Приложение 2 (справочное). Общие требования к исследованию биоэквивалентности различных лекарственных форм

Приложение 2
(справочное)

Общие требования
к исследованию биоэквивалентности различных лекарственных форм

В приложении в дополнение к рекомендациям стандарта, касающихся исследования биоэквивалентности лекарственных форм с немедленным высвобождением действующего вещества приведены общие рекомендации по исследованию различных лекарственных форм, и отдельных видов лекарственных форм с немедленным высвобождением действующего вещества.

Если исследуемый лекарственный препарат содержит другую соль, сложный эфир, стереоизомер или их смесь, другое комплексное соединение или производное действующего вещества по сравнению с референтным лекарственным препаратом, то биоэквивалентность необходимо подтвердить с помощью исследований биоэквивалентности in vivo. Однако если действующее вещество исследуемого лекарственного препарата идентично действующему веществу референтного лекарственного препарата (или содержит соли со схожими свойствами согласно критериев раздела 3 приложения 3), то в некоторых случаях, описанных ниже и в приложении 3, проведение исследований биоэквивалентности in vivo не требуется.

2.1 Лекарственные формы для приема внутрь с немедленным высвобождением действующего вещества системного действия

В отсутствие выполнения условий для биовейвера (см. приложение 3) в отношении таких лекарственных форм, как таблетки, капсулы и суспензии для приема внутрь необходимо проводить исследования биоэквивалентности. В отношении таблеток, диспергирующихся в полости рта, и растворов для приема внутрь применяются специальные, описанные ниже рекомендации.

2.2 Таблетки, диспергирующиеся в полости рта

Таблетки, диспергирующиеся в полости рта (далее - ТДП), предназначены для быстрого растворения во рту. Если действующее вещество также растворяется в слюне и способно всасываться через слизистую оболочку ротовой полости, то время приема лекарственного препарата и его контакта со слизистой оболочкой являются важными факторами. После проглатывания высвободившегося действующего вещества из ТДП, покрытых оболочкой, в зависимости от состава лекарственного препарата, всасывание также происходит и в желудочно-кишечном тракте. Если можно подтвердить, что действующее вещество не всасывается из полости рта, а требует проглатывания для абсорбции из желудочно-кишечного тракта, то лекарственный препарат может удовлетворять критериям биовейвера на основании биофармацевтической системы классификации (БКС) (см. приложение 3). Если это невозможно подтвердить, то необходимо проводить исследование биоэквивалентности у человека.

Если ТДП являются дополнительной (новой) лекарственной формой и (или) расширением линейки дозировок для иного состава лекарственного препарата для приема внутрь, то проводят трехпериодное исследование с целью оценить применение таблеток, диспергирующихся в полости рта, при одновременном приеме с водой или без нее. Однако если биоэквивалентность между ТДП, принятой без воды, и референтным лекарственным препаратом, запитого водой, показана в двухпериодном исследовании, то биоэквивалентность ТДП, запиваемой водой, считается доказанной.

Если ТДП по отношению к референтному лекарственному препарату, представляющему собой ТДП, является воспроизведенным или гибридным лекарственным препаратом, при планировании исследования следует придерживаться следующих требований:

а) если референтный лекарственный препарат допустимо как запивать, так и не запивать водой, то исследование биоэквивалентности должно проводиться без приема воды, поскольку это больше соответствует способу применения лекарственного препарата в реальных условиях. Это особенно важно, если действующее вещество растворяется и всасывается из полости рта. Если биоэквивалентность без приема воды подтверждена, то биоэквивалентность с одновременным приемом жидкости считается доказанной;

б) если референтный лекарственный препарат либо запивают, либо не запивают водой, то исследование биоэквивалентности проводится в соответствующих условиях (со стандартным двухпериодным перекрестным дизайном);

в) если референтный лекарственный препарат либо запивают, либо не запивают водой, а исследуемый лекарственный препарат предназначен для обоих способов приема, то сравнение проводят, запивая и не запивая исследуемый лекарственный препарат водой, при этом лекарственный препарат применяется в соответствии с рекомендованным способом (трехпериодное исследование в 3-х группах в 6-ти последовательностях).

В исследованиях по изучению ТДП, если последняя не запивается водой, рекомендуется непосредственно перед приемом лекарственного препарата смочить слизистую оболочку полости рта 20 мл воды. Прием жидкости в течение 1 ч после приема лекарственного препарата запрещен.

Исследование биоэквивалентности в отношении пленок, диспергирующихся в полости рта, пленок или защечных таблеток, таблеток подъязычных и таблеток жевательных проводится по аналогии с ТДП. Исследование биоэквивалентности необходимо проводить в соответствии с рекомендуемым способом применения исследуемого лекарственного препарата.

2.3 Растворы для приема внутрь

Если исследуемый лекарственный препарат представляет собой водный раствор для приема внутрь и содержит ту же концентрацию действующего вещества, что и зарегистрированный раствор, то проведение исследований биоэквивалентности не требуется. Однако если вспомогательные вещества способны повлиять на моторику желудочно-кишечного тракта (например, сорбитол, маннитол и т.д.), абсорбцию (например, поверхностно активные вещества или соединения, влияющие на белки-переносчики), процесс растворения и всасывания (например, сорастворители) или стабильность действующего вещества in vivo и если различия между содержанием вспомогательных веществ должным образом не обоснованы прочими данными, то проводится исследование биоэквивалентности. Требования к вспомогательным веществам растворов для приема внутрь аналогичны условиям биовейвера (см. приложение 3).

Если биоэквивалентность исследуемого лекарственного препарата, являющегося раствором для приема внутрь, должна быть подтверждена по отношению к другому лекарственному препарату с немедленным высвобождением, то необходимо провести исследование биоэквивалентности.

2.4 Комбинированные лекарственные препараты

Требования по проведению исследования комбинированных лекарственных препаратов установлены другими документами. Условия биовейвера в отношении комбинированных лекарственных препаратов изложены в части V приложения 3.

2.5 Лекарственные формы с немедленным высвобождением действующего вещества системного действия, не предназначенные для приема внутрь

Настоящий подраздел, в частности, касается ректальных лекарственных форм. В отношении них, как правило, проводятся исследования биоэквивалентности. Если лекарственный препарат представляет собой раствор, который содержит действующее вещество в той же концентрации, что и зарегистрированный лекарственный препарат с тем же качественным и схожим количественным содержанием вспомогательных веществ, возможен биовейвер (при этом могут применяться требования, аналогичные для растворов для приема внутрь).

Положения данного подраздела не относятся к лекарственным препаратам для ингаляций, применяемых для лечения бронхиальной астмы и хронические обструктивные болезни легких, а также к гормональным спреям для назального применения.

2.6 Растворы для парентерального введения

Если исследуемый лекарственный препарат является водным раствором для внутривенного введения и содержит то же действующее вещество, что и зарегистрированный лекарственный препарат, то проведение исследования биоэквивалентности, как правило, не требуется. Однако если одно из вспомогательных веществ способно взаимодействовать с действующим веществом (например, с образованием комплексов) или другим образом влиять на его распределение, метаболизм и выведение, требуется проведение исследования биоэквивалентности. Его можно избежать, если сравниваемые лекарственные препараты содержат примерно одинаковое количество вспомогательных веществ и должным образом доказано, что имеющиеся различия в их содержании не влияют на фармакокинетику действующего вещества.

При других парентеральных путях введения, например, внутримышечном и подкожном, если исследуемый лекарственный препарат имеет одинаковый тип растворителя (например, водная или масляная среда), содержит то же действующее вещество в той же концентрации и те же вспомогательные вещества в схожих количествах, что и зарегистрированный лекарственный препарат, то проведение исследований биоэквивалентности не требуется. Более того, проведение исследования биоэквивалентности водных растворов с примерно одинаковым содержанием вспомогательных веществ не требуется, если последние не влияют на вязкость.

2.7 Липосомальные, мицеллярные и эмульсионные лекарственные формы для внутривенного введения

Липосомальные лекарственные формы: фармакокинетические особенности липосомальных препаратов для внутривенного введения требуют особых подходов подтверждения биоэквивалентности, которые не приводятся в настоящем стандарте.

Эмульсии: эмульсии, как правило, не подлежат процедуре биовейвера.

Однако при соблюдении нижеперечисленных условий процедура биовейвера возможна:

а) лекарственная форма не предназначена для контролируемого высвобождения и (или) контролируемого распределения (векторной доставки);

б) способ и скорость введения совпадают с таковыми для зарегистрированного лекарственного препарата.

В таких случаях качественный и количественный состав лекарственного препарата не должен отличаться от зарегистрированного; необходимо представить обоснованные данные, подтверждающие высокую схожесть физико-химических свойств, включая фракционный состав дисперсной липидной фазы и другие значимые характеристики эмульсии, в том числе поверхностные свойства (например, -потенциал и реологические свойства).

Лекарственные препараты липидов для внутривенного парентерального питания: если в отношении этих лекарственных препаратов представлены обоснованные данные о сопоставимости физико-химических свойств, возможна процедура биовейвера. Различия в составе могут быть обоснованы свойствами и показаниями к применению таких лекарственных форм.