответствия испытательных лабораторий (площадок) требованиям законодательств государств-членов с целью соблюдения настоящих Правил согласно приложению N 8 к настоящим Правилам;

д) ведут учет инспекций испытательных лабораторий (и их статуса соответствия настоящим Правилам) и аудитов исследований и публикуют информацию об этом в открытых источниках, согласно приложению N 9 к настоящим Правилам.

2. Конфиденциальность

71. Государства-члены в рамках настоящих Правил:

а) обеспечивают соблюдение конфиденциальности не только инспекторами, но и другими лицами, имеющими доступ к конфиденциальной информации в результате осуществления деятельности по инспектированию соблюдения настоящих Правил;

б) обеспечивают представление полных отчетов об инспекциях испытательных лабораторий и аудитах исследований, за исключением доступа к коммерчески важной и конфиденциальной информации, который предоставляется только уполномоченным органам государств-членов.

3. Персонал и обучение инспекторов

72. Уполномоченные органы государств-членов в рамках настоящих Правил:

а) обеспечивают необходимое количество инспекторов для выполнения фармацевтического инспектирования испытательных лабораторий в рамках соблюдения требований настоящих Правил;

б) обеспечивают необходимую квалификацию и обучение инспекторов;

в) гарантируют отсутствие финансового или другого интереса у инспекционного персонала, включая экспертов, работающих по контракту, при проведении инспекции испытательных лабораторий или аудита исследований, а также у компаний, спонсирующих такие исследования;

г) обеспечивают инспекторов необходимыми средствами идентификации (например, удостоверением).

73. Требуемое количество инспекторов зависит от:

количества задействованных испытательных лабораторий в системе контроля соответствия испытательных лабораторий (площадок) требованиям законодательства государства-члена с целью соблюдения настоящих Правил;

периодичности оценки статуса соответствия испытательных лабораторий настоящим Правилам;

количества и сложности исследований, проводимых испытательными лабораториями;

количества специальных инспекций или аудитов, проводимых по запросам уполномоченных органов.

74. Инспекторами могут быть:

лица из числа постоянного штата уполномоченного органа или фармацевтического инспектората;

лица из числа постоянного штата органа, работающего независимо от уполномоченного органа;

лица, нанятые уполномоченным органом по контракту или другим образом для проведения инспекций испытательных лабораторий или аудитов исследований.

В последних 2 случаях уполномоченный орган несет исключительную ответственность за определение соответствия испытательных лабораторий требованиям настоящих Правил, качество (приемлемость) аудита исследования и за любые действия, основанные на результатах инспекций испытательных лабораторий или аудитов исследований.

75. Инспекторы должны иметь необходимые квалификацию и практический опыт в ряде научных дисциплин, имеющих отношение к исследованиям химических соединений (включая лекарственные средства). В рамках взаимодействия уполномоченные органы государств-членов:

договариваются о соответствующем обучении инспекторов с учетом индивидуальных квалификаций и опыта;

проводят консультации, включая в соответствующих случаях совместные обучающие мероприятия с персоналом уполномоченных органов других государств-членов с целью содействия международной согласованности в истолковании и применении принципов настоящих Правил, а также при процедуре инспектирования их соблюдения.

4. Система контроля соответствия испытательных лабораторий требованиям законодательств государств-членов

76. Применение принципов настоящих Правил к данным по безопасности для здоровья и окружающей среды, собранным в регуляторных целях, должно быть обязательным. Должен быть разработан механизм, в соответствии с которым испытательные лаборатории могут функционировать в соответствии с настоящими Правилами, и который проверяется соответствующим уполномоченным органом.

77. Инспектирование соблюдения настоящих Правил проводится в рамках фармацевтических инспекций, предусмотренных международными договорами и актами, составляющими право Союза, и предназначено для доказательства того, что испытательные лаборатории применяют настоящие Правила при проведении исследований и могут гарантировать, что полученные данные имеют соответствующее нормам качество.

78. Государства-члены публикуют информацию о системах контроля соответствия испытательных лабораторий (площадок) требованиям законодательств государств-членов (далее - система контроля) с целью соблюдения надлежащей лабораторной практики. Такая информация должна, в частности, определять объем и масштаб системы контроля.

Система контроля соблюдения надлежащей лабораторной практики может включать только ограниченное количество исследуемых веществ (лекарственных средств). Объем инспектирования должен быть определен с учетом как категорий лекарственных средств, так и видов исследований, проводимых в отношении их, например, физические, химические, токсикологические и (или) экотоксикологические.

79. Система контроля соблюдения надлежащей лабораторной практики включает:

а) положения об инспекциях испытательных лабораторий. Эти инспекции включают инспекции общего характера и аудиты исследований, текущих или завершенных;

б) положения о специальных инспекциях испытательных лабораторий (аудитах исследований) по запросу уполномоченного органа (например, проводимые по запросу после предоставления данных в уполномоченный орган);

в) указание на механизмы, в соответствии с которыми испытательные лаборатории включаются в систему контроля;

г) положение о предоставлении информации о категориях инспекций испытательных лабораторий (аудитах исследований);

д) указание на полномочия инспекторов в отношении их нахождения в испытательной лаборатории и доступа к данным, являющимся собственностью испытательной лаборатории (включая образцы, СОП, документацию и т.д.);

е) описание процедур инспекции испытательной лаборатории и аудитов исследования для подтверждения соблюдения настоящих Правил.

Должны быть описаны процедуры, которые будут использованы для изучения организационных процессов и условий, в соответствии с которыми исследования планируются, проводятся, контролируются и регистрируются. Требования к таким процедурам изложены в разделах 6 - 9 части VII настоящих Правил;

ж) описание действий, которые могут быть предприняты после проведения инспекций испытательных лабораторий и аудитов исследований.

5. Последующие действия после проведения инспекций испытательных лабораторий и аудитов исследований

80. После завершения инспекции испытательных лабораторий и аудита исследований инспектор должен подготовить отчет о результатах в письменной форме.

81. Государства-члены предпринимают действия при обнаружении несоответствий настоящим Правилам в ходе или после проведения инспекции испытательных лабораторий или аудита исследований. Соответствующие действия должны быть описаны в документах органа (организации), осуществляющего инспектирование.

82. Если в ходе инспекции испытательной лаборатории или аудит а исследований обнаружены несоответствия настоящим Правилам, классифицируемые как "серьезные" или "прочие"**, испытательная лаборатория должна устранить такие несоответствия. Инспектор вправе в оговоренное время вернуться в испытательную лабораторию и проверить внесение изменений.

83. При отсутствии несоответствий или при выявлении только "прочих несоответствий" уполномоченный орган:

а) выдает заключение о том, что испытательная лаборатория проинспектирована и ее деятельность соответствует настоящим Правилам. Должны быть указаны дата проведения инспекции и в соответствующих случаях категория проведенного исследования в испытательной лаборатории на данный момент. Эти заключения могут быть использованы для предоставления информации в уполномоченные органы других государств-членов;

б) предоставляет в уполномоченный орган, по запросу которого был проведен аудит исследования, подробный отчет о результатах.

84. При выявлении критических несоответствий действия, предпринимаемые органом по контролю соблюдения настоящих Правил, зависят от конкретных обстоятельств каждого случая и правовых или административных положений, в соответствии с которыми был утвержден контроль соблюдения настоящих Правил в государстве-члене. В частности, могут быть предприняты следующие действия:

а) выдача заключения с описанием обнаруженных несоответствий или погрешностей, которые могут повлиять на достоверность исследований, проведенных в испытательной лаборатории;

б) выдача рекомендации в уполномоченный орган, что исследование признано недействительным;

в) временное прекращение проведения инспекций испытательных лабораторий или аудитов исследований в испытательной лаборатории и, например, и если это возможно с административной точки зрения, удаление испытательной лаборатории из системы контроля соблюдения настоящих Правил либо из любого списка или реестра испытательных лабораторий, подлежащих инспекциям соблюдения настоящих Правил;

г) требование включения в отчет об исследовании заключения с подробным описанием несоответствий;

д) действия в суде, если возникают такие обстоятельства и правовые (административные) процедуры это допускают.

6. Общие принципы инспектирования

85. Инспекции на соответствие настоящим Правилам могут проводиться в любой испытательной лаборатории, изучающей данные о безопасности для здоровья и окружающей среды в регуляторных целях. Могут потребоваться инспекторы для аудита данных в отношении физических, химических, токсикологических свойств вещества или препарата. В некоторых случаях инспекторам может потребоваться помощь экспертов в определенных дисциплинах.

86. В связи с имеющимися различиями испытательных лабораторий (как по планировке, так и по структуре управления), а также различными видами выполняемых исследований, с которыми сталкиваются инспекторы, им необходимо использовать свое суждение для оценки степени и объема соответствия настоящим Правилам. Инспекторы должны стремиться к применению объективного подхода при оценке конкретной испытательной лаборатории или исследования, достижения соответствующего уровня соблюдения каждого принципа надлежащей лабораторной практики.

87. Инспекторы не должны изучать научную структуру исследования или объяснение результатов в отношении рисков для здоровья человека или окружающей среды. Эти аспекты рассматриваются уполномоченными органами (экспертными организациями).

88. Инспекции испытательных лабораторий и аудиты исследований неизбежно нарушают исследовательскую работу. Инспекторы должны осуществлять свою работу по строгому плану с учетом (при наличии необходимых ресурсов) предложений управляющего персонала испытательной лаборатории в отношении времени посещения определенных площадок испытательной лаборатории.

89. В течение проведения инспекций испытательных лабораторий и аудитов исследований у инспекторов должен быть доступ к конфиденциальной коммерчески важной информации. Важно гарантировать тот факт, чтобы эта информация была доступна только уполномоченному персоналу. Обязанности персонала по этому вопросу определяются системой контроля соблюдения настоящих Правил.

7. Процедуры инспекции испытательных лабораторий

Предварительная инспекция

90. Цель - познакомить инспектора с испытательной лабораторией, которая подлежит инспекции на предмет структуры управления, физического расположения зданий и видов проводимых исследований.

91. Перед проведением инспекции испытательной лаборатории или аудита исследования инспекторы должны ознакомиться с испытательной лабораторией, подлежащей инспектированию. Необходимо изучить всю существующую информацию об испытательной лаборатории, к которой могут относиться отчеты о предыдущих инспекциях, план помещений испытательной лаборатории, структурная схема организации, отчеты об исследованиях, протоколы исследований и резюме персонала. В таких документах должна содержаться следующая информация:

а) вид, величина и расположение помещений испытательной лаборатории;

б) ряд исследований, которые могут быть проверены во время инспекции;

в) структура управления испытательной лабораторией.

92. Инспекторы должны отметить недостатки, выявленные предыдущими инспекциями испытательной лаборатории. В случае если в испытательной лаборатории ранее не проводились инспекции, для получения соответствующей информации допускается проведение предварительной инспекции.

93. Персонал испытательной лаборатории необходимо поставить в известность о дате и времени приезда инспектора, времени его посещения и продолжительности пребывания в здании. Это позволит персоналу подготовить необходимые документы. В тех случаях, когда инспекции подлежат определенные документы и записи, целесообразным будет поставить об этом в известность испытательную лабораторию заранее до начала проверки, чтобы эти данные были предоставлены без промедления в течение проведения инспекции испытательной лаборатории.

Конференция в начале инспекции

94. Цель - проинформировать руководителей и персонал испытательной лаборатории о причине предстоящей инспекции испытательной лаборатории и аудите исследования, определить площадки испытательной лаборатории и исследования, выбранные для аудита, персонал и документы, задействованные в проверке.

95. В начале посещения испытательной лаборатории с руководителями испытательной лаборатории необходимо обсудить административные и практические моменты инспекции лаборатории и аудита исследования. В начале конференции инспекторы должны:

а) рассказать о цели и масштабе проверки;

б) описать документацию, которая будет необходима для инспекции испытательной лаборатории, например, перечень текущих и завершенных исследований, планы исследований, СОП, отчеты об исследованиях и т.д. На этой стадии необходимо согласовать вопрос доступа и при необходимости договориться о копировании соответствующих документов;

в) выяснить или запросить информацию о структуре управления (организации) и персонале испытательной лаборатории;

г) запросить информацию о проведении исследований, не подчиняющихся принципам настоящих Правил, в помещениях испытательной лаборатории, в которых проводятся доклинические (неклинические) исследования;

д) осуществить первоначальное определение отделений испытательной лаборатории, подлежащих проверке в ходе инспекции;

е) описать документы и образцы, которые будут необходимы для текущих и завершенных исследований, выбранных для аудита;

ж) известить о проведении заключительной конференции в конце инспекции.

96. Перед продолжением инспекции испытательной лаборатории инспектору следует установить контакт со службой обеспечения качества испытательной лаборатории.

97. При проведении инспекции испытательной лаборатории общепринятым правилом является сопровождение инспекторов работником СОК.

98. Инспекторы могут потребовать отдельное помещение для проверки документов и осуществления других действий.

Инспекция организации и персонала

99. Цель - определить: наличие достаточного количества квалифицированного персонала, кадровые ресурсы, инфраструктуру для проведения различных исследований; соответствие требованиям организационной структуры; политику в отношении обучения и контроля за состоянием здоровья персонала, соответствующую проводимым исследованиям в испытательной лаборатории.

100. Руководство испытательной лаборатории должно представить следующие документы:

а) планы здания;

б) схемы научно-исследовательской организации и административного управления испытательной лаборатории;

в) резюме сотрудников, задействованных в исследованиях (выбранных для аудита);

г) перечень текущих и завершенных исследований с указанием информации о виде исследования, датах начала и завершения, тест-системе, способе применения исследуемого вещества и фамилии руководителя исследования;

д) документы, устанавливающие политику контроля состояния здоровья персонала;

е) описание работы персонала, программы обучения персонала и все необходимые документы;

ж) перечень СОП испытательной лаборатории;

з) специфические СОП, имеющие отношение к исследованиям и процедурам, которые проходят инспекцию и аудит;

и) список руководителей исследования и спонсоров, имеющих отношение к аудиту исследования.

101. Инспектор должен проверить в частности:

а) перечень текущих и завершенных исследований для определения объема работы, проделанной испытательной лабораторией;

б) фамилию, имя, отчество (при наличии) и квалификацию руководителя исследования, руководителя СОК и другого персонала;

в) наличие СОП для всех соответствующих областей проверки.

Инспекция программы обеспечения качества

102. Цель - определить соответствие методов обеспечения качества проводимых исследований принципам настоящих Правил.

103. Руководитель СОК показывает системы и способы проверки СОК и контроля исследований, а также способ регистрации наблюдений в течение контроля СОК. Инспекторы должны проверить:

а) квалификацию руководителя и всего персонала СОК;

б) независимость работы СОК от персонала, задействованного в исследованиях;

в) характер планирования и проведения инспекций СОК, контроль критических этапов исследования, имеющиеся в наличии ресурсы для проведения инспекций СОК и мониторинга;

г) если исследования непродолжительные и контроль каждого исследования невозможен, - наличие договоренности о проверке на выборочной основе;

д) масштаб и глубину мониторинга практических этапов исследования;

е) масштаб и глубину мониторинга стандартных операций испытательной лаборатории;

ж) процедуры СОК при проверке заключительного отчета с целью обеспечения его соответствия первичным данным;

з) получение руководством испытательной лаборатории отчетов из СОК в отношении проблемных вопросов, которые могут повлиять на качество или достоверность исследования;

и) действия, предпринимаемые СОК при обнаружении отклонений;

к) роль СОК в тех случаях, когда исследования или их часть проводятся в контрактных испытательных лабораториях;

л) роль СОК в определенных случаях (при пересмотре, изучении и внесении изменений в СОП).

Инспекция помещений испытательной лаборатории

104. Цель - определить соответствие площадей, планировки помещений, месторасположения испытательной лаборатории требованиям проводимых исследований.

105. Инспектор должен проверить:

а) обеспечивает ли планировка испытательной лаборатории адекватную степень разделения помещений (например, чтобы исключить возможность перемешивания испытуемых веществ, животных, кормов , патологических образцов и т.д.);

б) наличие и надлежащее выполнение контроля окружающей среды в критических зонах, например, в виварии и в других помещениях для биологических тест-систем, в зоне хранения испытуемых веществ или в зоне аналитической лаборатории;

в) соответствие общей организации помещений требованиям, предъявляемым к испытательным лабораториям, и наличие при необходимости процедуры защиты и борьбы с вредителями.

Инспекция обращения, содержания и расположения биологических тест-систем

106. Цель - определить, имеет ли испытательная лаборатория, если речь идет об исследованиях, проводимых в отношении животных и других биологических тест-систем, достаточно средств и условий для обращения с ними, содержания и локализации, предотвращения стрессовых воздействий и других проблем, которые могут повлиять на тест-систему и, следовательно, на качество данных.

107. В испытательной лаборатории могут проводиться исследования, требующие использования разных видов животных или растений, а также микробных или других клеточных или субклеточных систем. Вид используемых тест-систем определяет аспекты в отношении обращения, размещения и локализации, которые будет проверять инспектор. В зависимости от тест-системы и исходя из своего опыта инспектор проверяет:

а) соответствие испытательной лаборатории используемым тест- системам и требованиям исследования;

б) наличие условий для карантина животных и растений, поступающих в испытательную лабораторию, и надлежащее функционирование этих помещений;

в) наличие условий для изоляции больных животных или других элементов тест-системы, а также животных, подозрительных на наличие заболевания или являющихся возможными переносчиками заболеваний;

г) соответствующий требованиям контроль и регистрацию данных о состоянии здоровья, поведении или других аспектах, которые имеют отношение к тест-системе;

д) наличие соответствующего требованиям надлежащего и эффективного оборудования для поддержания необходимых условий окружающей среды, требуемых для каждой тест-системы;

е) содержание в чистоте клеток животных, кормушек, резервуаров и других контейнеров, а также сопутствующего оборудования;

ж) проведение при необходимости проверок условий окружающей среды и вспомогательных систем;

з) наличие оборудования для удаления и утилизации отходов животных и тест-систем, надлежащее содержание этого оборудования с целью минимизации заражения паразитами, запахов, опасности возникновения заболеваний и загрязнения окружающей среды;

и) наличие зон хранения корма для животных или аналогичных материалов для всех тест-систем. Эти зоны не должны использоваться для хранения других материалов (в том числе испытуемых веществ, химикатов или дезинфицирующих веществ для борьбы с вредителями) и должны быть отделены от зон, в которых находятся животные или содержатся другие биологические тест-системы;

к) защиту хранящегося корма и подстила от повреждений вследствие неблагоприятных условий окружающей среды, заражения или загрязнения.

Инспекция оборудования, материалов и реактивов

108. Цели - определить, имеет ли испытательная лаборатория правильно размещенное оборудование в достаточном количестве и достаточной мощности для соответствия требованиям проводимых исследований, и осуществить проверку надлежащей маркировки, использования и хранения материалов, реактивов и биологических образцов.

109. Инспектор должен проверить:

а) чистоту и надлежащее функционирование оборудования;

б) регистрацию данных о функционировании, содержании, калибровке и валидации измерительного оборудования и приборов (включая компьютеризированные системы);

в) надлежащую маркировку материалов и химических реактивов и их хранение при соответствующих температурах, соблюдение сроков годности. Маркировка на реактивах должна содержать источник получения, вид реактива, концентрацию и (или) другую соответствующую информацию;

г) наличие на биологических образцах информации о тест-системе, исследовании, составе и дате взятия;

д) не оказывают ли используемое оборудование и материалы значительного влияния на тест-системы.

Инспекция тест-систем

110. Цель - определить наличие соответствующих требованиям процедур для обращения и контроля за тест-системами, которые необходимы для проводимых исследований в испытательной лаборатории, например, химические и физические системы, клеточные и микробные системы, растения и животные.

111. Для физических и химических систем инспектор должен проверить:

а) наличие процедуры определения стабильности испытуемых и контрольных веществ и использования контрольных веществ, указанных в планах исследования (если это требуется планом исследования);

б) регистрацию в автоматических системах первичных данных, полученных в виде графиков, кривых самописца или компьютерных распечаток;

в) архивирование данных.

112. Для биологических тест-систем, учитывая соответствующие аспекты, имеющие отношение к их обращению, размещению и локализации, инспектор должен проверить:

а) соответствие тест-систем указанным в планах исследования;

б) соответствие тест-систем предъявляемым к ним требованиям и при необходимости их однозначную идентификацию в исследовании;

в) наличие документов о получении тест-систем (количество полученных, использованных, замененных и утилизированных тест-систем);

г) надлежащую идентификацию помещения или контейнеров с тест-системами с указанием в ней всей необходимой информации;

д) обеспечение раздельного проведения исследований на одинаковых видах животных (биологических тест-системах), но на разных веществах;

е) соответствие требованиям разделения видов животных и других биологических тест-систем в помещениях или по периодам времени;

ж) соответствие условий содержания биологической тест-системы условиям, указанным в плане исследования или в СОП в отношении таких параметров, как температура или циклы дня и ночи;

з) соответствие документальных записей регистрации, получения, обращения, размещения или локализации, содержания и оценки состояния тест-системы требованиям, которые определены для этих процедур на данной тест-системе;

и) соответствие документальных записей об осмотре, карантине, заболеваемости, смертности, поведении, диагнозе и лечении животных и растительных тест-систем записям референтной биологической тест-системы, выбранной для проверки;

к) наличие документации о надлежащей утилизации тест-систем в конце исследований.

Инспекция испытуемых и контрольных веществ

113. Цель - определить, применяются ли в испытательной лаборатории принятые в виде письменного документа процедуры, предназначенные для обеспечения гарантии соответствия подлинности, активности и состава испытуемых и контрольных веществ спецификациям, а также процедуры для надлежащего получения и хранения испытуемых и контрольных веществ.

114. Инспектор должен проверить:

а) наличие документальных записей о получении (включая идентификацию ответственного лица), обращении, отборе проб, использовании и хранении испытуемых и контрольных веществ;

б) надлежащую маркировку контейнеров с исследуемыми и контрольными веществами;

в) соответствие условий хранения для поддержания концентрации, чистоты и стабильности испытуемых и контрольных веществ;

г) наличие документальных записей об определении подлинности, чистоты, состава, стабильности и предотвращении загрязнения испытуемых и контрольных веществ, если применимо;

д) наличие процедур для определения гомогенности и стабильности смесей, содержащих испытуемые и контрольные вещества (если такие процедуры применимы);

е) маркировку контейнеров, содержащих смеси или растворы испытуемых и контрольных веществ, и в соответствующих случаях регистрацию данных о гомогенности и стабильности их содержания;

ж) взятие образцов из каждой серии испытуемых и контрольных веществ в аналитических целях и их сохранение в течение соответствующего периода времени (в случае если исследование длится более 4 недель);

з) наличие процедуры для одновременного использования нескольких веществ, предназначенной для предотвращения погрешностей при определении подлинности или перекрестного загрязнения.

Инспекция стандартных операционных процедур

115. Цель - определить, имеет ли испытательная лаборатория СОП в письменной форме в отношении всех важных аспектов своей деятельности учитывая то, что одним из наиболее важных методов управления при инспектировании деятельности испытательной лаборатории является использование СОП в письменной форме. Это напрямую относится к рутинным операциям, проводимым в испытательной лаборатории.

116. Инспектор должен проверить:

а) наличие в каждом помещении испытательной лаборатории соответствующих утвержденных актуальных копий СОП;

б) проведение процедур по пересмотру и обновлению СОП;

в) утверждение и датирование любых поправок и изменений в СОП;

г) документы с регистрацией ранее пересмотренных СОП;

д) наличие СОП, в частности для:

определения подлинности, чистоты, состава и стабильности, маркировки исследуемых веществ (лекарственных средств) и образцов сравнения (контрольных образцов);

обращения и использования исследуемых веществ (лекарственных средств) и образцов сравнения (контрольных образцов);

отбора проб;

хранения исследуемых веществ (лекарственных средств) и образцов сравнения (контрольных образцов);

использования, обслуживания, очистки, калибровки и валидации измерительного оборудования, компьютеризированных систем и оборудования по контролю состояния окружающей среды;

приготовления реактивов и дозирования исследуемых веществ (лекарственных средств) и образцов сравнения (контрольных образцов);

регистрации данных, подготовки отчетов, хранения и извлечения документов и отчетов из архива;

подготовки помещений и контроля состояния окружающей среды в помещениях с тест-системами;

получения, перемещения, размещения, описания, определения подлинности и обращения с тест-системами;

обращения с тест-системами до начала, в течение и при завершении исследования;

утилизации тест-систем;

использования очищающих средств и средств для борьбы с вредителями;

е) меры по реализации программы обеспечения качества.

Инспекция проведения исследования

117. Цель - проверить наличие плана исследования в письменной форме и соответствие плана и проведения исследования принципам настоящих Правил.

118. Инспектор должен проверить:

а) подпись руководителя исследования на плане исследования;

б) подпись и датирование руководителем исследования любых изменений плана исследования;

в) регистрацию даты согласования плана исследования со спонсором (в соответствующих случаях);

г) соответствие измерений, наблюдений и обследований плану исследования и СОП;

д) полноту, своевременность, точность и разборчивость регистрации результатов измерений, наблюдений и обследований, подписание (или инициалы) и датирование;

е) изменения в первичных данных, включая данные, хранимые в компьютерах, не внесена ли неясность в предыдущие записи, включая причину изменения, лицо, ответственное за изменение, и дату, когда такое изменение было внесено;

ж) идентификацию данных, созданных или сохраненных в компьютере, наличие соответствующих процедур по защите этих данных от неуполномоченных изменений или утери;

з) надежность, точность и валидацию компьютеризированных систем, использованных в исследовании;

и) изучение и оценку непредвиденных обстоятельств, зарегистрированных в первичных данных;

к) согласованность и полноту результатов в отчетах исследования (промежуточных и заключительных) и правильное отображение первичных данных.

Инспекция представления отчета о результатах исследования

119. Цель - определить соответствие содержания заключительных отчетов принципам настоящих Правил.

120. При изучении заключительного отчета инспектор должен проверить:

а) подпись и датирование руководителем исследования для подтверждения ответственности за валидность исследования и его соответствие принципам настоящих Правил;

б) подпись и датирование другими ведущими учеными в том случае, если прилагаются отчеты из сопутствующих дисциплин;

в) включение отчета СОК, подпись и датирование;

г) внесение изменений ответственным персоналом;

д) архивное размещение всех образцов, проб и первичных данных.

Инспекция хранения данных

121. Цель - определить, имеет ли испытательная лаборатория соответствующие документы и отчеты, меры предосторожности по безопасному хранению документов и материалов.

122. Инспектор должен проверить:

а) документ об утверждении лица, ответственного за архив;

б) архивные помещения для хранения планов исследований, первичных данных (включая прерванные доклинические (неклинические) исследования), заключительных отчетов, образцов, биологических проб и документов об образовании и обучении персонала;

в) процедуры для извлечения сохраненных данных;

г) ограничение доступа к архиву только для уполномоченного персонала, хранение документов у персонала, имеющего доступ к первичным данным, слайдам и т.д.;

д) регистрационный журнал материалов, выданных и возвращенных в архив;

е) сохранение документов и материалов в течение требуемого периода времени, защита от утери или повреждения пожаром, неблагоприятными условиями окружающей среды и т.д.

8. Аудит исследований

123. Оценка испытательных лабораторий как стандартная процедура включает в себя аудит исследований (текущих и завершенных). Проведение специфических аудитов исследований зачастую является требованием уполномоченного органа, и они могут проводиться независимо от инспекций испытательных лабораторий. В силу многообразия видов доклинических (неклинических) исследований, которые подвергаются аудиту, установлены только общие принципы аудита исследований. Аудиторам и другим лицам, принимающим участие в аудите исследований, требуется сформулировать и обо сновать необходимую глубину и масштаб аудита исследований, исходя из собственного опыта. Целью аудита является проверка возможности восстановления исследования путем сравнения заключительного отчета с планом исследования, соответствующими СОП, первичными данными и другими сохраненными материалами.

124. В некоторых случаях аудиторам может потребоваться помощь других экспертов в проведении эффективного аудита исследования, например, когда необходимо провести микроскопию фрагментов тканей.

125. При проведении аудита исследования аудитор должен:

а) проверить фамилии, должностные обязанности и краткое изложение обучения и профессионального опыта выбранного персонала, вовлеченного в проведение исследования (исследований), например, руководителя исследования и ведущих ученых;

б) проверить наличие достаточного количества персонала, обученного в определенных областях для проведения исследования (исследований);

в) изучить отдельные приспособления или специальное оборудование, используемое в исследовании, проверить документы о калибровке, эксплуатации и обслуживании такого оборудования;

г) изучить документы в отношении стабильности испытуемого вещества (лекарственного средства), результаты анализов исследуемого вещества (лекарственного средства) и образцов сравнения (контрольных образцов) и т.д.;

д) определить, предпочтительно - путем интервьюирования, распределение обязанностей среди выбранных сотрудников, принимавших участие в исследовании, с целью подтверждения, что эти лица имели достаточно времени для выполнения своих задач, указанных в плане исследования или отчете;

е) получить копии всех документов в отношении процедур контроля или являющихся неотъемлемой частью исследования, включая:

план исследования;

используемые СОП на момент проведения исследования;

журналы учета, лабораторные журналы, документы, рабочие таблицы, распечатки сохраненных в компьютере данных и т. д.; а также в соответствующих случаях поверочные расчеты;

заключительный отчет;

ж) если в исследованиях использовались грызуны и другие млекопитающие, аудиторы должны иметь возможность убедиться в наличии определенного количества животных в период с момента их прибытия в испытательную лабораторию и до проведения аутопсии. Аудиторы должны обратить внимание на следующие записи:

регистрация массы тела животных, приема пищи (воды), дозирования и введения препаратов и т. д.;

клинические наблюдения и результаты аутопсии;

данные биохимических тестов;

патоморфология.

9. Завершение инспекции или аудита исследования

126. После окончания инспекции испытательной лаборатории или аудита исследования инспектор (аудитор) должен подготовиться к обсуждению результатов с представителями испытательной лаборатории на заключительной конференции и подготовить заключительный отчет, т. е. отчет о проведенной инспекции.

127. При инспекции крупной испытательной лаборатории (виды и категории лабораторий, которые фармацевтический инспекторат государства-члена классифицирует как "крупные испытательные лаборатории", определяются в СОП или руководстве по качеству) могут быть обнаружены "прочие несоответствия" требованиям настоящих Правил, которые не оказывают серьезного влияния на достоверность исследований, проводимых в этой испытательной лаборатории. В таких случаях инспектору (аудитору) целесообразно в отчете сообщить о том, что испытательная лаборатория работает в соответствии с настоящими Правилами и согласно критериям, установленным уполномоченным органом. Тем не менее, некоторые детали несоответствия или погрешности должны быть представлены руководству испытательной лаборатории, а также должны быть получены гарантии со стороны руководства о принятии соответствующих мер по их устранению. Инспектор (аудитор) может посетить испытательную лабораторию через определенный период времени и проверить принятие соответствующих мер.

128. Если в течение инспекции испытательной лаборатории или аудита исследования обнаружены критические или серьезные несоответствия принципам настоящих Правил, которые, по мнению инспектора (аудитора), могут повлиять на достоверность исследования или на другие исследования, проводимые в испытательной лаборатории, инспектор (аудитор) должен сообщить об этом в уполномоченный орган. Действия, предпринимаемые этим органом и (или) уполномоченным органом в зависимости от ситуации, будут зависеть от характера и объема несоответствия, а также от юридических и (или) административных положений в системе контроля соблюдения настоящих Правил.

129. Если аудит исследования проводился по запросу уполномоченного органа, необходимо подготовить полный отчет о результатах и отправить его через соответствующий уполномоченный орган в уполномоченный орган.

VIII. Процедура урегулирования разногласий между уполномоченным органом и испытательной лабораторией

130. Проблемы или разногласия во мнениях между инспекторами и руководством испытательной лаборатории разрешаются в ходе инспекции испытательной лаборатории или аудита исследований. В соответствии с установленной законодательством государства-члена процедурой испытательная лаборатория может заявлять протест против результатов инспекции испытательной лаборатории или аудита исследований на соответствие настоящим Правилам и (или) в отношении действий, которые предлагает предпринять уполномоченный орган.

IX. Обеспечение качества

1. Система управления обеспечением качества

131. Руководство испытательной лаборатории несет окончательную ответственность за обеспечение работы испытательной лаборатории в целом в соответствии с настоящими Правилами. Руководство может делегировать обозначенные виды деятельности по контролю среднему звену руководства, но общая ответственность сохраняется. Неотъемлемой ответственностью руководства является назначение и подбор необходимого количества квалифицированного и опытного персонала, включая сотрудников, необходимых для выполнения функций СОК.

132. Исключительная ответственность руководителя за выполнение доклинических (неклинических) исследований должна быть четко обозначена. В обязанности руководителя входит назначение соответствующего квалифицированного персонала для выполнения независимой функции СОК. Делегирование функций СОК, связанных с выполнением настоящих Правил, не должно нарушать независимость функционирования отдела СОК и не должно повлечь вовлечение персонала СОК в проведение исследования, кроме исполнения функции контроля. Лицо, назначенное ответственным за СОК, должно иметь прямой доступ к разным уровням руководства, в частности к руководству испытательной лаборатории высшего уровня.

2. Квалификация персонала отдела обеспечения качества

133. Персонал отдела СОК должен пройти соответствующее обучение и иметь опыт, необходимый для исполнения своих обязанностей. Сотрудники должны быть знакомы с процедурами исследований, стандартами и системами, используемыми в испытательной лаборатории.

134. Лица, назначенные для исполнения функций СОК, должны иметь представление об основных принципах контролируемых видов деятельности. Они также должны иметь четкое представление о настоящих Правилах.

135. В случае отсутствия у сотрудника СОК специальных знаний или необходимости получения заключения еще одного лица следует обратиться за экспертной помощью. Руководство должно обеспечить наличие документально изложенной программы обучения, охватывающей все аспекты работы отдела СОК. Может быть организовано посещение внутренних и внешних семинаров и курсов. Должно быть предусмотрено обучение методам общения и улаживания конфликтов. Обучение должно быть постоянным и подлежать периодической проверке.

136. Обучение персонала отдела качества должно быть документально зафиксировано, а также должна быть оценена их компетентность. Эти документы должны постоянно обновляться и сохраняться.

3. Участие отдела обеспечения качества в разработке стандартных операционных процедур и планов исследований

137. Руководство несет ответственность за разработку, выпуск, распространение и хранение СОП. Допускается участие персонала отдела СОК в подготовке СОП; но предпочтительно, чтобы они проверяли СОП перед применением с целью оценки их ясности и соответствия принципам настоящих Правил.

138. Руководство должно обеспечить доступность плана исследования персоналу отдела СОК перед началом исследования в целях:

контроля соответствия плана исследования принципам настоящих Правил;

оценки содержания согласованности плана исследования;

определения критических этапов исследования; планирования программы мониторинга исследования.

139. После внесения поправок в план исследования копии плана должны быть переданы в отдел СОК для оптимизации проведения мониторинга исследования.

4. Инспекции службы обеспечения качества

140. Программы СОК основаны на следующих видах инспекций в зависимости от того, что указано в программе обеспечения качества и стандартных операционных процедурах:

а) инспекции исследований - инспекции, график проведения которых составлен согласно хронологии конкретного исследования и включает определение важных стадий исследования;

б) инспекции испытательных лабораторий - инспекции (проверка) общего оборудования и видов деятельности в испытательной лаборатории (монтаж, вспомогательные службы, компьютерная система, обучение, мониторинг окружающей среды, эксплуатация, калибровка и т.д.);

в) инспекции процедур - инспекции, которые проводятся независимо от конкретных исследований. Выполняются для контроля процедур или процессов повторяющегося характера и, как правило, осуществляются на выборочной основе. Проводятся в тех случаях, когда один и тот же процесс в испытательной лаборатории осуществляется очень часто, вследствие чего проведение инспекций отдельных исследований считается неэффективным или нецелесообразным. Следует признать, что инспекции отдельных процессов в рамках конкретных этапов, осуществляемых очень часто, могут привести к появлению некоторых не проверенных в индивидуальном порядке исследований в ходе экспериментальных этапов.

141. Необходимо сохранять всю документацию о таких инспекциях.

Планирование СОК и обоснование видов деятельности и методов СОК

142. Отдел СОК должен тщательно планировать свою работу. Работа персонала отдела СОК и процедуры планирования в отношении проведения, документирования и подготовки отчетов об инспекциях должны быть описаны в соответствующем СОП. Необходимо вести учет запланированных и текущих исследований. Отдел СОК должен иметь доступ к последнему обновленному варианту основного графика. Такой учет необходим для планирования видов деятельности СОК и оценки рабочей нагрузки на сотрудников СОК.

143. Программа СОК с инспекциями и аудитами подлежит проверке в отношении организации и управления. Как персонал, так и руководство должны обосновать выбор методов, выбранных для исполнения работы СОК.

5. Отчеты об инспекциях службы обеспечения качества

144. Уполномоченный орган может запросить информацию о видах инспекций и датах их проведения, включая стадию (стадии) инспектируемого исследования. Тем не менее, обычно содержание отчетов о проведении инспекций СОК не должно рассматриваться органом по контролю соблюдения настоящих Правил, поскольку это может препятствовать СОК в подготовке отчетов об инспекции. Уполномоченный орган может периодически запрашивать доступ к содержанию отчетов об инспекциях, чтобы проверить надлежащее функционирование СОК. Уполномоченный орган не должен использовать такие отчеты как способ установления недостатков в проведенных исследованиях.

6. Аудиты данных и заключительные отчеты

145. Аудит первичных данных исследования отделом СОК может быть проведен разными способами. Отдел СОК может проверять документы в ходе экспериментальных этапов исследования, инспекций процесса или в ходе аудита заключительных отчетов. Руководство должно обеспечить, чтобы все заключительные отчеты исследований, в отношении которых заявлено соответствие настоящим Правилам, были проверены отделом СОК. Такой аудит должен быть проведен на заключительной стадии подготовки проекта отчета, когда все первичные данные собраны и не планируется вносить никаких изменений.

146. Целью аудита заключительного отчета является определение того, что:

исследование было проведено в соответствии с планом исследования и СОП;

исследование было точным и полным образом отражено в отчете;

отчет содержит все элементы, требуемые настоящими Правилами;

отчет характеризуется последовательностью и внутренней непротиворечивостью;

первичные данные собраны полностью и в соответствии с требованиями настоящих Правил.

147. Сотрудникам СОК следует составлять заключительный отчет об аудите как можно подробнее, чтобы была возможность воспроизвести детали аудита. Должны быть установлены процедуры, в соответствии с которыми отдел СОК будет узнавать обо всех дополнениях и изменениях в плане исследования и отчете в ходе этапа аудита.

148. Перед подписанием заключения СОК должна проконтролировать, чтобы все проблемные вопросы, отмеченные в ходе аудита, были соответствующим образом отражены в заключительном отчете, все согласованные действия по устранению замечаний были выполнены и чтобы никаких изменений, требующих проведения дополнительного аудита, не было внесено в отчет.

149. Любые исправления или дополнения завершенного заключительного отчета должны стать объектом дополнительного аудита со стороны СОК, после чего необходимо предоставить пересмотренное или дополнительное заключение СОК.

7. Заключение отдела обеспечения качества

150. Подписанное заключение СОК должно включаться в заключительный отчет, в котором указаны в соответствии с пунктами 140 и 142 настоящих Правил виды инспекций и даты их проведения, даты сообщения результатов инспекции руководству, руководителю исследования и, когда применимо, ведущему исследователю (исследователям). В обязанности руководства входит осуществление мер, гарантирующих, что заключение, выданное СОК согласуется с заявлением руководителя исследования о соблюдении настоящих Правил и соответствует выданному заключительному отчету об исследовании.

151. Формат заключения СОК соответствует структуре отчета. Необходимо, чтобы заключение содержало полное название исследования, перечень всех процедур мониторирования, проведенных СОК в ходе исследования с указанием даты и этапа исследования. В случаях, когда инспекции отдельных исследований не являются частью запланированной программы обеспечения качества, обязательно наличие заключения, подробно описывающего контролирующие инспекции, например, в случае краткосрочных исследований, когда проведение повторяющихся инспекций каждого исследования нецелесообразно.

152. Следует предусмотреть, чтобы заключение СОК было завершено только тогда, когда будет подтверждено заявление руководителя исследования о проведении исследования в соответствии с настоящими Правилами. Заключение СОК также подтверждает факт, что в заключительном отчете первичные данные отражены достоверно. Руководитель исследования обязан указать в заключительном отчете области исследования, не соответствующие настоящим Правилам надлежащей лабораторной практики, если таковые имелись.

8. Служба обеспечения качества и исследования, не предназначенные для представления в уполномоченные органы

153. Соответствие настоящим Правилам является нормативным требованием для одобрения доклинических (неклинических) исследований. Некоторые испытательные лаборатории проводят на одной площадке исследования, которые предназначены и не предназначены для представления в уполномоченные органы. Если исследования, не предназначенные для представления в уполномоченные органы, проводятся не в соответствии со стандартами надлежащей лабораторной практики, это, как правило, негативно влияет на качество проведения исследований, соответствующих настоящим Правилам.

154. В списке исследований, контролируемых СОК, должны быть указаны как соответствующие, так и не соответствующие настоящим Правилам исследования. Это необходимо для правильного проведения оценки рабочей нагрузки, пригодности испытательных лабораторий и возможности взаимного влияния в процессе проведения испытаний. Для выполнения данной задачи СОК должна иметь доступ к актуализированному экземпляру основного плана-графика. Является неприемлемым заявлять о соответствии принципам надлежащей лабораторной практики уже начатого исследования, которое изначально не соответствовало требованиям настоящих Правил. Если проведение исследования, обозначенного в качестве соответствующего принципам надлежащей лабораторной практики, продолжается как исследование, не соответствующее требованиям настоящих Правил, это должно быть четко документировано.

9. Обеспечение качества в небольших испытательных лабораториях

155. В небольших испытательных лабораториях может быть нецелесообразным содержание персонала, предназначенного исключительно для СОК. Руководство должно назначить не менее одного сотрудника с полной или частичной занятостью, отвечающего за работу СОК. Регулярная и постоянная работа персонала СОК необходима для накопления опыта и обеспечения корректной интерпретации результатов работы СОК. Сотрудники, принимающие участие в исследованиях, соответствующих настоящим Правилам, могут выполнять функции СОК в отношении доклинических (неклинических) исследований, проводимых в других отделах испытательной лаборатории. Лицом, не являющимся штатным сотрудником испытательной лаборатории, могут выполняться функции СОК, если обеспечена необходимая эффективность, требуемая для соответствия настоящим Правилам.

156. Требования настоящих Правил также могут быть применены к многоцентровым исследованиям при условии четкого определения общей ответственности за координацию проводимых работ.

_____________________________

* Определение "достаточный" применяется в значении "обеспечивающий возможность полного выполнения процедуры исследований и обеспечения ее качества в испытательной лаборатории в соответствии с требованиями настоящих Правил и руководства по качеству данной лаборатории", определение "подходящий" применяется в значении "обеспечивающий принципиальную возможность осуществления процедуры исследований в соответствии с методикой (методом), предусмотренной руководством по качеству лаборатории и ее СОП".

** В настоящих Правилах используются классификационные подходы к выявленным несоответствиям ("критические", "серьезные" и "прочие"), установленные правилами проведения фармацевтических инспекций, утверждаемыми Евразийской экономической комиссией, с учетом их применения в отношении оценки безопасности изучаемого объекта.

Приложение N 1
к Правилам надлежащей лабораторной
практики Евразийского экономического
союза в сфере обращения лекарственных
средств

Требования
к применению Правил надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств для исследований in vitro

I. Определения

Для целей настоящего приложения используются понятия, которые означают следующее:

"контроль растворителя (разбавителя, носителя)" (control vehicle) - отдельная часть тест-системы, к которой добавлен растворитель, предназначенный для определенного тестируемого образца (объекта); контроль растворителя предоставляет свидетельство об отсутствии влияния выбранного растворителя на тест-систему в фактических условиях проведения анализа;

"криососуд" (cryovial) - специальный сосуд для криоконсервации, который соответствует особым условиям, таким как герметичность закрытия, даже при экстремально низких температурах и резких перепадах температур, возникших в ходе замораживания и оттаивания;

"криоконсервация" (cryopreservation) - хранение клеток и тканей в замороженном состоянии в условиях, когда их жизнеспособность сохраняется;

"набор для проведения испытаний, тест-набор" (test kit) - готовый к использованию набор, включающий все компоненты, необходимые для проведения анализа, испытания (тестирования) или исследования;

"необработанный контроль" (untreated control) - отдельная необработанная часть тест-системы, которая хранится в первоначальных условиях культивирования; необработанный контроль предоставляет исходные данные о тест-системе в условиях проведения анализа;

"отрицательный контроль" (negative control) - отдельная часть тест-системы, обработанная объектом (образцом), в отношении которого известно, что ответной реакции тест-системы на него не последует и при введении отрицательного контроля тест-система не выдает ответной реакции в конкретных условиях анализа;

"положительный контроль" (positive control) - отдельная часть тест-системы, обработанная объектом (образцом), в отношении которого известна ответная реакция тест-системы; положительный контроль свидетельствует о том, что тест-система выдает ответную реакцию в конкретных условиях анализа;

"стандартный объект (образец)" (reference item) - руководящие указания по проведению исследований in vitro во многих случаях предписывают использование соответствующих объектов положительного, отрицательного контроля и (или) контроля реактива (разбавителя, растворителя), которые не могут служить в качестве "стандартных объектов" для классификации ответа тест-системы на тестируемый объект, а используются для контроля надлежащей характеристики тест-системы. Так как цель использования этих объектов положительного, отрицательного контроля и (или) контроля реактива может быть рассмотрена как аналог цели использования стандартного объекта (образца), определение последнего может также относиться к терминам "объекты положительного, отрицательного контроля и (или) контроля реактива". Однако степень определения их аналитических характеристик может отличаться от требований, предъявляемых к аналитическим характеристикам стандартных объектов (образцов);

"трансгенные клетки" (transgenic cells) - клетки, трансфектированные одним (или несколькими) чужеродным геном (генами) и вследствие этого обладающие характеристиками и функциями, которые обычно не присутствуют или присутствуют только при низких уровнях экспрессии в родительской клетке.

II. Обязанности

1. Руководство испытательной лаборатории

Большая часть обязанностей руководства испытательной лаборатории является общей и в равной мере применяется для руководства испытательной лаборатории при выполнении исследований in vitro и in vivo (например, требования к руководству испытательной лаборатории о необходимости обеспечить наличие достаточного количества квалифицированного персонала, соответствующего оборудования и аппаратуры для своевременного и надлежащего проведения исследования). Руководство испытательной лаборатории должно быть осведомлено о том, что исследование in vitro может сопровождаться возложением на него дополнительных обязанностей. Например, руководство испытательной лаборатории должно предоставлять гарантии, точного понимания персоналом испытательной лаборатории выполняемых функций. Для исследований in vitro это может требовать необходимости проведения специального обучения персонала испытательной лаборатории асептическим процедурам и обращению с биологически опасными материалами. Для исследования in vitro могут потребоваться выделение специальных зон и выполнение процедур для предотвращения загрязнения тест-системы. Кроме того, руководство испытательной лаборатории должно обеспечить соответствие испытательной лаборатории требованиям пригодности для исследования. Для некоторых исследований in vitro требуется применение в процессе исследования исключительно патентованных материалов или наборов. Несмотря на то что материалы, используемые в исследовании, соответствующем правилам надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза, утверждаемым Евразийской экономической комиссией (далее - правила), должны производиться и тестироваться на соответствие с использованием надлежащей системы качества (то есть основную ответственность за их соответствие требованиям правил несет изготовитель или поставщик), обязанность руководства испытательной лаборатории подтвердить, что это тестирование на соответствие соответствующим образом выполнено путем оценки деятельности, методик и политик в области качества у поставщиков продукции.

Руководитель исследования

Общие обязанности руководителя исследования, указанные в правилах не зависят от типа исследования и применяются к исследованиям in vitro. Руководитель исследования продолжает являться главным и единственным лицом в обеспечении контроля исследования и несет ответственность за общее проведение исследования и формирование заключительного отчета об исследовании.

В исследованиях in vitro руководитель исследования должен уделять особое внимание документальному оформлению обоснования выбора и характеристики тест-системы, то есть его обязанности в исследованиях in vitro более сложны для надлежащего осуществления. Использование определенных видов организмов необходимо обосновывать путем документального подтверждения характеристик, которые делают их подходящей моделью для оценки интересующих исследователя эффектов. Характеристика определенного животного может быть выполнена путем составления документа с указанием вида животного, штамма, субштамма, источника поставки, веса тела, пола и возраста.

Для обоснования выбора тест-системы, в частности, требуется, чтобы руководитель исследования документально подтвердил, что метод исследования был одобрен уполномоченным органом (экспертной организацией) государства-члена Евразийского экономического союза (далее - государство-член) или является структурно, функционально и (или) механически аналогичным официально одобренному эталонному методу исследований. Перед использованием новых методов исследований, являющихся структурно, функционально и (или) механически сходными с официально одобренным эталонным методом исследований, руководитель исследования должен предоставить документальное подтверждение о том, что новый метод исследований имеет сопоставимую эффективность при оценке показателей исследуемого вещества (лекарственного средства) с помощью надлежащего образца сравнения (контрольного образца).

Документальное оформление характеристик систем in vitro может оказаться затруднительным. Несмотря на то что руководитель исследования, с помощью поставщика продукции, в ряде случаев может быть способен документально подтвердить некоторые характеристики тест-системы (например, линию клеток, возраст (пассажи), происхождение), он также должен охарактеризовать тест-систему, документально зафиксировав, что она обеспечивает необходимую надежность при оценке показателей исследуемого вещества (лекарственного средства) с помощью надлежащего образца сравнения (контрольного образца), включая, при необходимости, объекты положительного, отрицательного контроля, необработанного контроля и (или) объекты контроля растворителей. В особых случаях допускается использование патентованных материалов или наборов для проведения испытаний in vitro. Несмотря на то, что эффективность таких материалов или испытательных наборов должна быть гарантирована поставщиком, производителем или патентообладателем, руководство испытательной лаборатории несет ответственность за то, что выбранный поставщик соответствует критериям качества, как это указано выше (например, путем проверки деятельности, методик и политики в области качества поставщика продукции). Руководитель исследования отвечает за подтверждение того, что характеристики данных материалов или наборов действительно отвечают требованиям к качеству и надежности результатов проведения исследования и что наборы для проведения исследования должным образом валидированы и подходят для предназначенной цели применения. Поскольку качество и надежность этих материалов или испытательных наборов напрямую влияют на качество и надежность результатов исследования, необходимо, чтобы руководитель исследования тщательно изучил и критически оценил полноту и приемлемость документации по контролю качества, представленную поставщиком. Руководитель исследования должен быть способен оценить соответствие системы качества, используемой изготовителем, и иметь в наличии документы, необходимые для оценки пригодности тест-системы для использования в работе испытательной лаборатории (например, результаты исследований характеристик тест-системы).

Персонал, участвующий в исследовании

Персонал, участвующий в исследовании должен тщательно соблюдать, требования к асептическим условиям (если эти условия применяются в испытательной лаборатории), выполнять соответствующие процедуры при проведении исследований in vitro, чтобы избежать патогенного загрязнения тест-системы.

Персонал, участвующий в исследовании должен применять необходимые методики и техники, чтобы избежать перекрестного загрязнения между тест-системами и обеспечить чистоту исследования.

Персонал исследования должен знать и строго придерживаться требований к изолированию тест-систем и требований к исследованиям с применением биологически опасных материалов. Во время проведения исследований in vitro следует применять надлежащие меры предосторожности, чтобы свести к минимуму риски при использовании опасных химических веществ.

III. Обеспечение качества

Деятельность, связанная с службой обеспечения качества (далее - СОК), незначительно различается для исследований in vitro и in vivo. Исследования in vitro в отдельных случаях могут классифицироваться как краткосрочные исследования; в таких случаях применяются требования приложения N 6 к правилам. Таким образом, подобные исследования могут быть проинспектированы СОК, если это установлено и допускается законодательством государств-членов, на основе программы инспектирования процессов. Правила требуют, чтобы СОК инспектировала, главным образом, критические фазы исследования, поэтому необходимо, чтобы в исследованиях in vitro СОК была полностью осведомлена о том, что из себя представляют критические фазы и критические аспекты таких исследований. Руководителю исследования, ведущим исследователям и персоналу, участвующему в исследовании, необходимо совместно разработать руководство по проведению инспекций СОК в соответствующих областях. Поскольку программа обеспечения качества должна обязательно распространяться и на специальные аспекты исследований in vitro, образование и обучение персонала СОК должно быть направлено на способность установить потенциальные проблемы в специфических областях исследования in vitro.

Специфические области исследования in vitro, подлежащие инспектированию, могут включать в себя следующие процедуры и меры (но не ограничиваются ими):

мониторинг влияния партий компонентов клеточных и тканевых культуральных сред, являющихся критически важными для эффективности тест-системы (например, фетальная телячья сыворотка), и других материалов на эффективность тест-системы;

оценка и обеспечение функционального и (или) морфологического статуса (и целостности) клеток, тканей и других индикаторных материалов;

мониторинг потенциального загрязнения чужеродными клетками, микоплазмами и другими патогенами или другими случайными агентами;

очистка и обеззараживание оборудования и аппаратуры и сведение к минимуму источников загрязнения исследуемых элементов и тест-систем;

обеспечение надлежащего использования и обслуживания специализированного оборудования;

обеспечение надлежащей криоконсервации и восстановления клеток и тканей;

обеспечение надлежащих условий для извлечений материалов после хранения в замороженном состоянии;

обеспечение стерильности материалов и поставок, используемых для клеточных и тканевых культур;

поддержание соответствующего разделения между различными исследованиями и тест-системами.

IV. Помещения

1. Общие требования

Правила устанавливают, что испытательные лаборатории должны соответствовать требованиям, предъявляемым к качеству и надежности результатов выполняемых в них исследований, а также что в испытательной лаборатории следует поддерживать соответствующее разделение обязанностей персонала между различными видами деятельности, чтобы обеспечить надлежащее и беспрепятственное выполнение каждого исследования in vitro. Для проведения исследований in vitro как правило необходимо ограниченное рабочее пространство и не требуется выделения специальных помещений, в которых не допускается проводить другие доклинические (неклинические) исследования, поэтому при проведении исследований in vitro следует предпринять меры в целях обеспечения надлежащего разделения различных исследований in vitro, проводимых одновременно в одной и той же зоне (помещении).

2. Помещения для тест-систем

Для обеспечения изоляции тест-систем необходимо иметь в наличии достаточное количество зон (помещений), чтобы свести к минимуму возможность загрязнения тест-систем. Возможность потенциального загрязнения, перекрестного загрязнения, или перепутывания объектов не должна угрожать целостности каждой из тест-систем и отдельных исследований.

Допускается инкубировать клетки или ткани, участвующие в различных исследованиях, в одном и том же инкубаторе при условии, что их разделение обеспечено в достаточной степени (например, нанесены соответствующие идентификаторы, метки или используется раздельное размещение объектов для отличия исследований и т.д.), и ни один исследуемый компонент не является достаточно летучим, чтобы загрязнить другие объекты исследования при совместном инкубировании.

Разделение критических фаз исследований может быть возможным не только в пространстве, но и времени. Манипуляция с клеточными или тканевыми культурами (например, процедуры субкультивирования, добавление исследуемого элемента и т.д.) как правило, выполняется в зонах с вертикальным ламинарным воздухопотоком в целях обеспечения стерильности и защиты тест-систем, персонала, участвующего в исследовании и окружающей среды. В таком случае соответствующее разделение для предотвращения перекрестного загрязнения между объектами различных исследований можно обеспечить путем последовательных манипуляций с испытательными тест-системами, используемыми в каждом из исследований, с помощью тщательной очистки и обеззараживания (стерилизации) рабочих поверхностей кабинета и соответствующего лабораторного оборудования, используемого на различных этапах исследования (при необходимости).

Важным аспектом проведения исследований in vitro является наличие отведенных зон (помещений) со специальным оборудованием, обеспечивающих долгосрочное хранение тест-систем. Оборудование (в том числе контейнеры для хранения) должно обеспечивать необходимые условия для сохранения целостности тест-систем в течение длительного времени.

3. Помещения для обработки исследуемых веществ (лекарственных средств) и образцов сравнения (контрольных образцов)

Требования правил к обработке исследуемых веществ (лекарственных средств) и образцов сравнения (контрольных образцов) в отношении предотвращения их перекрестного заражения в равной мере относятся к обычным исследованиям и исследованиям in vitro. При проведении исследований in vitro необходимо учитывать дополнительный аспект: поскольку соблюдение стерильности является критическим фактором для надлежащего проведения исследований in vitro, следует обеспечить, чтобы помещения или зоны, используемые для подготовки и смешивания исследуемых и эталонных веществ с носителями (связующими веществами), были оснащены таким образом, чтобы можно было работать в асептических условиях и тем самым защитить тест-систему и ход всего исследования в целом путем сведения к минимуму возможности загрязнения в процессе подготовки тестируемых и стандартных объектов (образцов).

V. Оборудование, материалы и реагенты

Стандартные требования, которые предъявляются к аппаратуре, используемой в исследованиях, проводимых в соответствии с правилами, в равной степени применимы и к аппаратуре для исследований in vitro. Однако, имеются специальные требования и особенности, которые необходимо учитывать в рамках исследований in vitro. Для достоверности и надежности результатов каждого исследования in vitro необходимо обеспечить надлежащие условия для используемого оборудования, т. е. нужно проводить его регулярное техническое обслуживание (например, шкафов с вертикальным ламинарным воздухопотоком или инкубаторов), контроль и калибровку (например, микровесов и микропипеток) (при необходимости). Для специализированного оборудования следует заранее установить критические параметры, требующие постоянного контроля или контроля предельных отклонений величины, а также применять установку специальных устройств, сигнализирующих об отклонении параметров.

Требования правил к реагентам в отношении их маркировки и сроков годности в равной степени применяются и к реагентам, используемым для исследований in vitro.

VI. Тест-системы

Тест-системы in vitro - это, как правило, биологические системы, хотя в частных случаях в качестве альтернативы стандартным исследованиям in vivo, могут использоваться физико-химические тест-системы (например, комплект генов для токсикогеномики), либо другие аналитические методологии (например, при изучении токсикометабономики). Испытательные наборы, включая патентованные испытательные наборы, должны также считаться тест-системами.

1. Условия для содержания (хранения) тест-систем

Следует заранее установить требования к содержанию (хранению) тест-системы, поддерживать и вести мониторинг внешних факторов необходимых для обеспечения качества и целостности тест-системы во время хранения и в ходе самого исследования.

Для контроля обеспечения условий содержания (хранения) тест-систем применяют процедуры документального учета:

выбора требований к содержанию (хранению) тест-систем;

поддержания заданных параметров для внешних факторов;

мониторинг жизнеспособности и реактивности тест-системы, включая регистрацию количества пересевов клеток и показатели времени удвоения популяции.

Следует регистрировать условия окружающей среды (например, уровень жидкого азота в системе криоконсервации для хранения, температуру, влажность и концентрацию углекислого газа в инкубаторах и т.д.), а также любые манипуляции с тест-системой, необходимые для поддержания ее качества и целостности (например, обработка антибиотиками или противогрибковыми средствами, субкультивирование, избирательное культивирование для снижения частоты спонтанных событий мутаций). Сохранение надлежащих условий окружающей среды во время хранения тест-системы в большей степени влияет на качество данных, получаемых от тест-системы in vitro, чем от обычной биологической тест-системы, в связи с этим регистрация условий содержания и хранения тест-систем in vitro является обязательным условием подтверждения качества и надежности полученных данных от этого вида тест-систем.

2. Недавно полученные (новые) тест-системы

Документацию, полученную от поставщика тест-систем in vitro и содержащиеся в ней сведения (например, происхождение тест-системы, возраст (число пассажей), время удвоения клеток и прочие соответствующие характеристики, помогающие идентифицировать тест-систему), необходимо проанализировать и сохранить в записях исследования. Для оценки жизнеспособности, пригодности (например, функционального и (или) морфологического статуса клеток и тканей, испытания на наличие известного или предполагаемого микробного или вирусного загрязнения) и чувствительности тест-системы следует использовать предварительно установленные критерии. Результаты такой оценки жизнеспособности, пригодности и чувствительности тест-системы должны оформляться документально и включаться в регистрационные записи об исследовании. Если такая оценка невозможна (например, при использовании культур первичных клеток или "восстановленных органов") между поставщиком и пользователем должен быть установлен механизм оценки и документального оформления пригодности тест-системы. Данные мониторинга и регистрации эффективности тест-системы в отношении реакции на объекты отрицательного и положительного контроля могут служить достаточным доказательством чувствительности конкретной тест-системы. Какие-либо выявленные проблемы с тест-системой, которые могут повлиять на качество, достоверность и надежность результатов исследования, должны быть оформлены документально и проанализированы в заключительном отчете. Следует уведомлять поставщика о выявлении проблем с поставленными им тест-системами и получать от него отчеты о принятых корректирующих мерах.

3. Записи о тест-системах

Правила требуют хранения записей об источниках поставки, дате поступления и оценке состояния тест-систем при их поступлении в испытательную лабораторию. Для клеток и тканей такие записи должны включать не только непосредственный источник поставки (например, коммерческого поставщика), но и источник происхождения этих клеток и тканей, то есть указание, откуда были выделены клетки или ткани (например, первичные клетки или ткани с донорскими характеристиками, адаптированные клеточные линии из известных источников и т.д.). Прочие сведения должны включать:

метод, посредством которого были изначально получены клетки или ткани (например, получены из эксплантов тканей, получены путем биопсии нормальных или раковых тканей, получены переносом генов путем плазмидной трансфекции или вирусной трансдукции и т.д.);

хронологию хранения;

количество пассажей клеточных линий;

условия культивирования и интервалы субкультивирования;

условия замораживания (размораживания) и т.д.

Для трансгенных тест-систем необходимо, так же, установить природу трансгена и вести записи о соответствующем управлении экспрессией трансгенов.

Следует уделять особое внимание надлежащей маркировке тест-систем во время их хранения и использования, принять меры по обеспечению износостойкости такой маркировки. Следует принимать меры по обеспечению правильной идентификации используемых тест-систем, в частности, если размер контейнеров и условия их хранения могут быть критическими факторами для маркировки (например, использование криососудов, помещенных в жидкий азот, размещение нескольких тест-систем, хранящихся в 1 контейнере).

Требования правил к тест-системам и реагентам в отношении маркировки и сроков их хранения применяются к наборам для проведения испытаний, используемым в качестве тест-систем in vitro. Все наборы для испытаний, используемые в качестве тест-систем или иным образом (например, в аналитических целях) должны иметь маркировку с указанием срока годности. Продление данного срока годности может осуществляться только на основе документально оформленной оценки или анализа. Наборы для проведения испытаний, используемые в качестве тест-систем, при истечении срока годности одного из компонентов могут подвергаться оценке пригодности, которая оформляется документально и служит доказательством того, что после истечения срока годности реакция наборов не отклоняется от ранее определенных (архивных) показателей контроля (например, из ранее зарегистрированных реакций соответствующей партии наборов для проведения испытаний в ответ на объекты положительного, отрицательного контроля и (или) контроля реактива (носителя, разбавителя)). Документально оформленное решение руководителя исследования о продлении срока годности набора должно сопровождаться приложением доказательств выполнения данного вида оценки.

Во избежание возможного перепутывания, должны быть точно определены номенклатура тест-систем и маркировка тест-систем, а во всех записях, полученных в отдельных исследованиях, должно использоваться официально принятое в испытательной лаборатории обозначение тест-системы.

VII. Тестируемые и стандартные объекты (в том числе объекты положительного контроля и отрицательного контроля)

Для получения, обработки, отбора проб, хранения и определения характеристик тестируемых и стандартных образцов, используемых в исследованиях in vitro, где применяются тест-системы, не предъявляется никаких дополнительных специальных требований кроме перечисленных в правилах. При обработке проб могут потребоваться асептические условия, чтобы избежать микробного заражения тест-систем.

Определение концентрации и однородности необходимо для объектов положительного контроля, отрицательного контроля и (или) контроля реактивов (носителя, разбавителя), поскольку наличие этих показателей может быть достаточным доказательством корректной, ожидаемой ответной реакции тест-системы на эти объекты контроля.

Срок годности объектов контроля (образцов) также может быть продлен на основании оценки или анализа оформленных документально. Такая оценка может состоять из документального зафиксированного подтверждения того, что реакция соответствующих тест-систем на объекты положительного контроля, отрицательного контроля и (или) контроля реактивов не отклоняется от архивных показателей объектов контроля, хранящихся в испытательной лаборатории. В свою очередь, данные архивные показатели должны быть сопоставимы с опубликованными эталонными показателями.

VIII. Стандартные операционные процедуры

В дополнение к примерам, приведенным в пункте 52 правил, в стандартных операционных процедурах (далее - СОП) следует описать виды деятельности и процессы, специфические для исследования in vitro. Такие СОП должны включать (но не ограничиваться ими) следующие виды работ испытательного центра, связанные с проведением испытаний in vitro:

лабораторные процедуры: мониторинг окружающей среды на наличие патогенных микроорганизмов в воздухе и на поверхностях объектов, очистка и дезинфекция помещений и оборудования, действия, предпринимаемые в случае инфекции или загрязнения в испытательной лаборатории или зоне проведения испытания;

оборудование: использование, техническое обслуживание, контроль производительности, уборка и обеззараживание оборудования и инструментов, используемых в работе с культурами клеток и тканей (например ламинарных шкафов и инкубаторов), мониторинг уровня жидкого азота в контейнерах для хранения тест-систем, калибровка и мониторинг температуры, влажности и уровней углекислого газа в инкубаторах;

материалы, реагенты и растворы: оценка пригодности, продление сроков годности, оценка и поддержание стерильности, скрининг распространенных патогенных контаминантов, описание процедур выбора и использования растворителя (разбавителя, носителя), процедуры верификации совместимости растворителя (носителя) и тест-системы;

тест-системы: условия хранения тест-систем, выполнение процедур замораживания и размораживания клеток и тканей, исследование на распространенные патогены, визуальный осмотр на наличие загрязняющих веществ, процедуры проверки (например, с использованием критериев приемлемости) для обеспечения свойств и чувствительности тест-системы после поставки и во время использования в испытательной лаборатории, морфологическая оценка, контроль фенотипа или стабильности кариотипа, контроль стабильности трансгена, режим инициирования культуры, условия культивирования с указанием интервалов субкультивирования, обработка биологически опасных материалов и тест-систем, процедуры утилизации тест-систем;

проведение исследования: асептические техники, критерии приемлемости достоверности результатов исследования, критерии для повторного проведения анализа;

обеспечение качества: определение критических фаз, частота выполнения инспекций.

IX. Проведение исследования и отчеты о результатах исследования

Требования правил к эффективности результатов исследований in vitro идентичны требованиям, предъявляемым к прочим видам исследований безопасности.

Имеются специфические аспекты, характерные для исследования in vitro, которые следует отражать в плане исследования, а также в заключительном отчете об исследовании. Эти аспекты носят в основном научный или технический характер (например, требование, чтобы любой внутренний контроль (соответствующего объекта положительного контроля, отрицательного контроля, контроля реактива и необработанного объекта), осуществляемый в целях контроля погрешностей и оценки эффективности всей тест-системы в целом, выполнялся во всех исследованиях in vitro одновременно с контролем исследуемого вещества (лекарственного средства)).

Допускается использование соответствующих руководств или справочников по исследованиям in vitro для получения более подробной информации относительно того, какие вопросы следует отражать в плане исследования и заключительном отчете.

X. Хранение записей и материалов

Для исследований in vitro применяются общие требования правил к хранению (архивированию) материалов и записей об исследовании. Следует обеспечить сохранение образцов тест-систем, которые могут быть законсервированы на длительное время, особенно в том случае, если данные тест-системы относится к тест-системам ограниченной доступности (например, специальные субклоны клеточных линий, трансгенные клетки и т.д.), чтобы можно было подтвердить идентичность тест-системы и (или) иметь возможность воспроизвести результаты исследования.

Необходимо обеспечить возможность сохранения проб исследуемого вещества (лекарственного средства) для тех исследований in vitro, которые могут быть отнесены к категории краткосрочных, особенно в случаях, когда исследования in vitro составляют основу исследований безопасности.

Также следует хранить записи об архивных результатах, используемых для установления допустимого диапазона реакции тест-системы, которые получены для объектов положительного контроля, отрицательного контроля, контроля растворителя, а также об неиспользуемых (отклоненных) результатах.

Приложение N 2
к Правилам надлежащей
лабораторной практики Евразийского
экономического союза в сфере
обращения лекарственных средств

Требования
к роли и должностным обязанности руководителя исследования при проведении исследований согласно Правилам надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств

I. Роль руководителя исследования

1. Во время проведения исследования руководитель исследования представляет собой единственное контролирующее лицо с окончательной ответственностью за полное научное руководство исследованием. Все служебные обязанности и обязательства руководителя исследования, как это указано в правилах надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза, утверждаемых Евразийской экономической комиссией (далее - правила), формируются исходя из данного положения. При проведении исследования в любой момент времени может действовать только один руководитель, что исключает всякую возможность появления конфликтующих распоряжений, как, например, в случае назначения нескольких руководителей исследования. Несмотря на то, что некоторые должностные обязанности руководителя исследования могут делегироваться в случае привлечения субподрядных организаций, основная его ответственность как единого центрального контролирующего лица не может передаваться.

2. Наличие руководителя исследования служит гарантией контроля научной, административной и регуляторной составляющих исследования. Руководитель исследования осуществляет эту функцию путем согласования действий управляющего аппарата, научного персонала испытательной лаборатории и СОК.

3. При многоцентровых исследованиях, когда работы проводятся на более чем одной испытательной площадке и руководитель исследования не может осуществлять непосредственный надзор, исследовательские операции могут контролироваться подготовленным должным образом, квалифицированным и опытным штатным сотрудником (главный исследователь). Действуя от имени руководителя исследования, он несет ответственность за проведение конкретных установленных этапов эксперимента в соответствии с правилами.

4. Должность руководителя исследования обычно занимает работник, курирующий научные аспекты исследований, отвечающий за дизайн и утверждение плана исследования, а также за организацию сбора данных, анализ и отчетность. На него возлагается обязанность делать итоговые общие выводы по результатам эксперимента. Руководитель исследования как ведущий научный сотрудник сотрудничает с другими исследователями и (или) ведущими исследователями, знакомится со всеми полученными в ходе эксперимента данными, а также принимает и изучает соответствующие индивидуальные отчеты, чтобы включить их в заключительный отчет исследования.

5. В целях администрирования для правильного проведения эксперимента руководитель исследования вправе требовать и устанавливать соотношение таких ресурсов, предоставляемых руководством лаборатории, как персонал, оборудование и материальная база, чтобы обеспечить их наличие в соответствующем качестве и доступности согласно графику исследования.

6. Контроль за соблюдением правил также входит в обязанности руководителя исследования. Он несет ответственность за обеспечение того, что исследование осуществляется в соответствии с правилами, для подтверждения чего требуется наличие его подписи с указанием даты на заключительном отчете исследования.

II. Обязанности руководства испытательной лаборатории

7. Руководство испытательной лаборатории несет ответственность за обеспечение функционирования лаборатории в соответствии с правилами, что включает в себя эффективную организацию деятельности во всех областях и назначение достаточного числа квалифицированных и опытных сотрудников, в том числе руководителей исследования, а при необходимости проведения исследования на нескольких площадках - ведущих исследователей.

1. Назначение руководителей исследования

8. Руководство испытательной лаборатории должно утвердить документ, определяющий процедуры выбора и назначения руководителей исследования, их заместителей и ведущих исследователей, если это предусмотрено системами контроля соблюдения принципов надлежащей лабораторной практики.

9. При назначении руководителя исследования, руководству испытательной лаборатории следует ознакомиться с текущей или планируемой рабочей нагрузкой данного сотрудника. Чтобы оценить объем работы, выполняемый каждым человеком в испытательной лаборатории, следует использовать основной график работ, куда включена информация о видах и сроках проведения экспериментов, закрепленных за каждым руководителем исследования. Этот принцип управления должен применяться при распределении исследований.

10. Замена руководителя исследования и (или) ведущих исследователей должна производиться согласно установленным процедурам и должна документально оформляться.

2. Обучение и профессиональная подготовка руководителей исследования

11. Руководство испытательной лаборатории обеспечивает документальное подтверждение обучения и профессиональной подготовки руководителя исследования по всем направлениям деятельности. Обучающая программа должна предоставлять руководителям исследования полное и четкое понимание правил и порядка деятельности испытательной лаборатории, а также знание и умение применять на практике требования других инструкций и распоряжений, имеющих отношение к испытательной лаборатории и конкретному типу исследования. Профессиональная подготовка может включать в себя опыт работы под непосредственным надзором компетентных должностных лиц. Периоды наблюдения или стажировка в рамках каждого направления экспериментальных исследований, могут обеспечить понимание персоналом соответствующих практических аспектов и научных принципов работы, а также помочь в установлении путей коммуникации. Посещение внутриотраслевых и независимых семинаров и курсов, участие в профессиональных обществах и доступ к специальной литературе позволяет руководителям исследования поддерживать текущую осведомленность о разработках в их научной области. Профессиональное развитие должно быть непрерывным, а его уровень и актуальность подвергаться периодическому пересмотру. Любое обучение и подготовку необходимо документально подтверждать и сохранять записи не менее 5 лет после окончания обращения лекарственного средства, если иной срок не установлен законодательством государств-членов Евразийского экономического союза (далее - государства-члены).

12. Официальные отчеты о программах обучения должны отражать последовательность практического обучения и давать ясное указание на тип исследования, в управлении которым сотрудник считается компетентным. Периодически требуется дополнительная подготовка или переподготовка, например, после внедрения новой технологии, операций или требований нормативных правовых актов.

III. Обязанности руководителя исследования

13. Руководителем исследования является лицо, которое несет окончательную ответственность за обеспечение должного научного уровня проведения исследования и может подтвердить соответствие исследования правилам.

1. Начало исследования

14. Руководитель исследования должен своей подписью с указанием даты одобрить план исследования, который подготавливается до момента начала исследования. В плане исследования следует четко установить цели, задачи, способ их достижения и весь ход эксперимента. Любые дополнения к плану исследования должны утверждаться, согласно процедуре предусмотренной правилами. В плане многоцентрового исследования следует определить и описать роль ведущих исследователей, указать каждое помещение испытательной лаборатории, а также каждую из испытательных площадок, участвующих в осуществлении эксперимента.

15. Руководитель исследования берет на себя ответственность за исследование, подписывая план исследования с указанием даты подписи, после чего план исследования становится официальным документом для данного исследования (дата начала исследования). В отдельных случаях (если применимо) руководитель исследования обязан также обеспечить подписание плана исследования спонсором исследования и руководством испытательной лаборатории, если того требуют уполномоченные органы государств-членов.

16. Перед началом исследования руководитель исследования обязан предоставить персоналу службы обеспечения качества (далее - СОК) доступ к плану исследования для проверки наличия в нем полной информации, необходимой для соблюдения правил.

17. До фактической даты начала эксперимента руководитель исследования должен обеспечить весь персонал, занятый в эксперименте (в том числе сотрудников СОК) копиями плана исследования.

18. Перед тем, началом каких-либо работ по исследованию руководитель исследования обязан удостовериться в том, что руководство испытательной лаборатории привлекло необходимые ресурсы для реализации исследования, а также убедиться в наличии всех необходимых материалов для тестирования и тест-систем.

2. Проведение исследования

19. На руководителя исследования возложена ответственность за комплексное управление исследованием. Он должен предоставить гарантии того, что выполняются все установленные в плане исследования процедуры, включая поправки к плану исследования, и что все полученные в течение исследования данные полностью задокументированы. Делегирование специфических технических обязанностей, квалифицированному персоналу испытательной лаборатории (специалистам испытательной лаборатории) должно быть оформлено в письменном виде.

20. Участие руководителя исследования в реализации исследования должно включать в себя пересмотр исследовательских операций и информации для обеспечения выполнения установленных в плане исследования процедур и их согласованности со стандартными операционными процедурами. К таким исследовательским операциям относят также данные, полученные с помощью компьютера. Чтобы удостоверить регулярность пересмотра, в отчетах исследования документально фиксируются виды и регулярность проведения обзорных проверок.

21. Поскольку все решения, которые могут повлиять на целостность исследований, требуют одобрения руководителя исследования, необходимо чтобы он был информирован о ходе экспериментальных работ. Особенно важно обеспечить информирование после временного перерыва участия руководителя исследования в исследовании. Это следует обеспечивать посредством сохранения эффективной коммуникации со всеми научными, техническими и руководящими сотрудниками, а при многоцентровом исследовании - с ведущими исследователями. При необходимости четко определенные каналы коммуникации обеспечивают возможность оперативного информирования руководителя исследования об отклонениях от плана исследования, а также гарантируют документальное подтверждение возникающих проблем.

22. Если данные исследования записываются на бумаге, руководителю исследования следует обеспечить, чтобы полученные сведения полностью и точно документировались и обрабатывались в соответствии с правилами. В отношении результатов, представленных в электронной форме в компьютеризированной системе, обязанности руководителя исследования остаются теми же, как и в отношении бумажных носителей информации. Кроме того, руководитель исследования должен убедиться в соответствии компьютеризированных систем предполагаемой области применения, их валидации и пригодности для использования в эксперименте.

3. Заключительный отчет

23. Заключительный отчет исследования необходимо составлять в форме детализированного документа (научного отчета), устанавливающего цель и задачи исследования, описывающего использованные методы и материалы, обобщающего полученные данные и представляющего их анализ, а также сделанные выводы.

24. Руководитель исследования подписывает отчет и проставляет дату, удостоверяя принятие на себя ответственности за верность сведений, только после того, как убедится в том, что заключительный отчет дает полное, достоверное и точное представление об исследовании и его результатах. Следует указать степень соответствия исследования правилам. Руководителю исследования следует самому удостовериться, что имеется заключение СОК, и были зафиксированы любые расхождения с планом исследования.

4. Архивы

25. По окончании исследования (включая прекращение исследования) на руководителя исследования возлагается обязанность по своевременной архивации плана исследования, заключительного отчета, первичных данных и материалов исследования. В заключительный отчет следует включить заявление руководства лаборатории, свидетельствующее о том, что все образцы исследуемого и стандартного веществ, биологические пробы, первичные данные, план исследования, заключительный отчет и другая соответствующая документация будут храниться в испытательной лаборатории. После передачи сведений в архивы, ответственность за них несет руководство испытательной лаборатории.

5. Привлечение субподрядной организации

26. Если часть исследования выполняется субподрядной организацией, руководитель исследования (и персонал СОК) должен быть осведомлен о степени соответствия правилам данной субподрядной организацией. Когда субподрядная организация не соответствует правилам, руководителю исследования надлежит в заключительном отчете указать этот факт.

IV. Изменения к плану исследования и отклонения от него

27. Поправки к плану исследования следует оформлять:

для подтверждения преднамеренного изменения дизайна исследования после даты начала исследования и до вступления плана исследования в силу;

в результате неожиданного происшествия в ходе исследования, которое требует значительных корректирующих мер.

28. Поправки, свидетельствующие о причине изменения, должны последовательно нумероваться, подписываться с указанием даты и направляться руководителем исследования всем получателям исходного плана исследования.

29. В отличие от поправки к плану исследования, которая представляет собой запланированное изменение в плане исследования, отклонения от плана исследования являются непредусмотренными изменениями, происходящими во время осуществления эксперимента. В документации по исследованию следует фиксировать сведения об исследовании, в том числе расхождение его с планом. Данные отклонения могут инициироваться другими сотрудниками, занятыми в эксперименте, но должны своевременно обосновываться, одобряться и описываться с указанием даты руководителем исследования и (или) ведущими исследователями, а также храниться вместе с первичными данными исследования. Руководитель исследования обязан утверждать любые предпринимаемые персоналом испытательной лаборатории корректирующие действия. Ему следует рассмотреть целесообразность консультации с другими научными сотрудниками для того, чтобы определить влияние любой подобной информации на ход и результаты исследования, сообщить об этих отклонениях в заключительном отчете (и проанализировать их при необходимости).

V. Квалификационные требования к руководителю исследования

30. Квалификационные требования к руководителю исследования зависят от обязательных условий каждого конкретного вида исследования. В обязанности руководства испытательной лаборатории входит установление этих требований. Руководство испытательной лаборатории отвечает за выбор руководителя исследования, контроль его деятельности и одобрение его решений, а также должно гарантировать проведение экспериментов в соответствии с правилами. Минимальные требования к квалификации, установленные руководством испытательной лаборатории для руководителя исследования, должны быть указаны в документах кадрового учета. Помимо надлежащей технической подготовки (образования) координирующая роль руководителя исследования требует, чтобы данное лицо обладало навыками в области межличностной коммуникации, решения проблем и управления.

VI. Взаимодействие в рамках исследования

31. Руководитель исследования несет общую ответственность за управление исследованием и заключительный отчет. Определение "ответственность за общее управление исследованием и заключительный отчет" может толковаться в широком смысле для исследований, в которых руководитель исследования может быть географически (территориально) удален от фактического места проведения экспериментальной работы. При наличии нескольких уровней управления, исследовательского персонала и персонала СОК необходимо, чтобы существовали четкие разграничения полномочий, каналов коммуникации, а также возложенных на них обязанностей с тем, чтобы руководитель исследования мог эффективно (в полном объеме как в отношении количества, так и в отношении получаемых результатов выполнения функциональных обязанностей) выполнять свои обязанности установленные правилами. Разграничения полномочий, возложенные обязанности и каналы коммуникации должны быть закреплены документально (приняты в форме письменного документа). При наличии исследований, проводящихся на нескольких испытательных площадках, руководство испытательной лаборатории должно обеспечивать четкие коммуникационные связи между руководителем исследования, ведущими исследователями, СОК и исследовательским персоналом.

32. В исследованиях, в которых ответственность делегирована ведущему исследователю, руководители исследования должны обеспечить поддержку и контроль данных сотрудников, чтобы гарантировать, что соответствующие этапы исследования проводятся в соответствии с планом исследования, соответствующими стандартными операционными процедурами (далее - СОП) и правилами. Ведущий исследователь должен незамедлительно связаться с руководителем исследования, если произошло происшествие, которое может оказать отрицательное воздействие на ход и результаты исследования. Весь обмен информацией должен документально подтверждаться.

33. На всех этапах эксперимента обязательно осуществляется взаимодействие между руководителем исследования и СОК.

34. Такое взаимодействие может включать:

активное привлечение СОК к своевременному рассмотрению плана исследования, рассмотрению новых и пересмотренных СОП, привлечению персонала СОК к совещаниям в начале проведения исследования и решению возможных проблем, касающихся соблюдения правил при выполнении исследования;

быстрый ответ на отчеты об инспекции (аудите) с указанием корректирующих действий и при необходимости поддержание связи с персоналом СОК, научным и техническим персоналом с целью содействия в предоставлении ответов на полученные в ходе инспекции (аудита) замечания (вопросы).

VII. Замена руководителя исследования

35. Руководитель исследования несет ответственность за ход исследования в соответствии с правилами в целом. Он должен удостовериться в полном соответствии каждого этапа исследования принципам надлежащей лабораторной практики, в точном следовании плану исследования, а также в том, что все результаты исследований полностью документируются. Данная ответственность может быть полностью реализована в случае, если руководитель исследования постоянно присутствует в испытательной лаборатории во время проведения исследования. Это не всегда осуществимо на практике, поскольку неизбежно будут возникать периоды когда он не находится в испытательной лаборатории и во время которых необходимо осуществить его замену. Условия, при которых руководитель исследования может быть заменен, не определены в правилах, они должны рассматриваться на уровне утвержденных испытательной лабораторией СОП. Данные СОП должны также определять необходимые для замены руководителя исследования процедуры и документацию.

36. Решение о замене руководителя исследования или временном делегировании его полномочий другому сотруднику принимает руководство испытательной лаборатории. Все такие решения следует документировать в письменной форме. Существуют 2 условия для долгосрочных исследований, при которых может рассматриваться вариант замены:

окончание срока работы руководителя исследования. В этом случае обязанностью, пришедшего на замену руководителя исследования (при содействии персонала СОК), является необходимость в кратчайшие сроки убедиться в соответствии исследований, проведенных к дате замены, принципам надлежащей лабораторной практики;

отпуск, научные совещания, болезнь или несчастный случай.

37. Краткосрочное отсутствие может не потребовать формальной замены руководителя исследования, если при возникновении проблем или непредвиденных ситуаций с ним можно связаться. Если в период отсутствия руководителя исследования ожидается проведение значимых этапов исследования, эти этапы должны быть либо перенесены на более удобное время (с внесением, в случае необходимости, изменений в план исследования), либо должна быть рассмотрена замена руководителя исследования путем формального назначения одного из сотрудников в качестве руководителя исследования. При кратковременном отсутствии руководителя исследования допускается временная передача его полномочий квалифицированному сотруднику для выполнения данного конкретного этапа исследования. Если отсутствие руководителя исследования может быть продолжительным, то предпочтение должно отдаваться замене, а не передаче обязанностей.

Процедура и причины замены руководителя исследования должны быть документированы и утверждены руководством испытательной лаборатории. Следует проводить документирование результатов промежуточной проверки соответствия исследований принципам надлежащей лабораторной практики в случае обнаружения недостатков или отклонений.

38. При возвращении руководителя исследования независимо от того, была ли проведена его замена или передача полномочий другому сотруднику, он должен в кратчайшие сроки установить, имели ли место отклонения от утвержденного плана исследований или правил. Обнаруженные отклонения от правил, возникшие в период отсутствия руководителя исследования, могут быть задокументированы после его возвращения.

VIII. Правовой статус руководителя исследования

39. Подпись руководителя исследования на заключительном отчете имеет юридическую силу и подтверждает ответственность руководителя исследования в отношении выполнения исследования в соответствии с правилами и в отношении достоверного представления первичных данных в заключительном отчете.

40. Юридическая ответственность руководителя исследования устанавливается законодательством государств-членов.

Приложение N 3
к Правилам надлежащей
лабораторной практики Евразийского
экономического союза в сфере
обращения лекарственных средств

Порядок
применения Правил надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств для организации и проведения исследований на нескольких площадках

I. Общие положения

1. Под исследованием, проводимым на нескольких площадках, понимается любое исследование, этапы которого проводятся более чем на одной площадке. Необходимость в таких исследованиях возникает при использовании площадок, которые удалены по географическому признаку, организационно отделены или разделены иным образом. В таком случае один отдел организации действует в качестве испытательной площадки, другой - в качестве испытательного центра.

2. Решение о проведении исследования на нескольких площадках принимается спонсором после обсуждения с руководством испытательной лаборатории, выбранной спонсором перед началом исследования. Использование нескольких испытательных площадок увеличивает сложность задач проектирования и управления исследованием, что приводит к дополнительным рискам для достоверности и надежности результатов исследования. Поэтому очень важно, чтобы все потенциальные угрозы целостности исследования на основании представленной структуры исследования на нескольких площадках были оценены, обязанности участников четко распределены, а риски сведены к минимуму. Должна быть проведена техническая (научная) экспертиза и всесторонне рассмотрены статус соответствия исследования правилам надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза, утверждаемым Евразийской экономической комиссией (далее - правила), ресурсы и рентабельность всех планируемых к использованию испытательных площадок.

3. В связи с тем, что различные виды исследовательской деятельности проводятся на разных площадках, планирование, связь и управление исследованием имеют в данном случае исключительно важное значение. Хотя исследование на нескольких испытательных площадках состоит из работ, которые осуществляются как в испытательном центре, так и на всех испытательных площадках, оно представляет собой единое исследование, которое должно проводиться в соответствии с правилами. Это означает наличие для всех выполняемых работ одного плана исследования, одного руководителя исследования и в итоге одного заключительного отчета.

Крайне важно, чтобы объем работ, выполняемый на разных площадках, был четко определен на ранней стадии планирования, чтобы дать возможность заинтересованным сторонам согласовать необходимые меры контроля перед завершением разработки плана исследования.

II. Коммуникация

4. Обязательным условием успешного проведения исследования на нескольких площадках является осведомленность всех сторон о своих обязанностях. Чтобы распределить эти обязанности и справиться с какими-либо ситуациями во время проведения исследования, крайне важно наладить поток информации и эффективную связь (обеспечивающую надежное и устойчивое поддержание коммуникации, не приводящее к искажению (неверному восприятию), игнорированию или отсутствию обратного сигнала в отношении передаваемой информации) между спонсором, руководством площадок, руководителем исследования, ведущими исследователями, службой обеспечения качества (далее - СОК) и персоналом исследования.

5. Механизм обмена информацией, связанной с исследованием, должен быть предварительно согласован и оформлен документально между сторонами, указанными в пункте 4 настоящего приложения.

6. Руководитель исследования должен своевременно получать информацию о ходе исследования на всех площадках.

III. Управление исследованием

7. Спонсор поручает проведение исследования выбранной испытательной лаборатории. Руководство испытательной лаборатории назначает руководителя исследования, которым может являться лицо не обязательно находящееся на той площадке, где проводиться большая часть экспериментальной работы. Решение о проведении работы по исследованию на других площадках обычно принимается руководством испытательной лаборатории после консультации с руководителем исследования и спонсором, если это необходимо.

8. Если руководитель исследования не может выполнять свои обязанности на испытательной площадке из-за ее географического или организационного разделения, возникает необходимость назначить ведущих исследователей на испытательных площадках. Исполнение обязанностей вследствие организационного разделения может быть невыполнимым, в частности, по причине временных затрат на проезд, разных часовых поясов или сложностей, связанных с переводом с одного языка на другой. Разделение по географическому признаку может быть связано с удаленным расположением площадки или необходимостью уделять постоянное внимание одновременно нескольким испытательным площадкам, расположенным в разных местах.

9. Руководство испытательной лаборатории и удаленных испытательных площадок должны поддерживать профессиональные взаимоотношения с целью обеспечения целостности исследования. Приоритеты различных участвующих групп либо коммерческие договоры и соглашения о конфиденциальности не должны препятствовать обмену информацией, необходимой для надлежащего проведения исследования.

IV. Распределение обязанностей участников исследования и персонала

1. Спонсор

10. Решение о проведении исследования на нескольких площадках должно быть тщательно рассмотрено спонсором совместно с администрацией испытательного центра до начала исследования. Предварительно спонсор должен определить, каким образом будет обеспечиваться соответствие исследований правилам и законодательству государства-члена Евразийского экономического союза (далее - государство-член). Спонсор должен понимать, что в результате исследования на нескольких площадках будет составлен один заключительный отчет.

11. Спонсор должен быть осведомлен о том, что если площадка используется в качестве испытательной лаборатории, объединяя этапы исследования, проводимого на нескольких площадках, ее операции и персонал, задействованный в исследовании, подлежат контролю со стороны руководителя исследования. В зависимости от ситуации, такой контроль может включать в себя посещения площадки руководством, руководителем исследования и (или) инспекцию главным специалистом СОК. Руководитель исследования должен указать, в каком объеме исследование соответствует правилам.

2. Руководство испытательной лаборатории

12. Выбор испытательных площадок должен быть одобрен руководством испытательной лаборатории. Рассматриваемые вопросы должны касаться в том числе функциональности и эффективности коммуникации, наличия правильно организованной СОК, наличия подходящего оборудования и опыта. Руководство испытательной лаборатории назначает главного специалиста СОК, который несет общую ответственность за обеспечение качества всего исследования в целом. Руководство испытательной лаборатории должно информировать СОК всех испытательных площадок о месте нахождения главного специалиста СОК. Если возникает необходимость использования испытательной площадки, не включенной в систему контроля соответствия правилам, обоснование выбора данной площадки должно быть документировано. Руководство испытательной лаборатории должно уведомить руководство испытательной площадки о том, что она может подвергнуться инспекции уполномоченного органа государства-члена, на территории которого находится испытательная площадка. Если в данном государстве-члене нет соответствующего уполномоченного органа, испытательная площадка может подвергнуться инспекции уполномоченного органа государства-члена, в который будет представлен отчет об исследовании.

3. Руководство испытательной площадки

13. Руководство испытательной площадки несет ответственность за предоставление соответствующих ресурсов для проведения исследований на площадке и выбор ведущих исследователей с надлежащей квалификацией. Если возникает необходимость заменить ведущих исследователей, руководство испытательной площадки назначает заместителя ведущего исследователя после консультации со спонсором, руководителем исследования и руководством испытательной лаборатории, если это необходимо. Подробные сведения должны быть представлены руководителю исследования своевременно, чтобы можно было принять и документально оформить поправку к плану исследования. Заместитель ведущего исследователя должен оценить статус соответствия правилам работ, выполненных до момента замены ведущего исследователя.

4. Руководитель исследования

14. Руководитель исследования должен обеспечить приемлемость выбранных испытательных площадок для проведения исследования. Для этого могут потребоваться визиты на испытательные площадки и встречи с персоналом испытательных площадок.

15. Если руководитель исследования считает, что он сам может напрямую контролировать работу на одной из испытательных площадок, без необходимости назначения ведущих исследователей, он должен известить руководство испытательной лаборатории о такой возможности. Руководство испытательной лаборатории должно обеспечить организацию соответствующего мониторинга СОК на этой площадке. Это может выполнять СОК самой испытательной площадки или главный специалист СОК.

16. Руководитель исследования несет ответственность за утверждение плана исследования, включая объединение частей работы, за которые отвечают ведущие исследователи. Руководитель исследования также утверждает поправки, вносит их в план исследования и подтверждает отклонения от плана исследования, учитывая соответствующие работы, выполняемые на испытательных площадках. Руководитель исследования несет ответственность за точное информирование всего персонала о требованиях к исследованию и должен обеспечить доступность плана исследования и поправок для всего персонала, участвующего в исследовании.

17. Руководитель исследования должен устанавливать, поддерживать соответствующие системы связи между ним и каждым ведущим исследователем, а также проводить их тестирование. В частности важно проверить правильность телефонных номеров и адресов электронной почты с помощью трансляций тестовых программ, чтобы изучить уровень сигнала в сельских отделениях и т.д. Возможно, потребуется учитывать разницу в часовых поясах. Руководитель исследования должен поддерживать прямой контакт с каждым ведущим исследователем и не использовать для этой цели посредников, за исключением случаев, когда избежать этого невозможно (например, необходимость в переводчике).

18. На протяжении всего исследования руководитель исследования должен быть доступен для ведущих исследователей. Руководитель исследования должен способствовать координации и синхронизации событий и перемещений проб, образцов или данных между испытательными площадками, а также обеспечить, чтобы ведущие исследователи понимали последовательность выполняемых процедур.

19. Руководитель исследования должен при необходимости поддерживать контакт с ведущими исследователями относительно результатов инспектирования СОК испытательных площадок. Все контакты между руководителем исследования и ведущими исследователями или СОК испытательной площадки, касающиеся результатов инспектирования, должны быть оформлены документально.

20. Руководитель исследования должен обеспечить подготовку заключительного отчета с учетом материалов, подготовленных ведущими исследователями.

21. Руководитель исследования должен обеспечить, чтобы заключительный отчет был представлен главному специалисту СОК для проверки. Руководитель исследования подписывает заключительный отчет и указывает дату подписания, чтобы подтвердить, что принимает на себя ответственность за достоверность данных, а также указывает, в каком объеме исследование соответствует правилам. Это может частично основываться на письменных гарантиях, представленных ведущими исследователями.

22. Если на испытательных площадках не был назначен ведущий исследователь, руководитель исследования должен контактировать напрямую с персоналом, проводящим работу на этих площадках. Этот персонал должен быть указан в плане исследования.

5. Ведущий исследователь

23. Ведущий исследователь действует от имени руководителя исследования в рамках порученного ему этапа исследования и несет ответственность за обеспечение соблюдения правил для этого этапа. Важное значение имеют согласованность действий и открытость рабочих взаимоотношений между ведущим исследователем и руководителем исследования.

24. Должно существовать документально оформленное соглашение о том, что ведущий исследователь будет вести порученный ему этап в соответствии с планом исследования и правилами. Подпись ведущих исследователей на плане исследования является приемлемым документальным подтверждением этому обязательству.

25. Отклонения от плана исследования или стандартных операционных процедур (далее - СОП), относящихся к исследованию, должны быть документально оформлены на испытательной площадке и подтверждены ведущим исследователем, о них следует также сообщить руководителю исследования и своевременно получить его подтверждение.

26. Ведущий исследователь должен представить руководителю исследования материалы, позволяющие подготовить заключительный отчет. Эти материалы должны включать в себя письменное заявление от ведущего исследователя, подтверждающее соответствие правилам части работы, за которую он несет ответственность.

27. Ведущий исследователь должен обеспечить, чтобы все данные и образцы, за которые он несет ответственность, были переданы руководителю исследования или в архив, как описано в плане исследования. Если они не переданы руководителю исследования, ведущий исследователь должен уведомить руководителя исследования о том, когда и где они будут переданы в архив. Во время исследования ведущий исследователь не имеет права утилизировать какие-либо образцы без предварительного письменного разрешения руководителя исследования.

6. Персонал, участвующий в проведении исследования

28. Все специалисты и технический персонал, участвующий в проведении исследования, должны иметь должностные инструкции и документы об обучении, квалификации и стаже работы, подтверждающие их способность выполнять назначенные им задания. Если требуется, чтобы персонал, участвующий в проведении исследования следовал СОП, утвержденным для другой испытательной площадки, любое необходимое дополнительное обучение должно быть оформлено документально.

29. Может иметься несколько площадок, где временно нанятый персонал выполняет определенные задачи исследования. Если эти лица получают или вводят первичные данные, следует сохранить записи об их квалификации, обучении и стаже работы. Если такие лица выполняют обычные операции (например, уход за лабораторными животными), подлежащие надзору со стороны более высококвалифицированного персонала, то такие записи об этих лицах не требуются.

V. Обеспечение качества

30. Необходимо тщательно спланировать и организовать работу СОК многоцентровых исследований, чтобы обеспечить соблюдение общих принципов надлежащей лабораторной практики для данных исследований. Поскольку исследование проводится на нескольких испытательных площадках, то могут возникнуть проблемы с управлением несколькими испытательными площадками и программами обеспечения качества.

1. Обязанности главного специалиста СОК

31. Главный специалист СОК должен поддерживать контакт с отделом СОК испытательной площадки, чтобы обеспечить инспектирование СОК на протяжении всего исследования.

32. Особое внимание следует уделять функционированию и ведению документации, относящейся к взаимодействию (контактам) между испытательными площадками. Ответственность за обеспечение качества на различных площадках должна быть установлена до начала экспериментальной работы на этих площадках.

33. Главный специалист СОК обеспечивает проведение проверки плана исследования и заключительного отчета на соответствие правилам. Инспектирование СОК заключительного отчета должно включать в себя проверку наличия всех необходимых материалов от ведущих исследователей (в том числе доказательства обеспечения качества на испытательной площадке) в составе заключительного отчета. Главный специалист СОК обеспечивает подготовку заключения СОК в отношении работы, выполненной на испытательной площадке, включая заключения СОК со всех испытательных площадок или ссылки на них.

2. Обязанности СОК испытательной площадки

34. Как правило, руководство каждой испытательной площадки несет ответственность за соответствующее обес