Приложение. Заключение об угрозе здоровью человека при применении лекарственных препаратов для медицинского применения с международным непатентованным наименованием гатифлоксацин в лекарственных формах для перорального применения

Приложение
к письму Росздравнадзора
от 27 декабря 2018 г. N 01-60180/18

Заключение об угрозе здоровью человека при применении лекарственных препаратов для медицинского применения с международным непатентованным наименованием гатифлоксацин в лекарственных формах для перорального применения

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения в рамках исполнения приказа Росздравнадзора от 15.02.2017 г. N 1071 "Об утверждении Порядка осуществления фармаконадзора" рассмотрела актуальные данные по безопасности применения лекарственных препаратов гатифлоксацина и сообщает следующее.

Согласно данным государственного реестра лекарственных средств по состоянию на 12.12.2018 в Российской Федерации в# зарегистрировано два препарата с МНН гатифлоксацин для системного применения:

1. Гатиспан таблетки покрытые пленочной оболочкой 200 мг и 400 мг, производства Люпин Лтд., Индия (регистрационное удостоверение ЛСР-009402/09 от 23.11.2009 г., заявитель государственной регистрации ОАО "Мосфарм");

2. Зарквин таблетки, покрытые пленочной оболочкой 200 мг и 400 мг, производства Плетхико Фармасьютикалз Лтд, Индия регистрационное удостоверение ЛСР-003687/09 от 15.05.2009 заявитель государственной регистрации Плетхико Фармасьютикалз Лтд, Индия).

Согласно инструкциям по медицинскому применению, указанные лекарственные препараты применяются для терапии внебольничной пневмонии и обострений хронического бронхита, вызванных чувствительными к гатифлоксацину микроорганизмами. Инструкции по медицинскому применению указанных лекарственных средств содержат сведения о возможности развития гипо- или гипергликемии, а также сахарного диабета (в пределах 0,1%-0,3% случаев).

В соответствии с приказом Росздравнадзора от 07.08.2015 N 5539 (зарегистрирован Министерством юстиции Российской Федерации 9 октября 2015 г. N 39263) Росздравнадзор проводит сбор и обработку сведений о сериях, партиях лекарственных средств, поступающих в гражданский оборот в Российской Федерации, в обязательном порядке предоставляемых организациями, осуществляющими производство и ввоз лекарственных средств. Данное положение приказа вступило в силу с 15 января 2016 года. Для сбора и обработки сведений о сериях, партиях лекарственных средств, поступающих в гражданский оборот в Российской Федерации, Росздравнадзор предоставляет организациям, осуществляющим производство лекарственных средств в Российской Федерации и ввоз лекарственных средств в Российскую Федерацию, авторизованный доступ в подсистему "Выборочный контроль" Автоматизированной информационной системы Росздравнадзора (далее АИС).

Согласно данным АИС Росздравнадзора сведений о поступлении в гражданский оборот лекарственных препаратов гатифлоксацина в лекарственных формах для перорального применения с 15.01.2016 по настоящее время не поступало.

По сведениям АИС Росздравнадзора, за период с 01.01.2009 по настоящее время в Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения поступило 6 сообщений о развитии нежелательных реакций, возможно связанных с применением лекарственных препаратов гатифлоксацина. Из них 5 первичных сообщений, одно содержит дополнительную информацию о ранее выявленной реакции.

Две выявленные реакции развились на фоне применения лекарственного препарата Гатиспан (аллергические реакции в виде затруднения дыхания, крапивницы, кожного зуда, завершившиеся выздоровлением пациентов), а также, две - при использовании лекарственного препарата Зарквин (развитие гипогликемии на фоне применения лекарственного препарата Зарквин, разрешившейся выздоровлением пациента и реакция в виде тошноты и рвоты, также завершившаяся выздоровлением без последствий).

Еще одна нежелательная реакция развилась в ходе клинического исследования лекарственного препарата гатифлоксацина производства ЗАО "Макиз-Фарма" по протоколу "Открытое несравнительное клиническое исследование эффективности и безопасности препарата "Гатифлоксацин" таблетки 200 мг у пациентов с инфекционным обострением хронического бронхита (спонсор исследования ЗАО "Макиз-Фарма"). Данная реакция являлась летальной. Смерть пациента наступила вследствие развития рецидива бронхолегочной инфекции или суперинфекции спустя 5 суток после отмены антибиотика. Причинно-следственная связь между летальным исходом и применением препарата расценена как "условная".

Периодические отчеты по безопасности лекарственных препаратов Гатиспан (от 21.12.2012 за период с 01.09.2009 по 20.12.2012) и Зарквин (от 05.03.2012 за период 2009-2011 гг.) не содержат информации о выявлении нежелательных реакций в виде дисгликемии у пациентов, получавших данное лекарственное средство.

Изолированный анализ информации о нежелательных реакциях на препараты гатифлоксацина, полученный от отечественных субъектов обращения лекарственных средств, не позволяет достоверно оценить влияние вероятности развития нарушений толерантности к глюкозе на фоне их использования на общее соотношение пользы и риска их применения в популяции российских пациентов.

Согласно анализу информации о зарубежных регуляторных решениях, разработчик оригинального препарата гатфлоксацина, Tequin, компания Bristol-Myers Squibb в 2006 году отозвал данное лекарственное удостоверение с рынка США по причине рисков развития дисгликемии. Впоследствии Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (FDA) отозвало с рынка воспроизведенные лекарственные препараты гатифлоксацина.*(1)

Также анализ информации зарубежных регуляторных агентств не обнаружил данных о наличии регистрации лекарственных препаратов гатифлоксацина для системного применения в странах ЕС, Канаде, Австралии. Обращение лекарственных препаратов гатифлоксацина прекращено в Индии в 2011 году.*(2)

Согласно опубликованным материалам Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (FDA), основанием для отзыва разработчиком оригинальных препаратов гатифлоксацина с рынка США явились результаты анализа спонтанных сообщений, поступивших в FDA, данные научных публикаций, а также результаты собственных исследований разработчика, подтвердивших повышенный риск развития дисгликемии на фоне применения гатифлоксацина.*(1)

По данным неинтервенционного ретроспективного исследования "случай-контроль" Park-Wyllie, Juurlink и др., упомянутого в публикации FDA, применение гатифлоксацина в амбулаторной практике сопровождалось повышенным риском развития требующей госпитализации гипогликемии или гипергликемии на фоне терапии гатифлоксацином в сравнении с макролидами и фторхинолонами.*(3) Необходимо отметить, что исследователями не были выявлены дополнительные факторы риска развития нарушений толерантности к глюкозе, идентификация которых могла бы исключить применение препарата в уязвимых группах населения.

Также в научной литературе были опубликованы данные о случаях развития дисгликемии на фоне применения гатифлоксацина у пожилых пациентов.*(4)

Одновременно необходимо отметить, что лекарственные препараты гатифлоксацина упоминаются в Методических рекомендациях ВОЗ по лечению мультирезистентного туберкулёза, однако их использование ограничено случаями недоступности других фторхинолонов последних поколений (см. Рекомендации ВОЗ по управлению программами лечения мультирезистентного туберкулеза*(5) и Справочник к указанным рекомендациям.*(6)

Росздравнадзором было запрошено мнение главного внештатного специалиста-фтизиатра Минздрава России, профессора И.А. Васильевой. Согласно ответа ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний" Минздрава России "в соответствии с приказом Минздрава России от 29.12.2014 N 951 "Об утверждении методических рекомендаций по совершенствованию диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания", а также в соответствии с "Федеральными клиническими рекомендациями по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания" и "Федеральными клиническими рекомендациями по диагностике и лечению туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя" Российского общества фтизиатров, гатифлоксацин не включен в перечень препаратов, применяемых для лечения туберкулеза, и не используется во фтизиатрической практике" (прилагается).

В связи с изложенным, учитывая невозможность идентификации факторов, увеличивающих частоту риска развития дисгликемии на фоне применения гатифлоксацина, тяжесть выявленных нарушений толерантности глюкозы, принимая во внимание отсутствие достаточной отечественной информации по безопасности данных лекарственных средств, основываясь на сведениях о зарубежных регуляторных решениях и научных публикаций, а также, принимая во внимание, что в Российской Федерации гатифлоксацин не включен в клинические рекомендации по лечению туберкулеза и не используется во фтизиатрической практике, согласно заключению ФГБУ "ИМЦЭУАОСМП" Росздравнадзора (прилагается) Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения полагает, что возможный риск применения зарегистрированных парентеральных лекарственных препаратов гатифлоксацина по показаниям, указанным в их инструкциях по медицинскому применению превышает возможную пользу.

В связи с изложенным Росздравнадзор считает целесообразным рекомендовать рассмотреть вопрос отмены государственной регистрации лекарственных препаратов гатифлоксацина на территории Российской Федерации.

В соответствии с пунктом 1 статьи 32 Федерального закона от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" государственная регистрация лекарственных препаратов с международным непатентованным наименованием гатифлоксацин в лекарственных формах для перорального применения, подлежит отмене.

Руководитель Центра Фармаконадзора ФГБУ "ИМЦЭУАОСМП" Росздравнадзора

В.А. Поливанов

Заместитель начальника управления - начальник отдела организации фармаконадзора Управления организации государственного контроля качества медицинской продукции Росздравнадзора

С.В. Глаголев

Врио начальника Управления организации государственного контроля качества медицинской продукции Росздравнадзора

А.А. Трапкова

______________________________

*(1) http://www.fda.gov/OHRMS/DOCKETS/98fr/cd07129-n.pdf

*(2) http://www.thehindu.com/news/national/article1551233.есе

*(3) Park-Wyllie LY, Juurlink DN, Kopp A, et al. Outpatient gatifloxacin therapy and dysglycemia in older adults. N Eng J Med 2006; http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa055191

*(4) Zvonar R. Gatifloxacin-induced dysglycemia. Am J Health Syst Pharm. 2006 Nov1; 63(21):2087-92, Yip C, Lee AJ. Gatifloxacin-induced hyperglycemia: a case report and summary of the current literature. Clin Ther. 2006 Nov; 28(11):1857-66.

*(5) Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2008, http://whqlibdoc.who.int/publications/2008/9789241547581_eng.pdf?ua=1

*(6) Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2014, http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/130918/1/9789241548809_eng.pdf?u a=1&ua=1.