Приложение N 2. Примеры применения потенциальных подходов к контролю ДНК-реактивных (мутагенных) примесей в лекарственных средствах в целях снижения потенциального канцерогенного риска

Приложение N 2
к Руководству по оценке и контролю
ДНК-реактивных (мутагенных) примесей
в лекарственных средствах
и установлению границ потенциального
канцерогенного риска

Примеры применения потенциальных подходов к контролю ДНК-реактивных (мутагенных) примесей в лекарственных средствах в целях снижения потенциального канцерогенного риска

1. Пример применения стратегии контроля, основанной на варианте 3

Промежуточный продукт X образуется за 2 стадии производственного процесса до получения фармацевтической субстанции, и в продукте X рутинно обнаруживается примесь А. Примесь А является стабильным соединением и переносится в фармацевтическую субстанцию. В лабораторных условиях было проведено исследование с добавлением различных концентраций примеси А к промежуточному продукту X. В результате этих исследований установлено стабильное удаление примеси А из фармацевтической субстанции до менее чем 30% от предела порога токсикологической угрозы, даже если содержание исходное содержание примеси А в промежуточном продукте X составляло 1%.

Поскольку промежуточный продукт X образуется за 2 стадии производственного процесса до получения фармацевтической субстанции, а содержание примеси А в нем относительно высокое, очищающая способность процесса была дополнительно подтверждена определением содержания примеси А в фармацевтической субстанции в нескольких опытно-промышленных сериях. Результаты показали содержание примеси в субстанции ниже 30% от предела порога токсикологической угрозы. Таким образом, контроль содержания примеси А в промежуточном продукте X с допустимым критерием приемлемости 1,0% обоснован, поэтому включение испытания на содержание этой примеси в спецификацию на фармацевтическую субстанцию не требуется.

2. Пример применения стратегии контроля, основанной на варианте 3, при прогнозируемой очистке по результатам исследования с добавлением примеси и использованием стандартных аналитических методов

Исходный материал Y вносится на 3-й стадии 5-стадийного синтеза, в котором с помощью стандартных аналитических методов рутинно обнаруживается примесь В в количестве менее 0,1%. В целях определения критерия приемлемости содержания примеси на уровне 0,1% в спецификации на исходный материал, было проведено лабораторное исследование очистки, в ходе которого примесь В добавлялась к исходному материалу Y в различных концентрациях (до 10%), коэффициент очистки на 3 конечных стадиях обработки составил менее 500. Применение этого коэффициента очистки в отношении предела содержания примеси на уровне 0,1% в спецификации на исходный материал Y дает прогнозируемое содержание примеси В в фармацевтической субстанции, которое равно менее 2 ppm. Поскольку это значение ниже предела токсикологической угрозы, равного 50 ppm для этой примеси в фармацевтической субстанции, предела содержания примеси В на уровне 0,1% в спецификации на исходный материал Y обоснован без необходимости представления результатов анализа опытно-промышленных или промышленных серий фармацевтической субстанции.

3. Пример применения подхода к контролю, основанному на вариантах 2 и 4, при структурно схожих мутагенных примесях

Промежуточный продукт 1-й стадии 5-стадийного синтеза является нитроароматическим соединением, которое может содержать низкое количество примеси С (позиционного изомера промежуточного продукта 1 стадии, представляющего собой также нитроароматическое соединение). Количество примеси С в промежуточном продукте 1-й стадии с помощью стандартных аналитических методов не изучалось, но она может присутствовать в меньшем количестве. Промежуточный продукт 1-й стадии имеет положительную реакцию в тесте на мутагенность у бактерий. Реакция гидрогенизации 2-й стадии приводит к 99%-ной конверсии промежуточного продукта 1-й стадии в соответствующий ароматический амин. Это подтверждается внутрипроизводственным испытанием.

Была проведена оценка очистки оставшегося нитроароматического промежуточного продукта 1-й стадии, и был спрогнозирован высокий коэффициент очистки, в точках очистки на последующих 3-й и 4-й стадиях процесса обработки. Очистка на 5-й стадии обработки не предполагается, поэтому спецификация на промежуточный продукт 1-й стадии с пределом на основе порога токсикологической угрозы была установлена для промежуточного продукта 4-й стадии (вариант 2 подхода к контролю). Очистка от позиционно изомерной примеси С ожидается на тех же точках очистки, что и в случае промежуточного продукта 1-й стадии, поэтому ее содержание всегда будет намного ниже содержания самого промежуточного продукта 1-й стадии, поэтому испытания не требуются, а вариант 4 подхода контроля примеси С может быть обоснован без необходимости дополнительных лабораторных или опытно-промышленных данных.

4. Пример применения стратегии контроля, основанной на варианте 4, при высокореактивной примеси

Тионилхлорид является высокореактивным мутагенным соединением. Например, если тионилхлорид вносится на 1-й стадии 5-стадийного синтеза и на различных стадиях этого процесса синтеза используется большое количество воды, то поскольку тионилхлорид мгновенно вступает в реакцию с водой, вероятность его остаточного присутствия в фармацевтической субстанции нулевая. Таким образом, в данном случае, пригоден вариант 4 подхода к контролю без необходимости представления каких-либо дополнительных лабораторных или промышленных данных по контролю остаточных количеств тионилхлорида.